TW202134242A - 用於生產式(i)之方法及中間體 - Google Patents

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理查德 邱伯
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Abstract

一種用於製備式(I) 化合物之方法及中間體。

Description

用於生產式(I)之方法及中間體
本說明書係關於一種用於生產式(I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之方法及中間體：
Figure 02_image003
。
國際專利申請案WO2017/080979 A1描述作為ERK之抑制劑且可用於治療癌症之式(I) 化合物(其中的實例18)。WO2017/080979 A1進一步描述式(I) 化合物之己二酸共晶體(其中的實例34)。式(I) 化合物亦以其化學名稱已知：(R )-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((l-甲基-lH -吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H )-酮。
WO2017/080979 A1進一步描述一種用於生產式(I) 化合物之方法，該方法概述於以下反應圖1中。反應圖1中使用以下縮寫：SEM = 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；NBS =N -溴琥珀醯亞胺；pin = 頻哪醇根基；Ac = 乙醯基，TFA = 三氟乙酸；18-冠醚-6 = 1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷；及Boc = 第三丁基氧基羰基。
雖然描述於先前技術中之合成途徑提供一種用於在實驗室規模上生產式(I) 化合物之可靠方法，但是該途徑具有許多缺點。此等包括： (i) 合成途徑相對較長，在最長線順序中有10種分離的中間體； (ii) 該途徑取決於式(A) 化合物，否則以化學名稱(4S )-4-(甲氧基甲基)-2,2-二側氧基-氧雜四氫噻唑-3-甲酸第三丁酯已知，其成本高且在室溫下化學穩定性有限；及 (iii) 藉由此方法形成的式(I) 化合物需要藉由層析純化，此在大規模上為昂貴的。
Figure 02_image008
反應圖 1
因此，雖然顯示於反應圖1中之合成途徑足以在實驗室規模上製備式(I) 化合物，但仍需要適於大規模生產式(I) 化合物之方法。
吾人現已發現一種改良之合成方法，該合成方法實質上克服以上所述缺點。該改良之方法概述於以下反應圖2中。
Figure 02_image010
反應圖 2
在反應圖2中，使用以下其他縮寫：Piv = 特戊醯基；RuPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)；CDMT = 2-氯-4,6,-二甲氧基-1,3,5-三嗪；DIPEA =N ,N -二異丙基乙胺；mCPBA = 間氯過氧苯甲酸；及LHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰。方括號指示在合成順序期間不必分離化合物。
顯示反應圖2之改良之方法適於製造數千克級的式(I) 化合物。特定言之： (i) 不必分離式(V) 化合物或式(III) 化合物，因此僅6種中間體需要分離； (ii) 改良之方法無需式(A) 化合物，降低商品成本；及 (iii) 式(I) 化合物以足夠的純度形成，其可藉由用己二酸結晶以形成式(I) 化合物之己二酸共晶體進行分離，從而無需層析。
在第一態樣中，本說明書提供一種用於生產式(I) 化合物之方法：
Figure 02_image003
， 該方法包括式(II) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image013
， 與2-甲基吡唑-3-胺(VIII) 反應
Figure 02_image015
。
在下一個態樣中，本說明書提供一種式(II) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image013
。
在下一個態樣中，本說明書提供一種式(III) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image018
。
在下一個態樣中，本說明書提供一種式(IV) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(羥基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image020
。
在下一個態樣中，本說明書提供一種式(V) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-[[(2R )-環氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-2-甲醯胺：
Figure 02_image022
。
在下一個態樣中，本說明書提供一種式(VI) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲醯胺：
Figure 02_image024
。
在下一個態樣中，本說明書提供一種式(VII) 化合物4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲酸：
Figure 02_image026
。
如以上所述，提供一種用於生產式(I) 化合物之方法：
Figure 02_image003
， 該方法包括步驟(i)：使式(II) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image013
， 與2-甲基吡唑-3-胺(VIII) 反應：
Figure 02_image015
。
在一個實施例中，該反應係在鹼(諸如雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、第三丁醇鉀或氫化鈉)之存在下實施。在另一個實施例中，該鹼為雙(三甲基矽基)醯胺鋰。
在實施例中，該方法包括另外步驟(ii)：使式(III) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image018
， 及氧化劑反應來製備式(II) 化合物。在實施例中，氧化劑為過氧化氫、發氧方(oxone)或mCPBA。在其他實施例中，氧化劑為mCPBA。
在實施例中，該方法包括另外步驟(iii)：使式(IV) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(羥基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image020
， 與甲基化劑(諸如碘甲烷、硫酸二甲酯或三氟甲磺酸甲酯)反應來製備式(III )化合物。在其他實施例中，甲基化劑為碘甲烷。在其他實施例中，該反應係在鹼(諸如氫化鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鉀或第三丁醇鉀)之存在下實施。在其他實施例中，該鹼為氫化鈉。
在實施例中，該方法包括另外步驟(iv)：使式(V) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-[[(2R )-環氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-2-甲醯胺：
Figure 02_image022
， 與溴化鋰反應來製備式(IV) 化合物。
在實施例中，該方法包括另外步驟(v)：使式(VI) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲醯胺:
Figure 02_image024
， 與(S )-(+)-表氯醇(IX) 反應來製備式(V) 化合物：
Figure 02_image031
。
在實施例中，該反應係在4-二甲基胺基吡啶之存在下實施。在其他實施例中，該反應係在鹼(諸如DIPEA、三乙胺或三丁胺)之存在下實施。在其他實施例中，該鹼為DIPEA。
在實施例中，該方法包括另外步驟(vi)：使式(VII) 化合物4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲酸：
Figure 02_image026
， 與(3,4-二氟苯基)甲胺(X) 反應來製備式(VI )化合物：
Figure 02_image034
。
在其他實施例中，該反應係在肽偶聯劑(諸如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與4-甲基嗎啉之組合、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺與羥基苯并三唑之組合、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶并鏻、丙烷膦酸酸酐、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓、1,1'-羰基二咪唑、醯鹵形成試劑或酸酐形成試劑)之存在下實施。在其他實施例中，肽偶聯劑為2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與4-甲基嗎啉之組合。
在一個實施例中，提供一種式(II) 化合物，(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image013
。
在另一個實施例中，式(II) 化合物為≥ 95%、≥ 98%或≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。在另一個實施例中，式(II) 化合物為≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。
在一個實施例中，提供一種式(III) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
Figure 02_image018
。
在另一個實施例中，式(III) 化合物為≥ 95%、≥ 98%或≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。在另一個實施例中，式(III) 化合物為≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。
在一個實施例中，提供一種式(IV) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(羥基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮:
Figure 02_image020
。
在另一個實施例中，式(IV) 化合物為≥ 95%、≥ 98%或≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。在另一個實施例中，式(IV) 化合物為≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。
在一個實施例中，提供一種式(V) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-[[(2R )-環氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-2-甲醯胺：
Figure 02_image022
。
在另一個實施例中，式(V) 化合物為≥ 95%、≥ 98%或≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。在另一個實施例中，式(V) 化合物為≥ 99%之對映異構體超量(%ee)。
在一個實施例中，提供一種式(VI) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲醯胺：
Figure 02_image024
。
在一個實施例中，提供一種式(VII) 化合物4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲酸：
Figure 02_image026
。
描述於本說明書中之化合物可形成酸加成鹽或鹼加成鹽。
一般而言，可使用各種無機酸或有機酸來製備酸加成鹽。此類鹽可通常藉由例如使用此項技術中已知的各種方法將化合物與酸(例如，化學計量量之酸)混合而形成。此種混合可在水、有機溶劑(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或水性/有機混合物中發生。酸加成鹽可例如使用選自由鹽酸組成之群之無機酸來形成。
對於可形成鹼加成鹽之化合物，可藉由用含在水性介質中之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)或適宜鹼性有機胺(例如膽鹼或葡甲胺)處理化合物來製備例如鹼金屬(諸如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(諸如鈣)鹽。
製備鹽之一般原理及技術可見於Berge等人，J. Pharm.Sci.，66，1-19 (1977)。
描述於本說明書中之化合物可以溶劑化形式及非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可為水合形式，諸如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代數量。本說明書涵蓋所有此類溶劑化及非溶劑化形式。
描述於本說明書中之化合物及鹽之原子可以其同位素存在。本說明書涵蓋其中某一原子經一或多個其同位素置換之所有此類化合物(例如其中一或多個碳原子為11 C或13 C碳同位素或其中一或多個氫原子為2 H或3 H同位素之化合物)。
藉由本文所述之方法製備的式(I) 化合物可用於提供調配物，諸如錠劑，用作用於治療癌症之藥物。適宜調配物及經如此製備之藥劑之治療性用途描述於WO2017/080979 A1中，該案之內容係以引用之方式併入本文中。
藉由以下實例來說明各種實施例。本發明不應解釋為限於該等實例。在製備實例期間，一般而言： i.除非另有說明，否則操作在環境溫度下(亦即在約17至30℃之範圍內)且在惰性氣體(諸如氮氣)之氣氛下進行； ii.產率(若存在)不一定為可達成之最大值； iii.藉由核磁共振(NMR)光譜法確認化合物，其中在δ尺度上測量NMR化學位移值。使用Bruker advance 700 (700MHz)、Bruker Avance 500 (500 MHz)、Bruker 400 (400 MHz)或Bruker 300 (300 MHz)儀器來確定質子磁共振光譜；除非另有指定，否則測量在約20至30℃下進行；使用以下縮寫：s = 單峰；d = 雙峰；t = 三重峰；q = 四重峰；p = 五重峰(pentet/quintet)；m = 多重峰；dd = 雙二重峰；ddd = 雙雙二重峰；dt = 雙三重峰；td = 三二重峰；qd = 四二重峰；bs = 寬峰信號； iv. 亦藉由液相層析後之高解析度質譜(LC-MS)來表徵化合物。LC-MS使用連接至以正電噴霧模式操作之Waters Synapt G2-Si ESI質譜儀及Acquity BEH RP18管柱(2.1 x 100mm，1.7mm)之Waters H-Class Bio UPLC進行，其流速為0.6 mL/min，使用以下溶劑體系：歷時12分鐘從90/5/5 A/B/C至5/90/5 A/B/C，接著保持在5/90/5 A/B/C持續1.2分鐘，其中A = 水，B = 乙腈及C = 含在水中之250 mM乙酸銨； v. IUPAC名稱使用BIOVIATM Draw (16.1版)生成。 vi. 使用以下縮寫：CDMT = 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；CPME= 環丙基甲基醚；DIPEA =N ,N -二異丙基乙胺；DMF = 二甲基甲醯胺；LHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰；mCPBA = 間氯過氧苯甲酸；Piv = 特戊醯基；及RuPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)。 vii. (6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮己二酸共晶體晶種對應於WO2017/080979 A1之實例34(其中的第180頁)且可根據其中所揭示之方法來製備。1-(2,2- 二甲基丙醯基氧基甲基 ) 咪唑 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image041
在40℃下，歷時2小時將特戊酸氯甲酯(632.5 mmol，95.25 g，91.15 mL)逐滴添加至1H-咪唑-2-甲酸乙酯(80.58 g，575.0 mmol)、碳酸鉀(690.0 mmol，95.36 g)及乙腈(730 mL)之攪拌混合物。然後在40℃下攪拌所得混合物20小時。然後將此混合物冷卻至20℃且過濾，用乙腈(160 mL)洗滌。在真空下濃縮所得濾液。藉由三個用庚烷處理殘餘物且然後在真空下濃縮所得混合物的循環來移除殘餘乙腈。然後過濾所得懸浮液，用庚烷(160 mL)洗滌，以產生呈灰白色固體之標題化合物(134 g，92%)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (s, 9 H) 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.2 (s, 2 H) 7.1 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=1.1 Hz, 1 H)；m/z = 254.28。1-(2,2- 二甲基丙醯基氧基甲基 )-4-(5- 甲基 -2- 甲基硫基 - 嘧啶 -4- 基 ) 咪唑 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image043
將(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(2.06 mmol，1.37 g)添加至1-(2,2-二甲基丙醯基氧基甲基)咪唑-2-甲酸乙酯(138 mmol，35.0 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(145 mmol，36.7 g)及3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(4.13 mmol，0.976 g)在CPME (140 mL)中之攪拌混合物且在53℃下攪拌所得混合物1小時。然後過濾所得混合物，用CPME (35 mL)洗滌，以產生粗製中間體1-(2,2-二甲基丙醯基氧基甲基)-4-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯。
將RuPhos Pd G3 (3.44 mmol，2.88 g)添加至4-氯-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(138 mmol，24.0 g)、碳酸鉀(275 mmol，38.0 g)、CPME (280 mL)及水(140 mL)之混合物且在55℃下攪拌所得混合物。將粗製中間體1-(2,2-二甲基丙醯基氧基甲基)-4-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯添加至所得混合物，然後在55℃下攪拌該混合物1小時。然後在40℃下將該混合物濾過CELITETM (35.0 g)，用CPME (35 mL)洗滌。移除所得濾液之水層，且用水(140 mL)洗滌有機層。然後在真空下濃縮有機層且冷卻至5℃，以得到固體，過濾該固體，用CPME (35 mL)洗滌，以得到呈淺粉色固體之標題化合物(54.0 g，138 mmol)；1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.0 (s, 9 H) 1.5 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.3 (d, J=0.5 Hz, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 4.5 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.7 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 8.5 - 8.5 (m, 1 H)；m/z = 392.47。 N -[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-4-(5- 甲基 -2- 甲基硫基 - 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image045
在15℃下，歷時15分鐘將氫氧化鈉水溶液(2.0M，441.2 mmol，220.6 mL)逐滴添加至1-(2,2-二甲基丙醯基氧基甲基)-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)咪唑-2-甲酸乙酯(55.07 g，140.3 mmol)在THF (330 mL)及水(550 mL)中之攪拌混合物。在15℃下攪拌該混合物12小時，然後在15℃下，歷時15分鐘逐滴添加磷酸(646 mmol，85質量%，74.5 g，44.06 mL)在水(275 mL)中之溶液。在再10分鐘後，過濾該混合物，用水(275 mL)洗滌，以得到中間體4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 8.0 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H)；m/z = 250.28。
將中間體溶解於DMF (720 mL)中且冷卻至0℃，然後用CDMT (210.5 mmol，36.95 g)處理。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，然後歷時15分鐘用經預冷卻至15℃之(3,4-二氟苯基)甲胺(168.4 mmol，24.10 g，19.9 mL)及4-甲基嗎啉(168.4 mmol，24.10 g，19.9 mL)在DMF (83 mL)中之溶液逐滴處理，其中使該反應混合物保持在0℃。在0℃下攪拌該反應混合物2小時，然後在5℃下歷時10分鐘用水(250 mL)處理。然後過濾所得混合物，用DMF (55 mL)及水(55 mL)之混合物洗滌。在真空下乾燥所得濾餅且然後在20℃下加入甲醇(275 mL)。攪拌所得漿液且在20℃下用碳酸鉀(199.2 mmol，27.54 g)在水(253 mL)中之溶液處理。在20℃下攪拌該混合物12小時，然後過濾且依序用水(275 mL)及甲醇(275 mL)洗滌。在真空下乾燥所過濾的固體以得到呈固體之標題化合物(42.9 g，114 mmol)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.5 - 2.5 (m, 3 H) 2.6 (br s, 3 H) 4.5 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.1 - 7.2 (m, 1 H) 7.3 - 7.5 (m, 2 H) 7.7 - 8.2 (m, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (br s, 1 H) 13.6 (br s, 1 H)；19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ ppm -141.7 - -141.4 (m, 1 F) -139.1 - -138.9 (m, 1 F)；13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.5 (s, 1 C) 16.8 (s, 1 C) 41.3 (s, 1 C) 116.3 (d, J=17.3 Hz, 1 C) 117.2 (d, J=16.8 Hz, 1 C) 121.9 (s, 1 C) 123.1 (s, 1 C) 124.0 (dd, J=6.6, 3.4 Hz, 1 C) 137.3 (dd, J=4.3 Hz, 1 C) 140.3 (s, 1 C) 141.2 (s, 1 C) 148.4 (dd, J=244.1, 12.5 Hz, 1 C) 149.2 (dd, J=245.2, 12.7 Hz, 1 C) 156.8 (s, 1 C) 158.3 (s, 1 C) 159.7 (s, 1 C) 167.7 (s, 1 C)；m/z = 375.4。(6R )-7-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-6-( 羥基甲基 )-2-(5- 甲基 -2- 甲基硫基 - 嘧啶 -4- 基 )-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 酮
Figure 02_image047
在20℃下，攪拌N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲醯胺(115.8 mmol，43.47 g)、4-二甲基胺基吡啶(3.474 mmol，0.4244 g)、DIPEA (115.8 mmol，14.97 g，20.2 mL)及(S )-(+)-表氯醇(926.4 mmol，85.71 g，72.51 mL)在THF (535 mL)中之混合物，然後歷時1小時加熱至50℃。然後在50℃下加熱所得混合物24小時以得到N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-[[(2R )-環氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-2-甲醯胺之漿液。然後將此漿液冷卻至30℃且在30℃下歷時10分鐘用溴化鋰(162.1 mmol，14.08 g)逐份地處理。然後在40℃下攪拌該混合物16小時，然後冷卻至20℃。然後過濾該混合物，用THF (87 mL)洗滌。然後在20℃下在甲醇(430 mL)中攪拌所過濾的固體1小時，然後過濾該混合物，用甲醇(87 mL)洗滌。在真空下乾燥濾餅，以得到呈固體之標題化合物(49.97 g，115.8 mmol)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 2.5 - 2.6 (m, 3 H) 3.2 - 3.3 (m, 1 H) 3.4 - 3.5 (m, 1 H) 3.8 - 3.8 (m, 1 H) 4.4 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.4 (dd,J=13.6, 4.9 Hz, 1 H) 4.5 - 4.5 (m, 1 H) 5.1 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 5.2 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.2 - 7.3 (m, 1 H) 7.4 (dt, J=10.8, 8.5 Hz, 1 H) 7.5 (ddd, J=11.6, 7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.5 (d, J=0.6 Hz, 1 H)；m/z = 431.46。(6R )-7-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-6-( 甲氧基甲基 )-2-(5- 甲基 -2- 甲基磺醯基 - 嘧啶 -4- 基 )-5,6- 二氫 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 酮
Figure 02_image049
在20℃下，攪拌(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(羥基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮(61.2 g，142 mmol)在THF (551 mL)中之混合物15分鐘，然後冷卻至0℃。然後在0℃下歷時20分鐘用氫化鈉(60質量%含在礦物油中，170 mmol，6.81 g)逐份地處理該混合物。在0℃下攪拌該混合物1小時且然後在0℃下歷時10分鐘用碘甲烷(213 mmol，30.2 g，13.3 mL)逐滴處理。用THF (61 mL)作為管線清洗劑(line wash)處理該混合物，然後在0℃下攪拌30分鐘，然後歷時1小時升溫至35℃且然後在35℃下攪拌1小時。然後將該混合物冷卻至20℃且用氯化鈉(314 mmol，18.4 g)在水(122 mL)中之溶液處理。在20℃下攪拌該混合物10分鐘，然後移除水層。攪拌有機層且用氯化鈉(314 mmol，18.4 g)在水(122 mL)中之溶液處理。在20℃下攪拌該混合物10分鐘，然後移除水層。在真空下濃縮有機層，然後用二氯甲烷(612 mL)及水(122 mL)處理。在20℃下攪拌所得混合物10分鐘，然後移除水層，以得到(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮之溶液[1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.6 (s, 3 H) 2.7 (s, 3 H) 3.3 (s, 3 H) 3.4 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 4.2 (m, 2 H) 4.4 (d, 1 H) 5.4 (d, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 7.9 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H)；m/z = 445.49]。將此冷卻至5℃且在5℃下歷時20分鐘用mCPBA (312 mmol，77質量%，69.9 g)逐份地處理。在5℃下攪拌該混合物1小時，然後歷時30分鐘升溫至20℃，然後在20℃下攪拌10小時。然後用亞硫酸鈉(486 mmol，61.2 g)在水(282 mL)中之溶液處理該混合物且在20℃下再攪拌10分鐘。然後移除水層，且用碳酸鉀(221 mmol，30.6 g)在水(282 mL)中之溶液處理有機層。攪拌該混合物10分鐘，然後移除水層，且用碳酸鉀(221 mmol，30.6 g)在水(282 mL)中之溶液處理有機層。攪拌該混合物10分鐘，然後移除水層，且用硫酸鎂(153 mmol，18.4 g)逐份地處理有機層。攪拌該混合物10分鐘，然後濾過CELITETM (18.4 g)，用二氯甲烷(245 mL)洗滌。在真空下濃縮濾液，然後在20℃下歷時20分鐘添加至二異丙醚(918 mL)。使用二氯甲烷(12.2 mL)來洗滌殘餘濾液至混合物中。然後在20℃下攪拌該混合物3小時，然後過濾，用二異丙醚(122 mL)洗滌。在真空下乾燥濾餅，以得到呈固體之標題化合物(67.7 g，142 mmol)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.7 (s, 3 H) 3.2 (s, 3 H) 3.3 - 3.4 (m, 1 H) 3.4 (dd, J=10.1, 4.8 Hz, 1 H) 3.4 - 3.4 (m, 3 H) 4.0 - 4.1 (m, 1 H) 4.4 (d,J=15.6 Hz, 1 H) 4.5 (d, J=3.0 Hz, 2 H) 5.1 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 7.2 - 7.3 (m, 1 H) 7.4 (dt, J=10.7, 8.5 Hz, 1 H) 7.4 - 7.5 (m, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H)；13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 17.5 (s, 1 C) 39.0 (s, 1 C) 44.3 (s, 1 C) 47.5 (s, 1 C) 54.3 (s, 1 C) 58.6 (s, 1 C) 70.8 (s, 1 C) 116.7 (d, J=17.3 Hz, 1C) 117.4 (d, J=17.3 Hz, 1 C) 124.5 (dd, J=6.4, 3.6 Hz, 1 C) 126.3 (s, 1 C) 129.6 (s, 1 C) 135.5 (s, 1 C) 138.4 (s, 1 C) 139.9 (s, 1 C) 148.6 (dd, J=244.8,12.3 Hz, 1 C) 149.4 (dd, J=245.5, 12.9 Hz, 1 C) 155.6 (s, 1 C) 157.4 (s, 1 C) 160.8 (s, 1 C) 163.1 (s, 1 C)；19 F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ ppm -140.9 (d, J=22.1 Hz, 1 F) -138.6 (d, J=22.1 Hz, 1 F)；m/z = 477.48。(6R )-7-[(3,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-6-( 甲氧基甲基 )-2-[5- 甲基 -2-[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 酮及其己二酸共晶體
Figure 02_image051
在20℃下，攪拌(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮(35.0 g，73.3 mmol)及2-甲基吡唑-3-胺(21.4 g，220 mmol)在THF (875 mL)中之混合物。然後藉由在大氣壓力下蒸餾，濃縮該混合物。將另外THF (175 mL)添加至該混合物，且再次藉由在大氣壓下蒸餾，濃縮該混合物。卡爾費歇爾(Karl-Fisher)分析證實，該混合物之水含量低於400 ppm。然後將該混合物冷卻至-10℃且在-10℃下歷時30分鐘用LHMDS (1M含在THF中)及THF (220 mL)之預形成混合物處理。將THF (17.5 mL)作為管線清洗劑添加至該混合物。在-10℃下攪拌該混合物45分鐘，然後歷時15分鐘用磷酸(366 mmol，85質量%，42.3 g)在水(131 mL)中之溶液處理。在15℃下再攪拌該混合物10分鐘，且然後移除水層。在15℃下用氯化鈉(427 mmol，25.0 g)及磷酸(366 mmol，85質量%，42.3 g)在水(150 mL)中之溶液處理有機層。在15℃下攪拌該混合物10分鐘且移除水層。用氯化鈉(427 mmol，25.0 g)在水(150 mL)中之溶液處理有機層且在15℃下攪拌10分鐘。移除水層，且在15℃下歷時15分鐘用碳酸氫鈉(12.0 g)在水(169 mL)中之溶液處理有機層。在15℃下再攪拌該混合物10分鐘且移除水層。藉由大氣壓蒸餾，濃縮有機層。用乙醇(599 mL)處理殘餘物及藉由大氣壓蒸餾濃縮所得混合物，以得到粗產物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮。
用乙醇(7 mL)處理粗產物且將所得混合物加熱至70℃以得到粗產物溶液。用乙醇(70 mL)處理己二酸(0.510當量，37.4 mmol，100質量%，5.46 g)且加熱至30℃直至獲得溶液。然後歷時15分鐘將該己二酸溶液的30%添加至粗產物溶液，且將粗產物溶液保持在70℃。然後將該粗產物溶液冷卻至55℃且加入(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮己二酸共晶體晶種(3.09 mmol，1.75 g)。將所得混合物保持在55℃ 1小時。使用乙醇(7 mL)作為管線沖洗液，歷時3小時將剩餘己二酸溶液逐滴添加至粗產物溶液，且將粗產物溶液保持在55℃。歷時3小時將所得混合物冷卻至5℃，且然後再保持在5℃ 3小時。過濾所得混合物，用乙醇(70 mL)洗滌。然後在20℃下將固體與正庚烷(175 mL)一起攪拌1小時且再次過濾，用正庚烷(70 mL)洗滌。然後在真空下乾燥固體，以得到呈固體之(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-[5-甲基-2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮己二酸共晶體(41.6 g，73.3 mmol)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) d ppm 1.5 - 1.7 (m, 4 H) 2.2 - 2.4 (m, 4 H) 2.5 (s, 6 H) 3.2 (s, 6 H) 3.4 (dd, J=9.4, 7.2 Hz, 2 H) 3.5 (dd, J=10.0, 4.6 Hz, 2H) 3.7 (s, 6 H) 3.9 - 4.1 (m, 2 H) 4.4 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 2 H) 4.5 (d, J=15.2 Hz, 2 H) 4.5 (dd, J=13.6, 1.1 Hz, 2 H) 5.2 (d, J=15.2 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=2.0 Hz, 2H) 7.2 - 7.2 (m, 2 H) 7.2 - 7.3 (m, 2 H) 7.4 (ddd, J=11.3, 7.7, 1.6 Hz, 2 H) 7.4 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.2 (s, 2 H)；19F NMR (470 MHz, 甲醇-d4) d ppm -142.0 (d, J=20.4 Hz, 2 F) -139.9 (d, J=20.4 Hz, 2 F)；13C NMR (126 MHz, 甲醇-d4) d ppm 17.0 (s, 1 C) 25.5 (s, 2 C) 34.6 (s, 2 C) 35.6 (s, 2 C) 45.7 (s, 1 C) 56.4 (s, 2 C) 59.5 (s, 2 C) 72.3 (s, 2 C) 100.1 (s, 2 C) 118.2 (d, J=18.2 Hz, 2 C) 118.4 - 118.8 (m, 2 C) 120.2 (s, 2 C) 125.2 (s, 2 C) 125.7 (dd, J=6.6, 3.9 Hz, 4 C) 136.2 (s, 1 C) 139.1 (s, 2 C) 139.2 (s, 2 C) 140.6 (s, 2 C) 143.6 (s, 2 C) 151.2 (dd, J=247.5, 12.7 Hz, 2 C) 151.6 (dd, J=247.0, 12.7 Hz, 2 C) 158.3 (s, 2 C) 159.0 (s, 2 C) 160.0 (s, 2 C) 161.7 (s, 2 C) 177.3 (s, 2 C)；m/z = 567.57 (游離鹼 = 494.5)。
Figure 109142775-A0101-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種用於生產式(I) 化合物之方法：
    Figure 03_image003
    ， 該方法包括步驟(i)：使式(II) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
    Figure 03_image013
    ， 與2-甲基吡唑-3-胺(VIII) ：
    Figure 03_image015
    反應。
  2. 如請求項1之方法，該方法包括另外步驟(ii)：使式(III) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
    Figure 03_image018
    ， 與氧化劑反應來製備該式(II) 化合物。
  3. 如請求項2之方法，該方法包括另外步驟(iii)：使式(IV) 化合物(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(羥基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
    Figure 03_image020
    ， 與甲基化劑反應來製備該式(III )化合物。
  4. 如請求項3之方法，該方法包括另外步驟(iv)：使式(V) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-[[(2R )-環氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-2-甲醯胺：
    Figure 03_image022
    ， 與溴化鋰反應來製備該式(IV) 化合物。
  5. 如請求項4之方法，該方法包括另外步驟(v)：使式(VI) 化合物N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲醯胺：
    Figure 03_image024
    ， 與(S )-(+)-表氯醇(IX) 反應來製備該式(V) 化合物：
    Figure 03_image031
    。
  6. 如請求項5之方法，該方法包括另外步驟(vi)：使式(VII) 化合物4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲酸：
    Figure 03_image026
    ， 與(3,4-二氟苯基)甲胺(X) 反應來製備該式(VI) 化合物：
    Figure 03_image034
    。
  7. 一種式(II) 化合物，(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
    Figure 03_image013
    。
  8. 一種式(III) 化合物，(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
    Figure 03_image063
    。
  9. 一種式(IV) 化合物，(6R )-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(羥基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：
    Figure 03_image020
    。
  10. 一種式(V) 化合物，N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1-[[(2R )-環氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-2-甲醯胺：
    Figure 03_image022
    。
  11. 一種式(VI) 化合物，N -[(3,4-二氟苯基)甲基]-4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲醯胺：
    Figure 03_image024
    。
  12. 一種式(VII) 化合物，4-(5-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-甲酸：
    Figure 03_image026
    。
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