MX2014009568A

MX2014009568A - Procedimiento para la preparacion de bromuro de tiotropio.

Info

Publication number: MX2014009568A
Application number: MX2014009568A
Authority: MX
Inventors: Luis Sobral; Temtem Marcio; Rafael Antunes; Bruna Nunes
Original assignee: Hovione Int Ltd
Priority date: 2012-02-10
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2014-11-21
Also published as: CN104144928B; WO2013117886A1; BR112014019736A2; BR112014019736B1; PT106142A; ES2592555T3; NZ628768A; SG11201404781QA; PH12014501771B1; IL234011A0; IN2014DN07390A; US20150018556A1; AU2013217467B2; CA2863772C; BR112014019736A8; PH12014501771A1; JP2015506970A; HUE029401T2; RU2634715C2; IL234011A

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio que comprende (i) hacer reaccionar oxalato de escopina con dietilamina en un disolvente inerte para formar escopina; (ii) hacer reaccionar escopina y di-(2-ditienil)glicolato (MDTG) de metilo en presencia de una base inorgánica, y en un disolvente inerte para formar N-demetiltiotropio; (iii) hacer reaccionar N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte para formar el bromuro de tiotropio; (iv) cristalizar el bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona, y opcionalmente, después, (v) micronizar el bromuro de tiotropio así formado.

Description

"PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE BROMURO DE TIOTROPIO" CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar bromuro de (1a,2p,4 ,5a,7p)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0]2,4]nonano, un compuesto conocido por el nombre de bromuro de tiotropio, dicho procedimiento comprende las siguientes etapas: a) reacción de oxalato de (1a,23,4 ,5a,73)-9-metil-3-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.024]nonan-7-ol (también conocido como oxalato de escopina) con dietilamina para preparar (1 a,2ß,4ß,5a,7ß)-9-metil-3-oxa-9-azatriciclo [3.3.1.02,4] nonan-7-ol (también conocido como escopina); b) reacción de escopina con d i-(2-d itien il)glicolato de metilo (también conocido como MDTG) y carbonato de potasio para preparar 9-metil-3-oxa-9-azatriciclo [3.3.1.02'4]non-7-il hidroxi(ditiofen-2-il) acetato (también conocido como N-demetiltiotropio o di-(2-tienil)glicolato de escopina) con consistente alta pureza c) reacción de N-demetiltiotropio con bromometano para preparar bromuro de tiotropio d) cristalización de bromuro de tiotropio crudo para obtener de forma consistente productos con alta pureza polimórfica y, opcionalmente, e) micronizar el bromuro de tiotropio para obtener un producto con un tamaño de partícula adecuado para la inhalación, manteniendo su forma polimórfica.

Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio, que es un agente anticolinérgico eficaz y que ha sido utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto bromuro de tiotropio (I), cuya estructura molecular se representa a continuación, se conoce de la solicitud de patente Europea EP 0418716.

(I) El bromuro de tiotropio es un ingrediente farmacéutico activo altamente eficaz que se administra en bajas dosis terapéuticas (microgramos) mediante inhalación. Las sustancias activas farmacéuticas altamente efectivas usadas para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para administración por inhalación tienen que ser de alta pureza química y tienen que ser de alta pureza polimórfica. Formas polimórficas cristalinas del bromuro de tiotropio han sido reportadas en varias publicaciones (US 6777423; EP 14101445; EP 16825442; EP 1879888; EP 2085396; EP 1869035, y WO 201 1/015882) que muestran que el compuesto puede dar lugar a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas distintas. Esta invención describe un procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio que proporciona consistentemente producto con pureza química sobresaliente y que ofrece un solo, polimorfo puro, con un nivel constante de pureza polimórfica.

La preparación de bromuro de tiotropio fue descrita por primera vez en la publicación EP 0418716 y la síntesis descrita en esta patente involucra la reacción de transesterificación entre la escopina (II) y el MDTG (III), para preparar N- demetiltiotropio (IV), seguido de la reacción de N-demetiltiotropio con bromometano para preparar bromuro de tiotropio (Esquema 1).

Esquema 1: Ruta de síntesis del bromuro de tiotropio descrita en EP 418716 Una desventaja de esta ruta es el uso de escopina como un material de partida debido a que la escopina es un compuesto sensible que tiende a licuarse cuando se expone al aire y, también debido a su inestabilidad inherente, no está disponible comercialmente. Otra desventaja es el uso de reactivos peligrosos, tales como sodio metálico, en la reacción de transesterificación para formar N- demetiltiotropio. Los rendimientos reportados para la preparación de N demetiltiotropio varían entre 45% y 70% (del teórico), pero el mayor rendimiento se obtiene cuando la reacción de transesterificación se lleva a cabo en una mezcla fundida de escopina y MDTG, lo que es un procedimiento arduo para emplear en un proceso industrial.

La patente US 6486321 describe un procedimiento alternativo para la preparación de bromuro de tiotropio, que se inicia a partir de clorhidrato de tropenol (V). Sin embargo, este procedimiento es más complejo que el procedimiento descrito en EP 0418716 porque abarca una ruta sintética más larga que la del documento EP 0418716 (Esquema 2).

Esquema 2: Ruta de síntesis de bromuro de tiotropio descrita en US 6486321 La patente US 6747154 describe una ruta corta de síntesis para preparar bromuro de tiotropio, donde este producto se prepara mediante una reacción de acoplamiento directo entre el MTDG y el bromuro de metilo de escopina (VII) en presencia de un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazolida y de bases tales como de imidozolidas de metales alcalinos (Esquema 3). Sin embargo, los detalles sobre la pureza de los productos obtenidos según el procedimiento reivindicado no se dan a conocer. Además de la ausencia de detalles sobre la pureza, el producto obtenido al seguir el procedimiento reclamado se purifica y el rendimiento observado para la purificación es bajo, 74% (w/w). A pesar de seguir una ruta sintética corta, el procedimiento requiere el uso de reactivos peligrosos, tales como metales alcalinos o hidruros de metales alcalinos (tal como hidruro de litio) para preparar las sales metálicas de las bases. Otra desventaja de este procedimiento es que los agentes de acoplamiento empleados (carbonildiimidazol o carbonildi-1 ,2,4-triazol ó diciclohexilcarbodiimida) son reactivos caros.

Esquema 3: Ruta de síntesis de bromuro de tiotropio descrita en US 6747154 La patente US 7662963 describe la preparación de N-demetiltiotropio por reacción de una sal de escopina de la fórmula (IX) con MDTG, en presencia de una base inorgánica débil, y en un disolvente orgánico polar (Esquema 4). Las sales de escopina descritas son el bromuro de (X es Br-), el cloruro (X es CI-), el sulfato (X es S042"), el acetato (X es CH3COO"), el fosfato (es P042") , el sulfonato de metano (X es CH3S03"), el tartrato, el fumarato, el citrato, el maleato, el succinato, el sulfonato de p-tolueno y el amido sulfonato. Sin embargo, los grados de pureza por HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia) reportados en los ejemplos para la preparación del procedimiento del N-dimetiltiotropio son del 70% (ejemplo 12), 98.3% (ejemplos 11 y 21 ) y 98,5% (ejemplo 13). En comparación, la pureza del N-demetiltiotropio obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención es mayor que 99.0%.

Esquema 4: Síntesis de N-demetiltiotropio reclamado en US 7662963 La publicación WO 2009087419 describe un procedimiento para preparar N-demetiltiotropio (que se designa como base de tiotropio) y bromuro de tiotropio con una pureza mayor del 95%, mediante HPLC, dicho procedimiento comprende la transesterificación de escopina, o una sal de la misma tal como clorhidrato de escopina, con MDTG en presencia de una base de amina orgánica tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y una base adicional tal como una base inorgánica. Una base inorgánica tal como hidruro de sodio (NaH) se utiliza para liberar escopina de la sal de clorhidrato correspondiente. Aunque la solicitud se afirma que el uso de DBU es muy ventajoso debido a que permite al N-demetiltiotropio ser preparado con una pureza preferiblemente mayor del 99% por HPLC, no se dan a conocer detalles en la descripción del procedimiento explicando cómo una alta pureza puede lograrse. Además, el único ejemplo reporta que la pureza del N-demetiltiotropio presenta una pureza del 98% por HPLC. Para obtener N-demetiltiotropio con un pureza superior al 98%, el material obtenido de acuerdo con el procedimiento reivindicado se recristaliza en acetonitrilo y el rendimiento observado es sólo 86% (w/w); la pureza reportada para el producto cristalizado es del 99.8% por HPLC. En el ejemplo se describe un procedimiento alternativo para preparar bromuro de tiotropio, que es un procedimiento recortado en el que el intermedio bromuro de N-demetiltiotropio no se aisla y se utiliza en solución para la reacción con bromuro de metilo, la pureza reportada para el bromuro de tiotropio obtenido es del 98.66%. Los ejemplos presentados muestran también que, el bromuro de tiotropio con 99.83% de pureza por HPLC se obtiene a partir de N-demetiltiotropio cristalizado (material con una pureza mayor que 99.8% por HPLC), mientras que el bromuro de tiotropio con una pureza de sólo el 98.66% por HPLC se obtiene a partir de N-demetiltiotropio que no se cristaliza.

El documento WO 2011/015884 describe un procedimiento para preparar N-demetiltiotropio y bromuro de tiotropio en forma sustancialmente pura, el procedimiento comprende la transesterificación de escopina, o una sal de la misma, con MDTG, en el que la reacción de transesterificación se lleva a cabo en presencia de un base orgánica tal como DBU y una base inorgánica tal como carbonato de potasio. La solicitud establece que el N-demetiltiotropio y el bromuro de tiotropio obtenidos por el procedimiento reivindicado tienen una pureza de al menos el 99% por HPLC. El ejemplo presentado para la preparación de N-demetiltiotropio refiere a un producto con una pureza del 98.7% y el ejemplo para la preparación de bromuro de tiotropio refiere a un producto con una pureza del 99.9%. Una desventaja de este procedimiento es que se requieren dos bases para obtener N-demetiltiotropio con pureza del 99% por HPLC. La otra desventaja es que las bases orgánicas reivindicadas (trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DMAP) son muy caras en comparación con carbonato de potasio y, la cantidad de base orgánica utilizada es significativa (3 equivalente). Sorprendentemente, la presente invención muestra que el N-demetiltiotropio se puede preparar con una pureza mayor que el 99.0% por HPLC usando solamente carbonato de potasio, una base barata que puede ser fácilmente eliminada del procedimiento como se muestra a continuación. También, se muestra que el bromuro de tiotropio con pureza igual a, o mayor que, 99.5% por HPLC se puede preparar siguiendo el procedimiento de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar N-demetiltiotropio con una pureza mayor del 99.0% por HPLC. En este procedimiento, el oxalato de escopina se trata con dietilamina para dar escopina, y la escopina así formada se combina con MDTG en presencia de carbonato de potasio anhidro para formar N-demetiltiotropio. Sorprendentemente, se ha encontrado que el N-demetiltiotropio se puede obtener en muy alta pureza cuando se prepara de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Dado que la pureza de este compuesto es muy alta, puede ser utilizado en la síntesis de bromuro de tiotropio sin purificación adicional y permite preparar bromuro de tiotropio con una pureza superior al 99.5%. Al evitar una etapa de purificación, la solución planteada representa un gran beneficio en un proceso comercial, ya que ahorra una cantidad significativa de tiempo y costos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de bromuro de tiotropio con una alta pureza, igual a, o mayor a 99.5%.

La publicación WO 2007/0225314 describe tres formas cristalinas diferentes de bromuro de tiotropio que se pueden preparar por cristalización del producto a partir de metanol y acetona. Según este documento, la forma 1 se puede conseguir mediante la cristalización del producto a partir de una mezcla de metanol y acetona con una proporción de 1/1 (vol/vol.), la forma 2 se puede obtener por cristalización a partir de una mezcla de metanol y acetona con una relación que va de 1/1 (vol./vol.) a 1/3, y la forma 3 se puede obtener por cristalización a partir de una mezcla de metanol y acetona con una proporción de 3/1 (vol./vol.).

Sorprendentemente, se ha encontrado que el procedimiento de esta invención proporciona el bromuro de tiotropio en una forma cristalina única y pura. El procedimiento de la presente invención abarca una cristalización de bromuro de tiotropio a partir de mezclas de metanol y acetona con diferentes proporciones, en el que una forma cristalina única se obtiene independientemente de la proporción de metanol y acetona empleada en la cristalización. Al llevar a cabo la cristalización de bromuro de tiotropio en mezclas de metanol y acetona con una proporción de metanol mayor que la acetona, por ejemplo, metanol y acetona 3/1 (vol./vol.), o de una proporción de acetona mayor que el metanol por ejemplo metanol y acetona 1/3 (vol./vol.) ó incluso con la misma proporción de metanol y acetona, el procedimiento de esta invención proporciona consistentemente una forma cristalina anhidra única y pura. Por lo tanto, en un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para obtener consistentemente una forma cristalina anhidra pura y única de bromuro de tiotropio.

Finalmente, un cuarto aspecto de la presente invención es el desarrollo de un procedimiento de micronización adecuado para obtener bromuro de tiotropio con adecuado tamaño de partícula para la inhalación manteniendo su forma polimórfica.

La molienda por chorro es el procedimiento más frecuentemente empleado para la micronización de productos de inhalación. La publicación US 2010/0215590 describe un procedimiento para la producción de bromuro de tiotropio micronizado virtualmente anhidro que comprende el uso de monohidrato de tiotropio como materia prima. El procedimiento descrito se lleva a cabo usando molienda por chorro de gas que se conoce como un procedimiento de reducción de tamaño de alta energía que rompe cristales del principio activo, lo que afecta la energía de superficie y la forma del cristal. El material de salida a menudo contiene cantidades significativas de material amorfo, que puede influir tanto en la estabilidad del producto acabado y la formulación. Sorprendentemente, la presente invención utiliza un procedimiento de molienda que mantiene la forma polimórfica del bromuro de tiotropio y permite controlar el tamaño de partícula.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio cristalizado a partir de metanol/acetona.

Figura 2: Es un termograma DSC de bromuro de tiotropio cristalizado a partir de metanol/acetona.

Figura 3: Es un termograma TGA de bromuro de tiotropio cristalizado a partir de metanol/acetona.

Figura 4: Es un difractograma XRPD de un solvato de metanol de bromuro de tiotropio.

Figura 5: Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio después de haber sido secado bajo vacío a 90°C por 9 horas.

Figura 6: Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio obtenido mediante recristalización en metanol/acetona (1 :1).

Figura 7: Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio obtenido mediante recristalización en metanol/acetona (1 :3).

Figura 8: Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio obtenido mediante recristalización en metanol/acetona (1 :6).

Figura 9: Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio obtenido mediante recristalización en metanol/acetona (3:1).

Figura 10: Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio obtenido mediante recristalización en metanol/acetona (6:1.) Figura 11 : Es un difractograma XRPD de bromuro de tiotropio antes y después de la micronización.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con una primera modalidad de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio, que comprende: i) hacer reaccionar oxalato de escopina con dietilamina en un disolvente inerte para formar escopina; ¡i) hacer reaccionar escopina y di-(2-ditienil)glicolato de metilo (MDTG) en presencia de una base inorgánica, y en un disolvente inerte para formar N-demetiltiotropio; iii) hacer reaccionar N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte para formar el bromuro de tiotropio; iv) cristalizar el bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona, y opcionalmente después de esto, v) micronizar el bromuro de tiotropio así formado.

El procedimiento para la obtención de bromuro de tiotropio comprende preferiblemente los siguientes pasos: i) reaccionar oxalato de escopina (X) con dietilamina en un disolvente inerte, preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 30°C a aproximadamente 45°C, para formar escopina (II), (X) y, preferiblemente, después eliminar cualquier sal de oxalato dietilamonio así formada a partir de la mezcla de reacción, preferiblemente mediante filtración, y realizar un intercambio de disolvente; ii) hacer reaccionar la escopina y el MDTG en presencia de una base inorgánica adecuada tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte, preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 1 10°C, para formar N-demetiltiotropio, y enseguida preferentemente eliminar cualquier sal inorgánica presente en la mezcla de reacción, preferiblemente mediante filtración; ¡ii) tratar preferentemente la mezcla de reacción que contiene N-demetiltiotropio con agua o salmuera (para eliminar el subproducto principal de la reacción de transesterificación, (ácido 2-hidroxi-2,2-di(tiofeno-2-il)acético) (X), mencionado en la presente memoria como DTG.

(X) concentrar la solución resultante para cristalizar el N-demetiltiotropio presente en la solución; y después aislar, preferiblemente, por filtración y secar el N-demetiltiotropio con una pureza mayor que el 99.0% por HPLC; ¡v) reaccionar el N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte, preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C, para formar el bromuro de tiotropio (en el que al menos parte del producto deseado precipita de la mezcla de reacción), y preferiblemente después adicionar un anti-disolvente adecuado (para provocar precipitación adicional) opcionalmente, suspender adicionalmente el bromuro de tiotropio así formado en una mezcla de un disolvente inerte adecuado y un anti-disolvente adecuado, y aislar el producto así formado, preferiblemente, por filtración y secado, con una pureza igual a, o mayor que, 99.5% por HPLC; v) cristalizar el bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona, para obtener el producto con una pureza mayor del 99.5% por HPLC y en una forma cristalina anhidra única; y opcionalmente después micronizar el bromuro de tiotropio así formado.

En una modalidad preferida, el disolvente de la etapa i) para la reacción de dietilamina con oxalato de escopina se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cetonas tales como acetona. Preferiblemente, el disolvente es acetona. En una modalidad más preferida, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 45°C debido a que temperaturas mayores a 45°C promueven la isomerización de escopina en escopolina (XI) (II) (XI) En otra modalidad preferida, el disolvente de la etapa ii) para la reacción de transesterificación se selecciona del grupo que consiste de mezclas de hidrocarburos tales como n-heptano y amidas tales como dimetilformamida. Preferiblemente, el disolvente es una mezcla de n-heptano con dimetilformamida, más preferiblemente en una proporción de 10 volúmenes de n-heptano y 1 volumen de dimetilformamida En otra modalidad preferida, la base inorgánica de la etapa ¡i) se selecciona del grupo que consiste de carbonato de potasio anhidro, carbonato de cesio anhidro y terc-butóxido potásico. Preferiblemente, la base inorgánica es carbonato de potasio anhidro.

En otra modalidad preferida, la reacción de transesterificación se lleva a cabo a una temperatura entre 85°C y 100°C, más preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 95°C. A temperaturas superiores a aproximadamente 110°C cantidades significativas del subproducto DTG se forman y a temperaturas inferiores a aproximadamente 85°C, la reacción es lenta.

Al término de la reacción de la etapa ii), las sales inorgánicas se eliminan por filtración y la solución orgánica filtrada (que contiene N-demetiltiotropio) se lava con salmuera, o con agua, para eliminar el principal subproducto de la reacción de transesterificación, el DTG. La solución orgánica obtenida después de los lavados con agua (o salmuera) contiene al menos 90% de N-demetiltiotropio por HPLC. En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de la mezcla de reacción de transesterificación que comprende purgar el sub-producto DTG con agua o salmuera para producir una solución que contiene al menos 90% de N-demetiltiotropio por HPLC. La solución orgánica obtenida después de los lavados con agua (o salmuera) se trata con carbón activado para eliminar el color y después se concentra a presión reducida para cristalizar el producto.

En otra modalidad preferida, la reacción de metilación de la etapa iv) puede llevarse a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consiste de amidas tales como dimetilformamida, éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano o 2- metiltetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, mezclas de acetona con tetrahidrofurano y de acetato de etilo con tetrahidrofurano. Preferiblemente, el disolvente es dimetilformamida. En una modalidad más preferida, la reacción de metilación se lleva a cabo a una primera temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 5°C (preferiblemente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 a aproximadamente 15 horas), seguida de una segunda temperatura de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 15°C (preferiblemente durante un período de tiempo de hasta aproximadamente 5 horas, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, ó 5 horas), seguida por una tercera temperatura entre aproximadamente 20 y aproximadamente 25°C (preferiblemente durante un tiempo periodo de hasta aproximadamente 5 horas, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, ó 5 horas). Al seguir este gradiente de temperatura, es posible consumir el material de partida N-demetiltiotropio a niveles igual a, o menor que 1.0% y, en consecuencia, obtener bromuro de tiotropio con un contenido residual de N-demetiltiotropio por debajo del 0.2%. Parte del producto precipita durante la reacción de metilación y cuando la reacción es completa, se añade 2-metiltetrahidrofurano a la mezcla de reacción como un anti-disolvente para precipitar más producto. La adición de un anti-disolvente permite que el bromuro de tiotropio crudo sea obtenido con rendimientos de hasta 91 % (% del teórico). La pureza del producto obtenida siguiendo el procedimiento antes descrito es igual a, o mayor al, 99.4% por HPLC. Por lo tanto, en otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio crudo con una pureza igual a, o mayor a 99.4% por HPLC.

El bromuro de tiotropio crudo obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente se cristaliza a partir de una mezcla de metanol y acetona. Preferiblemente, el material se disuelve en metanol a una temperatura entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 60°C, y la acetona se adiciona a la solución mientras se mantiene la temperatura de la solución entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 60°C. Preferiblemente, la solución resultante se enfría a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 0°C y la suspensión resultante se agita a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 0°C durante un período de aproximadamente de 2 horas. El producto deseado precipita durante el enfriamiento de la mezcla. Preferiblemente, el bromuro de tiotropio se filtra, lava con acetona, y se seca bajo presión reducida, preferiblemente bajo vacío. El producto seco tiene una pureza mayor al 99.5% por HPLC y exhibe una forma cristalina anhidra única. El difractograma por difracción de polvos de rayos X (XRPD), el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el termograma de análisis termogravimétrico (TGA) se presentan en las Figuras 1 , 2 y 3, respectivamente.

En otra modalidad preferida, el bromuro de tiotropio húmedo obtenido de la cristalización en metanol/acetona se seca al vacío, primeramente a una temperatura entre aproximadamente 45 y aproximadamente 55°C y en segundo lugar a una temperatura entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 125°C. Este gradiente de temperatura evita la descomposición del bromuro de tiotropio durante el secado. Cuando el bromuro de tiotropio se seca directamente a temperatura entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 125°C la descomposición en N- demetiltiotropio se produce a pequeña escala durante el secado; por ejemplo un producto húmedo con una pureza del 99.91 % por HPLC y sin N-demetiltiotropio residual detectado por HPLC (0.00% por HPLC) se secó durante la noche a 11 1°C bajo presión reducida. El material obtenido después del secado fue del 99.87% puro y el contenido de N-demetiltiotropio fue de 0.07% (por HPLC); otro producto húmedo con una pureza del 99.59% y con un contenido residual de N-demetiltiotropio del 0.09% (por HPLC) se secó durante la noche a 1 11°C bajo presión reducida y la pureza del material seco disminuyó a 99.43% y el contenido de N-demetiltiotropio aumentó a 0.25%.

Las temperaturas mayores de aproximadamente 90°C, bajo presión reducida, se requieren típicamente para obtener la forma cristalina anhidra de bromuro de tiotropio antes mencionada. El material húmedo obtenido de la etapa de cristalización es un solvato de metanol y, la conversión del solvato de metanol en la forma cristalina anhidra toma lugar a temperaturas superiores a aproximadamente 90°C, bajo presión reducida. El bromuro de tiotropio húmedo en forma de solvato de metanol (Figura 4) se seca a vacío a 90°C durante 9 horas; el difractograma XRPD del producto muestra una mezcla de solvato de metanol con la forma cristalina anhidra (Figura 5).

En otra modalidad preferida, la cristalización del bromuro de tiotropio crudo se lleva a cabo disolviendo el producto en una mezcla de etanol y acetona a una temperatura de entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 60°C, enfriando la solución resultante a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 0°C, agitando la suspensión a temperatura entre aproximadamente de -10°C y aproximadamente 0°C por aproximadamente 2 horas. Luego, el producto resultante se aisla y se seca a una primera temperatura de entre aproximadamente 45 y aproximadamente 55°C, seguido por una segunda temperatura de entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 125°C. En otra modalidad, la cristalización del bromuro de tiotropio crudo se lleva a cabo al: (i) disolver el producto en metanol a temperatura ambiente, (ii) concentrar la solución resultante bajo vacío hasta un volumen final (por ejemplo, 6 volúmenes.), (Ni) adicionar acetona mientras se mantiene la temperatura entre 35°C y 60°C, (iv) enfriar la solución resultante a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente -5°C, (v) agitar la suspensión a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente -5°C durante aproximadamente 2 horas, y (vi) secar bajo vacío, a una primera temperatura de entre aproximadamente 45 y aproximadamente 55°C y posteriormente a una segunda temperatura de entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 125°C.

En otra modalidad preferida, la misma forma cristalina anhidra se obtiene independientemente de la proporción entre el metanol y acetona que se utiliza en la cristalización de bromuro de tiotropio. Por ejemplo, el bromuro de tiotropio se cristaliza de acuerdo con el procedimiento descrito en el presente documento y a partir de mezclas de metanol con las siguientes proporciones: metanol/acetona (1 :1 ), metanol/acetona (1 :3), metanol/acetona (1 :6), metanol/acetona (3: 1) y metanol/acetona (6: 1 ). Los difractogramas de XRPD de los productos obtenidos (bromuro de tiotropio) se presentan en las Figuras 6-10.

El bromuro de tiotropio obtenido a partir de la cristalización en metanol/acetona de la presente invención preferiblemente se microniza para obtener material con adecuado tamaño de partícula para la inhalación. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un procedimiento de micronización para adaptar el tamaño de partícula, mientras se mantiene la forma polimórfica del bromuro de tiotropio. El procedimiento de micronización comprende preferiblemente molienda en húmedo del bromuro de tiotropio usando un microfluidizador para inducir cavitación a alta presión. Típicamente, el microfluidizador comprende al menos una bomba de alta presión para forzar a una suspensión de bromuro de tiotropio en un anti-disolvente pase a través de una boquilla o canal que resulta en un incremento de presión conforme la suspensión pasa a través de la entrada y una disminución en la presión conforme la suspensión sale del los mencionados canales/orificios. Este decremento en la presión resulta en una disminución de presión suficiente para causar la vaporización y, por lo tanto, la cavitación en la corriente de fluido que conduce a la fuerza de cavitación y la reducción de partículas. Preferiblemente, la presión se aumenta hasta 2000 bar, seguido de una caída de presión. La colisión partícula a partícula y el esfuerzo de cizallamiento en los orificios/canales promueve la molienda del producto; sin embargo, el mecanismo y la contribución de todos estos mecanismos no ha sido aclarado en la técnica. Es conocido para un experto en la técnica que los efectos anteriores pueden ser controlados con el control de las presiones, el diseño de la cámara/orificio y el número de conductos. En una modalidad preferida, la cavitación y/ó la colisión de partícula a partícula y/o el esfuerzo de cizallamiento es promovido por el paso de la suspensión a través de pequeños canales que se caracterizan por una geometría seleccionada del grupo que consiste de: (i) un geometría tipo "Z" de una sola o múltiples ranuras y/o (ii) una geometría tipo "Y" de una sola o múltiples ranuras. Ejemplos de anti-disolventes adecuados para su uso en el procedimiento de micronización de la presente invención incluyen hidrocarburos tales como heptano, o acetato de etilo, o acetona, o una mezcla de dos o más de dichos disolventes.

Después de la micronización bajo las condiciones descritas anteriormente, el producto se aisla preferiblemente mediante la alimentación de la suspensión a un secador por pulverización, en el que la temperatura de secado es preferiblemente arriba de aproximadamente 90°C. Alternativamente, el producto también se puede aislar por filtración de la suspensión con el material micronizado seguido de secado del producto filtrado bajo vacío, en un horno, a una temperatura de entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 125°C.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar el procedimiento reclamado por la presente invención y no se pretende que sean interpretados como limitaciones de la presente invención; puesto que variaciones menores pueden ser contempladas sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención.

Ejemplo 1 : Preparación de N-demetiltiotropio Oxalato de escopina (47 g 0.19 moles) fueron añadidos a dietilamina (188 mi; 1.85 moles) seguido de acetona (588 mi). La mezcla se calentó a una temperatura entre 40°C y 45°C, se agitó a 40°C - 45°C durante 1 hora, se enfrió a 20°C - 25°C y se filtró. Acetona (588 mi) fue añadida a las sales filtradas, la suspensión se calentó a 40°C - 45°C, se agitó a 40°C -45°C durante 1 hora, se enfrió a 20°C - 25°C y se filtró. La solución filtrada de acetona se combinó con la solución de acetona/dietilamina filtrada. Mas acetona (588 mi) se añadió a las sales filtradas, la mezcla se calentó a 40°C - 45°C, se agitó a 40°C -45°C durante 1 hora, se enfrió a 20°C - 25°C, se filtró y las sales se lavaron con acetona (188 mi). La solución y el lavado se combinaron con las soluciones previamente combinadas. La solución resultante se le añadió dimetilformamida (30 mi) y la mezcla se concentró a vacío a temperatura inferior a 45°C hasta un volumen final de 53 mi. MDTG (0.21 moles 53.1 1 g) se añadió y la mezcla se agitó durante más de 5 minutos. A continuación, se añadió n-heptano (296 mi) seguido de zeolum 4A (23.5 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El zeolum se filtró y se lavó con n-heptano/DMF (30 mi; 3 mi). Se añadió carbonato de potasio anhidro (26.46 g y 0.19 moles) a la mezcla y se calentó a una temperatura entre 90°C y 95°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C - 95°C, bajo atmósfera de nitrógeno, hasta que la reacción se consideró completa. El contenido de MDTG en la mezcla de reacción fue de 3.74% por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a 80°C, se añadió 2-metíltetrahidrofurano (876 mi), la mezcla se enfrió a 20°C - 25°C, se filtró y las sales se lavaron con 2-metiltetrahidrofurano (36 mi). El lavado se combinó con la solución principal, y la solución combinada se lavó con salmuera (423 mi) hasta que el contenido de DTG en la solución orgánica fue de 0.68%. El contenido de N-demetiltiotropio en la solución orgánica fue de 90.58% por HPLC. La solución orgánica se trató con carbón activado, el carbón activado se filtró, se lavó con 2- metitetrahidrofurano y el lavado se combinó con la solución principal. La solución combinada se concentró bajo vacío a una temperatura igual a, o menor a 45°C hasta un volumen final de 71 mi. La suspensión se enfrió a -20°C - (-15°C), se agitó a -20°C - (-15°C) durante 12 horas, el producto se filtró, se lavó con isopropanol (94 mi) previamente enfriado a 0°C - 5°C y se secó. El N-demetiltiotropio (20.24 g) se obtuvo con una pureza de 99.36% por HPLC.

Ejemplo 2: Preparación de bromuro de tiotropio crudo N-demetiltiotropio (66 g; 0.17 moles) se disolvió en dimetilformamida (330 mi) y la solución se enfrió a una temperatura entre 0°C y 5°C. Una solución de bromometano en 2 metiltetrahidrofurano (132 mi, 0.72 moles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 0°C - 5°C. El contenido de N-demetiltiotropio en la mezcla de reacción fue de 3.6% por HPLC. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta una temperatura de entre 10°C y 15°C y se agitó a este intervalo de temperatura por más de 2 horas. El contenido de N-demetiltiotropio en la mezcla de reacción se redujo hasta el 1.7%. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de entre 25°C y 30°C y se agitó a ese intervalo de temperatura durante 1 hora. El contenido de N-demetiltiotropio en la mezcla de reacción se redujo hasta el 1 .0% por HPLC. Entonces, 2-Metiltetrahidrofurano (594 mi) fue añadido a la mezcla de reacción enfriada previamente a 0°C - 5°C, la suspensión se agitó durante mas de 1 hora mientras se mantuvo la temperatura entre 0°C y 5°C, el producto se filtró y se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (297 mi) previamente enfriado a una temperatura entre 0°C y 5°C. La pureza del producto húmedo fue de 99.48% y el contenido de N- demetiltiotropio fue de 0.33% (por HPLC). El producto húmedo se resuspendió en dimetilformamida (297 mi) durante mas 1 hora, se filtró, se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (297 mi) enfriado previamente a 0°C - 5°C y se secó. El bromuro de tiotropio crudo (80.4 g; 97.3% del rendimiento teórico) se obtuvo con una pureza del 99.77% y con un contenido residual de N-demetiltiotropio de 0.16% (por HPLC).

Ejemplo 3: Recristalización de bromuro de tiotropio crudo Bromuro de tiotropio crudo (79 g) se disolvió en metanol (3555 mi) a temperatura de reflujo. La solución se filtró y el filtrado se lavó con metanol. La solución filtrada se concentró a vacío hasta un volumen final de 474 mi. Se añadió acetona (79 mi) mientras se mantuvo la mezcla a una temperatura entre 35°C y 45°C. La mezcla se enfrió a una temperatura entre 0°C y -5°C y se agitó a 0°C - (-5°C) por más de 2 horas. El producto se filtró y se lavó con acetona (63 mi) previamente enfriado a una temperatura entre -5°C y 0°C. El producto húmedo se secó a vacío a 50°C durante la noche y después se secó a vacío a 11 1°C durante 8 horas. Se obtuvo bromuro de tiotropio anhidro cristalino (62.91 g) que tiene el difractograma XRPD que concuerda con la Figura 1 y con una pureza de 99.87% por HPLC. El contenido de N-demetiltiotropio en el producto obtenido fue de 0.03% por HPLC.

Ejemplo 4: Micronización de bromuro de tiotropio El bromuro de tiotropio (9 g) se suspendió en acetato de etilo (8.7 g) y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión uniforme y después la suspensión fue alimentada a un equipo de cavitación de alta presión a escala de laboratorio que operó a una presión de 5 kpsi (345 bar) por 16 ciclos. Después de la etapa de cavitación, la suspensión se transfirió a un recipiente de retención para ser utilizada en la siguiente etapa. La suspensión se alimentó a un secador por pulverización a escala de laboratorio manteniendo agitación a una velocidad de alimentación de 5 ml/min y a una temperatura de secado de 00°C.

El producto aislado presentó un XRPD idéntico a uno del material inicial con una distribución de tamaño de partícula de Dv10 = 0.71 pm; Dv50 = 2.82 µ?t?; Dv90 = 5.22 µ?t?; intervalo = 1.6, como se representa en la Figura 11.

El bromuro de tiotropio anhidro cristalino micronizado obtenido según la invención se analizó por difracción en polvo de rayos X. Los patrones de polvo de rayos X se registraron utilizando el sistema de difracción PANalytical X'Pert PRO de rayos X equipado con una fuente de cobre (Cu/Ka = 1.54056 A). La siguiente tabla muestra los picos característicos.

- Reflexiones de polvo de rayos X de Bromuro de tiotropio cristalino anhidro micronizado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar bromuro de tiotropio, caracterizado porque comprende las etapas de: i) hacer reaccionar oxalato de escopina (X) con dietilamina en un disolvente inerte para formar escopina (II) (X) (II) ii) hacer reaccionar escopina y di-(2-ditienil) glicolato de metilo (MDTG) en presencia de una base inorgánica, y en un disolvente inerte para formar N-demetiltiotropio; iii) hacer reaccionar el N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte para formar el bromuro de tiotropio (I) iv) cristalizar el bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona, y opcionalmente después, v) micronizar el bromuro de tiotropio así formado.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además: i) eliminar, por filtración, la sal de dietilamonio formada por la reacción entre el oxalato de escopina y la dietilamina en la etapa i); e, ii) intercambiar el disolvente de reacción.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque comprende adicionalmente: i) eliminar por filtración las sales inorgánicas formadas durante la reacción de transesterificación entre la escopina y el MDTG en la etapa ii); ¡i) lavar la solución que contiene el N-demetiltiotropio con agua o salmuera; y iii) concentrar la solución orgánica resultante para cristalizar el producto, y después de filtrar y secar el producto para dar N-demetiltiotropio con una pureza mayor al 99.0% por HPLC

4 Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque: i) el bromuro de tiotropio formado por la reacción entre el N-demetiltiotropio y el bromometano precipita de la mezcla de reacción y después, más producto se precipita por adición de un anti-disolvente, y opcionalmente ii) el bromuro de tiotropio así formado se re-suspende en una mezcla de un disolvente inerte y un anti-disolvente; y, ¡i¡) el bromuro de tiotropio se filtra y se seca para aislar el producto con una pureza igual a, o mayor al 99.4% por HPLC.

5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el bromuro de tiotropio obtenido de la cristalización con metanol y acetona tiene una pureza mayor al 99.5% por HPLC y es una forma cristalina anhidra única.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el disolvente inerte de la etapa i) se selecciona entre el grupo que consiste de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, y cetonas, tales como acetona.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el disolvente es acetona.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de la etapa i) se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 45°C, preferiblemente entre aproximadamente 40°C y 45°C.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el disolvente de la etapa ii) para la reacción de transesterificación se selecciona del grupo que consiste de mezclas de hidrocarburos, tales como n-heptano, y amidas, tales como dimetilformamida.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el disolvente es una mezcla de n-heptano y dimetilformamida.

1 1. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el disolvente para la reacción de transesterificación es una mezcla de 10 volúmenes de n-heptano con 1 volumen de dimetilformamida.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la base inorgánica en la etapa ii) es carbonato de potasio anhidro, carbonato de cesio anhidro o terc-butóxido de potasio, preferiblemente carbonato de potasio anhidro.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de transesterificación de la etapa ii) se lleva a cabo a temperatura de entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 1 10°C, preferiblemente entre aproximadamente 85°C y aproximadamente 100°C, y más preferiblemente entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 95°C.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la solución orgánica obtenida después de los lavados con agua o salmuera en la etapa ii) se trata con carbón activado para eliminar el color.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el disolvente para la reacción de metilación de la etapa iii) se selecciona del grupo que consiste de amidas, tales como dimetilformamida, éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano ó 2-metiltetrahidrofurano, nitrilos, tales como acetonitrilo, y mezclas de acetona con tetrahidrofurano y de acetato de etilo con tetrahidrofurano.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque el disolvente es dimetilformamida.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de metilación de la etapa iii) se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 5°C, seguido por una temperatura de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 15°C, seguido por una temperatura de entre 20 y 25°C.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la cristalización de bromuro de tiotropio en la etapa iv) se lleva a cabo disolviendo el producto en metanol y acetona a una temperatura de entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 60°C, seguido de enfriamiento a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente -5°C, seguido de aislamiento por filtración y secado del producto.

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el bromuro de tiotropio en húmedo aislado de la cristalización en metanol/acetona se seca mediante vacío, a una primera temperatura de entre aproximadamente 45 y aproximadamente 55°C, seguido de secado a una segunda temperatura de entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 125°C.

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque la cristalización de bromuro de tiotropio se lleva a cabo al (i) disolver el producto en metanol a temperatura ambiente; (ii) concentrar la solución de metanol a vacío, (iii) adicionar acetona mientras se mantiene la temperatura de la solución entre aproximadamente 35°C y aproximadamente 60°C, (iv) enfriar la solución a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente -5°C , y (v) aislar el producto mediante filtración y secado.

21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque antes de la micronización de la etapa v), el bromuro de tiotropio se suspende en un disolvente en el que no es soluble.

22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado porque el disolvente es un hidrocarburo, tal como heptano, ó acetato de etilo, ó acetona, o una mezcla de dos o más de tales disolventes.

23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la micronización en la etapa v) se efectúa por cavitación y/o colisión de partícula a partícula y/o esfuerzo de cizallamiento en un aparato de molienda.

24 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque la cavitación y/o la colisión de partícula a partícula y/o el esfuerzo de cizallamiento es promovido por el paso de la suspensión a través de pequeños canales que tienen una geometría seleccionada del grupo que consiste de: (i) una geometría tipo "Z" sencilla o de múltiples ranuras de y/o (ii) una geometría tipo "Y" sencilla o de múltiples ranuras.

25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque la presión se aumenta hasta 2000 bar seguida de una caída de presión.

26. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque comprende además la etapa de aislar el bromuro de tiotropio en forma de polvo.

27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado porque la etapa de aislamiento comprende filtrar y secar en un horno o secado por pulverización.

28. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la etapa de secado por pulverización se lleva a cabo a una temperatura de secado arriba de aproximadamente 90°C.

29. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque la forma cristalina del bromuro de tiotropio obtenido de la cristalización en la etapa iv) se mantiene durante la micronización de la etapa v).

30. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque la forma cristalina del bromuro de tiotropio es anhidra.

31. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque la forma cristalina obtenida a partir de la micronización de la etapa v) se mantiene durante la etapa de aislamiento.