JP2021035947A - ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の合成 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract
Description
本出願は、参照することによりその全体が本明細書に援用される、2015年1月14日に出願された米国仮特許出願第62/103,507号の利益を主張する。
本明細書において言及される全ての出版物及び特許出願は、参照することにより該当及び関連する範囲で本明細書に援用される。
別段に定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術的及び科学的用語は、請求される主題が属する技術分野の当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。上記概要及び以下の詳細な説明は、例示及び説明のみを目的とし、請求されるいかなる主題も制限されないことを理解されたい。本出願において、別段に具体的に指定されない限り、単数の使用は、複数を含む。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈上異なる定義が明示されない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は、複数形の呼称も含むことに留意しなければならない。本明細書において、「または」の使用は、別段に指定されない限り、「及び/または」を意味する。さらに、「含んでいる(including)」という用語、ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含まれる(included)」等の他の形の使用は、限定的ではない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のプロセスは、化学文献において説明される手段を用いて、本明細書に記載の方法を用いて、またはそれらの組み合わせにより達成される。さらに、本明細書において示される溶媒、温度及び他の反応条件は、変動し得る。
A)ジメチルホルムアミド(DMF)及び溶媒の存在下で、構造
B)続いて、塩基及び溶媒の存在下で、構造
C)続いて、構造
D)続いて、溶媒の存在下で、構造
E)続いて、構造
F)続いて、溶媒の存在下で、構造
G)続いて、溶媒の存在下で、構造
H)続いて、溶媒の存在下で、構造
G)続いて、塩基、触媒、及び溶媒の存在下で、式(II)
式(I)の構造を有する化合物を生成することを含む。
触媒の存在下で、式(II)
の構造を有する化合物とカップリングさせ、式(I)
式(I)の構造を有する化合物を生成することを含む。
銅塩の存在下で、式(IV)
式(I)の構造を有する化合物を生成することを含む。
アンモニアの存在下で、式(V)
式(I)の構造を有する化合物を生成することを含む。
式(I)の構造を有する化合物を生成することを含む。
式(I)の構造を有する化合物を生成することを含む。
式(I)の構造を有する化合物を生成することを含む。
式(XIV)
式(XV)
L1−C(O)−CH2CH2Lまたはその塩(式中、L1は、脱離基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである)と反応させることにより調製することができ、このプロセスは「アシル化プロセス」と呼ぶこともできる。
L1−C(O)−CH2CH2Clまたはその塩(式中、L1は、脱離基、例えばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである)と反応させることにより調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物L1−C(O)−CH2CH2Clは、3−クロロプロピオニルクロリド(すなわちCl−C(O)−CH2CH2Cl)である。
トリフェニルホスフィン及びホルムアルデヒドの存在下で、式(XIX)
B)続いて、式(XXVI)
説明された反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物において求められる場合、不必要に反応に関与することを回避するために、保護することが必要となり得る。保護基は、いくつかまたは全ての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。一実施形態において、各保護基は、異なる手段により除去可能であってもよい。完全に異なる反応条件下で開裂する保護基は、差次的な除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基、及び水素化分解により除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びt−ブチルジメチルシリル等の基は酸に不安定であり、水素化分解により除去可能なCbz基、及び塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、t−ブチルカルバメート等の酸に不安定な基、または、酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、塩基に不安定な基、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、及びアセチル等でブロックされてもよい。
本明細書に記載のBtk阻害剤化合物(すなわち式(I)の化合物)は、Btk、及び、Btkにおけるシステイン481のアミノ酸配列位置に相同性であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。Btk阻害剤化合物は、BtkのCys481と共有結合を形成し得る(例えばマイケル反応を介して)。
−式(I)の化合物を、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪酸及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含み、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸と反応させることにより形成される酸付加塩;
−式(I)の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸と反応させることにより形成される酸付加塩を含む。
人間等の哺乳動物に投与可能な治療薬剤は、規制基準に従うことにより調製されなければならない。そのような政府により規制される基準は、医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準(GMP)と呼ばれる。GMP基準は、活性治療薬剤の許容される汚染レベル、例えば最終生成物中の残留溶媒の量等を概説している。好ましい溶媒は、GMP設備における使用に好適であり、産業安全性に関する懸案事項に調和する。溶媒のカテゴリーは、例えば、International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),「Impurities: Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(November 2005)において定義されている。
実施例1。化合物XVII−Aから化合物XVII−1、及び化合物XVII−1の単離
化合物XVII−1を特性決定するためのデータ、例えば質量分析データ、融点及び/またはNMR(核磁気共鳴)データ(例えば、プロトンならびに/もしくは炭素)を得ることができる。この場合、とりわけNMRにより化合物XVII−1を特性決定するためのケースが得られたが、この特性決定データは、図中、以下のように呼ばれる。
図1−化合物XVII−1の1H NMR
図2−化合物XVII−1の13C NMR
図3、4及び5−化合物XVII−1のNMR NOE(核オーバーハウザー効果)
図6、7、8及び9−化合物XVII−1のNMR HMBC(異核間多結合相関分光法)
手順:
10gの化合物XVII−1をR1(反応槽1)内に投入する。
115mlのEA(酢酸エチル)をR1内に投入する。
1.0当量のCF3COONaをR1内に投入し、次いで、2.5当量のDBUを、15℃で1時間にわたり、R1内に滴下により添加する。
滴下漏斗を5mlのEAで濯ぐ。
R1を15℃で5時間撹拌し、HPLC読取り値を記録する。
0.5時間以内に11×(2.0当量)5%Na2CO3をR1内に滴下により添加し、次いで、R1を1時間撹拌し、次いで相を分離する。
有機相を4.5×H2Oで洗浄し、R1を14時間20℃に維持する。
相を分離する。
有機物を3.0×22%クエン酸で3回洗浄する。
水相を合わせ、次いで7VのEAで抽出する。
有機相を合わせる。
有機相を4.0×10%Na2CO3(pH=6.10)で洗浄し、次いで有機相を4.5×H2Oで2回洗浄する。
143.36gの有機相を得る。
最終後処理及び結晶化の後、9.21gの粗化合物Iが80.8%の収率で単離された。
1.化合物XVII−1を単離せずに、Me−THFの化合物XVII−1溶液をR1内に投入する(化合物Iに基づいて20gのサイズ;上述の溶液Aの1/4)。
2.溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5Vの2−Me−THFをR1に投入する。
3.溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5Vの2−Me−THFをR1に投入する。
4.溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5Vの2−Me−THFをR1に投入する。
5.溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5Vの2−Me−THFをR1に投入する。
6.溶液を5.5Vに濃縮し、次いで6.5Vの2−Me−THFをR1に投入する。
7.2.5当量のDBUを、22℃で1時間、R1内に滴下により添加する。
8.R1を22℃で22時間撹拌し、R1内の混合物をR2に移す。
9.R1を1Vの2−Me−THFで洗浄し、次いでR2に移す。
10.有機相(複数を含む)を3.0×22%クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。有機物を3.0×22%クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。
11.有機物を3.0×22%クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。水相を合わせ、次いで7Vの2−Me−THFで抽出する。有機相(複数を含む)のHPLC純度を測定する。
12.水相を合わせ、161.24gの水相を得る。
13.有機相を合わせる。
14.有機相を8.4×10%Na2CO3(pH=6〜7.5)で洗浄する。
15.有機相を4.5×H2Oで2回洗浄する。
16.343.23gの有機相を得る。
17.最終後処理及び結晶化の後、17.44gの粗化合物Iが76.5%の収率で単離された。
化合物XVII−1を単離せずに、Me−THFの化合物XVII−1溶液をR1内に投入する(化合物Iに基づいて20gのサイズ;上述の溶液Aの1/4)。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで6.5VのEAをR1に投入する。
2.5当量のDBUを、22℃で1時間にわたり、R1内に滴下により添加する。
R1を22℃で22時間撹拌し、R1内の混合物をR2に移す。
R1を1VのEAで洗浄し、次いでR2に移す。
有機物を3.0×22%クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。有機物を3.0×22%クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。
有機物を3.0×22%クエン酸で洗浄し、次いで相を分離する。水相を合わせ、次いで7VのEAで抽出する。
水相を合わせ、190.59gの水相を得る。
有機相を合わせる。
有機相を3.8×10%Na2CO3(pH=6〜7.5)で洗浄する。
有機相を4.5×H2Oで2回洗浄する。
360.48gの有機相を得る。
最終後処理及び結晶化の後、16.70gの粗化合物Iが73.2%の収率で単離された(母液中での収率損失は6.3%であった)。
手順:
化合物XVII−1の単離を伴わない、R1内へのMe−THFの化合物XVII−1溶液(化合物Iに基づいて20gのサイズ;上述の溶液Aの1/4)。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで4.5VのEAをR1に投入する。
溶液を5.5Vに濃縮し、次いで6.5.5VのEAをR1に投入する。
1.0当量のCF3COONa(7.2g)をR1内に投入する。
2.5当量のDBU(19.6g)を、15℃で1時間にわたり、R1内に滴下により添加する。
R1を15℃で3時間撹拌し、R1内の混合物をR2に移す。
R2内の混合物を3時間撹拌する。
2当量の5%Na2CO3を、0.5時間にわたりR1内に滴下により添加する。
R1を1時間撹拌する。
R1内の混合溶液を分離する。
有機相を4.5×H2Oで洗浄する。
有機物を3.0×22%クエン酸で3回洗浄する(W=197g、アッセイは0.32%、損失収率は2.76%である)。
水相(複数を含む)を合わせ、7VのEAで抽出する。
有機相(複数を含む)を合わせ、10%Na2CO3(3.9×)でpHを6〜7.5に調節する。
有機相(複数を含む)を4.5×H2Oで2回洗浄する。溶液収率は91.64%であった。
化合物XVII−1(12V;酢酸エチル)→1.0当量の添加剤→10〜15分撹拌→2.5当量のDBUの1時間にわたる滴下による添加→22℃で撹拌(反応時間)→化合物I
イブルチニブは、標準的手順を使用して、薬学的に許容される製剤に製剤化され得る。
Claims (48)
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(II)の化合物を式(III)(式中、Xは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはハロゲンである)の化合物と反応させることを含むプロセス。
- 式(II)の化合物をフェニルボロン酸と反応させることを含む、請求項1に記載の1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)。
- 触媒及び塩基の存在下で、式(II)の化合物をフェニルボロン酸と反応させることを含む、請求項2に記載のプロセス。
- 式(II)の化合物を式(III)(式中、Xは、ハロゲンである)の化合物と反応させることを含む、請求項1に記載の1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)。
- 銅塩の存在下で、式(II)の化合物を式(III)(式中、Xは、ハロゲンである)の化合物と反応させることを含む、請求項4に記載のプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(IV)(式中、Xは、ハロゲンである)をフェノールと反応させることを含むプロセス。
- 銅塩の存在下で、式(IV)(式中、Xは、ハロゲンである)の化合物をフェノールと反応させることを含む、請求項6に記載のプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(V)(式中、Lは、脱離基である)をアンモニアと反応させることを含むプロセス。
- 前記脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたは−P(=O)R6 2(式中、R6は、独立して、OH、OR7(R7はアルキルである)もしくはハロである)である、請求項8に記載のプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(VI)の化合物を還元することを含むプロセス。
- 触媒水素化により式(VI)の化合物を還元することを含む、請求項10に記載のプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(VII)(式中、Zは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである)の化合物を還元することを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(VIII)(式中、Zは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである)の化合物を還元することを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(IX)(式中、Xは、ハロゲンまたはスルホネートである)の化合物を式(X)(式中、Yは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである)の化合物と反応させることを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XI)(式中、Yは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである)の化合物を式(XII)(式中、Xは、ハロゲンまたはスルホネートである)の化合物と反応させることを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XIII)の化合物を還元することを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XIV)の化合物を脱保護することを含むプロセス。
- 前記保護基は、ベンジル、ベンジルカルバメート、またはt−ブチルカルバメートである、請求項17に記載のプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XV)の化合物を式(XVI)(式中、Xは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはスルホネートである)の化合物と反応させることを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XVII)(式中、Lは、脱離基である)の化合物のβ脱離を含むプロセス。
- 前記脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項19に記載のプロセス。
- Lは、Clである、請求項20に記載のプロセス。
- 式(XVII)の前記化合物の前記β脱離は、塩基及び溶媒の存在下で行われる、請求項20から22のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記塩基は、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エンである、請求項23に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、酢酸エチルである、請求項23に記載のプロセス。
- 前記β脱離の反応において、添加剤もまた使用される、請求項20から25のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記添加剤は、トリフルオロ酢酸ナトリウムである、請求項26に記載のプロセス。
- 式(XVII)の前記化合物は、その生成物を含有する有機溶液をクエン酸水溶液で洗浄することにより精製される、請求項20から27のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記有機溶液は、酢酸エチルである有機溶媒を含む、請求項28に記載のプロセス。
- 式(XVII)の前記化合物は、式(XVII−A)
- 前記化合物L1−C(O)−CH2CH2Lは、Cl−C(O)−CH2CH2Clである、請求項30に記載のプロセス。
- 前記アシル化は、溶媒の存在下で行われる、請求項30または31に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、Me−THFである、請求項32に記載のプロセス。
- 前記溶媒は、酢酸エチルである、請求項32に記載のプロセス。
- 前記アシル化は、塩基の存在下で行われる、請求項30から34のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記塩基は、NaHCO3である、請求項35に記載のプロセス。
- ブチル化ヒドロキシトルエンもまた添加される、請求項30から36のいずれか一項に記載のプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XVIII)(式中、Lは、脱離基である)の化合物のβ脱離を含むプロセス。
- 前記脱離基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項38に記載のプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XIX)(式中、Xは、ハロゲンである)の化合物とトリフェニルホスフィン及びホルムアルデヒドとの反応を含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XX)(式中、Xは、ハロゲンである)の化合物を式(XXI)(式中、Yは、アルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルである)の化合物と反応させることを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XXII)の化合物の水素化:
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XXIII)の化合物と、ホルムアミド、ギ酸アンモニウム、オルトギ酸トリメチル及びアンモニア、もしくはホルムアミジンまたはそれらの塩、例えば塩酸塩もしくは酢酸塩との縮合を含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XXIV)(式中、Xは、脱離基である)の化合物を式(XXV)の化合物と反応させることを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XXVI)(式中、Xは、脱離基である)の化合物をアクリルアミドと反応させることを含むプロセス。
- 1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の調製のためのプロセス(イブルチニブは、式(I)の化合物である)であって、式(XXVII)の化合物を式(XXVIII)(式中、Xは、脱離基である)の化合物と反応させることを含むプロセス。
- 実質的に単離された形態である、式(XVII−1)に従う化合物。
- 実質的に精製された形態である、請求項47に記載の化合物。
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