PL101734B1

PL101734B1 - A method of producing n-diethyloaminoethylo-2-metoxy-4-amino-5-chlorobenzamide

Info

Publication number: PL101734B1
Application number: PL18996776A
Authority: PL
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1976-05-28
Publication date: 1979-01-31

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-dwuetyloaminoetylo-2- metoksy-4- amino-5- chloro- benzamidu o wzorze 1, który w postaci soli addycyjnych z kwasami, najkorzystniej w postaci mono lub dwuchlorowodorku stosowany jest jako lek w chorobach przewodu pokarmowego.

Znany sposób wytwarzania N-dwuetyloaminoetylo-2» metoksy-4- amino-5* chlorobenzamidu wedlug japonskiego opisu patentowego nr 4854040 (Central Patents lndex 1973 U 47) polega na ogrzewaniu równomolo- wych ilosci kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego z N,N-dwuetyloetylenodwuamina, w srodowisku obojetnych rozpuszczalników organicznych. Dlugotrwaly czas w jakim prowadzony jest ten proces, bo wynoszacy okolo 6 godzin, oraz wysoka temperatura 125-135° C powoduja, ze produkt, chociaz otrzymany z wydajnoscia 78,7%, jest zanieczyszczony produktami zachodzacych ubocznie reakcji.

Wedlug opisu patentowego nr 2353554 kondensacje kwasu 2-metoksy- 4-amino-5- chlorobenzoesowego z trzykrotna molowa iloscia N,N-dwuetyloetylenodwuaminy prowadzi sie w obecnosci 2,2,4,4,6,6-szesciochloro- 2,2,4,4,6,6-szesciohydro- 1,3,5,2,4,6- trójazatrójfosforynu w czterohydrofuranie i z dodatkiem trójetyloaminy.

Sposób ten, chociaz przebiegajacy z 91,6% wydajnoscia, wymaga uzycia trudnodostepnego 2,2,4,4,6,6-szescio- chloro- 2,2,4,4,6,6- szesciohydro-1,3,5,2,4,6- trójazatrójfosforynu.

Natomiast wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 797725 kwas 2-metoksy- 4-amino-5- chlorobenzoeso- wy przeprowadza sie w jego bezwodnik, bardzo aktywny w reakcji z N,N-dwuetyloetylenodwuamina. W tym celu kwas 2-metoksy-4-amino-5- chlorobenzoesowy i N,N-dwucykloheksylokarbodwuimid, w ilosciach równomolo- wych, utrzymuje sie poczatkowo w niskiej temperaturze a nastepnie w temperaturze otoczenia, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik i dodatkiem eteru dwuetylowego wydziela sie z 90% wydajnoscia, bezwodnik kwasu 2-metoksy-4- amino-5-chlorobenzoesowego, który w dalszej kolejnosci w reakcji z N,N-dwuetyloetyleno- dwuamina w acetonie przechodzi z wydajnoscia 91,8% w N-dwuetyloaminoetylo-2- metoksy-4- amino-5-chloro-" ben/amid.

Nieoczekiwanie okazalo sie, ze sposobem wedlug wynalazku kwas 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoeso- wy mozna w prosty sposób przeprowadzic w nie opisane w pismiennictwie, bardzo aktywne jego pirazolidy,2 101 734 które nastepnie w reakcji z N,N-dwuetyioetylenodwuamina daja z wysoka wydajnoscia N-dwuetyloaminoetylo- 2*metoksy-4- amino-5-chlorobenzamid. W tym celu kwas 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowy poddaje sie kondensacji z pochodna pirazolu o ogólnym wzorze 2, w którym Rj R2, R3 oznacza wodór, niskoczasteczkowy aikil, zawierajacy najwyzej 5 atomów wegla, lub fenyl, w obecnosci trzeciorzedowej aminy oraz dwuchlorku kwasu O-alkilo lub O-arylofosforowego, po czym wytworzony pirazolid kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chloroben- zoesowego o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2, R3, maja wyzej podane znaczenie, w reakcji z N,N-dwuetylo- etylenodwuamina przeprowadza sie w N-dwuetyloaminoetylo-2- metoksy-4- amino-5-chlorobenzamid.

Uzyskany w ten sposób produkt po oczyszczeniu przez krystalizacje z rozpuszczalników organicznych, mozna w znany sposób przeprowadzic w jego mono- lub dwuchlorowodorek.

Nizej podane przyklady blizej wyjasniaja sposób wytwarzania wedlug wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie 3,5-dwumetylopirazolidu kwasu 2-metoksy-4«amino-5-chlorobenzoesowego.

Do roztworu 4g (0,042 m) 3,5-dwumetylopirazolu w 10 ml pirydyny dodaje sie 2,6 g (0,02 m) dwuchlor¬ ku kwasu O-etylofosforowego i calosc utrzymuje sie 5 minut we wrzeniu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 4,02 g (0,02 m) kwasu 2*metoksy-4-amino-5- chlorobenzoesowego i calosc miesza 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym w temperaturze 0°C dodaje sie 90 ml wody. Wytracony krystaliczny osad suszy sie i oczyszcza przez krystalizacje z benzenu. Otrzymuje sie 4,6 g 3,5-dwumetylopirazolidu kwasu 2-metoksy-4-amtno- 5-chlorobenzoesowego o temperaturze topnienia 180—182°C z wydajnoscia 84%.

W analogiczny sposób: z 3-metylopirazolu otrzymuje sie 3-metylopirazolid kwasu 2-metoksy-4- amino~5-chlorobenzoesowego 0 temperaturze topnienia 157—159°C, z 3,4,5-trójmetylopirazolu otrzymuje sie 3,4,5-trójmetylopirazolid kwasu 2-metoksy-4-arnino-5-chloroben¬ zoesowego, o temperaturze topnienia 149-151°C.

Przyklad II. Wytwarzanie N-dwuetyloaminoetylo-2-metoksy-4- aminQ-5-chlorobenzamidu. a) Mieszanine 1,06 g (0,0038 m) 3,5-dwumetylopirazolidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowe- go i 0,5 ml (0,0047 m) N,N-dwuetyloetylenodwuaminy w 10 ml benzenu utrzymuje sie 0,5 godziny we wrzeniu, po czym oziebia sie do temperatury 0° i odsacza wydzielony produkt. Po krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 1 g N'dwuetyloaminoetylo-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu o temperaturze topnienia 138—140°C, z wydajnoscia 88,4%. b) Mieszanine 4,66 g (0,0166 m) 3,5-dwumetylopirazolidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowe- go i 1,95 ml (0,018) N,N-dwuetyloetylenodwuaminy w 15 ml metanolu utrzymuje sie 1 godzine we wrzeniu, po czym oziebia sie i dodatkiem wody wytraca surowy produkt w ilosci 4,3 g o temperaturze topnienia 135—137°C.

Po krystalizacji z toluenu otrzymuje sie 3,65 g N-dwuetyloaminoetylo-2- metoksy-4-amino-5- chlorobenzamidu o temperaturze topnienia 138—140°C, z wydajnoscia 73,3%.

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N-dwuetyloaminoetylo-2- metoksy-4-amino -5-chlorobenzamidu z kwasem 2-metoksy- -4-amino -5-chlorobenzoesowego i N,N-dwuetyloetylenodwuaminy, znamienny tym, ze kwas 2-metoksy- 4- amino-5-chlorobenzoesowy poddaje sie kondensacji z pochodna pirazolu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 oznacza wodór, niskoczasteczkowy alkil, zawierajacy najwyzej 5 atomów wegla lub fenyl, w obecnosci trzeciorzedowej aminy i dwuchlorku kwasu O-alkilo- lub O-arylofosforowego, po czym wytworzony pirazolid kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego o ogólnym wzorze 3, w którym Rj, R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, w reakcji z N,N-dwuetyloetylenodwuamina przeprowadza sie w N-dwuetyloaminoetylo-2-metoksy-4-a- mino-5-chlorobenzamid.101 734 /C2H5 C0NHCH2CH2N II I 0CH3 'W CL NH2 HZÓR1 WZÓR Z CON a<>^ NH2 HZdR3