KR20070046196A - 티오트로퓸 염의 신규한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 티오트로퓸 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007023612612-PCT00016
상기 화학식 1에서,
X-는 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 가질 수 있다.
티오트로퓸 염, 실릴 화합물, 천식, 만성폐쇄성폐질환

Description

티오트로퓸 염의 신규한 제조방법{Novel method for producing tiotropium salts}
본 발명은 화학식 1의 티오트로퓸 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007023612612-PCT00001
상기 화학식 1에서,
X-는 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 가질 수 있다.
발명의 배경
항콜린약은 다수의 질환을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease)의 치료제로 제조될 수 있다는 것이 특히 언급된다. 스코핀, 트로페놀 또는 트로핀 기본 구조를 갖는 항콜린약은, 예를 들면, WO 02/03289에 이들 질환의 치료용으로 제안되어 있다. 또한, 티오트로퓸 브로마이드는 특히 선행기술에 고 효능 항콜린 약으로서 기재되어 있다. 티오트로퓸 브로마이드는, 예를 들면, EP 418 716 A1에 공지되어 있다.
상기 선행 기술에 기재된 스코핀 에스테르를 제조하기 위한 합성 방법 이외에, 스코핀의 에스테르의 제조방법은 특히 WO 03/057694에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물을 선행 기술의 진보된 방법 보다 용이하게 합성할 수 있는 개선된 산업적 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 2의 화합물을 동일계내에서 생성된 화학식 3의 화합물과 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 적가하면서 단일 단계로 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 화학식 4의 화합물을 분리하지 않고 적합한 산 또는 적합한 탈실릴화 시약과 반응시켜 실릴 그룹을 분해하여 화학식 1의 화합물로 변환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007023612612-PCT00002
Figure 112007023612612-PCT00003
Figure 112007023612612-PCT00004
Figure 112007023612612-PCT00005
상기 화학식 1, 2, 3 및 4에서,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 음이온일 수 있고,
R은 N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, -O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-페닐, -O-SO2-페닐-메틸, -O-SO2-R'-O-CO-C(메틸)3, -O-CO-페닐-NO2, 염소, 브롬, -N3 및 -O-(P=O)R"'로부터 선택된 그룹이고,
R'는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고,
R"는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 C1-C4-알킬렌-N(C1-C4-알킬)2이고;
R"'는 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, 페닐 또는 -O-페닐이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 페닐일 수 있고, 여기서, 페닐은 하나 이상의 C1-C4-알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 X-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄설포네이트, 특히 바람직하게는 브로마이드일 수 있는 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은, R이 N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, -O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-페닐-메틸, -O-CO-C(메틸)3 및 염소로부터 선택된 그룹이고, R'가 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실이고, R"가 메틸, 에틸, 사이클로헥실, C2-C3-알킬렌-N(메틸)2 또는 C2-C3-알킬렌-N(에틸)2이고, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 동일계내에서 생성된 화학식 3의 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 방법은 R이 N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, -O- C(=N-사이클로헥실)-NH사이클로헥실, -O-C(=N-에틸)-NH-CH2-CH2-CH2-NMe2 및 -O-CO-C(메틸)3로부터 선택된 그룹이고, 바람직하게는 N-이미다졸릴 또는 N-트리아졸릴, 특히 바람직하게는 N-이미다졸릴이고, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 바람직하게는 메틸이고, R2가 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸인 동일계내에서 생성된 화학식 3의 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 한다.
용어 "알킬 그룹"은, 다른 그룹의 일부인 것을 포함하여, 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 사용되는 용어 "프로필" 및 "부틸"은 모든 가능한 이의 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 용어 "프로필"은 2개의 이성체 그룹 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 용어 "부틸"은 n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함한다.
용어 "알킬렌 브릿지" 또는 "알킬렌 그룹"은, 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 브릿지이다. 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌 브릿지가 특히 바람직하다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 사용되는 용어 "에틸렌", "프로필렌", "부틸렌"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다.
용어 "페닐-메틸" 및 "페닐-NO2"는 메틸 또는 NO2에 의해 치환된 페닐 환이 다. 모든 가능한 이성체는 (오르토, 메타 또는 파라)를 포함하고, 파라- 또는 메타-치환이 특히 바람직하다.
용어 "사이클로알킬 그룹"은 탄소원자수 3 내지 6개의 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
이러한 방법은 하기한 바와 같이 수행할 수 있다. 먼저, 화학식 3의 화합물을 동일계내에서 적합한 용매 중에 생성시킨다. 구절 "동일계내에서"는 화학식 3의 화합물을 분리시키지 않고 제조하는 것을 나타낸다. 화학식 3의 화합물을 디티에닐글리콜산, 바람직하게는 디티에닐글리콜산의 알칼리 금속 염, 특히 바람직하게는 나트륨 디티에닐글리콜레이트를 카보닐디이미다졸, 카보닐디-1,2,4-트리아졸, 디사이클로헥실카보디이미드, 에틸-디메틸아미노프로필카보디이미드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 니트로벤조산 무수물, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 설포닐 클로라이드 및 염화인, 바람직하게는 카보닐디이미다졸, 카보닐디-1,2,4-트리아졸, 디사이클로헥실카보디이미드, 에틸-디메틸아미노프로필카보디이미드, 특히 바람직하게는 카보닐디이미다졸로부터 선택된 커플링 시약과 적합한 용매, 바람직하게는 극성, 양쪽성 유기 용매, 특히 바람직하게는 아세토니트릴, 니트로메탄, 포름아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 설폴란으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중에 -20 내지 60℃, 바람직하게는 -10 내지 45℃, 특히 바람직하게는 -10 내지 25℃에서 반응시키고, 후속적으로 화학식 5의 실릴 화합물을 가하여 제조한다.
Figure 112007023612612-PCT00006
상기 화학식 5에서,
그룹 R1 및 R2는 상기한 의미를 가질 수 있고,
L은 바람직하게는 할라이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 파라-톨루엔설포네이트, 특히 바람직하게는 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 브롬 또는 염소, 바람직하게는 또한 브롬 또는 염소로부터 선택되는 이탈 그룹이고, 염소가 본 발명에서 특히 바람직하다.
화학식 5의 실릴 화합물을 디티에닐글리콜산의 혼합물 또는 디티에닐글리콜산 염에 커플링 시약과 함께 상기한 용매 중에, 임의로 염기, 예를 들면, 피리딘, 이미다졸 또는 N-알킬아민의 존재하에 가하거나, 먼저 디티에닐글리콜산 또는 디티에닐글리콜산 염과 함께 상기한 용매 주에, 임의로 염기, 예를 들면, 피리딘, 이미다졸 또는 N-알킬아민 중에 위치시키고, 이어서, 상기한 커플링 시약과 합한다.
바람직하게는, 화학식 3의 화합물을 형성하는데 상기 언급된 3개의 성분을 화학양론적 양으로 가하지만, 목적하는 경우, 반응은 또한 과량으로 존재하는 3개의 성분 중 하나(예를 들면, 1.1 내지 1.5당량)를 사용하여 수행될 수 있다.
바람직하게는 0.2 내지 1.5L, 특히 바람직하게는 0.3 내지 1L의 특정한 용매가 동일계내에서 생성되는 화학식 3의 화합물 1mol당 이 시점에서 사용된다.
3개의 성분 모두를 가한 후, 수득된 용액을 상기한 온도에서 약 5분 내지 2 시간, 바람직하게는 10분 내지 1시간, 특히 바람직하게는 20 내지 40분 동안, 예를 들면, 교반하면서 혼합하여 화학식 3의 화합물을 형성한다.
이어서, 화학식 2의 화합물을 이에 따라 수득한 용액에 가한다. 이는 상기한 용매 하나 이상 중 화학식 2의 화합물의 용액 또는 현탁액을 가하거나, 바람직하게는 배치식으로 화학식 2의 화합물을 그대로 가하여 수행될 수 있다. 화학식 2의 화합물을 하나 이상의 용매에 용해시키거나 현탁시킨 후 가하는 경우, 화학식 3의 화합물의 동일계내 제조에 사용되는 것과 동일한 용매를 사용하는 것이 용이하다.
화학식 2의 화합물의 첨가량은 동일계내에서 생성되는 화학식 3의 화합물의 양에 따라 결정된다. 3개의 성분, 디티에닐글리콜산 또는 디티에닐글리콜산 염, 커플링 시약 및 화학식 5의 화합물이 화학양론적 정량으로 사용되어 화학식 3의 화합물을 형성하는 경우, 화학식 3의 화합물은 3개의 성분, 디티에닐글리콜산 또는 디티에닐글리콜산 염, 커플링 시약 및 화학식 5의 화합물에 대해 선택된 몰 양으로 존재한다. 3개의 성분, 디티에닐글리콜산 또는 디티에닐글리콜산 염, 커플링 시약 및 화학식 5의 화합물은 화학식 3의 화합물을 형성하기 위한 화학양론적 양으로 사용되지 않고, 화학식 3의 화합물은 3개의 출발 화합물 디티에닐글리콜산 또는 디티에닐글리콜산 염, 커플링 시약 및 화학식 5의 화합물 중 가장 적은 양으로 존재하는 특정한 하나의 몰 양으로 존재한다.
화학식 2의 화합물 대 동일계내에서 생성되는 화학식 3의 화합물의 몰 비는 바람직하게는 2:1 내지 1:5, 바람직하게는 1.5:1 내지 1:3, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:2의 범위내로 유지되고, 본 발명에 따른 1:1 내지 1:1.5의 비가 가장 바람직하다.
화학식 3의 화합물을 가한 후, 수득한 반응 혼합물을 적합한 용매에 용해시킨 염기와 합한다. 본 발명에 따른 적합한 용매는 상기한 것들이다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용매는 또한 화학식 3의 화합물을 형성하는데 사용되는 것이다. 사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 사용되는 유기 염기는 동일계내에서 예를 들면, 알칼리 금속 및 이미다졸 또는 알칼리 금속 수소화물 및 이미다졸로부터 생성될 수 있는 바람직하게는 알칼리 금속 이미다졸라이드이다. 바람직한 알칼리 금속 이미다졸라이드는 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 이미다졸라이드이고, 나트륨 또는 리튬 이미다졸라이드가 본 발명에 따라 바람직하다. 입체장애 알콜의 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들면, 칼륨 3급 부톡사이드)가 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 바람직한 다른 염기는 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 또는 나트륨 헥사메틸디실라잔(LiHMDS 또는 NaHMDS)으로부터 선택된다. 적합한 무기 염기는 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 수소화물을 포함한다. 수소화나트륨이 특히 바람직하게 무기 염기로 사용된다.
사용되는 화학식 2의 화합물 1mol당 염기 0.5 내지 2mol, 특히 바람직하게는 1 내지 1.5mol을 가하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명에 따른 방법의 범위내에서, 단지 1 내지 1.1mol의 염기를 사용되는 화학식 2의 화합물 1mol당 가하는 것이 일반적으로 충분하다.
염기의 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해, 특정한 용매 0.2 내지 1.5L, 특 히 바람직하게는 0.3 내지 1L가 염기 1mol당 사용하는 것이 바람직하다.
염기를 바람직하게는 -20 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 45℃, 특히 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 가한다. 염기를 가한 후, 수득한 혼합물을 약 10분 내지 6시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간, 특히 바람직하게는 45분 내지 1.5시간 동안 일정한 온도에서 교반하여 화학식 4의 화합물을 형성한다.
동일계내에서 생성된 화학식 4의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 분리하기 위해, 적합한 산 H-X를 바람직하게는 10℃ 이하, 특히 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 가한다. 바람직하게는, 산의 선택은 목적하는 최종 화학식 I의 생성물에서의 음이온 X-에 좌우된다. 목적하는 경우, 본 발명의 범위내에서, 산 H-X 이외에, 적합한 탈실릴화 시약을 또한 가할 수 있고, 이는 바람직하게는 불화암모늄, 특히 바람직하게는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 테트라에틸 암모늄 플루오라이드, 벤질트리메틸암모늄 플루오라이드, 테트라헥실암모늄 플루오라이드, 테트라옥틸암모늄 플루오라이드 또는 불화수소, 예를 들면, 유리되거나 착화된 피리디늄 플루오라이드 또는 트리에틸아민-HF 착체로부터 선택된다.
대안으로서 상기한 산의 하나를 사용하여, 화학식 1의 화합물을 또한 상기한 탈실릴화 시약을 독점적으로 사용하여 분리시킬 수 있다.
X-가 브로마이드인 화학식 1의 화합물이 바람직하게는 본 발명의 범위 내에 합성되기 때문에, 본 발명에 따라 바람직한 티오트로퓸 브로마이드를 제조하기 위한 다음 방법을 기재한다. 시약 H-X 또는 Y-F[여기서, Y는 양이온, 예를 들면, 양 자 또는 금속 양이온 또는 암모늄, 알킬암모늄, 테트라알킬암모늄 또는 피리디늄 또는 착체, 예를 들면, 삼불화알루미늄-HF 또는 몇몇의 다른 플루오라이드 공여체, 예를 들면, 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)일 수 있다]를 적합하게 선택하여, 상응하는 방법을 또한 유사하게 사용하여 X-가 브로마이드가 아닌 화합물을 제조할 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명하다.
X-가 브로마이드인 화학식 1의 화합물(= 티오트로퓸 브로마이드)을 제조하기 위해, 바람직하게는 0.2 내지 20mol, 바람직하게는 0.5 내지 15mol, 특히 바람직하게는 1 내지 14mol의 브롬화수소산을, 사용되는 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여, 일정한 온도에서 가한다. 사용되는 브롬화수소산을 기체 형태 또는 바람직하게는 포화 용액 형태로 가할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 브롬화수소산을 빙초산 또는 물 중에 용해시킨 후 가한다. 특히 바람직하게는, 빙초산 중 33% 브롬화수소산 용액을 사용하거나, 특히 바람직하게는 62% 브롬화수소산 수용액으로서 사용한다. 산을 바람직하게는 반응 혼합물의 온도가 20℃를 초과하지 않도록 충분히 느리게 가한다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 일정한 온도에서, 임의로 또한 얼음으로 냉각하면서 교반한다(0.5 내지 6시간).
후처리는 특히 자체 공지된 방법을 사용하여 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 양쪽성 용매, 바람직하게는 알콜, 특히 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 또는 이소프로판올과 합한다. 본 발명에 따른, 바람직하게는 0.5 내지 20L, 특히 바람직하게는 0.7 내지 13L의 알콜을 사용되는 화학식 2의 화합물 1mol당 가하고, 수득된 혼합물을 0 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 45℃, 특히 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도에서 약 0.5 내지 6시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간, 특히 바람직하게는 0.5 내지 4시간 동안 교반한다.
최종적으로, 수득한 용액을 보다 비극성 유기 용매, 바람직하게는 케톤(예를 들면, 아세톤 또는 메틸에틸케톤), 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 아밀알콜), 톨루엔, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 메틸-3급-부틸-에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 특히 바람직하게는 이소프로판올, 톨루엔 또는 아세톤로부터 선택된 용매와 합한다.
결정화된 생성물을 완전하게 혼합한 후, 분리 제거하고, 상기한 용매로 세척하였다. 수용성 불순물을 분리제거하기 위해, 조 생성물을 물 또는 브로마이드 수용액, 예를 들면, 브롬화나트륨 또는 브롬화칼륨 용액으로 처리할 수 있다.
이에 따라 수득한 화학식 1의 화합물의 보다 광범위한 정제는, 필요한 경우, 실리카 상 크로마토그래피 하거나, 적합한 용매, 예를 들면, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올로부터 결정화하고, 임의로 활성탄으로 전처리하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로서 이의 중요성의 관점에서, 본 발명은 추가로 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
화학식 3
Figure 112007023612612-PCT00007
상기 화학식 3에서,
R. R1 및 R2는 본원에 기재된 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로서 중요성의 관점에서, 본 발명은 추가로 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
화학식 4
Figure 112007023612612-PCT00008
상기 화학식 4에서,
X-, R1 및 R2는 본원에 기재된 의미를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기한 화학식 3의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 상기한 화학식 4의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 예의 방법으로 수행되는 합성방법을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명을 이에 제한하지 않고 예의 방법으로 설명하는 가능한 방법으로서 해석된다.
합성 실시예 1:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 N-메틸피롤리돈(NMP) 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(5Ommol) 및 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)의 혼합물에 20℃에서 적가하였다.
교반한지 30분 후, 스코핀 메소브로마이드 9.38g(37.5mmol)을 가하고, NMP 15ml 중 이미다졸 2.59g(38mmol) 및 수소화나트륨(60%) 1.52g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
0℃로 냉각한 후, 빙초산 중 브롬화수소산의 33% 용액 50ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 이어서, 메탄올 50ml를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 200ml로 2회 추출하고, 톨루엔 상을 분리한 후, 0℃에서 이소프로판올 150ml로부터 결정화시켰다. 조 생성물을 여과제거하고, 냉 이소프로판올 30ml로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 15.0g(85%, 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 2:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 디메틸아세트아미드 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(50mmol) 및 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)의 혼합물에 20℃에서 적가하였다.
교반한지 30분 후, 스코핀 메소브로마이드 9.38g(37.5mmol)을 가하고, 디메틸아세트아미드 30ml 중 이미다졸 2.59g(38mmol) 및 수소화나트륨(60%) 1.52g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
-4℃로 냉각시킨 후, 빙초산 중 브롬화수소산의 33% 용액 50ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 이어서, 메탄올 50ml를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 500ml로 추출하고, 톨루엔 상을 분리한 후, 0℃에서 이소프로판올 150ml로부터 결정화시켰다. 조 생성물을 여과제거하고, 냉 이소프로판올 30ml로 냉각시키고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 14.1g(80%, 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 3:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 20℃에서 디메틸포름아미드(DMF) 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(50mmol) 및 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)의 용액에 적가하였다.
교반한지 30분 후, 스코핀 메소브로마이드 12.5g(SOmmol)을 가하고, 디메틸포름아미드 15ml 중 이미다졸 2.59g(38mmol) 및 수소화나트륨(60%) 1.52g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
-5℃로 냉각시킨 후, 빙초산 중 브롬화수소산의 33% 용액 50ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 이어서, 메탄올 20ml를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 200ml로 2회 추출하고, 톨루엔 상을 분리한 후, 5℃에서 이소프로판올 150ml로부터 결정화시켰다. 조 생성물을 여과제거하고, 활성탄 5g을 가하면서 메탄올 120ml로부터 결정화시켰다. 0℃로 냉각한 후, 수득한 티오트로퓸 브로마이드를 여과제거하고, 냉 메탄올 5ml로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 15.0g(64%, 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 4:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 20℃에서 디메틸포름아미드 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(50mmol) 및 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)의 용액에 적가하였다.
교반한지 30분 후, 스코핀 메소브로마이드 12.5g(50mmol)을 가하고, DMF 15ml 중 이미다졸 2.59g(38mmol) 및 수소화나트륨(60%) 1.52g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
-5℃로 냉각시킨 후, 빙초산 중 브롬화수소산의 33% 용액 50ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 이어서, 메탄올 20ml를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 200ml로 2회 추출하고, 톨루엔 상을 분리한 후, 5℃에서 이소프로판올 150ml로부터 결정화시켰다. 조 생성물을 여과제거하고, 활성탄 5g을 가하면서 메탄올 120ml로부터 재결정화시켰다. 0℃로 냉각한 후, 수득한 티오트로퓸 브로마이드를 여과제거하고, 냉 메탄올 5ml로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
이에 따라 수득된 결정을 90℃에서 물 20ml에 용해시키고, 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 15℃로 냉각하여 결정화시켰다. 생성물을 여과제거하고, 물 7ml 및 아세톤 8ml로 세척하고, 흡입 여과하여 건조시켰다.
수율: 9.8g(40%, 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 5:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 디메틸 포름아미드 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(50mmol) 및 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)의 혼합물에 20℃에서 적가하였다.
교반한지 30분 후, 스코핀 메소브로마이드 12.5g(50mmol)을 가하고, 디메틸포름아미드 15ml 중 이미다졸 2.59g(38mmol) 및 수소화나트륨(60%) 1.52g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
0℃로 냉각한 후, 빙초산 중 브롬화수소산의 33% 용액 5ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 이어서, THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 120ml(0.12mol)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 800ml와 합하고, 1시간 동안 주위온도에서 교반하였다. 결정화된 조 생성물을 여과제거하고, 활성탄 5g을 가하면서 메탄올 120ml로부터 재결정화시켰다. 0℃로 냉각한 후, 수득한 티오트로퓸 브로마이드를 여과제거 하고, 냉 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 9.5g(44%, 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 6:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 디메틸포름아미드 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(50mmol)의 용액에 20℃에서 적가하였다.
교반한지 30분 후, 주위온도에서 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)을 배치식으로 가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 스코핀 메소브로마이드 10g(40mmol)을 가하고, 디메틸포름아미드 15ml 중 이미다졸 2.59g(38mmol) 및 수소화나트륨(60%) 1.52g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
-5℃로 냉각시킨 후, 빙초산 중 브롬화수소산의 33% 용액 50ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 이어서, 메탄올 20ml를 가하고, 혼합물을 30분 동안 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 200ml로 2회 추출하고, 5℃로 냉각시켜 이소프로판올 150ml로부터 결정화시켰다. 결정화된 조 생성물을 여과제거하고, 활성탄 5g을 가하면서 메탄올 120ml로부터 재결정화시켰다. 0℃로 냉각한 후, 수득한 티오트로퓸 브로마이드를 여과제거하고, 냉 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 생성물을 90℃에서 물 24ml에 용해시키고, 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 15℃로 냉각시켜 결정화시켰다. 생성물을 여과제거하고, 물 6.5ml 및 아세톤 10.5ml로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 8.1g(42%, 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 7:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 디메틸포름아미드 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(50mmol)의 용액에 20℃에서 적가하였다.
교반한지 30분 후, 주위온도에서 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)을 배치식으로 가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 스코핀 메소브로마이드 10g(40mmol)을 가하고, 디메틸포름아미드 15ml 중 이미다졸 2.59g(38mmol) 및 수소화나트륨(60%) 1.52g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
10℃로 냉각시킨 후, 빙초산 중 브롬화수소산의 33% 용액 6ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 이어서, THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 120ml를 가하고, 혼합물을 30분 동안 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 800ml와 합하고, 15분 동안 주위온도에서 교반하였다. 결정화된 조 생성물을 여과제거하고, 활성탄 2g을 가하면서 메탄올 120ml로부터 재결정화시켰다. 0℃로 냉각한 후, 수득한 티오트로퓸 브로마이드를 여과제거하고, 냉 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 생성물을 물 18ml에 90℃에서 용해시키고, 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 15℃로 냉각시켜 결정화시켰다. 생성물을 여과제거하고, 물 5ml 및 아세톤 8ml로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 6.5g(34%, 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 8:
클로로트리메틸실란 5.43g(50mmol)을 20 내지 30℃에서 테트라하이드로푸란 25ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 13.1g(50mmol)의 용액에 적가하였다. 60분 동안 교반한 후, 카보닐디이미다졸 8.1g(50mmol)을 가하고, 추가로 30분 동안 교반한 후, 스코핀 메소브로마이드 O.Olg(40mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 25ml 중 이미다졸 2.60g(38mmol) 및 수소화나트륨(55%) 1.65g(38mmol)의 용액을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다.
0℃로 냉각한 후, 62% 브롬화수소산 20ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 이소프로판올 350ml로 20℃에서 교반하고, 10℃로 냉각시켰다. 조 생성물을 여과제거하고, 냉 이소프로판올 50ml로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
수율: 18.9g 적갈색 결정, TLC는 필적하게 상응한다.
조 생성물을 활성탄 2.2g을 사용하여 메탄올 100ml 중에 환류온도에서 용해시키고, 여과하였다. 이어서, 용액을 30ml로 증발시키고, 3℃로 냉각시켰다. 결정을 여과제거하고, 냉 메탄올 5ml로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 12.1g 흰색의 베이지색 결정, TLC는 필적하게 상응한다.
이에 따라 수득된 결정을 물 28ml 중에 용해시키고, 활성탄 1.2g를 사용하여 80℃에서 여과하였다. 15℃로 냉각시킨 후, 결정화시킨 티오트로퓸 브로마이드 일 수화물을 여과제거하고, 건조시켰다.
수율: 9.4g(48% 사용된 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).
합성 실시예 9:
클로로트리메틸실란 17.9g(165mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 117ml 중 나트륨 디티에닐글리콜레이트 39.3g(150mmol)의 용액에 적가하였다.
60분 동안 10 내지 20℃에서 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 105ml 중 카보닐디이미다졸 24.3g(150mmol)의 용액에 적가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 스코핀 메소브로마이드 30.3g(121mmol)을 가하고, 혼합물을 추가로 60분 동안 10 내지 20℃에서 교반하였다. 10℃로 냉각하고, 16.8g(150mmol) 테트라하이드로푸란 90ml 중 칼륨 3급 부톡사이드 용액을 10 내지 20℃에서 적가하고, 혼합물을 60분 동안 20℃에서 교반하였다.
0℃로 냉각한 후, 62% 브롬화수소산 60ml를 적가하고, 이동안 온도는 20℃가 넘지 않게 한다. 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 이소프로판올 1150ml로 20℃에서 교반하고, 10℃로 냉각하였다. 조 생성물을 여과제거하고, 냉 이소프로판올 70ml로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 61.5g 적갈색 결정, TLC는 필적하게 상응한다.
조 생성물을 활성탄 6.15g을 사용하여 환류온도에서 메탄올 615ml에 용해시키고, 여과하였다. 이어서, 메탄올 570ml를 증류제거하고, 용액을 10℃로 냉각하였다. 결정을 여과제거하고, 냉 메탄올 35ml로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 40.9g 흰색-베이지색 결정, TLC는 필적하게 상응한다.
이에 따라 수득된 결정을 활성탄 2.2g을 사용하여 80℃에서 물 94ml에 용해시키고, 여과하고, 이어서 물 24ml로 세척하였다. 15℃로 냉각시킨 후, 결정화된 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 여과제거하고, 물 25ml 및 아세톤 35ml로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 28.6g(48% 사용된 스코핀 메소브로마이드를 기준으로 함).

Claims (8)

  1. 화학식 2의 화합물을 동일계내에서 생성된 화학식 3의 화합물과 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 적가하면서 단일 단계로 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 화학식 4의 화합물을 분리하지 않고 적합한 산 또는 적합한 탈실릴화 시약과 반응시켜 실릴 그룹을 분해하여 화학식 1의 화합물로 변환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007023612612-PCT00009
    화학식 2
    Figure 112007023612612-PCT00010
    화학식 3
    Figure 112007023612612-PCT00011
    화학식 4
    Figure 112007023612612-PCT00012
    상기 화학식 1, 2, 3 및 4에서,
    X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 음이온일 수 있고,
    R은 N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, -O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-페닐, -O-SO2-페닐-메틸, -O-SO2-R'-O-CO-C(메틸)3, -O-CO-페닐-NO2, 염소, 브롬, -N3 및 -O-(P=O)R"'로부터 선택된 그룹이고,
    R'는 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬이고,
    R"는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 C1-C4-알킬렌-N(C1-C4-알킬)2이고;
    R"'는 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, 페닐 또는 -O-페닐이고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 페닐일 수 있고, 여기서, 페닐은 하나 이상의 C1-C4-알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄설포네이트, 특히 바람직하게는 브로마이드일 수 있는, 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, -O-C(=NR')-NHR", -O-SO2-페닐-메틸, -O-CO-C(메틸)3 및 염소로부터 선택된 그룹이고, R'가 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실이고, R"가 메틸, 에틸, 사이클로헥실, C2-C3-알킬렌-N(메틸)2 또는 C2-C3-알킬렌-N(에틸)2이고, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 동일계내에서 생성된 화학식 3의 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, -O-C(=N-사이클로헥실)-NH사이클로헥실, -O-C(=N-에틸)-NH-CH2-CH2-CH2-NMe2 및 -O-CO-C(메틸)3로부터 선택된 그룹이고, 바람직하게는 N-이미다졸릴 또는 N-트리아졸릴, 특히 바람직하게는 N-이미다졸릴이고, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있 고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 바람직하게는 메틸이고, R2가 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸인 동일계내에서 생성된 화학식 3의 화합물을 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 디티에닐글리콜산 또는 디티에닐글리콜산의 알칼리 금속 염을 카보닐디이미다졸, 카보닐디-1,2,4-트리아졸, 디사이클로헥실카보디이미드, 에틸-디메틸아미노프로필카보디이미드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 니트로벤조산 무수물, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 설포닐 클로라이드 및 염화인으로부터 선택된 커플링 시약과 반응시키고, 후속적으로 화학식 5의 실릴 화합물을 가하여 화학식 3의 화합물을 동일계내에서 적합한 용매 중에 생성시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법.
    화학식 5
    Figure 112007023612612-PCT00013
    상기 화학식 5에서,
    그룹 R1 및 R2는 제1항에 기재된 의미를 가질 수 있고,
    L은 바람직하게는 할라이드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 파라-톨루엔설포네이트로부터 선택된 이탈 그룹이다.
  6. 제5항에 있어서, 용매가 아세토니트릴, 니트로메탄, 포름아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 설폴란으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법.
  7. 화학식 3의 화합물.
    화학식 3
    Figure 112007023612612-PCT00014
    상기 화학식 3에서,
    R, R1 및 R2는 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 의미를 가질 수 있다.
  8. 화학식 4의 화합물.
    화학식 4
    Figure 112007023612612-PCT00015
    상기 화학식 4에서,
    X-, R1 및 R2는 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 의미를 가질 수 있다.
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