WO2005012264A1 - ６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法 - Google Patents

６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法 Download PDF

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bis
methoxyethoxy
ethyl
benzoate
amino
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PCT/JP2004/010965
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Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Hiroyuki Oda
Shinobu Suzuki
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Ube Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 6,7_bis (2-methoxyethoxy) quinazoline-one.
  • 6,7-Bis (2-methoxyethoxy) quinazoline-1-one is useful as an anticancer agent for synthesizing 6,7-bis (2-methoxyethoxy) _4_ (3-ethynylphenyl) aminoquinazoline hydrochloride It is known as an intermediate (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 discloses that 6,7_bis (2-methoxyethoxy) quinazoline is obtained by reacting 2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoyl benzoate with ammonium formate. A method for obtaining _one is described, and the yield of this reaction is described as 80.5%.
  • Patent Document 1 US Patent No. 5,747,498
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-293773
  • the present invention provides a method for obtaining 6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline 1-4one from 2-ethylamino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoate in high yield. Its main purpose is to provide The present invention further provides an industrially suitable compound which can obtain 6,7_bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-14_one in high yield by using ethyl 3,4-dihydroxybenzoate as a starting compound. It is also an object to provide a manufacturing method.
  • the present invention first comprises reacting ethyl 2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoate with a formic acid compound in the presence of ammonium carboxylate.
  • Bis (2-methoxyethoxy) quinazoline is in the production method of 141one.
  • the present invention secondly provides a reaction between ethyl 4,5-bis (2-methoxyethoxy) -12-nitrobenzoate and hydrogen in the presence of a metal catalyst to form 2-amino-4,5- Bis (2-methoxyethoxy)
  • This is a method for producing 6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline-one-one, which comprises sequentially performing a process of converting (2-methoxyethoxy) quinazoline-one-one.
  • the present invention provides a reaction between ethyl 4,3,4-bis (2-methoxyethoxy) benzoate and nitric acid in the presence of sulfuric acid to form 4,5-bis (2-methoxyethoxy).
  • the present invention provides a reaction between ethyl 3,4-dihydroxybenzoate and 2-chloromethylethyl ether in an organic solvent in the presence of a base to give 3,4-bis (2-methoxy).
  • Ethyl 3,4-dihydroxybenzoate is represented by the following formula (1). [0011] [Formula 1]
  • Ethyl 3,4_bis (2-methoxyethoxy) benzoate is represented by the following formula (2)
  • Ethyl 4,5-bis (2-methoxyethoxy) 1-2-nitrobenzoate is represented by the following formula (3).
  • 6,7_bis (2-methoxyethoxy) quinazoline-14_one is represented by the following formula (5).
  • the amount of 2_chloromethylethyl ether used in the first step is preferably 1.020 monoles, more preferably 1.0 mole per mole of ethyl 3,4-dihydroxybenzoate. 1 to 10 monoles, especially (preferably 1 to 5.0 monoles).
  • Examples of the base used in the first step include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium hydrogencarbonate and hydrogencarbonate.
  • Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium methoxide; preferably alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, more preferably alkali metal carbonate, particularly preferably Potassium carbonate is used.
  • These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is preferably 1. to 1 mol of ethyl 3,4-dihydroxybenzoate.
  • 0 to 20 monoles more preferably 1.1 to 10 monoles, particularly preferably 1.1 to 5.0 monoles.
  • the organic solvent used in the first step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butyl alcohol; acetone, methyl ethyl ketone, Ketones such as methyl isobutyl ketone; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; ureas such as N, N, dimethylimidazolidinone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; acetonitrile, propio Nitriles such as nitrile; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; ketones, nitriles, and amides are preferred. Is used. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, and is preferably 1 to 100 g, more preferably 220 g, based on 3, 4-dihydroxyethyl lg. is there.
  • the first step is carried out by, for example, mixing and stirring ethyl 4-, 4-dihydroxybenzoate, 2-chloromethyl ethyl ether, a base and an organic solvent under an inert gas atmosphere. Done.
  • the reaction temperature at that time is preferably 20 to 200 ° C, more preferably 40 to 120 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the power of obtaining 3,4-bis (2-methoxyethoxy) benzoethyl by the first step is, for example, after completion of the reaction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography, etc. May be used in the second step after isolation and purification by the general method according to the above.However, after isolation and purification, the solvent is used as it is or after switching to the solvent used in the second step. It may be used in two steps.
  • the amount of nitric acid used in the second step is preferably 1.0-50 monoles, more preferably 1 mol of ethyl 3,4-bis (2-methoxyethoxy) benzoate. Is 2.0-10 mol.
  • the concentration of nitric acid is preferably 40 to 90% by mass, more preferably 50 to 70% by mass.
  • the second step is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples of the solvent include formic acid, acetic acid, propionic acid, and butyric acid.
  • Ability to include acids Preferably acetic acid is used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, and preferably 1 to 50 g based on 3,4-bis (2-methoxyethoxy) benzoyl lg. And even more preferred is 1.1-20 g.
  • the second step is carried out, for example, by a method in which 3,4-bis (2-methoxyethoxy) ethyl benzoate, nitric acid, sulfuric acid and a solvent are mixed and stirred under an inert gas atmosphere. It is done.
  • the reaction temperature at that time is preferably 20 to 90 ° C, more preferably 30 to 80 ° C, and particularly preferably 45 to 75 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the power of obtaining ethyl 4,5_bis (2-methoxyethoxy) -1-nitrobenzoate by the second step is, for example, after completion of the reaction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, It may be used in the third step after isolation and purification by a general method such as analysis and column chromatography.However, without isolation and purification, the solvent can be used as it is or in the third step. After that, it may be used in the third step.
  • the third step comprises reacting ethyl 4,5-bis (2-methoxyethoxy) -2-ethyl nitrobenzoate with hydrogen in the presence of a metal catalyst to give 2-amino-4,5_bis (2- This is the step of converting methoxyethoxy) benzoate to ethyl.
  • the metal catalyst used in the third step is one containing at least one metal atom selected from the group consisting of palladium, platinum and nickel.
  • palladium / carbon, palladium / Examples include barium sulfate, palladium hydroxide Z-carbon, platinum / carbon, platinum sulfide / carbon, nodium-platinum / carbon, platinum oxide, Raney Nickole, etc., and preferably palladium / carbon, platinum / carbon, platinum sulfide / Carbon and Raney nickel are used.
  • Particularly preferred are platinum / carbon catalysts.
  • these metal catalysts may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the metal catalyst used is preferably 0.1 to 100 mg, more preferably 0.1 to 100 mg of 4,5-bis (2-methoxyethoxy) -1-2-ethyl benzoate lg in terms of metal atoms. Is 0.5-5 OOmg.
  • the amount supported is preferably in the range of 11 to 2.9% by mass.
  • the amount of hydrogen to be used is preferably 3-50 monoles, more preferably 310 moles, per mole of ethyl 4,5-bis (2-methoxyethoxy) 1-2-nitrobenzoate.
  • the reaction in the third step is preferably performed in the presence of a solvent, and the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a solvent for example, water; methanol, ethanol, isopropyl alcohol, alcohols such as n-butyl alcohol and t_butyl alcohol; carboxylic esters such as methyl acetate, ethyl acetate and methyl propionate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; Forces S such as ethers such as drofuran and dioxane, preferably alcohols, Rubonates are used, more preferably methanol and ethanol. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution, the stirring property, etc., and is preferably based on 4,5-bis (2-methoxyethoxy) _2_nitroethyl benzoate.
  • One is 100 g, more preferably 2 to 30 g.
  • the reaction of the third step is carried out, for example, in the presence of hydrogen gas (which may be diluted with an inert gas), 4,5_bis (2-methoxyethoxy) -l_2-nitrobenzoic acid. It is performed by a method such as mixing and stirring an ethyl ester, a metal catalyst and a solvent.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 300 ° C, more preferably 20 to 200 ° C
  • the reaction pressure is preferably 0.1 to lOMPa, more preferably 0.1 to 2 MPa.
  • the final product 2-ethyl-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoyl ethyl ester
  • the fourth step involves reacting ethyl 2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoate with a formic acid compound in the presence of ammonium carboxylate to give 6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazoline 4 This is the step of turning on.
  • Examples of the formic acid compound used in the reaction of the fourth step include: formic acid; formic acid esters such as methyl formate and ethyl formate (eg, estenolate of formic acid and a lower alcohol having 16 to 16 carbon atoms); S, preferably formate and orthoformate, such as methylformate and orthoformate such as ethyl formate (eg, ester of orthoformate with a lower alcohol having 16 carbon atoms).
  • orthoformates particularly preferably methyl orthoformate and ethyl ethylformate, are used.
  • the formic acid compound is used in an amount of preferably 1.030 monoles, more preferably 1.1 monomol per mole of ethyl 2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoate. 10 moles.
  • carboxylic acid ammonium used in the reaction of the fourth step include aliphatic carboxylic acid ammoniums such as ammonium formate, ammonium acetate, and ammonium propionate (a typical example of the aliphatic carboxylic acid is one having 1 carbon atom).
  • aromatic carboxylic acid ammoniums such as benzoic acid and dichlorobenzoic acid (representative examples of aromatic carboxylic acids include aromatic carboxylic acids having 7 to 12 carbon atoms).
  • aromatic carboxylic acids include aromatic carboxylic acids having 7 to 12 carbon atoms.
  • it is ammonium carboxylic acid, more preferably ammonium formate, and ammonium acetate, particularly preferably ammonium acetate.
  • carboxylic acid ammoniums may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of ammonium carboxylate used is preferably 1.030 monoles, more preferably 1.30 moles per mole of 2-ethylamino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoate. It is 11 to 10 mol.
  • the reaction of the fourth step is performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, and t_butyl alcohol; N, N-dimethylformamide Amides such as N, N-methylpyrrolidone; ureas such as N, N, -dimethylimidazolidinone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; methylene chloride; Halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, dichloroethane, etc .; nitriles such as acetonitrile, propionitol and the like; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like; preferably alcohols,
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution, the stirring property, and the like, and is preferably 0 based on 2-ethylamino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoyl ester.
  • the amount is 50 g, more preferably 0 to 20 g, and particularly preferably 0.5 g.
  • reaction of the fourth step for example, ammonium carboxylate, 2-amino-4,5-bis (2-methoxyethoxy) ethyl benzoate, a formic acid compound and a solvent are mixed in an inert gas atmosphere. This is performed by a method such as stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably 4
  • the temperature is 0 to 200 ° C, more preferably 50 to 150 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • 6,7_bis (2-methoxyethoxy) quinazoline-141one which is the final product, is subjected to, for example, extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography. And purification by standard methods.
  • reaction solution was filtered to room temperature, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1960 g of ethyl 2-ethyl-4,5-bis (2-methoxyethoxy) benzoate as an orange liquid (isolation yield). Rate: 92%).
  • reaction solution was cooled to 60 ° C., heated to 4800 mL of methanol, stirred at the same temperature for 30 minutes, further cooled to 0-5 ° C., and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was filtered to obtain 1373 g of 6,7_bis (2-methoxyethoxy) quinazoline-1-one as white crystals (isolation yield: 91%).

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Abstract

【課題】　２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルから高い収率で６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンを得る方法を提供する。 【解決手段】　２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとギ酸化合物とをカルボン酸アンモニウムの存在下にて反応させることからなる６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法。                                                                         

Description

明 細 書
6， 7 ビス（2—メトキシエトキシ）キナゾリン 4 オンの製造法
技術分野
[0001] 本発明は、 6， 7_ビス（2—メトキシェトキシ)キナゾリン一 4一オンを製造する方法に関 する。
^景技術
[0002] 6, 7_ビス（2—メトキシエトキシ）キナゾリン一 4一オンは、抗癌剤として有用な 6, 7—ビ ス（2—メトキシェトキシ) _4_ (3—ェチニルフエニル）アミノキナゾリン塩酸塩の合成中 間体として知られている（特許文献 1)。
[0003] 特許文献 2には、 2—アミノー 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルとギ酸 アンモニゥムとを反応させて 6, 7_ビス（2—メトキシェトキシ）キナゾリン一 4_オンを得 る方法が記載されていて、この反応の収率は、 80. 5%と記載されている。
特許文献 1 :米国特許第 5, 747， 498号明細書
特許文献 2：特開 2002 - 293773号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、 2—ァミノ— 4, 5_ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルから高い収率 で 6, 7_ビス（2—メトキシェトキシ)キナゾリン一 4一オンを得る方法を提供することを主 な目的とする。本発明はさらに、 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチルを出発化合物とし て、 6, 7_ビス（2—メトキシエトキシ）キナゾリン一 4_オンを高収率で得ることのできる、 工業的に好適な製法を提供することも、その目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は第一に、 2—アミノー 4, 5—ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルとギ酸 化合物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させることからなる 6, 7-ビス（ 2—メトキシェトキシ)キナゾリン一 4一オンの製造法にある。
[0006] 本発明は第二に、 4, 5_ビス（2—メトキシエトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルと水 素とを金属触媒の存在下にて反応させて 2—アミノー 4, 5—ビス（2—メトキシエトキシ） 安息香酸ェチルを得る工程、そして、該 2-アミノー 4, 5-ビス（2—メトキシエトキシ)安 息香酸ェチルとギ酸化合物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させて 6, 7_ビス（2—メトキシェトキシ)キナゾリン一 4一オンとする工程を順次実施することからな る、 6， 7—ビス（2—メトキシェトキシ）キナゾリン一 4一オンの製造法にある。
[0007] 本発明は第三に、 3, 4_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルと硝酸とを硫酸 の存在下にて反応させて、 4, 5—ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—二トロ安息香酸ェチ ルを得る工程、該 4， 5_ビス（2—メトキシエトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルと水素と を金属触媒の存在下にて反応させて 2_アミノー 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息 香酸ェチルを得る工程、そして、該 2—アミノー 4， 5—ビス（2—メトキシェトキシ)安息香 酸ェチルとギ酸化合物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させて 6， 7—ビ ス（2—メトキシェトキシ)キナゾリン一 4一オンとする工程を順次実施することからなる、 6 , 7—ビス（2—メトキシェトキシ）キナゾリン一 4一オンの製造法にある。
[0008] 本発明は第四に、 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチルと 2—クロ口ェチルメチルエー テルとを塩基の存在下にて有機溶媒中で反応させて、 3, 4—ビス（2—メトキシェトキシ )安息香酸ェチルを得る工程、 3, 4—ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルと硝 酸とを硫酸の存在下にて反応させて、 4, 5—ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—二トロ安息 香酸ェチルを得る工程、 4, 5—ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—二トロ安息香酸ェチルと 水素とを金属触媒の存在下にて反応させて 2—アミノー 4, 5—ビス（2—メトキシエトキシ )安息香酸ェチルを得る工程、そして、 2—ァミノ— 4, 5—ビス（2—メトキシエトキシ)安 息香酸ェチルとギ酸化合物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させて 6, 7_ビス（2—メトキシェトキシ)キナゾリン一 4一オンとする工程を順次実施することからな る、 6， 7—ビス（2—メトキシェトキシ）キナゾリン一 4一オンの製造法にある。
[0009] 次に、 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチルを出発化合物として、 6， 7_ビス（2—メトキ シェトキシ)キナゾリン一 4一オンを得るまでに関与する化合物の化学式を示す。
[0010] 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチルは下記式（1)で表わされる。 [0011] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0012] 3, 4_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルは下記式（2)で表わされる
[0013] [化 2]
〇
Figure imgf000004_0002
[0014] 4, 5—ビス（2—メトキシエトキシ)一 2—二トロ安息香酸ェチルは下記式（3)で表わされ る。
[0015] [化 3]
C3)
Figure imgf000004_0003
[0016] 2—アミノー 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルは下記式 (4)で表わされ る。 [0017] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0018] 6, 7_ビス（2—メトキシエトキシ）キナゾリン一 4_オンは下記式（5)で表わされる。
[0019] [化 5]
Figure imgf000005_0002
発明を実施するための最良の形態
[0020] 次に、本発明の 6, 7_ビス（2—メトキシエトキシ）キナゾリン一 4_オンの製法を、 3, 4 —ジヒドロキシ安息香酸ェチルと 2_クロ口ェチルメチルエーテルとを塩基の存在下に て有機溶媒中で反応させて、 3, 4_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルを得る 工程 [第一工程]、 3, 4_ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルと硝酸とを硫酸の 存在下にて反応させて、 4， 5—ビス（2—メトキシエトキシ)一 2—ニトロ安息香酸ェチル を得る工程 [第二工程]、 4， 5_ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—二トロ安息香酸ェチル と水素とを金属触媒の存在下にて反応させて 2_アミノー 4， 5_ビス（2—メトキシェトキ シ)安息香酸ェチルを得る工程 [第三工程]、そして、 2—アミノー 4， 5—ビス（2—メトキ シェトキシ）安息香酸ェチルとギ酸化合物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて 反応させて 6, 7 ビス（2—メトキシェトキシ)キナゾリン 4 オンとする工程 [第四工程
]を順次実施することからなる方法を例にとって詳しく説明する。 [0021] (A)第一工程
第一工程は、 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチルと 2—クロ口ェチルメチルエーテルと を塩基の存在下にて有機溶媒中で反応させて、 3， 4一（2—メトキシエトキシ)安息ェ チルとする工程である。
[0022] 第一工程において使用する 2_クロ口ェチルメチルエーテルの使用量は、 3， 4—ジヒ ドロキシ安息香酸ェチル 1モルに対して、好ましくは 1. 0 20モノレ、更に好ましくは 1 . 1一 10モノレ、特 (こ好ましく ίΐΐ . 1— 5. 0モノレである。
[0023] 第一工程において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩 ；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;ナトリウムメトキ シド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる力 好ましくはアル カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、更に好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に 好ましくは炭酸カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を 混合して使用しても良い。
[0024] 塩基の使用量は、 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチル 1モルに対して、好ましくは 1.
0— 20モノレ、更に好ましく ίま 1. 1一 10モノレ、特に好ましく ίま 1. 1一 5. 0モノレである。
[0025] 第一工程において使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に 限定されず、例えば、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール、 tーブチルァ ルコール等のアルコール類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等 のケトン類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類； N, N，ージ メチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ァセトニ トリル、プロピオ二トリル等の二トリル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水 素類が挙げられるが、好ましくはケトン類、二トリル類、アミド類が使用される。なお、こ れらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0026] 有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 3， 4ージ ヒドロキシ安息香酸ェチル lgに対して、好ましくは 1一 100g、更に好ましくは 2 20g である。 [0027] 第一工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気下、 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチル 、 2 -クロ口ェチルメチルエーテル、塩基及び有機溶媒を混合して攪拌させる等の方 法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは 20— 200°C、更に好ましくは 40— 120°Cであり、反応圧力は特に制限されない。
[0028] 第一工程によって 3， 4一ビス（2—メトキシェトキシ)安息ェチルが得られる力 これは 、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等 による一般的な方法によって、一旦単離 ·精製した後に第二工程に使用しても良い が、単離 ·精製を行わずに、そのまま又は第二工程で使用する溶媒に切り換えた後 に、第二工程に使用しても構わない。
[0029] (B)第二工程
第二工程は、 3， 4一ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルと硝酸とを硫酸の存 在下にて反応させて、 4， 5_ビス（2—メトキシエトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルとす る工程である。
[0030] 第二工程にぉレ、て使用する硝酸の量は、 3, 4-ビス（2-メトキシェトキシ)安息香酸 ェチル 1モルに対して、好ましくは 1 · 0— 50モノレ、更に好ましくは 2. 0— 10モルであ る。なお、硝酸の濃度は、好ましくは 40— 90質量％、更に好ましくは 50— 70質量％ である。
[0031] 第二工程は溶媒の存在下で行うのが好ましぐ使用する溶媒としては、反応を阻害 しないものならば特に限定されず、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の力 ルボン酸類が挙げられる力 好ましくは酢酸が使用される。なお、これらの溶媒は、単 独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0032] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 3， 4ービ ス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチル lgに対して、好ましくは 1一 50g、更に好まし くは 1. 1一 20gである。
[0033] 第二工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気下、 3， 4一ビス（2—メトキシェトキシ)安 息香酸ェチル、硝酸、硫酸及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われ る。その際の反応温度は、好ましくは 20— 90°C、更に好ましくは 30 80°C、特に好 ましくは 45 75°Cであり、反応圧力は特に制限されない。 [0034] 第二工程によって 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—ニトロ安息香酸ェチルが得ら れる力 これは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロ マトグラフィ一等による一般的な方法によって単離 ·精製した後に第三工程に使用し ても良いが、単離 ·精製を行わずに、そのまま又は第三工程で使用する溶媒に切り換 えた後に、第三工程に使用しても構わない。
[0035] (C)第三工程
第三工程は、 4， 5_ビス（2—メトキシェトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルと水素とを 金属触媒の存在下にて反応させて、 2—ァミノ _4， 5_ビス（2—メトキシエトキシ)安息 香酸ェチルとする工程である。
[0036] 第三工程において使用する金属触媒としては、パラジウム、白金及びニッケルから なる群より選ばれる少なくともひとつの金属原子を含むものであり、具体的には、例え ば、パラジウム/炭素、パラジウム/硫酸バリウム、水酸化パラジウム Z炭素、白金/ 炭素、硫化白金/炭素、ノ ジウム—白金/炭素、酸化白金、ラネーニッケノレ等が挙 げられるが、好ましくはパラジウム/炭素、白金/炭素、硫化白金/炭素、ラネ一二 ッケルが使用される。特に好ましいのは、白金/炭素触媒である。なお、これらの金 属触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0037] 金属触媒の使用量は、金属原子換算で、 4， 5—ビス（2—メトキシエトキシ)一 2—二ト 口安息香酸ェチル lgに対して、好ましくは 0. 1— lOOOmg、更に好ましくは 0. 5— 5 OOmgである。金属触媒として、担体に担持された金属を用いる場合、その担持量は 1一 2. 9質量％の範囲の量とすることが好ましい。
[0038] 水素の使用量は、 4, 5—ビス（2—メトキシエトキシ)一 2—二トロ安息香酸ェチル 1モル に対して、好ましくは 3— 50モノレ、更に好ましくは 3 10モルである。
[0039] 第三工程の反応は溶媒の存在で行うのが好ましぐ使用する溶媒としては、反応を 阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソ プロピルアルコール、 n -ブチルアルコール、 t_ブチルアルコール等のアルコール類 ；酢酸メチル、酢酸ェチル、プロピオン酸メチル等のカルボン酸エステル類；ベンゼン 、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等のエーテル類が挙げられる力 S、好ましくはアルコール類、力 ルボン酸エステル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、が使用される。なお、こ れらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0040] 溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、 4， 5—ビ ス（2—メトキシェトキシ) _2_ニトロ安息香酸ェチル lgに対して、好ましくは 1一 100g 、更に好ましくは 2— 30gである。
[0041] 第三工程の反応は、例えば、水素ガスの存在下（不活性ガスで希釈されていても良 レ、）にて、 4， 5_ビス（2—メトキシエトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチル、金属触媒及び 溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ま しくは 0 300°C、更に好ましくは 20— 200°Cであり、反応圧力は、好ましくは 0. 1— lOMPa、更に好ましくは 0. 1— 2MPaである。
[0042] 最終生成物である 2_アミノー 4， 5_ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルは、反 応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な 方法によって単離 ·精製した後に第四工程に使用しても良いが、単離'精製を行わず に、そのまま又は第四工程で使用する溶媒に切り換えた後に、第四工程に使用して も構わない。
[0043] (D)第四工程
第四工程は、 2 アミノー 4, 5 ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルとギ酸化合 物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させて、 6, 7 ビス（2—メトキシエト キシ）キナゾリン 4 オンとする工程である。
[0044] 第四工程の反応において使用するギ酸化合物としては、例えば、ギ酸;ギ酸メチル 、ギ酸ェチル等のギ酸エステル（例、ギ酸と炭素原子数 1一 6の低級アルコールとの エステノレ）類；オルトギ酸メチル、オルトギ酸ェチル等のオルトギ酸エステル（例、オル トギ酸と炭素原子数 1一 6の低級アルコールとのエステル)類等が挙げられる力 S、好ま しくはギ酸エステル、オルトギ酸エステル、更に好ましくはオルトギ酸エステル、特に 好ましくはオルトギ酸メチル、オルトギ酸ェチルが使用される。
[0045] 前記ギ酸化合物の使用量は、 2—アミノー 4, 5—ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸 ェチル 1モルに対して、好ましくは 1. 0 30モノレ、更に好ましくは 1. 1一 10モルであ る。 [0046] 第四工程の反応において使用するカルボン酸アンモニゥムとしては、例えば、ギ酸 アンモニゥム、酢酸アンモニゥム、プロピオン酸アンモニゥム等の脂肪族カルボン酸 アンモニゥム類 (脂肪族カルボン酸の代表例は、炭素原子数 1一 6の脂肪族カルボン 酸）；安息香酸、ジクロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸アンモニゥム類（芳香族力 ルボン酸の代表例は、炭素原子数 7— 12の芳香族カルボン酸）が挙げられるが、好 ましくは脂肪族カルボン酸アンモニゥム、更に好ましくはギ酸アンモニゥム、酢酸アン モニゥム、特に好ましくは酢酸アンモニゥムである。なお、これらのカルボン酸アンモ ニゥムは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0047] カルボン酸アンモニゥムの使用量は、 2—ァミノ—4, 5_ビス（2—メトキシエトキシ）安 息香酸ェチル 1モルに対して、好ましくは 1. 0 30モノレ、更に好ましくは 1. 1一 10モ ルである。
[0048] 第四工程の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒 としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタ ノール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、 t_ブチルアルコール等のァ ルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類； N, N，— ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベン ゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホ ルム、ジクロロェタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；ァセトニトリル、プロピオ二 トリル等の二トリル類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテノレ 類が挙げられる力 好ましくはアルコール類、アミド類、二トリル類、更に好ましくはメタ ノーノレ、エタノール、 N, N，-ジメチルイミダゾリジノン、ァセトニトリルが使用される。こ れらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0049] 溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、 2—ァミノ —4， 5—ビス（2—メトキシエトキシ）安息香酸ェチル lgに対して、好ましくは 0 50g、 更に好ましくは 0— 20g、特に好ましくは 0 5gである。
[0050] 第四工程の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、カルボン酸アンモニゥム、 2—アミノー 4， 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチル、ギ酸化合物及び溶媒を 混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは 4 0— 200°C、更に好ましくは 50— 150°Cであり、反応圧力は特に制限されない。
[0051] 最終生成物である 6, 7_ビス（2—メトキシェトキシ）キナゾリン一 4一オンは、反応終了 後、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般 的な方法によって単離 ·精製される。
[0052] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例
[0053] [製造例 1] 3, 4—ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20Lのガラス製反応器に、 3， 4 ージヒドロキシ安息香酸ェチル 1300g (7· 14モル）、 2—クロ口ェチルメチルエーテル 2324g (21. 4モノレ）、炭酸カリクム 2958g (21. 4モノレ）及び N, N—ジメチノレホノレム了 ミド 6500mLを加え、攪拌しながら 90— 100°Cで 9時間反応させた。反応終了後、反 応液を室温まで冷却した後に濾過し、アセトン 6500mLで洗浄した。次いで、濾液を 濃縮後、酢酸ェチル 3900mL及び飽和炭酸ナトリウム水溶液 3900mLを加えて分 液し、有機層（酢酸ェチル層）を飽和塩化ナトリウム水溶液 3900mLで 2回洗浄し、 3 , 4一ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルを含有する混合液を得た。該混合液 を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、 3， 4_ビス（2—メトキシ エトキシ)安息香酸ェチルが 2023g生成してレ、た（反応収率： 95%)。この混合液に 酢酸 3939mLを加えた後、減圧下で濃縮して酢酸ェチルを留去し、 3, 4—ビス（2—メ トキシェトキシ)安息香酸ェチルを含有する酢酸溶液を得た。
[0054] [製造例 2]4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20Lのガラス製反応器に、製 造例 1で合成した 3, 4_ビス（2—メトキシエトキシ）安息香酸ェチル 2023g (6. 78モ ノレ）を含有する酢酸溶液を加え、室温にて攪拌しながら、ゆるやかに濃硫酸 318g (3 . 18モル）を滴下した。その後、 60— 70°Cまで昇温して、攪拌しながらゆるやかに 69 質量％硝酸 1857g (20. 34モル)を滴下し、同温度にて 2時間反応させた。反応終 了後、室温まで冷却し、 20質量％塩化ナトリウム水溶液 5200mL及びトルエン 5200 mLを加えて分液し、有機層（トルエン層）を 1モル/ L水酸化ナトリウム 7800mLで 2 回、 20質量％塩化ナトリウム水溶液 7800mLで 2回の順で洗浄した。次いで、有機 層を減圧下で濃縮し、橙色液体として、 4, 5—ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—二トロ安 息香酸ェチル 2328gを得た（単離収率： 100%)。
[0055] [製造例 3] 2—アミノー 4, 5—ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20Lのガラス製反応器に、製 造例 2で合成した 4, 5_ビス（2—メトキシエトキシ) _2_ニトロ安息香酸ェチル 2328g ( 6. 78モノレ）、 2質量0 /0白金/炭素 118g (50wet品（ェヌ 'ィ一'ケムキャット製）；白金 金属原子として 6. Omミリモル）及びメタノール 9440mLを加え、水素雰囲気下、攪 拌しながら 50 60°Cで 6時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで濾過し、 濾液を減圧下で濃縮し、橙色液体として 2_アミノー 4， 5_ビス（2—メトキシエトキシ)安 息香酸ェチル 1960gを得た（単離収率： 92%)。
[0056] [製造例 4] 6, 7_ビス（2—メトキシェトキシ）キナゾリン一 4_オンの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20Lのガラス製反応器に、製 造例 3で合成した 2-ァミノ- 4, 5-ビス（2—メトキシェトキシ）安息香酸ェチル 1600g ( 5. 11モノレ）、才ノレトギ酸メチノレ 1626g (15. 3モノレ）、酢酸了ンモニクム 1181g (15. 3モル）及びメタノール 4800mLを加え、攪拌しながら還流条件下（60— 70°C)で 7 時間反応させた。反応終了後、反応液を 60°Cまで冷却しメタノール 4800mLをカロえ て同温度で 30分間攪拌、更に 0— 5°Cまで冷却し 1時間攪拌した。その後、濾過して 、白色結晶として、 6, 7_ビス（2—メトキシエトキシ)キナゾリン一 4一オン 1373gを得た（ 単離収率： 91 %)。
なお、 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチル基準の総合収率は 80%であった。

Claims

請求の範囲
[1] 2—アミノー 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルとギ酸化合物とをカルボ ン酸アンモニゥムの存在下にて反応させることからなる 6， 7_ビス（2—メトキシェトキシ )キナゾリン一 4一オンの製造法。
[2] 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルと水素とを金属触媒の存 在下にて反応させて 2_アミノー 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルを得 る工程、そして、該 2—アミノー 4, 5—ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルとギ酸 化合物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させて 6, 7—ビス（2—メトキシェ トキシ)キナゾリン- 4-オンとする工程を順次実施することからなる、 6, 7-ビス（2-メト キシエトキシ）キナゾリン一 4一オンの製造法。
[3] 3, 4—ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応 させて、 4, 5-ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—二トロ安息香酸ェチルを得る工程、該 4, 5—ビス（2—メトキシェトキシ)一 2—二トロ安息香酸ェチルと水素とを金属触媒の存在下 にて反応させて 2—アミノー 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルを得るェ 程、そして、該 2—アミノー 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルとギ酸化合 物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させて 6, 7_ビス（2—メトキシェトキ シ)キナゾリン一 4一オンとする工程を順次実施することからなる、 6， 7_ビス（2—メトキ シェトキシ）キナゾリン一 4一オンの製造法。
[4] 3, 4—ジヒドロキシ安息香酸ェチルと 2_クロ口ェチルメチルエーテルとを塩基の存 在下にて有機溶媒中で反応させて、 3， 4_ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチル を得る工程、 3， 4_ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルと硝酸とを硫酸の存在 下にて反応させて、 4， 5—ビス（2—メトキシエトキシ)一 2—ニトロ安息香酸ェチルを得る 工程、 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルと水素とを金属触媒 の存在下にて反応させて 2_アミノー 4， 5_ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチル を得る工程、そして、 2—ァミノ— 4,
5—ビス（2—メトキシエトキシ)安息香酸ェチルとギ 酸化合物とをカルボン酸アンモニゥムの存在下にて反応させて 6, 7—ビス (2—メトキ シエトキシ)キナゾリン- 4-オンとする工程を順次実施することからなる、 6, 7-ビス（2 ーメトキシェトキシ)キナゾリン一 4一オンの製造法。 [5] ギ酸化合物が、オルトギ酸エステルである請求項 1乃至 4のうちのいずれかの項に 記載の製造法。
[6] カルボン酸アンモニゥムが酢酸アンモニゥムである請求項 1乃至 4のうちのいずれ力 の項に記載の製造法。
[7] 3, 4_ビス（2—メトキシェトキシ)安息香酸ェチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応 させて、 4, 5_ビス（2—メトキシェトキシ)一 2_ニトロ安息香酸ェチルを得る工程を 45 一 75°Cの反応温度で実施する請求項 3もしくは 4に記載の製造法。
[8] 金属触媒が、炭素担体に 1一 2. 9質量％の白金が担持された触媒である請求項 3 もしくは 4に記載の製造法。
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