RU2014136706A

RU2014136706A - Способ получения тиотропия бромида

Info

Publication number: RU2014136706A
Application number: RU2014136706A
Authority: RU
Inventors: Луиш СОБРАЛ; Марсиу ТЕТЕ; Рафаэль АНТУНИШ; Бруна НУНЕШ
Original assignee: Ховион Интернэшнл Лтд
Priority date: 2012-02-10
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2016-04-10
Also published as: CN104144928B; WO2013117886A1; BR112014019736A2; BR112014019736B1; PT106142A; ES2592555T3; NZ628768A; SG11201404781QA; PH12014501771B1; IL234011A0; IN2014DN07390A; US20150018556A1; AU2013217467B2; CA2863772C; BR112014019736A8; PH12014501771A1; JP2015506970A; HUE029401T2; RU2634715C2; IL234011A

Abstract

1. Способ получения тиотропия бромида, включающийi) взаимодействие оксалата скопина (X) с диэтиламином в инертном растворителе с образованием скопина (II)ii) взаимодействие скопина и метил ди-(2-дитиенил)гликолата (MDTG) в присутствии неорганического основания и в инертном растворителе с образованием N-деметилтиотропия;iii) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном в инертном растворителе с образованием тиотропия бромида (I)iv) кристаллизацию тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона и, необязательно, после этогоv) микронизацию полученного тиотропия бромида.2. Способ по п. 1, дополнительно включающийi) удаление путем фильтрации соли диэтиламмония, образовавшейся в реакции оксалата скопина с диэтиламином на стадии i), иii) проведение замены растворителя.3. Способ по пп. 1 или 2, дополнительно включающийi) удаление путем фильтрации неорганических солей, образовавшихся в реакции переэтерификации между скопином и MDTG на стадии ii), иii) промывание раствора, содержащего N-деметилтиотропий, водой или солевым раствором, иiii) концентрирование полученного органического растворадля кристаллизации продукта; и затем фильтрацию и сушку продукта с получением N-деметилтиотропия с чистотой, превышающей 99,0% по данным ВЭЖХ.4. Способ по пп. 1 или 2, в которомi) тиотропий бромид, образованный реакцией N-деметилтиотропия с бромметаном, выпадает в осадок из реакционной смеси, и затем при добавлении антирастворителя происходит дальнейшее осаждение продукта, и, необязательно,ii) полученный таким образом тиотропий бромид ресуспендируют в смеси инертного растворителя и антирастворителя, иiii) тиотропий бромид фильтруют и сушат с получением продукта с чистотой, равной или большей чем 99,4% по данным ВЭ

Claims

1. Способ получения тиотропия бромида, включающий

i) взаимодействие оксалата скопина (X) с диэтиламином в инертном растворителе с образованием скопина (II)

ii) взаимодействие скопина и метил ди-(2-дитиенил)гликолата (MDTG) в присутствии неорганического основания и в инертном растворителе с образованием N-деметилтиотропия;

iii) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном в инертном растворителе с образованием тиотропия бромида (I)

iv) кристаллизацию тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона и, необязательно, после этого

v) микронизацию полученного тиотропия бромида.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий

i) удаление путем фильтрации соли диэтиламмония, образовавшейся в реакции оксалата скопина с диэтиламином на стадии i), и

ii) проведение замены растворителя.

3. Способ по пп. 1 или 2, дополнительно включающий

i) удаление путем фильтрации неорганических солей, образовавшихся в реакции переэтерификации между скопином и MDTG на стадии ii), и

ii) промывание раствора, содержащего N-деметилтиотропий, водой или солевым раствором, и

iii) концентрирование полученного органического раствора

для кристаллизации продукта; и затем фильтрацию и сушку продукта с получением N-деметилтиотропия с чистотой, превышающей 99,0% по данным ВЭЖХ.

4. Способ по пп. 1 или 2, в котором

i) тиотропий бромид, образованный реакцией N-деметилтиотропия с бромметаном, выпадает в осадок из реакционной смеси, и затем при добавлении антирастворителя происходит дальнейшее осаждение продукта, и, необязательно,

ii) полученный таким образом тиотропий бромид ресуспендируют в смеси инертного растворителя и антирастворителя, и

iii) тиотропий бромид фильтруют и сушат с получением продукта с чистотой, равной или большей чем 99,4% по данным ВЭЖХ.

5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что тиотропий бромид, полученный кристаллизацией из метанола и ацетона, имеет чистоту более чем 99,5% по данным ВЭЖХ и представлен одной безводной кристаллической формой.

6. Способ по п. 1, в котором инертный растворитель на стадии i) выбирают из группы, состоящей из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, и кетонов, таких как ацетон.

7. Способ по п. 6, в котором растворитель представляет собой ацетон.

8. Способ по п. 1, в котором реакцию на стадии i) проводят при температуре от около 30 до около 45˚C, предпочтительно от около 40 до около 45˚C.

9. Способ по п. 1, в котором растворитель на стадии ii) для реакции переэтерификации выбирают из группы, состоящей из смесей углеводородов, таких как н-гептан, и амидов, таких как диметилформамид.

10. Способ по п. 9, в котором растворитель представляет собой смесь н-гептана с диметилформамидом.

11. Способ по п. 10, в котором растворитель для реакции переэтерификации представляет собой смесь 10 объемов н-гептана и 1 объема диметилформамида.

12. Способ по п. 1, в котором неорганическое основание на стадии ii) представляет собой безводный карбонат калия, безводный карбонат цезия или трет-бутоксид калия, предпочтительно безводный карбонат калия.

13. Способ по п. 1, в котором реакцию переэтерификации на стадии ii) проводят при температуре между около 80 и 110˚С, предпочтительно между около 85 и около 100˚С, более предпочтительно между около 90 и около 95˚C.

14. Способ по п. 3, в котором органический раствор, полученный после промывки водой или солевым раствором на стадии ii), обрабатывают активированным углем для удаления окраски.

15. Способ по п. 1, в котором растворитель для реакции метилирования на стадии iii) выбирают из группы, состоящей из амидов, таких как диметилформамид, циклических простых эфиров, таких как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, нитрилов, таких как ацетонитрил, и смесей ацетона с тетрагидрофураном и этилацетата с тетрагидрофураном.

16. Способ по п. 15, в котором растворитель представляет собой диметилформамид.

17. Способ по п. 1, в котором реакцию метилирования на стадии iii) проводят при температуре между около 0˚С и около 5˚С, а затем при температуре между около 10˚С и около 15˚C, а затем при температуре между около 20 и около 25˚C.

18. Способ по п. 1, в котором кристаллизацию тиотропия бромида на стадии iv) проводят растворением продукта в метаноле и ацетоне при температуре от около 45˚С до около 60˚С с последующим охлаждением до температуры между около 0˚С и около -5˚С с последующим выделением продукта путем фильтрации и сушки.

19. Способ по п. 18, в котором влажный тиотропий бромид, выделенный кристаллизацией из смеси метанол/ацетон, сушат под вакуумом, сначала при температуре между около 45 и около 55˚С, а затем при температуре между около 100˚С и около 125˚C.

20. Способ по п. 18, в котором кристаллизацию тиотропия

бромида проводят (i) растворением продукта в метаноле при температуре окружающей среды (комнатной), (ii) концентрированием метанольного раствора в вакууме (iii), добавлением ацетона, поддерживая температуру между около 35˚С и около 60˚С, (iv) охлаждением раствора до температуры между около 0˚С и около -5˚С и (v) выделением продукта фильтрацией и сушкой.

21. Способ по п. 1, в котором до микронизации на стадии v) тиотропий бромид суспендируют в растворителе, в котором он не растворим.

22. Способ по п. 21, в котором растворитель представляет собой углеводород, такой как гептан, или этилацетат, или ацетон, или смесь двух или более таких растворителей.

23. Способ по п. 1, в котором микронизацию на стадии v) проводят с помощью кавитации, и/или столкновения частиц с частицами, и/или напряжения сдвига в размалывающем аппарате.

24. Способ по п. 23, в котором кавитация, и/или столкновение частиц с частицами, и/или напряжение сдвига вызваны прохождением суспензии через небольшие каналы, характеризующиеся геометрией, выбранной из группы, состоящей из (I) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Z" и/или (II) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Y".

25. Способ по п. 23 или 24, в котором давление повышается до 2000 бар с последующим падением давления.

26. Способ по любому из пп. 1, 2 и 6-24, дополнительно включающий стадию выделения тиотропия бромида в форме порошка.

27. Способ по п. 26, в котором стадия выделения включает фильтрацию и сушку в печи или сушку распылением.

28. Способ по п. 27, в котором стадию сушки распылением проводят при температуре сушки выше около 90ºС.

29. Способ по п. 1, в котором кристаллическая форма тиотропия бромида, полученная кристаллизацией на стадии iv), сохраняется в процессе микронизации на стадии v).

30. Способ по п. 29, в котором кристаллическая форма тиотропия бромида является безводной.

31. Способ по п. 29 или 30, в котором кристаллическая форма, полученная на стадии микронизации v), сохраняется на стадии выделения.