EA044335B1 - Способ и промежуточные соединения для получения соединения, имеющего формулу (i) - Google Patents
Способ и промежуточные соединения для получения соединения, имеющего формулу (i) Download PDFInfo
- Publication number
- EA044335B1 EA044335B1 EA202290862 EA044335B1 EA 044335 B1 EA044335 B1 EA 044335B1 EA 202290862 EA202290862 EA 202290862 EA 044335 B1 EA044335 B1 EA 044335B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- difluorophenyl
- pyrazin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 3,4-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 7
- JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=CC=C1N JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GSBLXHMFDLPKBM-CQSZACIVSA-N C(C1=CC=C(F)C(F)=C1)N1[C@@H](COC)CN2C=C(C3=NC(=NC=C3C)S(=O)(=O)C)N=C2C1=O Chemical compound C(C1=CC=C(F)C(F)=C1)N1[C@@H](COC)CN2C=C(C3=NC(=NC=C3C)S(=O)(=O)C)N=C2C1=O GSBLXHMFDLPKBM-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 7
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- HVIGNZUDBVLTLU-MRXNPFEDSA-N (6R)-7-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-6-(methoxymethyl)-2-[5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound FC=1C=C(CN2C(C=3N(C[C@@H]2COC)C=C(N=3)C2=NC(=NC=C2C)NC2=CC=NN2C)=O)C=CC=1F HVIGNZUDBVLTLU-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- XXIGZIRKMOMTPB-CQSZACIVSA-N C1=C(C(F)=CC=C1CN1[C@@H](COC)CN2C=C(C3=NC(=NC=C3C)SC)N=C2C1=O)F Chemical compound C1=C(C(F)=CC=C1CN1[C@@H](COC)CN2C=C(C3=NC(=NC=C3C)SC)N=C2C1=O)F XXIGZIRKMOMTPB-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 5
- XMOOQHLTOHYUCX-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC(=NC=1)SC)C=1N=C(NC=1)C(=O)O Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1)SC)C=1N=C(NC=1)C(=O)O XMOOQHLTOHYUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZJGOEKYWWFTSBJ-CYBMUJFWSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)CNC(=O)C=1N(C=C(N=1)C1=NC(=NC=C1C)SC)C[C@H]1OC1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)CNC(=O)C=1N(C=C(N=1)C1=NC(=NC=C1C)SC)C[C@H]1OC1 ZJGOEKYWWFTSBJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- ANTBWAMYVUDOHR-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)CNC(=O)C=1NC=C(N=1)C1=NC(=NC=C1C)SC Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)CNC(=O)C=1NC=C(N=1)C1=NC(=NC=C1C)SC ANTBWAMYVUDOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VPXPTMPXXDPJIU-CYBMUJFWSA-N [C@H]1(CO)CN2C=C(C3=NC(=NC=C3C)SC)N=C2C(=O)N1CC1=CC(=C(F)C=C1)F Chemical compound [C@H]1(CO)CN2C=C(C3=NC(=NC=C3C)SC)N=C2C(=O)N1CC1=CC(=C(F)C=C1)F VPXPTMPXXDPJIU-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(F)=C1 PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CWPWAQJHDDRCKP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)benzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C CWPWAQJHDDRCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFJJURSVRKLJTJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)OCN1C(=NC(=C1)C)C(=O)OCC)(C)C Chemical compound CC(C(=O)OCN1C(=NC(=C1)C)C(=O)OCC)(C)C WFJJURSVRKLJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQDMLGLGLBGLRP-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=NC(=CN1COC(=O)C(C)(C)C)C2=NC(=NC=C2C)SC Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(=CN1COC(=O)C(C)(C)C)C2=NC(=NC=C2C)SC GQDMLGLGLBGLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHEMJCOTYVWSPU-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=NC=CN1COC(=O)C(C)(C)C Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1COC(=O)C(C)(C)C RHEMJCOTYVWSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;iridium;methanol Chemical compound [Ir].[Ir].OC.OC.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXWPYARYIQHIS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(C)C(Cl)=N1 QZXWPYARYIQHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopropane Chemical group COC1CC1 ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- ORWHXHCSDYWSCI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (4S)-4-(methoxymethyl)-2,2-dioxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC[C@H]1COS(=O)(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C ORWHXHCSDYWSCI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к способу и промежуточным соединениям для получения соединения, имеющего формулу (I)
или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
В международной патентной заявке WO 2017/080979 А1 соединение, имеющее формулу (I) (пример 18 указанной заявки), описано как ингибитор регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK), и отмечено его применение для лечения рака. В заявке WO 2017/080979 А1 дополнительно описан сокристалл адипиновой кислоты и соединения, имеющего формулу (I) (пример 34 указанной заявки). Соединение, имеющее формулу (I), также имеет следующее химическое наименование: (R)-7-(3,4дифторбензил)-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)-6,7дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5H)-он.
В заявке WO 2017/080979 А1 дополнительно описан способ получения соединения, имеющего формулу (I), который кратко представлен ниже на схеме 1. На схеме 1 имеются следующие сокращенные обозначения: SEM = 2-(триметилсилил)этоксиметил; NBS = N-Бромсукцинимид; pin = пинаколато; Ас = ацил; TFA = трифторуксусная кислота; 18-crown-6 = 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан; Boc = третбутилоксикарбонил.
Несмотря на то, что путь синтеза, описанный в документах предшествующего уровня техники, представляет собой надежный способ получения соединения, имеющего формулу (I) в лабораторном масштабе, этот путь имеет ряд недостатков. Они включают:
(i) относительно длинную схему синтеза, включающую в наиболее длинной последовательности выделение 10 промежуточных соединений;
(ii) Этот вариант синтеза зависит от соединения, имеющего формулу (А), также известного под химическим наименованием трет-бутил-(4S)-4-(метоксиметил)-2,2-диоксо-оксатиазолидин-3-карбоксилат, который имеет высокую стоимость и ограниченную химическую стабильность при комнатной температуре; и (iii) для полученного этим способом соединения, имеющего формулу (I), требовалась хроматографическая очистка, проведение которой в крупных масштабах требует серьезных затрат.
Схема 1.
- 1 044335
Таким образом, несмотря на то, что представленный на схеме 1 путь синтеза вполне подходит для получения соединения, имеющего формулу (I), в лабораторном масштабе, имеется необходимость в создании способа, подходящего для крупномасштабного синтеза соединения, имеющего формулу (I).
В настоящее время обнаружен усовершенствованный способ синтеза, который по существу устраняет недостатки, описанные выше. Этот усовершенствованный способ представлен ниже на схеме 2.
Схема 2.
На схеме 2 использованы следующие дополнительные сокращенные обозначения: Piv = пивалоил; RuPhos Pd G3 = метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил-криста)[2-(2'амино-1,1'-бифенил)]палладия (II); CDMT = 2-хлор-4,6,-диметокси-1,3,5-триазин; DIPEA = N,Nдиизопропилэтиламин; mCPBA = мета-хлорпероксибензойная кислота; и LHMDS = бис(триметилсилил)амид лития. Квадратные скобки указывают на то, что выделять соединение при проведении последовательности этапов синтеза необязательно.
Было показано, что усовершенствованный способ, представленный на схеме 2, подходит для получения соединения, имеющего формулу (I), в масштабе нескольких килограммов. В частности:
(i) нет необходимости в выделении соединений, имеющих формулу (V) или формулу (III), в результате чего требуется выделение только 6 промежуточных соединений;
(ii) в усовершенствованном способе нет необходимости в использовании соединения, имеющего формулу (А), что снижает стоимость продуктов;
(iii) соединение, имеющее формулу (I), образуется с достаточной чистотой, то есть оно может быть выделено кристаллизацией с адипиновой кислотой, образуя сокристалл адипиновой кислоты и соединения, имеющего формулу (I), что позволяет не применять хроматографию.
Первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения, имеющего формулу (I)
включающему реакцию соединения, имеющего формулу (II), (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она
- 2 044335
с 2-метилпиразол-3-амином (VIII)
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему формулу (II), (6R)-7[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ону
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему формулу (III), (6R)-7[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ону
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему формулу (IV), (6R)-7[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(гидроксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ону
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему формулу (V), N-[(3,4дифторфенил)метил]-4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-[[(2R)-оксиран-2ил]метил] имидазол-2-карбоксамиду
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему формулу (VI), N-[(3,4дифторфенил)метил]-4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1H-имидазол-2-карбоксамиду
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, имеющему формулу (VII), 4-(5метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1 H-имидазол-2-карбоновой кислоте
Как было указано выше, изобретение относится к способу получения соединения, имеющего формулу (I)
- 3 044335 где способ включает стадию (i) проведения реакции соединения, имеющего формулу (II), (6R)-7[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфонил-пиримидин-4-ил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она
с 2-метилпиразол-3-амином (VIII)
В одном из воплощений реакцию проводят в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутилат калия или гидрид натрия. В одном из дополнительных воплощений основание представляет собой бис(триметилсилил)амид лития.
В некоторых воплощениях способ включает дополнительную стадию (ii) получения соединения, имеющего формулу (II), по реакции соединения, имеющего формулу (III), (6К)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она
с окислителем. В некоторых воплощениях окислитель представляет собой пероксид водорода, оксон или mCPBA. В других воплощениях окислитель представляет собой mCPBA.
В некоторых воплощениях способ включает дополнительную стадию (iii) получения соединения, имеющего формулу (III), по реакции соединения, имеющего формулу (IV), (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]6-(гидроксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8она
с метилирующим агентом, так как метилйодид, диметилсульфат или метилтрифлат (метилтрифторметансульфонат). В других воплощениях метилирующий агент представляет собой метилйодид. В других воплощениях реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия или трет-бутилат калия. В других воплощениях основание представляет собой гидрид натрия.
В некоторых воплощениях способ включает дополнительную стадию (iv) получения соединения, имеющего формулу (IV), по реакции соединения, имеющего формулу (V), N-[(3,4-дифторфенил)метил]4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-[[(2R)-оксиран-2-ил]метил]имидазол-2-карбоксамида
с бромидом лития.
В некоторых воплощениях способ включает дополнительную стадию (v) получения соединения, имеющего формулу (V), по реакции соединения, имеющего формулу (VI), N-[(3,4-дифторфенил)метил]4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1H-имидазол-2-карбоксамида
- 4 044335
с (S)-(+)-эпихлоргидрином (IX)
В некоторых воплощениях реакцию проводят в присутствии 4-диметиламинопиридина. В других воплощениях реакцию проводят в присутствии основания, такого как DIPEA, триэтиламин или трибутиламин. В других воплощениях основание представляет собой DIPEA.
В некоторых воплощениях способ включает дополнительную стадию (vi) получения соединения, имеющего формулу (VI), по реакции соединения, имеющего формулу (VII), 4-(5-метил-2метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1 H-имидазол-2-карбоновой кислоты
с (3,4-дифторфенил)метанамином (X)
В других воплощениях реакцию проводят в присутствии реагента для образования пептидной связи, такого как 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин в комбинации с 4-метилморфолином, 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид в комбинации с гидроксибензотриазолом, гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония, ангидрид пропанфосфоновой кислоты, тетрафторборат О(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, 1,1'-карбонилдиимидазол, реагент, образующий галогенид кислоты, или реагент, образующий ангидрид кислоты. В других воплощениях реагент для образования пептидной связи представляет собой 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин в комбинации с 4метилморфолином.
Одно из воплощений относится к соединению, имеющему формулу (II), (6R)-7-[(3,4дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ону
В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (II), находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >95%, >98% или >99%. В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (II) находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >99%.
Одно из воплощений относится к соединению, имеющему формулу (III), (6R)-7-[(3,4дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8-ону
В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (III), находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >95%, >98% или >99%. В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (III), находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >99%.
Одно из воплощений относится к соединению, имеющему формулу (IV), (6R)-7-[(3,4дифторфенил)метил]-6-(гидроксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8-ону
- 5 044335
В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (IV), находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >95%, >98% или >99%. В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (IV), находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >99%.
Одно из воплощений относится к соединению, имеющему формулу (V), N-[(3,4-дифторфенил)метил]4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-[[(2R)-оксиран-2-ил]метил]имидазол-2-карбоксамиду
В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (V), находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >95%, >98% или >99%. В одном из дополнительных воплощений соединение, имеющее формулу (V), находится в энантиомерном избытке (%ее), составляющем >99%.
Одно из воплощений относится к соединению, имеющему формулу (VI), N-[(3,4дифторфенил)метил]-4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1H-имидазол-2-карбоксамиду
Одно из воплощений относится к соединению, имеющему формулу (VII), 4-(5-метил-2метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоте.
Соединения, описанные в настоящей работе, могут образовывать соли присоединения кислоты или соли присоединения основания.
В общем, соль присоединения кислоты может быть получена с использованием различных неорганических или органических кислот. Обычно такие соли получают, например, смешиванием соединения с кислотой (например, со стехиометрическим количеством кислоты), применяя различные способы, известные в данной области техники. Смешивание может быть произведено в воде, в органическом растворителе (например, в эфире, этилацетате, этаноле, изопропаноле или ацетонитриле) или в смеси воды и органического растворителя. Соль присоединения кислоты может быть получена, например, с использованием неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты.
Если соединение может образовывать соли присоединения основания, то может быть получена, например, соль щелочного металла (такого как натрий, калий или литий) или щелочноземельного металла (такого как кальций) посредством обработки соединения гидроксидом или алкоголятом (например, этилатом или метилатом) щелочного металла или щелочноземельного металла или подходящим щелочным органическим амином (например, холином или меглюмином) в водной среде.
Общие принципы и методики получения солей можно найти в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Соединения, описанные в настоящей работе, могут существовать в сольватированных формах и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может представлять собой гидратированную форму, такую как полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат или форму с альтернативным количеством гидратационной воды. Настоящее изобретение включает все такие сольватированные и несольватированные формы.
Атомы соединений и солей, описанных в настоящей работе, могут представлять собой изотопы соответствующих элементов. Настоящее изобретение включает все такие соединения, в которых атом заменен на один или более своих изотопов (например, соединение, в котором один или более атом углерода представляет собой изотоп углерода nC или 13С, или в котором один или более атомов водорода представляют собой изотоп 2Н или 3Н).
Соединение, имеющее формулу (I), полученное способами, описанными в настоящей работе, может
- 6 044335 быть применено для получения препаратов, таких как таблетки, применяемых в качестве медикаментов для лечения рака. Подходящие препараты и терапевтическое применение получаемых из них медикаментов описаны в документе WO 2017/080979 А1, содержание которого включено в настоящую работу посредством ссылки.
Различные воплощения изобретения проиллюстрированы нижеследующими примерами. Следует понимать, что изобретение не ограничено приведенными примерами. При осуществлении примеров обычно:
i) если не указано иное, операции производили при обычной температуре, т.е. от приблизительно 17 до 30°C, в атмосфере инертного газа, такого как азот;
ii) выходы, если они приведены, не обязательно являются максимально возможными выходами;
iii) структуры соединений были подтверждены посредством ядерной магнитно-резонансной (ЯМР) спектроскопии, величины химических сдвигов ЯМР определены в масштабе дельта. Спектры протонного магнитного резонанса регистрировали с помощью спектрометра Bruker Advance 700 (700 МГц), Broker Avance 500 (500 МГц), Bruker 400 (400 МГц) или Bruker 300 (300 МГц); если не указано иное, определения проводили при температуре приблизительно от 20 до 30°C; были использованы следующие сокращения: s = синглет; d = дублет; t = триплет; q = квартет; р = пентет/квинтет; m = мультиплет; dd = дублет дублетов; ddd = дублет дублета дублетов; dt = дублет триплетов; td = триплет дублетов; qd = квартет дублетов; bs = уширенный сигнал;
iv) соединения также характеризовали посредством масс-спектрометрии высокого разрешения с последующим проведением жидкостной хроматографии (МС-ЖХ). Анализ МС-ЖХ проводили с помощью устройства для СВЭЖХ Waters H-Class Bio, присоединенного к масс-спектрометру Waters Synapt G2-Si с электрораспылительной ионизацией, работающему в режиме электрораспыления положительно заряженных ионов, и колонки Acquity ВЕН RP18 (2,1x100 мм, 1,7 мм) при скорости потока 0,6 мл/мин, применяя систему растворителей типа 90/5/5 А/В/С к 5/90/5 А/В/С в течение 12 мин с последующим удержанием 5/90/5 А/В/С в течение 1,2 мин, где А = вода, В = ацетонитрил и С = 250 мМ раствор ацетата аммония в воде;
v) наименования согласно ИЮПАК генерировали с помощью программного обеспечения BIOVIA™ Draw, версия 16.1;
vi) использовали следующие обозначения: CDMT = 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин; СРМЕ = простой циклопропилметиловый эфир; DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин; DMF = диметилформамид; LHMDS = бис(триметилсилил)амид лития; mCPBA = мета-хлорпероксибензойная кислота; Piv = пивалоил; и RuPhos Pd G3 = метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'амино-1,1 '-бифенил)]палладия (II);
vii) затравочный сокристалл (6К)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-[5-метил-2-[(2метилпиразол-3-ил)амино]пиримидин-4-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она и адипиновой кислоты соответствовал примеру 34 документа WO 2017/080979 А1 (стр. 180 указанного документа) и может быть получен способом, описанным в указанном документе.
Этил-1-(2,2-диметилпропаноилоксиметил)имидазол-2-карбоксилат.
Хлорметилпивалат (632,5 ммоль, 95,25 г, 91,15 мл) добавляли по каплям в течение 2 часов в перемешиваемую смесь этил-1H-имидазол-2-карбоксилата (80,58 г, 575,0 ммоль), карбоната калия (690,0 ммоль, 95,36 г) и ацетонитрила (730 мл) при 40°C. Затем полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при 40°C. Затем смесь охлаждали до 20°C и фильтровали, промывая ацетонитрилом (160 мл). Полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Оставшийся ацетонитрил удаляли в течение трех циклов обработки остатка гептаном и последующей концентрацией полученной смеси в вакууме. Затем полученную суспензию фильтровали и промывали гептаном (160 мл), получая указанное в заглавии соединение в виде почти белого твердого вещества (134 г, 92%); 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 (гексадейтеродиметилсульфоксид)) δ м.д. (миллионные доли): 1,1 (s, 9Н) 1,3 (t, J=7,1 Гц, 3Н) 4,3 (q, J=7,1 Гц, 2Н) 6,2 (s, 2Н) 7,1 (d, J=1,1 Гц, 1Н) 7,6 (d, J=1,1 Гц, 1Н); m/z=254,28.
Этил-1-(2,2-диметилпропаноилоксиметил)-4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)имидазол2-карбоксилат.
Me
Димер (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридия (I) (2,06 ммоль, 1,37 г) добавляли в перемешиваемую смесь этил-1-(2,2-диметилпропаноилоксиметил)имидазол-2-карбоксилата (138 ммоль, 35,0 г),
- 7 044335 бис(пинаколато)дибора (145 ммоль, 36,7 г) и 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролина (4,13 ммоль, 0,976 г) в СРМЕ (140 мл), и полученную смесь перемешивали при 53°C в течение 1 ч. Затем полученную смесь фильтровали, промывали СРМЕ (35 мл) и получали неочищенное промежуточное соединение, этил-1(2,2-диметилпропаноилоксиметил)-4-метилимидазол-2-карбоксилат.
К смеси 4-хлор-5-метил-2-(метилсульфанил)пиримидина (138 ммоль, 24,0 г), карбоната калия (275 ммоль, 38,0 г), СРМЕ (280 мл) и воды (140 мл) добавляли RuPhos Pd G3 (3,44 ммоль, 2,88 г), и полученную смесь перемешивали при 55°C. К полученной смеси добавляли неочищенное промежуточное соединение, этил-1-(2,2-диметилпропаноилоксиметил)-4-метилимидазол-2-карбоксилат, и смесь затем перемешивали при 55°C в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через Целит™ (35,0 г) при 40°C и промывали СРМЕ (35 мл). Водный слой полученного фильтрата удаляли, и органический слой промывали водой (140 мл). Затем органический слой концентрировали в вакууме и охлаждали до 5°C, получая твердое вещество, которое фильтровали и промывали СРМЕ (35 мл), получая указанное в заглавии соединение в виде светло-розового твердого вещества (54,0 г, 138 ммоль); 1Н ЯМР (500 МГц, дейтерированный хлороформ) δ м.д.: 1,0 (s, 9Н) 1,5 (t, J=7,1 Гц, 3Н) 2,3 (d, J=0,5 Гц, 3Н) 2,6 (s, 3Н) 4,5 (q, J=7,1 Гц, 2Н) 6,7 (s, 2Н) 7,5 (s, 1Н) 8,5-8,5 (m, 1H); m/z=392,47.
N-[(3,4-дифторфенил)метuл]-4-(5-метuл-2-метилсульфанилпирuмuдин-4-ил)-1Н-имидазол-2карбоксамид.
Me Me
N^c°2Et NaOH М^/согН ^f/C^N^opiv
MeS MeS (VII)
Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 441,2 ммоль, 220,6 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин в перемешиваемую смесь этил-1-(2,2-диметилпропаноилоксиметил)-4-(5-метил-2метилсульфанилпиримидин-4-ил)имидазол-2-карбоксилата (55,07 г, 140,3 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуране) (330 мл) и воде (550 мл) при 15°C. Смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч, после чего к ней в течение 15 мин при 15°C добавляли по каплям раствор фосфорной кислоты (646 ммоль, 85 мас.%, 74,5 г, 44,06 мл) в воде (275 мл). Спустя еще 10 мин, смесь фильтровали и промывали водой (275 мл), получая промежуточное соединение 4-(5-метил-2-метuлсульфанuлпирuмuдuн-4-uл)-1H-имидазол-2-карбоноβую кислоту; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,5 (s, 3Н) 2,6 (s, 3Н) 8,0 (s, 1H) 8,5 (s, 1H); m/z=250,28.
Промежуточное соединение растворяли в DMF (720 мл) и охлаждали до 0°C, затем обрабатывали CDMT (210,5 ммоль, 36,95 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, после чего в течение 15 мин прибавляли по каплям раствор (3,4-дифторфенил)метанамина (168,4 ммоль, 24,10 г, 19,9 мл) и 4-метилморфолина (168,4 ммоль, 24,10 г, 19,9 мл) в DMF (83 мл), предварительно охлажденный до 15°C, поддерживая при этом температуру реакционной смеси, равную 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем обрабатывали водой (250 мл) в течение 10 мин при 5°C. Затем полученную смесь фильтровали и промывали смесью DMF (55 мл) и воды (55 мл). Полученный осадок на фильтре сушили в вакууме и затем заливали метанолом (275 мл) при 20°C. Полученную суспензию перемешивали и обрабатывали раствором карбоната калия (199,2 ммоль, 27,54 г) в воде (253 мл) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч, после чего фильтровали и последовательно промывали водой (275 мл) и метанолом (275 мл). Отфильтрованное твердое вещество сушили в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (42,9 г, 114 ммоль); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ м.д.: 2,5-2,5 (m, 3Н) 2,6 (br s, 3Н) 4,5 (d, J=6,4 Гц, 2Н) 7,1-7,2 (m, 1Н) 7,3-7,5 (m, 2Н) 7,7-8,2 (m, 1Н) 8,4 (s, 1Н) 9,0 (br s, 1Н) 13,6 (br s, 1Н); 19F ЯМР (470 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: (-141,7)-(-141,4) (m, 1F) (-139,1)-(-138,9) (m, 1F); 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 13,5 (s, 1С) 16,8 (s, 1С) 41,3 (s, 1С) 116,3 (d, J=17,3 Гц, 1С) 117,2 (d, J=16,8 Гц, 1С) 121,9 (s, 1С) 123,1 (s, 1С) 124,0 (dd, J=6,6, 3,4 Гц, 1С) 137,3 (dd, J=4,3 Гц, 1С) 140,3 (s, 1С) 141,2 (s, 1С) 148,4 (dd, J=244,1, 12,5 Гц, 1С) 149,2 (dd, J=245,2, 12,7 Гц, 1С) 156,8 (s, 1С) 158,3 (s, 1С) 159,7 (s, 1С) 167,7 (s, 1С); m/z=375,4.
(6R)-7-[(3,4-дuфторфенил)метuл]-6-(гидроксиметuл)-2-(5-метил-2-метилсульфанил-пиримuдuн-4ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-он.
- 8 044335
Смесь N-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1H-имидазол-2карбоксамида (115,8 ммоль, 43,47 г), 4-диметиламинопиридина (3,474 ммоль, 0,4244 г), DIPEA (115,8 ммоль, 14,97 г, 20,2 мл) и (S)-(+)-эпихлоргидрина (926,4 ммоль, 85,71 г, 72,51 мл) в ТГФ (535 мл) перемешивали при 20°C, после чего нагревали до 50°C в течение 1 ч. Затем полученную смесь нагревали до 50°C в течение 24 ч, получая суспензию N-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-(5-метил-2метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-[[(2R)-оксиран-2-ил]метил]имидазол-2-карбоксамида. Его затем охлаждали до 30°C, и к нему порциями в течение 10 мин при 30°C добавляли бромид лития (162,1 ммоль, 14,08 г). Затем смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч, после чего охлаждали до 20°C. Затем смесь фильтровали, промывали ТГФ (87 мл). Отфильтрованное твердое вещество затем перемешивали в метаноле (430 мл) при 20°C в течение 1 ч, затем смесь фильтровали и промывали метанолом (87 мл). Осадок на фильтре сушили в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (49,97 г, 115,8 ммоль); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЛ) δ м.д.: 2,5 (s, 3Н) 2,5-2,6 (m, 3Н) 3,2-3,3 (m, 1Н) 3,4-3,5 (m, 1Н) 3,8-3,8 (m, 1Н) 4,4 (d, J=15,5 Гц, 1Н) 4,4 (dd, J=13,6, 4,9 Гц, 1Н) 4,5-4,5 (m, 1Н) 5,1 (d, J=15,5 Гц, 1Н) 5,2 (t, J=5,4 Гц, 1Н) 7,2-7,3 (m, 1Н) 7,4 (dt, J=10,8, 8,5 Гц, 1Н) 7,5 (ddd, J=11,6, 7,9, 2,0 Гц, 1Н) 8,2 (s, 1Н) 8,5 (d, J=0,6 Гц, 1H); m/z=431,46.
(6К)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-он.
Смесь (6К)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(гидроксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она (61,2 г, 142 ммоль) в ТГФ (551 мл) перемешивали при 20°C в течение 15 мин и затем охлаждали до 0°C. Затем смесь в течение 20 мин при 0°C обрабатывали порциями гидрида натрия (60 мас.% в минеральном масле, 170 ммоль, 6,81 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем, прибавляя по каплям в течение 10 мин при 0°C, обрабатывали йодметаном (213 ммоль, 30,2 г, 13,3 мл). Смесь обрабатывали ТГФ (61 мл) поточной промывкой, затем перемешивали в течение 30 мин при 0°C, после чего нагревали до 35°C в течение 1 ч и затем перемешивали при 35°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до 20°C и обрабатывали раствором хлорида натрия (314 ммоль, 18,4 г) в воде (122 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин, после чего удаляли водный слой. Органический слой перемешивали и обрабатывали раствором хлорида натрия (314 ммоль, 18,4 г) в воде (122 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин, после чего удаляли водный слой. Органический слой концентрировали в вакууме, затем обрабатывали дихлорметаном (612 мл) и водой (122 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин, после чего водный слой удаляли, получая раствор (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она [1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 2,6 (s, 3Н) 2,7 (s, 3Н) 3,3 (s, 3Н) 3,4 (m, 1H) 3,7 (m, 1H) 3,8 (m, 1Н) 4,2 (m, 2Н) 4,4 (d, 1Н) 5,4 (d, 1Н) 7,1-7,2 (m, 3Н) 7,9 (s, 1H) 8,4 (s, 1H); m/z=445,49]. Полученный раствор охлаждали до 5°C и в течение 20 мин при 5°C обрабатывали порциями mCPBA (312 ммоль, 77 мас.%, 69,9 г). Смесь перемешивали при 5°C в течение 1 ч, затем нагревали до 20°C в течение 30 мин, затем перемешивали при 20°C в течение 10 ч. Затем смесь обрабатывали раствором сульфита натрия (486 ммоль, 61,2 г) в воде (282 мл) и перемешивали в течение дополнительных 10 мин при 20°C. Водный слой затем удаляли, и органический слой обрабатывали раствором карбоната калия (221 ммоль, 30,6 г) в воде (282 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, после
- 9 044335 чего водный слой удаляли, и органический слой обрабатывали раствором карбоната калия (221 ммоль, 30,6 г) в воде (282 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего водный слой удаляли, и органический слой обрабатывали порциями сульфата магния (153 ммоль, 18,4 г). Смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего фильтровали через Целит™ (18,4 г) и промывали дихлорметаном (245 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем в течение 20 мин при 20°C добавляли в простой диизопропиловый эфир (918 мл). Для смывания оставшегося фильтрата в смесь использовали дихлорметан (12,2 мл). Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°C, после чего фильтровали, промывая простым диизопропиловым эфиром (122 мл). Осадок на фильтре сушили в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (67,7 г, 142 ммоль) в виде твердого вещества; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,7 (s, 3Н) 3,2 (s, 3Н) 3,3-3,4 (m, 1Н) 3,4 (dd, J=10,1, 4,8 Гц, 1Н) 3,4-3,4 (m, 3Н) 4,0-4,1 (m, 1H) 4,4 (d, J=15,6 Гц, 1Н) 4,5 (d, J=3,0 Гц, 2Н) 5,1 (d, J=15,6 Гц, 1Н) 7,2-7,3 (m, 1H) 7,4 (dt, J=10,7, 8,5 Гц, 1Н) 7,4-7,5 (m, 1Н) 8,4 (s, 1Н) 8,9 (s, 1Н); 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 17,5 (s, 1С) 39,0 (s, 1С) 44,3 (s, 1С) 47,5 (s, 1С) 54,3 (s, 1С) 58,6 (s, 1С) 70,8 (s, 1С) 116,7 (d, J=17,3 Гц, 1С) 117,4 (d, J=17,3 Гц, 1С) 124,5 (dd, J=6,4, 3,6 Гц, 1С) 126,3 (s, 1С) 129,6 (s, 1С) 135,5 (s, 1С) 138,4 (s, 1С) 139,9 (s, 1С) 148,6 (dd, J=244,8, 12,3 Гц, 1С) 149,4 (dd, J=245,5, 12,9 Гц, 1С) 155,6 (s, 1С) 157,4 (s, 1С) 160,8 (s, 1С) 163,1 (s, 1С); 19F ЯМР (470 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: -140,9 (d, J=22,1 Гц, 1F) -138,6 (d, J=22,1 Гц, 1F); m/z=477,48.
(6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-[5-метил-2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]пиримидин-4-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-он и его сокристалл с адипиновой кислотой.
Смесь (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфонилпиримидин-4ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она (35,0 г, 73,3 ммоль) и 2-метилпиразол-3-амина (21,4 г, 220 ммоль) в ТГФ (875 мл) перемешивали при 20°C. Затем смесь концентрировали отгонкой при атмосферном давлении. К смеси добавляли дополнительное количество ТГФ (175 мл), и смесь вновь концентрировали отгонкой при атмосферном давлении. Анализ способом Карла Фишера (Karl Fisher) подтвердил, что содержание воды в смеси составляло менее 400 частей на миллион. Затем смесь охлаждали до 10°C и в течение 30 мин при -10°C обрабатывали заранее приготовленной смесью LHMDS (1 M в ТГФ) и ТГФ (220 мл). К смеси в процессе поточной промывки добавляли ТГФ (17,5 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин при -10°C, после чего в течение 15 мин обрабатывали раствором фосфорной кислоты (366 ммоль, 85 мас.%, 42,3 г) в воде (131 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин при 15°C, и затем водный слой удаляли. Органический слой обрабатывали при 15°C раствором хлорида натрия (427 ммоль, 25,0 г) и фосфорной кислоты (366 ммоль, 85 мас.%, 42,3 г) в воде (150 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 15°C, и водный слой удаляли. Органический слой обрабатывали раствором хлорида натрия (427 ммоль, 25,0 г) в воде (150 мл) и перемешивали в течение 10 мин при 15°C. Водный слой удаляли, и органический слой в течение 15 мин при 15°C обрабатывали раствором бикарбоната натрия (12,0 г) в воде (169 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин при 15°C, и водный слой удаляли. Органический слой концентрировали отгонкой при атмосферном давлении. Остаток обрабатывали этанолом (599 мл), и полученную смесь концентрировали отгонкой при атмосферном давлении, получая неочищенный продукт, (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6(метоксиметил)-2-[5-метил-2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]пиримидин-4-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-он.
Неочищенный продукт обрабатывали этанолом (7 мл), и полученную смесь нагревали до 70°C, получая раствор неочищенного продукта. Адипиновую кислоту (0,510 эквивалента, 37,4 ммоль, 100 мас.%, 5,46 г) обрабатывали этанолом (70 мл) и нагревали до 30°C до получения раствора. Затем 30% раствора адипиновой кислоты добавляли в течение 15 мин к раствору неочищенного продукта, поддерживая температуру раствора неочищенного продукта равной 70°C. Затем раствор неочищенного продукта охлаждали до 55°C, и к нему добавляли затравочный сокристалл (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6(метоксиметил)-2-[5-метил-2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]пиримидин-4-ил]-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-она и адипиновой кислоты (3,09 ммоль, 1,75 г). Полученную смесь выдерживали при 55°C в течение 1 ч. К раствору неочищенного продукта по каплям в течение 3 ч, применяя в качестве поточной промывки этанол (7 мл), добавляли оставшийся раствор адипиновой кислоты, поддерживая температуру
-
Claims (12)
1. Способ получения соединения, имеющего формулу (I)
где способ включает стадию (i) реакции соединения, имеющего формулу (II), (6R)-7-[(3,4дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она
с 2-метилпиразол-3-амином (VIII)
2. Способ по п.1, включающий дополнительную стадию (ii) получения соединения, имеющего формулу (II), по реакции соединения, имеющего формулу (III), (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6(метоксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она
с окислителем.
3. Способ по п.2, включающий дополнительную стадию (iii) получения соединения, имеющего формулу (III), по реакции соединения, имеющего формулу (IV), (6К)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6(гидроксиметил)-2-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-она
с метилирующим агентом.
4. Способ по п.3, включающий дополнительную стадию (iv) получения соединения, имеющего формулу (IV), по реакции соединения, имеющего формулу (V), N-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-(5-метил2-метилсульфанилпирuмидин-4-uл)-1-[[(2R)-оксиран-2-ил]метил]имидαзол-2-карбоксамида
5. Способ по п.4, включающий дополнительную стадию (v) получения соединения, имеющего формулу (V), по реакции соединения, имеющего формулу (VI), N-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-(5-метил-2метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1 H-имидазол-2-карбоксамида
с (S)-(+)-эпихлоргидрином (IX)
6. Способ по п.5, включающий дополнительную стадию (vi) получения соединения, имеющего формулу (VI), по реакции соединения, имеющего формулу (VII), 4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4ил)-1 H-имидазол-2-карбоновой кислоты
с (3,4-дифторфенил)метанамином (X)
7. Соединение, имеющее формулу (II), (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5метил-2 -метилсульфонилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[ 1,2-а] пиразин-8-он
8. Соединение, имеющее формулу (III), (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(метоксиметил)-2-(5метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-он
9. Соединение, имеющее формулу (IV), (6R)-7-[(3,4-дифторфенил)метил]-6-(гидроксиметил)-2-(5метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-он
10. Соединение, имеющее формулу (V), N-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-(5-метил-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-[[(2R)-оксиран-2-ил]метил]имидазол-2-карбоксамид
- 12 044335
И. Соединение, имеющее формулу (VI), N-[(3,4-диφτopφeнил)мeτил]-4-(5-мeτил-2-мeτилcyльφaнилпиримидин-4-ил)-1 Н-имидазол-2-карбоксамид
- 11 044335 с бромидом лития.
12. Соединение, имеющее формулу (VII), 4-(5-метил-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-1Н имидазол-2-карбоновая кислота
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/943,851 | 2019-12-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044335B1 true EA044335B1 (ru) | 2023-08-17 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021261879B2 (en) | Synthesis of N-(heteroaryl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amines | |
EP3788040B1 (en) | Pyridazinones as parp7 inhibitors | |
AU2020201261B2 (en) | Process for preparing BTK inhibitors | |
JP6871275B2 (ja) | 新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物 | |
TW201512214A (zh) | 經取代之核苷類似物之立體選擇性合成方法 | |
AU2020230323A1 (en) | Synthesis of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
KR20210145787A (ko) | Prmt5를 표적으로 하는 화합물 | |
CN113735856A (zh) | 大环jak抑制剂及其应用 | |
KR20150119926A (ko) | 비시클로 2,3-벤조디아제핀 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀 | |
AU2023216698A1 (en) | Quinazoline pan-kras inhibitors | |
BR112021005936A2 (pt) | moduladores de monoacilglicerol lipase | |
WO2021191359A1 (en) | Monoacylglycerol lipase modulators | |
AU2019339994B2 (en) | Furo[3,4-b]pyrrole-containing BTK inhibitor | |
EA044335B1 (ru) | Способ и промежуточные соединения для получения соединения, имеющего формулу (i) | |
CA3141855A1 (en) | Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors | |
EP4069687B1 (en) | Process and intermediates for the production of formula (i) | |
JP2022512751A (ja) | 6-メルカプトプリンヌクレオシドアナログ | |
EP4055013B1 (en) | Wdr5 inhibitors and modulators | |
Falcó et al. | Solid-phase synthesis of 2-substituted 4-amino-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [2, 3-d] pyrimidines: An example of cyclization-assisted cleavage | |
EP3028703A1 (en) | Wnt SIGNALING INHIBITOR | |
EA042733B1 (ru) | СИНТЕЗ N-(ГЕТЕРОАРИЛ)ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИН-2-АМИНОВ |