JPS63192756A - イミダゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用なシメチ
ジン（Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ
）エチル〕グアニジン）およびその類似化合物の製造方
法に関する。

〔従来の技術〕

シメチジンあるいはその類似化合物を合成する方法につ
いてはいくつかの提供がなされている（例えば特開昭４
９−７５５７４号公報、特開昭５１−１２５０７４号公
報等）が、これらの諸法では高価なイミダゾール誘導体
を出発原料として用い、かつ多段階の反応を経る製造方
法であるためコストが高くつく欠点を有していた。

〔発明が解決しようとする問題点・その解決方法〕本発
明者等は、一般式〔■〕（式中、Ｘは塩素原子又は臭素
原子であり、Ｒは低級アルキル基である。以下同じ。）
で示されるシアノグアニジン誘導体を出発原料とするシ
メチジンおよびその類似化合物の新しい製法を既に提案
している（特願昭６１−２０３６４２号等）。

Ｎ／ＣＮ Ｏ；Ｉ また、該シアノグアニジン誘導体（ＩＩ）から誘導され
る特定のα−アシロキシケトン誘導体〔■′〕（Ｒ’は
脂肪族低級アシル基）を経由する新しい製法も既に提案
している（特願昭６１−２７８７１８号）。

本発明者らはシメチジン等の新規な製造方法を更に検討
したところ、本願と同日付の本願出願人に係る特許出願
「ホルムアミジンのギ酸塩」で開示されるホルムアミジ
ンのギ酸塩を用いることによっても従来の問題点を解決
でき、更に、シメチジン等の収率を一層向上でき、また
は工程を簡略化できることがわかった。すなわち、安価
でかつ高収率で得られるホルムアミジンのギ酸塩（１）
を用いることにより前記特願昭６１−２０３６４２号の
場合よりも一層高収率でシメチジン等が得られ、あるい
はシアノグアニジン誘導体（ＩＩ）からα−アシロキシ
ケトン誘導体〔■“〕（式〔■′〕においてＲ’−ＨＣ
−）へのホルミル化が収率よく進行し、引きつづきイミ
ダゾール環を形成させることができ、その際にもホルム
アミジンのギ酸塩が脱水剤として作用すると考えられる
ことがら同一反応器で連続して、すなわち経済的にシメ
チジンあるいはシメチジン関連化合物を得ることができ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

〔本発明の概要〕

本発明は、前記のように本願と同日付の本出願人に係る
出願で開示されるホルムアミジンのギ酸塩ＣＩ） と一般式（ｎ） 入 で表わされるシアノグアニジン誘導体とを反応させるこ
とを特徴とする一触式（Ｉｌｌ）Ｎ／ＣＮ で表わされるイミダゾール誘導体の製法に関する。

本発明の一方の原料であるホルムアミジンのギ酸塩（１
）は、本願と同日付の本出願人に係る特許出願で開示さ
れた方法で製造することができる。

該化合物はオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のギ
酸誘導体とギ酸アンモニウムを反応させるか、ギ酸膚を
溶媒に用い、アンモニアと上記オルトギ酸エステルとの
反応により製造したものを一度単離して使用してもよい
し、あるいはそれらの反応混合物から単離することなく
使用してもよい。

また、他方の原料であるシアノグアニジン誘導体（Ｉｆ
）は本出願人による特許出願（特願昭６１−２０３６４
０号）明細書に記載の化合物であり、該明細書に記載の
方法で製造したものを使用することができる。

本反応は無溶媒中でも可能であるが、好ましくは有機溶
媒中で行われる。有機溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、プロパツール、イソプロパツール、メチルセロソ
ルブなどの脂肪族アルコール、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセト
ニトリル。プロピオニトリルなどのニトリル類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素、ギ酸、酢酸などの脂肪族カ
ルボン酸、ピリジン、ピコリンなどの複素環芳香族化合
物、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンなどのアミド類を例示できる。好ましくは、
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、イソプロパツー
ル、メチルセロソルブである。

化合物（ｎ）に対する溶媒量は通常２ないし５０重量倍
、好ましくは５ないし３０重量倍であり、同じく化合物
（Ｉ）の仕込量は工ないし５０倍モル、好ましくは２な
いし２０倍モルで、反応温度は０ないし７０℃、好まし
くは５ないし３０℃で１０分ないし５時間、好ましくは
３０分ないし３時間反応させる。

この操作によりα−アシロキシケトン誘導体〔■′〕が
生成するが、単離することなく、引きつづき温度を２０
ないし２００℃、好ましくは６０ないし１５０℃に上昇
させ１０分ないし５時間、好ましくは３０分ないし３時
間反応させる。この後段においては特に触媒は必要とし
ないが、無機のリン酸塩を共存させることが好ましい。

この無機リン酸塩としては次亜リン酸ナトリウム、次亜
リン酸カリウムなどの次亜リン酸塩、亜リン酸ｌ水素ナ
トリウム、亜リン酸１水素カリウムなどの亜リン酸塩、
次リン酸１水素ナトリウム、次リン酸２水素ナトリウム
などの次リン酸塩、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸
カリウムなどのメタリン酸塩、ピロリン酸ナトリウム、
トリポリリン酸ナトリウムなどのポリリン酸塩、リン酸
水素アンモニウムナトリウム、リン酸２アンモニウムナ
トリウムなどのオルトリン酸塩の無水物あるいは水和物
を挙げることができ、好ましくはリン酸水素アンモニウ
ムナトリウム、リン酸水素アンモニウムリチウム、リン
酸水素アンモニウムカリウム、リン酸２水素ナトリウム
などのオルトリン酸塩の無水物あるいは水和物を例示で
きる。またこれらの塩は組み合わせて用いてもよい。

化合物（ｎ）に対する無機リン酸塩の仕込量は０．１な
いし１０倍モル、好ましくは工ないし５倍モルである。

また本反応を前記のように２段に分けることな（、上記
溶媒、上記仕込量の割合で反応温度は２０ないし２００
℃、好ましくは６０ないし１５０℃、反応時間は１０分
ないし５時間、好ましくは３０分ないし３時間で行って
もシメチジンを得ることができる。

この際、上記と同様に触媒は特に必要としないが、無機
リン酸塩を共存させることが好ましい。

反応後、最終目的物である式（ＩＩ［）で表わされるシ
メチジンあるいはその類似化合物を得るにはカラムクロ
マトグラフィーあるいは再結晶などの通常用いられる一
般的な分離精製手段を用いることができる。

実施例１ ギ酸アンモニウム０．３２ｇ　（５ミリモル）、オルト
ギ酸メチル０．５３ｇ（５ミリモル）にホルムアミド２
．５＋ｄを加え、１００℃で２時間撹拌した。この反応
でホルムアミジンのギ酸塩が生成していることはホルム
アミドを真空減圧下で留去した後、ＮＭＲ分析を行い、
スペクトルが前記同日付の本出願人に係る出願で開示さ
せるホルムアミジンのギ酸塩と一致したことにより確認
した。この反応液の温度を室温まで下げ、Ｎ−シアノ−
Ｎ′−メチル−Ｎ　”　−（２−（２−クロル−３−オ
キソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．１３ｇ　（０
，５ミリモル）を加え室温で１時間攪拌した後、リン酸
水素アンモニウムナトリウム４水和物０．２１ｇ（１ミ
リモル）を加えて１００℃で２時間反応した。この反応
液の１１５を分け、高速液体クロマトグラフィーで分析
した（カラム：　ＺＯＲＢＡＸ−００５（Ｄｕｐｏｎｔ
）　、溶媒：水／ＭｅＯ）１／Ａｃｏ）Ｉ／Ｅｔ３Ｎ＝
　７００／３００１０．６１０．６　）　、その結果シ
メチジンが６１％で生成していることが分かった。残り
の反応液をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し
く展開溶媒：　　ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ　ｓ＝１　／２
０−Ｍｅａｔ（／ＣＨＣｊ！　ｓ＝　１　／　１０　）
、得られたオイルを飽和型ソウ水と酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層をボウ硝で乾燥し、濃縮したところシ
メチジンの白色結晶を得た。この結果をイソプロパツー
ルより再結晶したところ、融点は１４０〜１４２℃であ
った。また、この結晶はシメチジン標準品のｌ　Ｈ−Ｎ
ＭＲ及びマススペクトル（分子イオンピーク２５３）と
一致した。

実施例２ ギ酸アンモニウム０．３２ｇ　（５ミリモル）、オルト
ギ酸メチル０．５３ｇ　（５ミリモル）にホルムアミド
２．５ｄを加え、１００℃で２時間攪拌した。実施例１
と同様にしてホルムアミジンのギ酸塩の生成を確認した
後、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−〔２−（２−ク
ロル−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．
１３ｇ　（０，５ミリモル）とリン酸水素アンモニウム
ナトリウム４水和物０．２１ｇ　（１ミリモル）を加え
て１００℃で２時間反応した。

シメチジン収率（ＨＰＬＣ）　　：　　５３％実施例３ ホルムアミジンのギ酸塩０．２３ｇ　（２，５ミリモル
）、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（２−ク
ロル−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．
１３ｇ（０，５ミリモル）にホルムアミド２．５−を加
え、２０℃で１時間攪拌した。この時点でリン酸水素ア
ンモニウムナトリウム４水和物０．２１ｇ　（１ミリモ
ル）を加え、１００℃でさらに２時間攪拌した。

シメチジン収率（ＨＰＬＣ）　　：　　５１％実施例４ ホルムアミドの代わりにイソプロパツールを用いた以外
は実施例３と同じ条件で反応を行った。

シメチジン収率（ＨＰＬＣ）　　：　３９％実施例５ ホルムアミジンのギ酸塩０．２３ｇ　（２，５ミリモル
）、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−（２−ク
ロル−３−オキソブチルチオ）エチル〕グアニジン０．
１３ｇ（０，５ミリモル）にホルムアミド２．５ｄを加
え、２０℃で１時間攪拌した後、１００℃でさらに２時
間攪拌した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示されるホルムアミジンのギ酸塩と一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは低級アル
   キル基である。〕で表わされるシアノグアニジン誘導体
   を反応させることを特徴とする一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ｒは前記と同じ。〕で表わされるイミダゾール
   誘導体の製法。