ES2560404T3 - Procesos para preparar compuestos heterocíclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales de la misma - Google Patents

Procesos para preparar compuestos heterocíclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales de la misma Download PDF

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Janette Helen Cherryman
Michael Golden
Yuriy B. Kalyan
Graham Richard LAWTON
David Milne
Andrew John Phillips
Saibaba Racha
Melanie Simone RONSHEIM
Alexander TELFORD
Shao Hong Zhou
Mahendra G. Dedhiya
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I): **Fórmula** o una sal, solvato, hidrato, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable de los mismos; que comprende (a) tratar un compuesto de Fórmula (II): **Fórmula** con una fuente de nitrógeno o una amina para preparar un compuesto de Fórmula (III): **Fórmula** y (b) tratar el compuesto de Fórmula (III) con un grupo protector y un agente de carbonilación; en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, carbonilo, carbamoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialquilsililo y heterociclo; cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, oxígeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos; o R1 y R2 juntos forman un heterociclo; opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinación de los mismos; o R3, R5 y R6 son independientemente COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) y CH2PO(OH)2; en donde B' se selecciona del grupo que consiste en alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, -CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo de dicho arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno; o R3, R5 y R6 son independientemente OR' u OP'; en donde R' se selecciona del grupo que consiste en SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH y SO2NHCONH2; y R' está opcionalmente sustituido por hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, -CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo de dicho arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno; y P' se selecciona del grupo que consiste en PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH y PO2NHCONH2; y P' está opcionalmente sustituido por hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, -CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono; en donde el núcleo de dicho arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono o por uno o más átomos de halógeno.

Description

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DESCRIPCION
Procesos para preparar compuestos heterocfclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida y sales de la misma.
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama prioridad en virtud del artfculo 119 del Codigo de EE. UU., basandose en la solicitud provisional de EE. UU. con N.° de serie 61/498 522, presentada el 17 de junio de 2011.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos y procesos para preparar compuestos de Formula (I), incluidos compuestos tales como trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales de la misma (por ejemplo, NXL-104).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La Patente de los Estados Unidos No. 7.112.592 divulga novedosos compuestos heterocfclicos y sus sales, procesos para preparar los compuestos y metodos para utilizar los compuestos como agentes antibacterianos. Uno de dichos compuestos es sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida. La Solicitud PCT WO 2002/10172 describe la produccion de compuestos azabicfclicos y sales de los mismos con acidos y bases y en particular, trans-7-oxo-6-sulfoxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y su piridinio, tetrabutilamonio y sales de sodio. La Solicitud PCT WO 2003/063864 y la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2005/0020572 describen el uso de compuestos, incluida la sal de sodio de trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida, como inhibidores p-lactamasa que pueden administrarse solos o en combinacion con agentes antibacterianos de p-lactamina. La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2010/0197928 divulga metodos para preparar piperidina 2,5-disustituida e intermediarios novedosos. La Solicitud PCT WO 2011/042560 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 12/900.567 divulgan formas cristalinas de sal de sodio de trans-7-oxo-6- (sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida.
Existe una necesidad permanente en la tecnica de metodos nuevos y mejorados para preparar compuestos de Formula (I), incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, compuestos relacionados y sales de los mismos (por ejemplo, NXL-104). La presente invencion proporciona nuevos compuestos y procesos para preparar compuestos de Formula (I), incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, compuestos relacionados y sales de los mismos (por ejemplo, NXL-104).
COMPENDIO DE LA INVENCION
De acuerdo con algunas realizaciones, la presente invencion proporciona procesos para preparar compuestos de Formula (I):
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y sales, solvatos, hidratos, enantiomeros o diastereomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, NXL-104) utilizando compuestos de Formula (II).
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De acuerdo con algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (III) y sales, solvatos, hidratos, enantiomeros o diastereomeros de los mismos (por ejemplo, (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2- carboxamida).
imagen3
De acuerdo con algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (VI) o sales o analogos de los mismos.
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De acuerdo con algunas realizaciones, la presente invencion proporciona procesos para preparar un compuesto de 10 Formula (IX).
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De acuerdo con algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (XIV) o sales o analogos de los mismos.
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(XIV)
5 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona nuevos compuestos y metodos mejorados para preparar compuestos de Formula (I) y sales, solvatos, hidratos, enantiomeros o diastereomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, NXL-104).
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En algunas realizaciones, los procesos comprenden tratar un compuesto de Formula (II) con una fuente de nitrogeno o una amina para preparar un compuesto de Formula (III) y tratar el compuesto de Formula (III) con un grupo protector y un agente de carbonilacion. En realizaciones adicionales, al tratamiento le sigue una desproteccion.
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En algunas realizaciones, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 incluyen, a modo no taxativo, grupos hidrogeno, oxfgeno, nitrogeno, amino, carbonilo, carbamoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialquilsililo y heterociclo. En realizaciones especfficas, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden sustituirse opcionalmente por uno o mas halogeno, oxfgeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
heteroariloxicarbonilo o una combinacion de los mismos.
En otras realizaciones, R1 y R2 juntos pueden formar un heterociclo. El heterociclo puede sustituirse opcionalmente por uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
heteroariloxicarbonilo o una combinacion de los mismos.
En otras realizaciones adicionales, cada uno de R3, R5 y R6 incluyen COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) y CH2PO(OH)2. B' incluye un alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono, en donde el nucleo de dicho arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno.
En realizaciones ejemplares, R3, R5 o R6 pueden ser OR' u OP'.
R' incluye SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH y SO2NHCONH2. En algunas realizaciones, R' puede sustituirse por hidrogeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2- alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono. El nucleo del arilo o aralquilo puede sustituirse por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno.
P' incluye PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH y PO2NHCONH2. En algunas realizaciones, P' puede sustituirse por hidrogeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono. El nucleo del arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno.
En realizaciones ejemplares, R1 y R2 son hidrogeno. En otras realizaciones, R1 es piperidinilo y R2 es hidrogeno. En algunos ejemplos, R3 es OSO3H.
En algunas realizaciones, R4 es benciloxi. En otras realizaciones, R5 es benciloxi y R6 es hidrogeno. En otras realizaciones, R5 es alilo o trialquilsililo y R6 es hidrogeno. En algunos ejemplos, R7 es H. En otras realizaciones, R7 es carbonilo, carbamoilo, o alquilo y puede sustituirse opcionalmente por uno o mas halogeno, oxfgeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo,
arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinacion de los mismos. En realizaciones especfficas, R7 es carbamoilo.
En realizaciones ejemplares, R4 y R5 son benciloxi. En realizaciones adicionales, R6 y R7 son hidrogeno.
El grupo protector puede ser, por ejemplo, grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), grupo ferc-butoxicarbonilo (BOC), 5 benciloxicarbonilo (CBZ), etil- o metil-oxicarbonilo, fenoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. En realizaciones especfficas, el grupo protector es grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC). En algunas realizaciones, el agente de carbonilacion puede incluir un carbonilo con dos grupos salientes. El grupo saliente puede ser un imidazol, por ejemplo, en N,N- carbonildiimidazol (CDI). En realizaciones adicionales, el grupo protector se elimina y tiene lugar una ciclacion.
10 En realizaciones ejemplares, los compuestos formados despues del tratamiento de compuestos de Formula (III) pueden tratarse ademas con un complejo de SO3.
Los compuestos de Formula (II) pueden prepararse utilizando compuestos de Formula (IV).
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R4 es tal como se define anteriormente. En algunos ejemplos, los compuestos de Formula (II) pueden prepararse de 15 acuerdo con el Esquema I.
Esquema I
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20 R puede ser R4, R5 o R6 tal como se define anteriormente. En algunas realizaciones, P puede ser un grupo protector e incluye 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), ferc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), etil- o
metiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. En realizaciones ejemplares, P puede ser ferc-butoxicarbonilo (BOC).
En realizaciones ejemplares, base incluye bases capaces de desprotonizar yoduro de trimetilsulfoxonio, por ejemplo, 25 hidruro de sodio y ferc-butoxido de potasio.
En realizaciones ejemplares, desproteccion puede incluir condiciones para eliminar el grupo protector P; ciclizacion puede incluir condiciones que producen una ciclizacion 6-exo-tet para proporcionar un anillo de piperidina; reduccion puede incluir condiciones que provocan reduccion del enlace de oxima a un enlace simple, por ejemplo, con una configuracion R; la cristalizacion selectiva puede incluir condiciones que permiten el aislamiento del isomero deseado,
por ejemplo, un isomero SR, ya sea como una sal o como la base libre. Un acido, que puede ser monovalente o bivalente, puede utilizarse para formar una sal solida con el producto deseado.
En algunas realizaciones, el anillo de un compuesto de formula IV es abierto con trimetilsulfoxonioilida y se convierte a continuacion en la a-cloro-oxima en un solo paso. El grupo protector se elimina y el compuesto se cicliza, la oxima se 5 reduce selectivamente a una hidroxilamina y un compuesto de formula V se afsla, posiblemente como una sal.
imagen11
El compuesto de Formula (V) puede utilizarse para preparar trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, NXL-104) de acuerdo con el Esquema II a continuacion. R4, R5 y R6 son tal como se definen anteriormente.
10 Esquema II
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En el Esquema II, cada R1 y R2 puede ser hidrogeno o un grupo alquilo.
En realizaciones ejemplares, el nitrogeno de piperidina se protege, se utiliza un agente de fosgenacion o carbonilacion para instalar un carbonilo y el grupo protector se elimina, lo que resulta en ciclizacion. La hidroxilamina se desprotege, 15 se sulfata y se convierte en una sal de tetraalquilamonio.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (III) o sales, solvatos, hidratos, enantiomeros, diastereomeros o analogos de los mismos.
imagen13
Los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se describen anteriormente. En algunas realizaciones, R1, R2, R6 y R7 son H y R5 es benciloxi. Por ejemplo, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (VI) o sales o analogos de los mismos.
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imagen14
En realizaciones ejemplares, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (VII):
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R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser cualquier combinacion de los grupos como se describe anteriormente.
10 En realizaciones ejemplares, R1, R2 y R6 son hidrogeno, R5 es OSO3H y R7 es carbamoilo. En otros ejemplos, R1 es piperidinilo, R2 y R6 son hidrogeno, R5 es OSO3H y R7 es carbamoilo.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona procesos para preparar trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales de la misma (por ejemplo, NXL-104).
En realizaciones especfficas, la presente invencion proporciona metodos para preparar compuestos de Formula (VIII) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, NXL-104).
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Tambien puede hacerse referencia a NXL-104 como sal monosodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoxi-1,6- 5 diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida o ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-
il]oxi}sulfonil)oxidanida de sodio o avibactama.
La estructura de NXL-104 se representa a continuacion (Formula IX).
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En un aspecto, la presente invencion proporciona metodos para preparar trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6- 10 diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, NXL-104) utilizando compuestos de acuerdo con el Esquema III a continuacion.
Esquema III
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Me:.SOI. base
r3onh,.hci
o2r»
Paso 1
Paso 2
i) Reduccion
i) Desproteccion
^N'^CO.R
n) Cnstalizacion selectiva
n) Ciclizacion
CO,R
i' -3
R8 y R9 incluyen cualquiera de los grupos en cualquier combinacion tal como se define para los grupos R1 a R7 15 anteriormente.
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En algunas realizaciones, el anillo de un compuesto de Formula (X) es abierto con trimetilsuIfoxonioMida y se convierte en la a-cloro-oxima en un solo paso.
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El grupo protector se elimina y el compuesto se cicliza, la oxima se reduce selectivamente a una hidroxilamina y un compuesto de Formula (XI) se afsla, posiblemente como una sal.
NH
OR,
(XI)
En algunas realizaciones, R8 incluye alquilo, alilo, arilo, heteroarilo, bencilo, alcoxialquilo, arilalcoxialquilo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. R8 puede ser un grupo alquilo sustituido o insustituido, que puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo. En otras realizaciones, R8 puede ser un grupo aromatico o un arilo. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo fenilo, naftilo o furilo. En realizaciones ejemplares, R8 puede ser un bencilo o un bencilo sustituido.
En algunas realizaciones, R9 puede ser un grupo protector incluyendo grupos protectores alquilo, alilo, acilo, bencilo, H o sililo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. Por ejemplo, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o bencilo. En realizaciones ejemplares, R9 puede ser un grupo bencilo.
En algunas realizaciones, P puede ser un grupo protector e incluye 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), terc- butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), etil- o metiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. En realizaciones ejemplares, P puede ser terc-butoxicarbonilo (BOC).
En realizaciones ejemplares, base incluye bases capaces de desprotonizar yoduro de trimetilsulfoxonio, por ejemplo, hidruro de sodio y terc-butoxido de potasio.
En realizaciones ejemplares, desproteccion incluye condiciones para eliminar el grupo protector P; ciclizacion incluye condiciones que producen una ciclizacion 6-exo-tet para proporcionar un anillo de piperidina; reduccion incluye condiciones que provocan reduccion del enlace de oxima a un enlace simple, preferiblemente con una configuracion R; la cristalizacion selectiva incluye condiciones que permiten el aislamiento del isomero deseado, por ejemplo, un isomero SR, ya sea como una sal o como la base libre. Un acido, que puede ser monovalente o bivalente, puede utilizarse para formar una sal solida con el producto deseado.
Un experto en la tecnica entendera con el beneficio de esta divulgacion que los compuestos de Formula (X) pueden utilizarse para preparar compuestos de Formula (XI) utilizando condiciones y reactivos que pueden proporcionar compuestos alternativos como intermediarios. Por ejemplo, cloro-oxima puede prepararse mediante compuestos de Formula (XII) y (XIII) incluyendo base libre, sales y enantiomeros de los mismos.
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En realizaciones ejemplares, cloro-oxima puede prepararse de acuerdo con el Esquema IV a continuacion.
Esquema IV
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En realizaciones ejemplares, compuestos de Formula (XI) pueden utilizarse para preparar trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, NXL-104) de acuerdo con el Esquema V a continuacion.
Esquema V
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Prcteceion
i) DesDrotecdon
1) Desorotecclon, “Fuente SOa
Intereamoio lomco
2) Fuente R,u)jN
(Rio)iN* or
En algunas realizaciones, un compuesto de Formula (XI) se convierte en un compuesto de Formula (XIV) utilizando una fuente de amonfaco.
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El nitrogeno de piperidina se protege, se utiliza un agente de fosgenacion y carbonilacion para instalar un carbonilo y el 10 grupo protector se elimina, lo que resulta en ciclizacion. La hidroxilamina se desprotege, se sulfata y se convierte en una sal de tetraalquilamonio. La sal de tetraalquilamonio se somete a intercambio ionico para proporcionar una sal farmaceuticamente aceptable de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida.
En algunas realizaciones, R8 incluye alquilo, alilo, arilo, heteroarilo, bencilo, alcoxialquilo, arilalcoxialquilo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta 15 divulgacion. R8 puede ser un grupo alquilo sustituido o insustituido, que puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo. En otras realizaciones, R8 puede ser un
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grupo aromatico o un arilo. Por ejemplo, R8 puede ser un grupo fenilo, naftilo o furilo. En realizaciones ejemplares, R8 puede ser un bencilo o un bencilo sustituido.
En algunas realizaciones, R9 puede ser un grupo funcional adecuado para la proteccion de hidroxilaminas. Ejemplos de grupos R9 adecuados incluyen grupos protectores alquilo, alilo, acilo, bencilo, H o sililo o combinaciones de los mismos y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. En algunas realizaciones, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o bencilo. En realizaciones ejemplares, R9 puede ser un grupo bencilo.
En realizaciones ejemplares, NH3 puede ser amonfaco, una fuente de amonfaco o un sustituto de amonfaco. Por ejemplo, un sustituto de amonfaco puede ser formamidina y una base. En algunas realizaciones, el amonfaco puede disolverse en un disolvente polar tal como metanol, agua, isopropanol y dioxano.
En realizaciones ejemplares, PG incluye un grupo protector, LG incluye un grupo saliente; desproteccion incluye condiciones para la eliminacion del grupo protector; complejo SO3 incluye un complejo de trioxido de azufre; y la fuente (R10)4N+ incluye una fuente de ion tetra n-alquilamonio.
El grupo protector puede ser, por ejemplo, grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), grupo ferc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), etil- o metil-oxicarbonilo, fenoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (ALOC) y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. En realizaciones especfficas, el grupo protector es grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC).
El grupo saliente puede ser un imidazol, por ejemplo, en W,W-carbonildiimidazol (CDI).
Desproteccion incluye condiciones para la eliminacion del grupo protector R9, por ejemplo, hidrogenacion si R9 es bencilo. El complejo SO3 puede ser complejo de trioxido de azufre tal como SO3.piridina, SO3.dimetilformamida, SO3.trietilamina, SO3.trimetilamina, acido clorosulfonico y oleo.
La fuente (Ri0)4N+ puede ser una fuente de ion tetra n-alquilamonio, tal como cloruro de tetraetilamonio, hidroxido de tetrametilamonio, acetato de tetrabutilamonio y bisulfato de tetrabutilamonio.
El paso de intercambio ionico convierte la sal de tetralquilamonio en una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, sodio, potasio, calcio y magnesio. Esto puede alcanzarse mediante cristalizacion de la sal, por ejemplo, la sal de sodio, utilizando una fuente de sodio que puede ser cualquier sal o forma de sodio que permita un intercambio ionico con el tetraalquilamonio. La fuente de sodio puede ser una sal de carboxilato de sodio, o una resina de intercambio ionico que contiene sodio. En realizaciones ejemplares, la fuente de sodio es 2-etilhexanoato de sodio.
De forma alternativa, otras sales farmaceuticamente aceptables de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida puede prepararse de forma analoga. Por ejemplo, la sal de potasio puede prepararse utilizando sales de potasio solubles.
En realizaciones especfficas, sal de sodio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida se prepara utilizando bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) utilizando el Esquema VI.
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En realizaciones ejemplares, los compuestos descritos en la presente, por ejemplo, bencil (2S,5R)-5- [(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) pueden tratarse con amomaco disuelto en un disolvente polar tal como metanol, agua, isopropanol o dioxano. Despues de eliminarse todo producto derivado, la mezcla puede cristalizarse de un disolvente no polar. Ejemplos de disolventes adecuados son tolueno, ciclopentil metil eter (CPME), metil ferc-butil eter (MTBE) e isohexano. Puede protegerse (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida (amida) en el nitrogeno de piperidina con un grupo protector antes de la adicion de un agente de fosgenacion o carbonilacion antes de desproteger el nitrogeno de piperidina, ciclizarse en condiciones basicas y aislar el producto mediante cristalizacion. El grupo protector puede ser FMOC, BOC o CBZ y puede proporcionarse en un disolvente organico tal como tolueno, clorobenceno o fluorobenceno. Ejemplos de agentes de fosgenacion o carbonilacion son CDI, fosgeno y trifosgeno. Para la desproteccion de un grupo protector FMOC, ejemplos de reactivos adecuados son dietilamina, piperidina y morfolina. La desproteccion de otros grupos protectores puede lograrse utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. Ejemplos de bases para la ciclizacion incluyen dietilamina, piperidina, morfolina trietilamina, diisopropiletilamina y bases acuosas tales como solucion de bicarbonato de sodio.
Ademas, puede desbencilarse (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (tal como paladio, platino, rodio, mquel) y en presencia de una base (tal como una trietilamina, diisopropiletilamina) y una fuente de SO3 (tal como SO3.piridina, SO-3.dimetilformamida, SO3.trietilamina, SO3.trimetilamina) y un disolvente (tal como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, agua o mezclas de los mismos). El producto luego puede tratarse con una fuente de ion tetrabutilamonio (tal como acetato de tetrabutilamonio, bisulfato de tetrabutilamonio), extraerse y colocarse en un disolvente organico y cristalizarse a partir de un disolvente organico (tal como metil isobutil cetona (MIBK), acetona, isopropilacetato).
Luego se disuelve ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio en un disolvente (tal como etanol, isopropanol, propanol, agua o mezclas de los mismos) y se trata con una sal de carboxilato de sodio (tal como sodio-2-etilhexanoato).
En otro aspecto, la sal de sodio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida puede prepararse utilizando compuestos de acuerdo con el Esquema VII.
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Hidrolisis,
Anudacion
h Camomlacion
OR
i; Desproteccion
Intercambio ionico
i Sulfaacion
ii) Formation de sal
En presencia de una base, se hace reaccionar un compuesto de Formula (XI) con un agente de fosgenacion o carbonilacion para proporcionar la urea dclica. El grupo protector de ester se elimina y el acido resultante se convierte en una carboxamida. La hidroxilamina se desprotege, se sulfata y se convierte en una sal de tetraalquilamonio. La sal de tetraalquilamonio se somete a intercambio ionico para proporcionar una sal farmaceuticamente aceptable de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida.
R8 y R9 pueden representar grupos como se describe anteriormente. En realizaciones espedficas, base incluye una base para la desprotonacion de bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1), por ejemplo, una base inorganica, tal como KHCO3, o una base organica, tal como trietilamina, 3-picolina, piridina y lutidina; carbonilacion incluye adicion de un grupo carbonilo utilizando un solo reactivo (por ejemplo trifosgeno, N,N- carbonildiimidazol (CDI), C(O)(SMe)2) o una combinacion de reactivos (por ejemplo, proporcionados en el esquema discutido anteriormente, o utilizando CO2 y clorotrimetilsilano y luego SOCl2 y piridina); hidrolisis incluye escision selectiva del enlace de CO para liberar R7O-, por ejemplo, utilizando hidroxido de tetrabutilamonio (TBAOH), LiOH, NaOH, yodotrimetilsilano (TMSI). De forma alternativa, este paso puede reemplazarse por otras condiciones de desproteccion, por ejemplo, cuando R8 = CH2C6H5, hidrogenacion, o si R8 = alilo, isomerizacion con Pd; amidacion incluye la activacion de funcionalidad acida con posterior aplacamiento con una fuente de amomaco, ya sea secuencialmente o simultaneamente. Por ejemplo, el acido puede activarse utilizando dichos reactivos como cloroformoatos de alquilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de tionilo, dietilclorofosfato, CDI. El acido resultante activado puede aplacarse con amomaco o soluciones, sales, o fuentes de amomaco, o con un sustituto de amomaco tal como hexametildisilazano (HMDS). De forma alternativa, la activacion y el aplacamiento pueden ser simultaneos utilizando dichas combinaciones de reactivos como diimidas, por ejemplo, N,N ’- diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N-(3- dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida clorhidrato (EDC) o anlmdrido ciclico de acido 1-propanofosfonico con HMDS; desproteccion incluye eliminacion del grupo protector R9 para proporcionar la hidroxilamina libre; sulfatacion incluye adicion de un grupo SO3 a un grupo hidroxi utilizando una fuente de SO3, por ejemplo, SO3.DMF, SO3.NMe3 y CISO3H; formacion de sal incluye adicion de una fuente de ion tetra n-alquilamonio, por ejemplo, tetra n-butilacetato de amonio y aislamiento de la sal resultante.
En algunas realizaciones, la desproteccion puede lograrse utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. Por ejemplo, puede utilizarse hidrogenacion utilizando un catalizador de paladio si R9 es bencilo.
En otro aspecto de la invencion, (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida puede prepararse utilizando un compuesto de Formula (XV).
QR9
I
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(XV)
Estos compuestos de Formula (XV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema VIII.
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fTONH, HCI
NMRj MfrH5DI,base
Paso 1
Paso 2
i) Desprotecciion
i: Reduction
i) Ciclizacion
in Cristalizacicn se ectiva
Paso 3
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El anillo de un compuesto de Formula (XVI) es abierto con trimetilsulfoxonioilida y se convierte en la a-cloro-oxima.
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El grupo protector se elimina y el compuesto se cicliza, la oxima se reduce selectivamente a una hidroxilamina y el compuesto final se afsla, posiblemente como una sal. En algunas realizaciones, R8 incluye cualquier alquilo, alilo, arilo, bencilo, heterocfclico y grupos equivalentes para la proteccion de carboxamidas conocidas por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. En realizaciones especfficas, R8 puede ser un grupo ferc-butilo, bencilo, alilo, metoximetilo, sililo, tetrahidropiran o siloxialquilo. En realizaciones ejemplares, R8 puede ser un bencilo o un bencilo sustituido.
En algunas realizaciones, R9 puede ser un grupo protector incluyendo grupos protectores alquilo, alilo, acilo, bencilo, H o sililo y grupos equivalentes conocidos por el experto en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion. Por ejemplo, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o preferiblemente bencilo.
En realizaciones ejemplares, P puede ser un grupo protector, por ejemplo, un grupo protector de carbamato tal como ferc-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo.
En realizaciones ejemplares, base en el Paso 1 incluye bases capaces de desprotonizar yoduro de trimetilsulfoxonio, por ejemplo, hidruro de sodio y ferc-butoxido de potasio.
En realizaciones ejemplares, desproteccion incluye condiciones para eliminar el grupo protector P; ciclizacion incluye condiciones que producen una ciclizacion 6-exo-tet para proporcionar un anillo de piperidina; reduccion incluye condiciones que provocan reduccion del enlace de oxima a un enlace simple, preferiblemente con una configuracion R; la cristalizacion selectiva incluye condiciones que permiten el aislamiento del isomero SR deseado, ya sea como una sal o como la base libre. Un acido, que puede ser monovalente o bivalente, puede utilizarse para formar una sal solida con el producto deseado.
Los compuestos obtenidos utilizando el esquema discutido anteriormente pueden utilizarse para preparar sal de sodio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida de acuerdo con el Esquema IX.
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Un compuesto de Formula (XV) se convierte en la urea, que luego se desprotege, se sulfata y se convierte en la sal de tetraalquilamonio. La sal de tetraalquilamonio se somete a intercambio ionico para proporcionar una sal farmaceuticamente aceptable de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida. Los grupos R7 y R9 son tal como se definen anteriormente. Fosgenacion o carbonilacion es la adicion de un carbonilo utilizando ya sea un solo reactivo, por ejemplo, trifosgeno, CDI, o combinacion de reactivos, tal como los descritos anteriormente en los Esquemas. Desproteccion incluye la eliminacion de R8 y R9, ya sea secuencialmente o simultaneamente. Se han descrito otros pasos en otras partes.
En algunas realizaciones, trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales de la misma (por ejemplo, NXL-104) pueden prepararse utilizando enzimas. Por ejemplo, los procesos pueden implicar preparar un compuesto de Formula (XVII).
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Esquema X
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En algunas realizaciones, R8 incluye, a modo no taxativo, grupos alquilo, grupos arilo y grupos bencilo. En realizaciones ejemplares, R8 puede ser un grupo alquilo. Por ejemplo, R8 puede ser metilo o etilo.
En algunas realizaciones, R9 puede ser un grupo funcional adecuado para la proteccion de hidroxilaminas. Por ejemplo, R9 puede ser un grupo alilo, trialquilsililo o bencilo.
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En realizaciones ejemplares, la fosgenacion o carbonilacion puede llevarse a cabo con un agente de fosgenacion, tal como trifosgeno.
En realizaciones ejemplares, la amidacion enzimatica se lleva a cabo utilizando una enzima. Por ejemplo, Candida Antarctica Lipasa A o Candida Antarctica Lipasa B, en presencia de una fuente de amonfaco tal como carbamato de amonio, amonfaco, cloruro de amonio o hexametildisilazano y un disolvente tal como acetonitrilo, dioxano o clorobutano.
Los procesos descritos en la presente pueden ser utiles para preparar compuestos con suficiente pureza sin aislamiento. Por ejemplo, el uso de una base (tal como terc-butoxido de potasio) puede proporcionar beta-ceto sulfoxonio (BKS) suficientemente puro que podrfa ser usado en pasos subsiguientes sin necesidad de aislamiento. En algunas realizaciones, los procesos pueden implicar conversion de un solo paso utilizando un solo disolvente y un solo reactivo. Por ejemplo, beta-ceto sulfoxonio puede convertirse en cloroxima en un solo disolvente con un solo reactivo. En otras realizaciones, los procesos pueden utilizar condiciones de reduccion mejoradas que pueden proporcionar una mayor relacion entre un isomero SR deseado y un isomero SS no deseado. Por ejemplo, la relacion puede ser mayor que 1. En algunas realizaciones, la relacion entre el isomero SR deseado y el isomero SS no deseado puede ubicarse en el rango de 1 a 10. En realizaciones ejemplares, la relacion puede ser 4. En otras realizaciones, los procesos pueden proporcionar condiciones de cristalizacion mejoradas que pueden permitir el aislamiento selectivo del isomero SR deseado con una gran pureza. En algunas realizaciones, los procesos pueden proporcionar un alto rendimiento de compuestos intermediarios puros obviando, de esta forma, la necesidad de aislar a los intermediarios. Por ejemplo, los procesos descritos en la presente pueden proporcionar un rendimiento muy alto de bencil (2S,5R)-5- [(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) puro. En dichos casos, el aislamiento de intermediarios puede no ser necesario.
Los procesos descritos en la presente pueden proporcionar compuestos con rendimientos altos inesperados y pueden, de esta forma, ser eficientes y economicos.
A menos que se definan de otra forma, generalmente todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente tienen los mismos significados tal como se entiende comunmente por un experto en la tecnica a la cual corresponde esta invencion.
"NXL-104" se refiere a la sal monosodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida o de forma alternativa, ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil)oxidanida de sodio o avibactama y se representa mediante la estructura que figura a continuacion.
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Tal como se utiliza en la presente el termino "halogeno" significa F, CI, Br e I.
El termino "alquilo” significa un hidrocarburo radical sustituido o insustituido saturado que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada y puede comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, por ejemplo 1 a 12 atomos de carbono, tal como 1 a 8 atomos de carbono, por ejemplo, 1 a 4 atomos de carbono. Grupos alquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Otros ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, etilmetilbutilo, dimetilbutilo y similares.
Grupos alquilo sustituidos son grupos alquilo como se describe anteriormente que se sustituyen en una o mas posiciones por, por ejemplo, halogeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos.
El termino "alquilo halogenado” significa un hidrocarburo radical saturado que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada y puede comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, por ejemplo 1 a 12
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atomos de carbono, tal como 1 a 8 atomos de carbono, por ejemplo, 1 a 4 atomos de carbono, que esta sustituido por uno o mas halogenos, tal como, a modo no taxativo, -CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F y similares. No debe interpretarse que el uso del termino "alquilo halogenado” significa que un grupo "alquilo sustituido” puede no estar sustituido por uno o mas halogenos.
El termino "alquenilo" significa un hidrocarburo radical sustituido o insustituido que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada, que contiene uno o mas enlaces dobles carbono-carbono y que puede comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, tal como 1 a 12 atomos de carbono, por ejemplo 1 a 6 atomos de carbono. Grupos alquenilo adecuado incluyen etenilo, propenilo, butenilo, etc.
Grupos alquenilo sustituidos son grupos alquenilo como se describe anteriormente que se sustituyen en una o mas posiciones mediante, por ejemplo, halogeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos.
El termino "alquileno" significa un hidrocarburo radical saturado divalente lineal de uno a seis atomos de carbono o un hidrocarburo radical saturado divalente ramificado de tres a seis atomos de carbono a menos que se indique de otra forma, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
El termino "alquinilo" significa un hidrocarburo radical sustituido o insustituido alifatico que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada y que contiene uno o mas enlaces triples carbono-carbono. Preferiblemente el grupo alquinilo contiene 2 a 15 atomos de carbono, tal como 2 a 12 atomos de carbono, por ejemplo, 2 a 8 atomos de carbono. Grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, butinilo, etc.
Grupos alquinilo sustituidos son grupos alquinilo como se describe anteriormente que se sustituyen en una o mas posiciones mediante, por ejemplo, halogeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos.
El termino "amino" significa -NH2.
El termino "alquilamino" significa -NH(alquilo), en donde alquilo es como se describe anteriormente.
El termino "dialquilamino" significa -N(alquilo)2, en donde alquilo es como se describe anteriormente.
El termino "arilo” significa un sistema de anillos monocfclico o bicfclico sustituido o insustituido aromatico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 atomos de carbono, por ejemplo, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono. Grupos arilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, fenilo, naftilo, antracenilo.
Grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos anteriormente que se sustituyen una o mas veces por, por ejemplo, a modo no taxativo, halogeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos.
El termino "arilamino" significa -NH(arilo), en donde arilo es como se describe anteriormente.
El termino "diarilamino" significa -N(arilo)2, en donde arilo es como se describe anteriormente.
El termino "amido" significa -CONH2.
El termino "arilalquilo” se refiere a un grupo (alquileno)-arilo en el que las porciones arilo y alquileno son como se describen previamente. Ejemplos adecuados incluyen, a modo no taxativo, bencilo, 1 -fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo y naftilmetilo.
El termino "carboxilo” significa -C(O)OH.
El termino "cicloalquilo” significa un hidrocarburo radical monocfclico, bicfclico o tricfclico no aromatico saturado que tiene 3 a 10 atomos de carbono, tal como 3 a 8 atomos de carbono, por ejemplo, 3 a 6 atomos de carbono. Grupos cicloalquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, 1-decalin, adamant-1-ilo y adamant-2-ilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, espiropentilo, biciclo[2,1,0]pentilo, biciclo[3,1,0]hexilo, espiro[2,4]heptilo, espiro[2,5]octilo, biciclo[5,1,0]octilo, espiro[2,6]nonilo, biciclo[2,2,0]hexilo, espiro[3,3]heptilo, biciclo[4,2,0]octilo y espiro[3,5]nonilo. Grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede sustituirse, por ejemplo, por uno o mas halogenos y/o grupos alquilo.
El termino "cicloalquilalquilo” significa un -(alquileno)-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo es como se describe previamente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo y similares.
El termino "heteroarilo” significa un sistema de anillos monocfclico o multicfclico sustituido o insustituido aromatico que comprende 5 a 14 atomos del anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 atomos del anillo y mas preferiblemente 5 o 6 atomos del anillo, en donde al menos uno de los atomos del anillo es un atomo de N, O o S.
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Grupos heteroarilo adecuados incluyen, a modo no taxativo furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo y similares.
Grupos heteroarilo sustituidos incluyen los grupos heteroarilo descritos anteriormente que se sustituyen una o mas veces por, por ejemplo, a modo no taxativo, halogeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y combinaciones de los mismos.
El termino "heteroarilalquilo” se refiere a un grupo -(alquileno)-heteroarilo en el que las porciones heteroarilo y alquileno son como se describen previamente. Ejemplos adecuados incluyen, a modo no taxativo, piridilmetilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo e isoquinolinilmetilo y similares.
El termino "heterociclo" significa un sistema de anillos mono o multicfclico sustituido o insustituido no aromatico que comprende 3 a 10 atomos, preferiblemente 5 o 6, en donde al menos uno de los atomos del anillo es un atomo de N, O o S. Grupos heterociclo adecuados incluyen, a modo no taxativo tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, isoxazolinilo y similares.
Grupos heterociclo sustituidos incluyen los grupos heterociclo descritos anteriormente que se sustituyen una o mas veces por, por ejemplo, halogeno, amino, alquilo, hidroxi, carboxi y combinaciones de los mismos. Grupos heterociclo tambien pueden sustituirse por, por ejemplo, arilo o heteroarilo.
El termino "heterocicloalquilo” se refiere a un grupo -(alquileno)-heterociclo en donde las porciones heterociclo y alquileno son como se describen previamente.
El termino "aroilo” significa un aril-C(O)-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente. Grupos aroilo adecuados incluyen, a modo no taxativo, benzoilo y 1-naftoilo.
El termino "acilo” significa un HC(O)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, aril-C(O)-, o heteroalquil-C(O)-, en donde los distintos grupos son como se describen previamente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo y similares.
El termino "alcoxi" significa grupos alquil-O- en donde la porcion alquilo es como se discutio previamente. Grupos alcoxi adecuados incluyen, a modo no taxativo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi y similares. Por ejemplo, el alcoxi puede ser metoxi o etoxi.
El termino "ariloxi" significa un grupo aril-O-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente.
El termino "heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O-, en donde el grupo heteroarilo es como se describe previamente.
El termino "cicloalquilalquiloxi" significa un grupo -O-(alquileno)-cicloalquilo, en donde los grupos cicloalquilo y alquileno son como se describen previamente.
El termino "alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en donde el grupo alquilo es como se describe previamente.
El termino "ariltio" significa un grupo aril-S-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente.
El termino "alquilsulfinilo” significa un radical -SOR en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares.
El termino "alquilsulfonilo” significa un radical-SO2R en donde R es alquilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.
El termino "arilsulfinilo” significa un radical -SOR en donde R es arilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfinilo y similares.
El termino "arilsulfonilo” significa un radical -SO2R en donde R es arilo tal como se define anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilo y similares.
El termino "heteroarilsulfinilo” significa un radical -SOR en donde R es heteroarilo tal como se define anteriormente.
El termino "heteroarilsulfonilo” significa un radical -SO2R en donde R es heteroarilo tal como se define anteriormente.
El termino "alcoxicarbonilo” significa un grupo alquil-O-C(O)-, en donde el grupo alquilo es como se describe previamente.
El termino "ariloxicarbonilo” significa un grupo aril-O-C(O)-, en donde el grupo arilo es como se describe previamente.
El termino "heteroariloxicarbonilo” significa un grupo heteroaril-O-C(O)-, en donde el grupo heteroarilo es como se describe previamente.
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El termino "cicloalquiloxi" significa un grupo -O-cicloalquilo en donde el grupo cicloalquilo es como se describe previamente, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
El termino "arilalquiloxi" significa un grupo -O-(alquileno)-arilo, en donde los grupos arilo y alquileno son como se describen previamente.
El termino "heteroarilalquiloxi" significa un grupo -O-(alquileno)-heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo y alquileno son como se describen previamente.
Un experto en la tecnica reconocera que los compuestos de la presente invencion pueden existir en diferentes formas isomericas geometricas y tautomericas. Todos estos compuestos, incluyendo isomeros cis, isomeros trans, mezclas diastereomericas, racematos, mezclas no racemicas de enantiomeros, enantiomeros puros y sustancialmente puros se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. Enantiomeros sustancialmente puros contienen no mas que 5% p/p del correspondiente enantiomero opuesto, preferiblemente no mas que 2%, mas preferiblemente no mas que 1%.
Los isomeros opticos pueden obtenerse mediante resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, mediante formacion de sales diastereoisomericas utilizando una base o acido opticamente activo o formacion de diastereomeros covalentes. Ejemplos de acidos apropiados son acido tartarico, diacetiltartarico, dibenzoiltartarico, ditoluoiltartarico y canforsulfonico. Mezclas de diastereoisomeros pueden separarse en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias ffsicas y/o qufmicas mediante metodos conocidos por los expertos en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion, por ejemplo, mediante cromatograffa o cristalizacion fraccional. Las bases o acidos opticamente activos luego se liberan de las sales diastereomericas separadas. Un proceso diferente para la separacion de isomeros opticos implica el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quirales), con o sin derivacion convencional, seleccionada de forma optima para maximizar la separacion de los enantiomeros. Columnas de HPLC quirales adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todas las cuales se seleccionan normalmente. Tambien son utiles las separaciones enzimaticas, con o sin derivacion. Los compuestos de la invencion opticamente activos pueden obtenerse de forma similar utilizando materiales de partida opticamente activos en procesos de sfntesis quiral en condiciones de reaccion que no causan racemizacion.
Asimismo, un experto en la tecnica reconocera que los compuestos pueden utilizarse en diferentes formas isotopicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 14C. En una realizacion particular, los compuestos contienen 2H. En otra realizacion, los compuestos contienen 3H. Compuestos deuterados y titulados pueden prepararse utilizando metodos conocidos en la tecnica.
Por ejemplo, formas deuteradas pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5.846.514 y 6.334.997. Como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5.846.514 y 6.334.997 la deuteracion puede mejorar la eficacia y aumentar la duracion de la accion de los farmacos.
Compuestos de deuterio sustituidos pueden sintetizarse utilizando varios metodos tales como los que se describen en: Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [En: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32.
Cuando corresponda, la presente invencion tambien se refiere a formas utiles de los compuestos como se describe en la presente, tal como formas de base libre y sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invencion para los cuales pueden prepararse sales o profarmacos. Sales farmaceuticamente aceptables incluyen las obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, funcionando como una base con un acido inorganico u organico para formar una sal, por ejemplo, sales de acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido canforsulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido succfnico, acido cftrico, acido formico, acido bromhfdrico, acido benzoico, acido tartarico, acido fumarico, acido salicflico, acido mandelico y acido carbonico. Sales farmaceuticamente aceptables tambien incluyen aquellas en las que el compuesto principal funciona como un acido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Los expertos en la tecnica con el beneficio de esta divulgacion reconoceran que las sales de adicion de acido de los compuestos reivindicados pueden prepararse mediante reaccion de los compuestos con el acido inorganico u organico apropiado mediante cualquiera de los distintos metodos conocidos. De forma alternativa, sales de metal alcalino y alcalinoterreo pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de la invencion con la base apropiada mediante una variedad de metodos conocidos.
Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de acido que pueden obtenerse mediante reaccion con acidos inorganicos u organicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3- fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos.
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Por ejemplo, la sal farmaceuticamente aceptable puede ser un clorhidrato, un bromhidrato, un hidroformiato o un maleato.
Preferiblemente, las sales formadas son farmaceuticamente aceptables para la administracion a mamfferos. Sin embargo, sales farmaceuticamente inaceptables de los compuestos son adecuadas como intermediarios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y luego convertir nuevamente la sal en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre luego puede, si se desea, convertirse en una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable.
Un experto en la tecnica tambien reconocera que algunos de los compuestos de la presente invencion pueden existir en diferentes formas polimorficas. Como se conoce en la tecnica, polimorfismo es la capacidad de un compuesto para cristalizarse como mas de una especie cristalina o "polimorfica" definida. Un polimorfo es una fase cristalina solida de un compuesto con al menos dos disposiciones o formas polimorficas diferentes de dicha molecula de compuesto en el estado solido. Las formas polimorficas de cualquier compuesto dado se definen mediante la misma formula o composicion qufmica y son tan distintas en estructura qufmica como las estructuras cristalinas de dos compuestos qufmicos diferentes.
Un experto en la tecnica tambien reconocera que los compuestos de la presente invencion pueden existir en diferentes formas de solvato. Los solvatos de los compuestos de la invencion tambien pueden formarse cuando se incorporan moleculas del disolvente en la estructura de la red cristalina de la molecula del compuesto durante el proceso de cristalizacion.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Preparacion de bencil (2S,5R)-5-[benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) y analogos
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Los compuestos de Formula (XVIII) (X=O, NH; R7=bencilo, etilo) pueden prepararse como se describe a continuacion. Ejemplo 1 a
Bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) puede prepararse como se describe a continuacion.
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Se agrego dimetilsulfoxido (DMSO; 500 ml) a una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (ME3SOI; 79,2 g, 360 mmol, 1,15 eq) y ferc-butoxido de potasio (KOtBu; 38,6 g, 344,4 mmol, 1,1 eq) en tetrahidrofurano (THF; 400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa y se enfrio hasta alcanzar -12 °C. Una solucion de 1 -ferc-butil ester de 2-bencil ester de acido (S)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxflico (100 g, 313,1 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (THF; 300 ml) se agrego lentamente. La mezcla se agito a -12 °C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco mediante la adicion de cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y agua (300 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (1000 ml) y la solucion organica resultante se lavo con cloruro de sodio acuoso. La capa organica se concentro al vacfo hasta obtener un volumen final de 600 ml.
A esta solucion se agrego O-bencilhidroxilamina clorhidrato (BnONH2HCl; 52,5 g, 328,8 mmol, 1,05 eq) y acetato de etilo (400 ml). La mezcla se agito a reflujo hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla se enfrio y se lavo con agua y cloruro de sodio saturado. La capa organica se concentro al vacfo para proporcionar una solucion de ester bencflico de acido (S)-5-benciloxiimino-2-ferc-butoxicarbonilamino-6-cloro-hexanoico en acetato de etilo.
A esta solucion se agrego acido metanosulfonico (MSA; 61 ml, 939,3 mmol, 3 eq). La solucion se agito a 42°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La solucion se agrego a una solucion de bicarbonato de potasio (156,7 g, 1565,5 mmol, 5 eq) en agua (500 ml) y la mezcla resultante se agito vigorosamente a 52°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La capa organica se lavo con cloruro de sodio acuoso y se concentro al vacfo para proporcionar una solucion de ester bencflico de acido (S)-5-benciloxiimino-piperidina-2-carboxflico en acetato de etilo.
Se agrego acido propanoico (140,6 ml, 1878,6 mmol, 6 eq) a una suspension de borohidruro de sodio (23,2 g, 626,2 mmol, 2 eq) en acetato de etilo (600 ml) y se mantuvo hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La solucion resultante se agrego a una solucion de ester bencflico de acido bencil (2S,)-5-[(benciloxi)imino]piperidina-2-carboxflico en acetato de etilo (600 ml de volumen total) y acido sulfurico (83,4 ml, 1565 mmol, 5 eq) a -20 °C y se mantuvo hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco mediante la adicion de agua (1000 ml), luego se neutralizo con solucion de amonfaco acuoso. La capa organica se lavo con agua y se concentro al vacfo hasta proporcionar 400 ml. La solucion se entibio hasta alcanzar 45°C y se mantuvo a esta temperatura. Se agrego metanol (200 ml) a 40°C y luego una solucion recientemente preparada de dihidrato de acido oxalico (39,5 g, 313,1 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla se enfrio y el producto se aislo mediante filtracion. El solido se lavo con una mezcla de acetato de etilo/metanol, luego con acetato de etilo. El solido se seco para proporcionar bencil (2S,5R)-5- [(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un isomero simple (79,4 g, 185 mmol, 59%).
Ejemplo 1 b
Se preparo bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un isomero (SR) simple a partir de una mezcla de isomeros trans (SR) y cis (SS) utilizando el siguiente procedimiento.
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HN
MeOH
(COOH)
(COOH)
Reflujo
N COJJri
SR/SS31
>99% SR
Se agito bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (100 g, 233 mmol, 70% isomero SR) en metanol (1,6 L) y se calento hasta alcanzar reflujo. Esta temperatura se mantuvo hasta que todos los solidos se habfan disuelto y una solucion clara se habfa formado. La solucion se enfrio hasta alcanzar 25°C durante 2 h y se mantuvo a esta temperatura durante 2h.
El solido precipitado se aislo mediante filtracion, se lavo con metanol (200 ml) y se seco a 35°C al vacfo durante 16 h, para proporcionar bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un solido blanco (65 g, 65% p de rendimiento).
1 H NMR (400MHz, DMSO) 6: 1,41 (1H, q), 1,69 (1H, q), 1,88 (1H, d), 2,17 (1H, dd), 2,64 (1H, t), 3,11 (1H, m), 3,40 (1H, d), 4,00 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,35 (10H,m).
Ejemplo 1c
Bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1 a excepto como se describe a continuacion.
Se utiliza sal de metanosulfonato de bencilhidroxilamina, lo que causa que el proceso prosiga mediante un intermediario alternativo, sulfoxonio oxima. La ciclizacion se lleva a cabo utilizando trietilamina. La piperidina oxima se afsla como su sal p-toluenosulfonato (tosilato).
Ejemplo 1d
Bencilamida de acido (2S)-5-benciloxiamino-piperidina-2-carboxilico se preparo como se senala a continuacion.
i)OCC. BoNHj
» Boc,Q, TEA. DMAP DCM
NHBn Me.SOI, KO«u
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* CO*
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i> MSA EtOAc
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H,SO„ EtOAc
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HN,
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(COOHJj
ii) NaHCO,, (ac) 'N' "'conhbo jj) acido oxalico, EtOAc, f^coNHBn
acetona
Se agrego N,N’-Diciclohexil carbodiimida (DCC; 8,2 g, 40 mmol) a una solucion de acido piroglutamico (5,16 g, 40 mmol) en dimetilformamida (DMF; 60 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se formo un precipitado. Se agrego bencilamina (4,8 ml, 44 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h. Se agregaron t-butil dicarbonato (Boc2o; 9,6 g, 44 mmol), trietilamina (TEA; 6,3 ml, 44 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 488 mg, 4 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La DMF se elimino al vacfo y el residuo se recogio con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (DCM; 3 x 20 ml). Las capas organicas se concentraron y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice para proporcionar ferc-butil ester de acido (S)-2-bencilcarbamoil-5-oxo- pirrolidina-1 -carboxilico (2,23 g, 7,0 mmol, 17,5%).
Se agrego por goteo dimetilsulfoxido (DMSO; 20 ml) a una suspension de ferc-butoxido de potasio (1,12 g, 10 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (2,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 15 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante lh, luego se enfrio hasta alcanzar -10°C. Se agrego una solucion de ferc-butil ester de acido (S)-2- bencilcarbamoil-5-oxo-pirrolidina-1-carboxflico (1,59 g, 5 mmol) en THF (10 ml), lo que resulto en un precipitado blanco. La mezcla se agito a 0°C durante lh. La reaccion se aplaco con solucion saturada de NH4Cl (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x50 ml). Las capas organicas se lavaron con salmuera y se concentraron al vacfo. El producto se
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purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (EtOAc/MeOH) para proporcionar el beta-cetosulfoxonio como un solido blanco (615 mg, 1,5 mmol, 30%).
Una suspension del beta-cetosulfoxonio (584 mg, 1,42 mmol) y O-bencilhidroxilamina (251 mg, 1,57 mmol) en THF (20 ml) se sometio a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con HCl 1N (20 ml) y salmuera (20 ml). El producto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice para proporcionar la cloro-oxima como un aceite incoloro (784 mg, cuant.).
El aceite de cloro-oxima se disolvio en EtOAc (10 ml) y se agrego acido metanosulfonico (320 pl, 4,95 mmol, 3 eq). La mezcla se agito a 40°C durante 3h. La mezcla se vertio en solucion de bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se agito a 50°C durante 2h. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con agua y se concentro hasta obtener 10 ml. La solucion se enfrio hasta alcanzar 0°C. Se agrego acido sulfurico (447 pl, 8,4 mmol, 5 eq) y luego triacetoxiborohidruro de sodio (712 mg, 3,36 mmol). La mezcla se agito a 0°C durante 2 h. La reaccion se aplaco con solucion de bicarbonato de sodio saturado (20 ml). Las capas se separaron y la capa organica se lavo con agua. La capa organica se concentro hasta proporcionar 5 ml y se agrego una solucion de acido oxalico (153 mg, 1,7 mmol) en etilacetato (1 ml) y acetona (1 ml). El solido resultante se aislo mediante filtracion, se lavo con EtOAc y se seco al vacfo a 35°C para proporcionar bencilamida de acido (2S)-5-benciloxiamino-piperidina-2-carboxflico como un solido blancuzco (430 mg, 1,0 mmol, 71% de BKS N(Bn)).
Ejemplo 1 e
Bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) se aislo a partir de una mezcla de isomeros trans (SR) y cis (Ss) utilizando el siguiente procedimiento.
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A una suspension de bencil 5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (10 g, 23,3 mmol, 3:1, SR:SS) en acetato de etilo (70 ml) se agrego una solucion de bicarbonato de potasio (9,3 g, 93 mmol, 4 eq) en agua (90 ml). La mezcla se agito hasta que todos los solidos se habfan disuelto. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y se concentraron al vacfo a menos de 40°C hasta obtener un volumen final de 40 ml. La solucion se paso a traves de un filtro y se entibio hasta alcanzar 45°C. Se agrego metanol (20 ml) a 40°C y luego una solucion recientemente preparada de dihidrato de acido oxalico (3,67 g, 29,1 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla se enfrio y el producto se aislo mediante filtracion. El solido se lavo con una mezcla de acetato de etilo/metanol, luego con acetato de etilo. El solido se seco para proporcionar bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un isomero simple (7,0 g, 16,3 mmol, 70%).
Ejemplo 1f
Etil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) se preparo como se describe a continuacion.
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(COOH]?
(COOH),
i NaQEt, EtOH
EtO
BnO
iif EtOAc, acido oxalico,
acetona
Una suspension de bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (100 g, 232 mmol) en etanol (2000 ml) se enfrio hasta alcanzar 0°C. Una solucion de etoxido de sodio en etanol (216 ml, 580 mmol, solucion 21 p% ) se agrego lentamente y la mezcla se agito durante 1 h a 0°C. Se agrego acido acetico (13,3 ml, 232 mmol) y la mezcla se concentro al vacfo a menos de 35°C hasta obtener un volumen final de 300 ml. Se agrego acetato de etilo (700 ml) y la mezcla se concentro hasta proporcionar 300 ml. Este procedimiento se repitio dos veces. Se agrego agua (1800 ml) a la mezcla y luego amonfaco acuoso (variable) hasta que el pH de la capa acuosa fue de 7,5 a 8. Las capas
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se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) y se concentraron hasta obtener un volumen final de 300 ml. La solucion se filtro y se diluyo con acetato de etilo (700 ml) y se entibio hasta alcanzar 35 °C. Se agrego una solucion de dihidrato de acido oxalico (30g, 237 mmol) en acetona (200 ml) y la mezcla se enfrio hasta alcanzar temperatura ambiente. Los solidos se aislaron mediante filtracion, se lavaron con acetato de etilo y se secaron al vacfo a 35 °C para obtener etil (2S,5R)-5- [(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un solido blanco (80,7 g, 94%).
Ejemplo 1 g
Etil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) se preparo como se describe a continuacion.
imagen39
Me.SOI. KOIBu
BnONHP.HCI
CCLEt
THF. DM3C
S HN CO-Et
\ ■ 2
boc
ElOAc Paso 2
Paso 1
i) NaHBtaOCC.HJ.
r. MSA, EtOAc
H-SO,. EtQ^c
.(COO Hi
ll j acmo oxalico
ii) KHCO,, (ac;
CO„Et
CO..El
EtOAc. EtC'H
Paso 3
Paso 4
Se agrego DMSO (120 ml) a una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (20,5 g, 93,2 mmol, 1,2 eq) y ferc-butoxido de potasio (10,0 g, 89,4 mmol, 1,15 eq) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa y se enfrio hasta alcanzar -12°C. Una solucion de 1-ferc-butil ester de 2-etil ester de acido (S)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxflico (20 g, 77,7 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (60 ml) se agrego lentamente. La mezcla se agito a -12°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco mediante la adicion de cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y agua (60 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la solucion organica resultante se lavo con cloruro de sodio acuoso. La capa organica se concentro al vacfo hasta obtener un volumen final de 80 ml.
A esta solucion se agrego O-bencilhidroxilamina clorhidrato (13,0 g, 81,6 mmol, 1,05 eq) y acetato de etilo (140 ml). La mezcla se agito a reflujo hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla se enfrio y se lavo con agua y solucion de cloruro de sodio saturado. La capa organica se concentro al vacfo hasta obtener 100 ml.
A esta solucion se agrego acido metanosulfonico (15,1 ml, 233,1 mmol, 3 eq). La solucion se agito a 42°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La solucion se agrego a una solucion de bicarbonato de potasio (38,9 g, 388,5 mmol, 5 eq) en agua (120 ml) y la mezcla resultante se agito vigorosamente a 52 °C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La capa organica se lavo con cloruro de sodio acuoso y se concentro al vacfo hasta obtener un volumen final de 120 ml.
Se agrego acido propanoico (34,9 ml, 466,2 mmol, 6 eq) a una suspension de borohidruro de sodio (5,75 g, 155,4 mmol, 2 eq) en acetato de etilo (160 ml) y se mantuvo hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La solucion resultante se agrego a una solucion de ester etflico de acido (S)-5-benciloxiimino-piperidina-2-carboxflico en acetato de etilo (120 ml de volumen total) y acido sulfurico (20,7 ml, 388,5 mmol, 5 eq) a -20 °C y se mantuvo hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco mediante la adicion de agua (240 ml), luego se neutralizo con solucion de amonfaco acuoso. La capa organica se lavo con agua y se concentro al vacfo hasta proporcionar 80 ml. La solucion se entibio hasta alcanzar 45°C y se mantuvo a esta temperatura. Se agrego etanol (80 ml, 95%) a 40°C y luego una solucion recientemente preparada de dihidrato de acido oxalico (9,8 g, 77,7 mmol) en etanol (40 ml). La mezcla se enfrio y el producto se aislo mediante filtracion. El solido se lavo con una mezcla de acetato de etilo / etanol, luego con acetato de etilo. El solido se seco para proporcionar etil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) como un isomero simple (16,4 g, 44,5 mmol, 57,3%).
1 H NMR (400MHz, DMSO) 6: 1,22 (3H, t), 1,41 (1H, qd), 1,68 (1H, qd), 1,88 (1H, m), 2,13 (1H, dd), 2,65 (1H, t), 3,13 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,92 (1H, dd), 4,19 (2H, q), 4,59 (2H, s), 7,34 (5H, m).
EJEMPLO2
Preparacion de (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida
imagen40
(2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida se preparo como se describe a continuacion. Ejemplo 2a
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5 Se mezclo bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 113,8 mmol) con una solucion de amonfaco en metanol (7N, 700 ml) y se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla se filtro para eliminar el producto derivado oxalato de amonio la masa retenida sobre el filtro de oxalato de amonio se lavo con metanol (2x50 mL) y los filtrados combinados se concentraron hasta un volumen de 250 mL. Se agrego tolueno (500ml) y la solucion se concentro hasta proporcionar 250 ml haciendo que el producto se precipitara.
10 Se agrego tolueno (500ml) y la mezcla se calento hasta alcanzar 80°C y se enfrio hasta alcanzar 0°C. El producto se aislo mediante filtracion, se lavo con metil ferc-butil eter (MTBE) (100 ml) y se seco para proporcionar un solido cristalino blanco (26,9 g, 108 mmol, 95%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO) 6h 1,12 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,22 (1H, dd), 2,76 (1H, m), 2,89 (1H, dd), 3,14 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 6,46 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,32 (5H, m).
15 Ejemplo 2b
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Se mezclo bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 113,8 mmol) con una solucion de amonfaco en metanol (7N, 700 ml) y se agito a temperatura ambiente hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla se filtro para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se lavo con metanol (2 x 50 20 ml) antes de concentrarse hasta obtener 250 ml. Se agrego tolueno (500ml) y la solucion se concentro hasta proporcionar 250 ml haciendo que el producto se precipitara. Se agrego ciclopentil metil eter (CPME) (500 ml) y la mezcla se calento hasta alcanzar 80°C y luego se enfrio hasta alcanzar 0°C. El producto se aislo mediante filtracion, se lavo con CPME (100 ml) y se seco para proporcionar un solido cristalino blanco (26,9 g, 108 mmol, 95%).
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Se mezclo bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (100 g) con metanol (400 ml) y una solucion de amonfaco acuoso (35%, 1 L) y se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa (18 h). La 5 mezcla se filtro para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se concentro hasta obtener 500 ml. Se agrego solucion acuosa saturada de salmuera (1,45 L) y la mezcla se enfrio hasta alcanzar 0 °C. El producto se aislo mediante filtracion, se lavo con solucion acuosa saturada de salmuera (100 ml) a 0°C, luego agua helada (2 x 50 ml), luego metil ferc-butil eter (MTBE) (100 ml) y se seco para proporcionar un solido cristalino blanco (38,6 g, 68%).
Ejemplo 2d
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Se mezclo metil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (1 g, 2,74 mmol) con una solucion de amonfaco en metanol (7N, 14 ml) y se agito a temperatura ambiente hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla se filtro para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se lavo con metanol (2x1 ml) antes de concentrarse hasta secarse (0,68 g, 2,72 mmol, 99%).
15 Ejemplo 2e
imagen45
Se mezclo etil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (10 g, 27,15 mmol) con una solucion de amonfaco en metanol (7N, 140 ml) y se agito a temperatura ambiente hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla se filtro para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se lavo con metanol (2 x 50 20 ml) antes de concentrarse hasta obtener 50 ml. Se agrego tolueno (50 ml) y la solucion se concentro hasta proporcionar 50 ml haciendo que el producto se precipitara. Se agrego tolueno (50 ml) y la mezcla se calento hasta alcanzar 80°C y luego se enfrio hasta alcanzar 0°C. El producto se aislo mediante filtracion, se lavo con metil ferc-butil eter (MTBE) (2x1 5 ml) y se seco para proporcionar un solido cristalino blanco (6,29 g, 25,23 mmol, 93%).
(2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida etanodioato (1:1) se preparo como se describe a continuacion.
imagen46
Se mezclo bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (65 g, 148,0 mmol) con una 5 solucion de amonfaco en metanol (7N, 910 ml) y se agito a temperatura ambiente hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla se filtro para eliminar el producto derivado oxalato de amonio y se lavo con metanol (2 x 65 ml) antes de concentrarse hasta obtener 325 ml. Se agrego acetato de etilo (325 ml) con posterior adicion de una solucion de acido oxalico (dihidrato) (20,52g) en acetato de etilo (325 ml) y metanol (32,5 ml) para cristalizar el producto. El producto se filtro y se lavo con acetato de etilo (2 x 195 ml), luego se seco para proporcionar un solido cristalino 10 blanco (49,3 g, 145,2 mmol, 98%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO + TFA) 6h 1,40 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,93 (1H, d), 2,22 (1H, d), 2,76 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,38 (1H, d), 3,70 (1H, t), 4,65 (2H, s), 7,35 (5H, m), 7,62 (1H, s), 7,88 (1H, s).
EJEMPLO3
Preparacion de (2S-.5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1.6-diazabiciclo[3,2.11octano-2-carboxamida
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(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida se preparo como se describe a continuacion. Ejemplo 3a
Se mezclo (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida (102 g, 409 mmol) con diisopropiletilamina (76,2 ml, 20 437,6 mmol) y clorobenceno (612 ml) a 20°C. Se agrego 9-fluorenilmetil cloroformato (107,9 g, 417,2 mmol) como una
solucion en clorobenceno (612 ml) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito a 30°C hasta que se completo la reaccion. Se agrego carbonildiimidazol (86,2 g, 531,7 mmol) y se continuo agitando hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. Se agrego dietilamina (105,8 ml, 1022,5 mmol) y se continuo agitando hasta que se estimo que la
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reaccion estaba completa. Se agrego acido clorhfdrico acuoso (640 ml, 3N, 1920 mmol) y la mezcla se enfrio hasta alcanzar 2°C. El solido se aislo mediante filtracion, se lavo con agua (2 x 200 ml) y 1 -clorobutano (2 x 200 mL) y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido cristalino blanco (101 g, 367,2 mmol, 90%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO) 6h 1,65 (2H, m), 1,83 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,91 (2H, s), 3,63 (1H, s), 3,69 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,96 (1H, d), 7,38 (7H, m).
Ejemplo 3b
imagen50
Se preparo (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como se describe a continuacion.
Una solucion de bicarbonato de potasio (47,5 g, 475 mmol) en agua (250 ml) se agrego a una suspension de bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 116 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (350 ml) y agua (200 ml). La mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (150 ml). La capa organica se concentro al vacfo y se seco azeotropicamente hasta obtener el contenido de agua deseado. La solucion se diluyo con 2-metiltetrahidrofurano (800 ml) y se enfrio hasta alcanzar 0°C. Se agrego trietilamina (42,4 ml, 309 mmol, 2,67 eq) y luego una solucion de trifosgeno (15,1 g, 50,8 mmol, 0,44 eq) en 2- metiltetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco con una solucion de bicarbonato de potasio (24 g, 240 mmol, 2,07 eq) en agua (300 ml). Las capas se separaron
y la capa organica se lavo con solucion de cloruro de sodio acuoso. La capa organica se concentro al vacfo, se agrego
acetona y la solucion se concentro nuevamente. La solucion se diluyo con acetona (volumen final de 900 ml), se agrego agua (200 ml) y la mezcla se enfrio hasta alcanzar -12°C. Una solucion de hidroxido de litio monohidrato (7,8 g, 186 mmol, 1,6 eq) en agua (450 ml) se agrego lentamente y la mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco con acido clorhfdrico acuoso hasta un pH final de 8,5. Se agrego tolueno (500ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavo con tolueno (2 x 250 ml). Se agrego cloruro de sodio (60,5 g, 1000 mmol, 8,6 eq) y luego diclorometano (450 ml). Se agrego acido clorhfdrico acuoso hasta alcanzar un pH final de 2,5. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron al vacfo y se secaron azeotropicamente. La solucion resultante se diluyo hasta obtener 450 ml con diclorometano y se enfrio hasta alcanzar 0°C. Se agrego trietilamina (20 ml, 139 mmol, 1,2 eq) y luego cloruro de
trimetilacetilo (14,2 ml, 116 mmol, 1,0 eq). La mezcla se agito a 0°C hasta que se estimo que la reaccion estaba
completa. La mezcla se enfrio hasta alcanzar -20°C y se aplaco con amonfaco acuoso (31 ml, 28%, 464 mmol, 4 eq). La mezcla se agito a 0°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. Se agrego agua (250 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con 2% solucion acuosa de cloruro de amonio (2 x 250 ml) y se concentraron al vacfo. Se agrego clorobutano y la solucion se concentro al vacfo. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con clorobutano y se seco al vacfo para proporcionar (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como un solido blanco (11,0 g, 40 mmol, 34,5 %).
Ejemplo 3c
imagen51
(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida se preparo como se describe a continuacion.
Se agrego 3-picolina (45 ml, 464, 4 eq) a una suspension de bencil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (50 g, 116 mmol, 1 eq) en diclorometano (1000 ml) a 0°C y luego una solucion de trifosgeno (31,0 g, 104,4 mmol, 0,9 eq) en diclorometano (200 ml). La mezcla se agito a 0°C hasta que se estimo que la reaccion estaba
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completa. La reaccion se aplaco con una solucion de bicarbonato de sodio (24,4 g, 290 mmol, 2,5 eq) en agua (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua. La capa organica se concentro al vacfo para proporcionar ester bencflico de acido (2S,5R)-6- benciloxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]octano-2-carboxflico como una solucion en diclorometano.
Se agrego hidroxido de tetrabutilamonio acuoso (116 ml, 1,5 M, 174 mmol, 1,5 eq) a esta solucion a temperatura ambiente. La mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco con agua y el pH se ajusto hasta alcanzar 2,5 utilizando HCl. La capa acuosa se extrajo y las capas organicas combinadas se lavaron con agua. La capa organica se concentro al vacfo. Se agregaron trietilamina (32,3 ml, 232 mmol, 2 eq) y hexametildisilazano (72,6 ml, 348 mmol, 3 eq) a la solucion resultante. Una solucion comprada de anhfdrido cfclico de acido 1-propanofosfonico en acetato de etilo (69 ml, 116 mmol, 1 eq, 50 p% solucion) se agrego a esta mezcla. La mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco con agua y la capa organica se lavo con solucion acuosa de cloruro de amonio. La capa organica se concentro al vacfo. Se agrego clorobutano y la solucion se concentro nuevamente lo que provoco la cristalizacion del producto. El solido se aislo mediante filtracion, se lavo con clorobutano y se seco al vacfo para proporcionar (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como un solido blanco (22,3 g, 81,1 mmol, 70%).
Ejemplo 3d
imagen52
(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida puede prepararse utilizando un abordaje enzimatico como se describe a continuacion.
Se agrego 3-picolina (52,6 ml, 543 mmol, 4 eq) a una suspension de etil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2- carboxilato etanodioato (1:1) (50 g, 136 mmol, 1 eq) en diclorometano (1000 ml) a 0°C y luego una solucion de trifosgeno (36,4 g, 122,4 mmol, 0,9 eq) en diclorometano (200 ml). La mezcla se agito a 0°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco con una solucion de bicarbonato de sodio (28,6 g, 340 mmol, 2,5 eq) en agua (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua. La capa organica se concentro al vacfo para proporcionar ester etflico de acido (2S,5R)-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]octano-2-carboxflico como una solucion en diclorometano (rendimiento de la solucion: 35 g, 116 mmol, 85%). Se agrego acetonitrilo y la solucion se concentro al vacfo para proporcionar ester etflico de acido (2S,5R)-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]octano-2-carboxflico como una solucion en acetonitrilo. Esta solucion se diluyo con acetonitrilo hasta obtener 700 ml. A esto se agrego carbamato de amonio (11,3 g, 145 mmol, 1,25 eq) y Novozyme 435 (35 g, Candida antarctica Lipasa B inmovilizada). La mezcla se agito a 40°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro al vacfo. La solucion se diluyo con diclorometano, se lavo con cloruro de amonio acuoso y se concentro al vacfo. Se agrego clorobutano y la solucion se concentro al vacfo. El precipitado se aislo mediante filtracion, se lavo con clorobutano y se seco para proporcionar 2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como un solido blanco (24,3 g, 88 mmol, 65% de etil (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato).
Ejemplo 3e
(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida se preparo como se describe a continuacion.
imagen53
Se agrego bicarbonato de potasio saturado acuoso (30ml) a una solucion de metil (2S,5R)-5- [(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato (1:1) (3,0 g, 8,38 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (25 ml). Las capas se separaron y la fase organica se lavo con solucion de cloruro de sodio acuoso saturado (12,5 ml). La fase acuosa se retro-extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (8,4 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron hasta
secarse, luego se reconstituyeron en 2-metiltetrahidrofurano (75 ml). Se agrego trietilamina (3,1 ml) y la solucion se enfrio hasta alcanzar -5 °C. Se agrego por goteo trifosgeno (1,1 g) en 2-metiltetrahidrofurano (16,8 ml), manteniendo una temperatura <-3°C. La mezcla se agito durante 1 hora antes de agregarse dimetilaminopiridina (102mg) . La mezcla se mantuvo hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La reaccion se aplaco con bicarbonato de potasio 5 saturado acuoso (21 ml). Las capas se separaron y la fase organica se lavo con agua (12,6ml). Cada capa acuosa se retro-extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (12,6 ml). Los organicos combinados se evaporaron hasta secarse (3,5lg).
Se disolvio ester metflico de acido (2S,5R)-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]octano-2-carboxflico (0,767g) en acetonitrilo (15,5 mL) que contenfa carbamato de amonio (200 mg), Novozyme 435 (0,770 g, Candida antarctica Lipasa B inmovilizada) y dicloruro de calcio (0,244 g). Se cargo Ascarite II (2,4g) separadamente al espacio de cabeza. La 10 mezcla se agito a 40°C hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro al vacfo, antes de agregar clorobutano. El precipitado se aislo mediante filtracion en una centrifugadora, se lavo con clorobutano y se seco para proporcionar 2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazobiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida como un solido blanco (96% area de HPLC).
Ejemplo 3f
15 (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida se preparo utilizando W,W-carbonildiimidazol (CDI) como se describe a continuacion.
imagen54
Se mezclo (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida (2 g) con alcohol t-amflico (60ml) y se calento hasta alcanzar 40°C. Se agrego en porciones W,W-carbonildiimidazol (CDI) (3,9g) durante 1 hora y luego la mezcla se calento 20 hasta alcanzar 60°C durante 1 hora antes de concentrarse al vacfo hasta proporcionar aproximadamente la mitad de su volumen. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C, se sembro y se mantuvo a 0°C durante 1,5 horas. La mezcla luego se filtro y se lavo con MTBE (5ml) antes de secarse a 40°C para proporcionar un solido cristalino blanco (1,25 g, 56%)
Ejemplo 3g
(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida se preparo como se describe a continuacion.
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Se mezclo (2S,5R)-5-[(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida (291 mg, 1,17 mmol) con trietilamina (193 l, 1,37 mmol) y tolueno (2,4 ml) a 20°C. Se agrego di-t-butildicarbonato (310 mg, 1,42 mmol) como una solucion en tolueno (2,0 ml) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito a 40°C hasta que se completo la reaccion. La solucion se diluyo con tolueno (3,9 mL) y se agrego carbonildiimidazol (462 mg, 2,85 mmol) y se continuo agitando hasta que se estimo que la 30 reaccion estaba completa. Se agrego acido metanosulfonico (663 l, 10,2 mmol) y se continuo agitando hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. Despues de bajar la temperatura hasta alcanzar 20°C, se agrego carbonato de hidrogeno de potasio acuoso (10,2 ml, 1N, 10,2 mmol) y la mezcla se agito a 20°C hasta que se completo la reaccion. La capa acuosa se separo y la capa de tolueno se lavo con agua (3 mL), acido cftrico (1N, 3 mL) y agua (3 mL). Los cuatro lavados acuosos se retro-extrajeron dos veces con diclorometano (2x3 mL). Los tres extractos organicos se 35 combinaron para proporcionar (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como una solucion en tolueno y diclorometano (176 mg, 0,64 mmol, 55 %).
imagen55
EJEMPLO4
Preparacion de({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo [3,2,1 loct-6-illoxi) sulfonilloxidanida de tetrabutilamonio
imagen56
Ejemplo 4a
5 Se preparo ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuacion.
imagen57
Se mezclo (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida (10 g, 36,2 mmol, 1 eq) con complejo de trioxido de azufre trimetilamina (6,07 g, 43,44 mmol, 1,2 eq), trietilamina (1,3 ml, 18 mmol, 0,25 eq), paladio 10 sobre carbono (0,8g, 10% paladio, 50% agua), isopropanol (50 ml) y agua (50 ml). Esta mezcla se trato con hidrogeno hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. El catalizador se elimino mediante filtracion y se lavo con agua (20 ml). Los filtrados combinados se lavaron con n-BuOAc (70 ml, 20 ml) antes de agregarse una solucion de acetato de tetrabutilamonio (54,5 mmol) en agua (20 ml). El producto se extrajo con diclorometano (100 ml, 50 ml) y el disolvente se cambio a 4-metil-2-pentanona antes de filtrarse, lavarse y secarse para proporcionar un solido cristalino blanco (16,9 15 g, 92%).
1 H NMR (400 MHz, CDC13) 8h 1,00 (12H, t), 1,45 (8H, m), 1,67 (9H, m), 1,87 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,87 (1H, d), 3,31 (9H, m), 3,91 (1H, d), 4,33 (1H, s), 5,79 (1H, s), 6,67 (1H, s).
Ejemplo 4b
Se preparo ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio como se 20 describe a continuacion.
imagen58
Se agrego paladio sobre carbono (400 mg, 5% Pd, 3% agua) a una solucion de (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida (10,0 g, 36,2 mmol) en dimetilformamida (50 ml) y diclorometano (50 ml). La mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno (3 atm) hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. El 25 catalizador se elimino mediante filtracion y se lavo con una mezcla de dimetilformamida/diclorometano (1:1, 40 ml). Los filtrados combinados se agregaron a una solucion de acido clorosulfonico (7,26 ml, 109,2 mmol 3 eq) en dimetilformamida (20 ml) y diclorometano (20 ml) a 20°C. La mezcla de reaccion se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. La solucion se agrego a bicarbonato de amonio (28,8 g, 364 mmol, 10 eq) en agua (80 ml) manteniendo un pH >6. Se agrego diclorometano (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavo con 30 diclorometano (2 x 100 ml). Se agrego una solucion de bicarbonato de amonio (5,75 g, 72,8 mmol, 2 eq) en agua (60 ml)
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y luego una solucion de bisulfato de tetrabutilamonio (18,5 g, 54,6 mmol, 1,5 eq) en diclorometano (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y se concentraron al vacfo. Se agrego 2-metilpentan-4-ona y la solucion se concentro al vacfo. El precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con 2-metilpentan-4-ona y se seco al vacfo para proporcionar ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio como un solido blanco (11,14 g, 22 mmol, 60%).
Ejemplo 4c
Se preparo ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuacion.
imagen59
Se agrego paladio sobre carbono (lg, 5% Pd, 3% humedo) a una solucion de (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida (5 g, 18,2 mmol) en dimetilformamida (25 ml) y diclorometano (50 ml). La mezcla se agito bajo atm de hidrogeno (3 bar) hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. El catalizador se elimino mediante filtracion y se lavo con una mezcla de dimetilformamida (5 ml) y diclorometano (10 ml). Los filtrados combinados se agregaron a una solucion de SO3.DMF (5,58 g, 36,4 mmol) en acido acetico (20 ml). La mezcla se agito hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. Se agrego diclorometano (100 ml) y el precipitado resultante se recogio mediante filtracion. El precipitado se lavo con diclorometano (2x 10 ml). Una solucion de acetato de tetrabutilamonio en agua (23,7 ml, 1M, 23,7 mmol, 1,3 eq) se agrego al precipitado. El producto se extrajo con diclorometano (50 ml, 10 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (10 ml). La capa organica se concentro, se diluyo con 4-metil-2-pentanona y se concentro nuevamente. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con 4-metil-2-pentanona frfa y se seco al vacfo para proporcionar ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3,2.l]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio como un solido blanco (6,33 g, 69%).
Ejemplo 4d
Se preparo ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuacion.
imagen60
Una mezcla de (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida (10 g, 36,3 mmol), Pd/C (10%, 2 g, 0,2 partes), diclorometano (50 ml) y dimetilformamida (50 ml) se agito en una atmosfera de hidrogeno (3 bar) durante 3 h. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de una almohadilla de celulosa y se lavo con DMF (20 ml). A los filtrados combinados se agrego una solucion de SO3.DMF (5,07 g, 35,6 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se analizo mediante HPLC mientras se consumfa el material de partida. Si se considera necesario, puede agregarse mas SO3.DMF en DMF y la mezcla se agita durante 30 min mas. Al completarse la reaccion, la mezcla se aplaco mediante la adicion de una solucion de acetato de tetrabutilamonio (15 g, 49,8 mmol) en agua (50 ml). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregaron xilenos (400 ml) y la mezcla se concentro al vacfo por debajo de 35°C hasta obtener un volumen final de 50 ml. Se agregaron xilenos (400 ml) y la mezcla se concentro hasta obtener un volumen final de 35 ml. Se agrego agua (20 ml) y la mezcla se dejo asentar. La capa organica se elimino. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (10 ml). La capa organica se trato con carbono SC-40 a reflujo para eliminar impurezas de paladio. El carbono se elimino mediante filtracion. La capa organica se concentro al vacfo hasta obtener un volumen final de 50 ml. Se agrego MIBK (50 ml) y la mezcla se concentro hasta obtener un volumen final de 50 ml. Se agrego MIBK (130 ml) y la mezcla se concentro hasta obtener un volumen final de 90 ml. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C y se agito durante 3 h. Los cristales se recogieron mediante filtracion, se lavaron con MIBK frfo (20 ml) y se secaron al vacfo a 45°C para proporcionar ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6- il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio (11,2 g, 61%).
Ejemplo 4e
Se prepare ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio como se describe a continuacion.
imagen61
5 Se mezclo (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida (60 g, 215,8 mmol, 1 eq) con complejo de trioxido de azufre trimetilamina (36,0 g, 258,9 mmol, 1,2 eq), trietilamina (7,52 ml, 53,9 mmol, 0,25 eq), paladio sobre carbono (2,4 g, 10% paladio, 50% agua), isopropanol (300 ml) y agua (300 ml). Esta mezcla luego se mantuvo bajo hidrogeno (1 bar) hasta que se estimo que la reaccion estaba completa. El catalizador se elimino mediante filtracion y se lavo con isopropanol (120 ml). Los filtrados combinados se agregaron a una solucion 10 premezclada de hidroxido de tetrabutilamonio (118 mmol, 1,15 eq), acido acetico (15,45 mL, 270 mmol, 1,25 eq) y agua (120 ml). La solucion del producto se concentro mediante destilacion para eliminar isopropanol y el producto se extrajo con diclorometano (360 ml, 120 ml) y el disolvente se cambio a 4-metil-2-pentanona antes de filtrarse, lavarse y secarse para proporcionar un solido cristalino blanco (90,4 g, 79%).
EJEMPLO5
15 Preparacion de ({[(2S.5R)-2-carbamoil-7-oxo-1.6-diazabiciclo[3.2,11oct-6-il1oxi}sulfonil)oxidanida de sodio(NXL-104)
imagen62
Se prepare {[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo [3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil)oxidanida de sodio como se describe a continuacion.
Ejemplo 5a
20 Se prepare ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo [3,2,1 ]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de sodio (Forma I de NXL- 104) como se describe a continuacion
imagen63
Una solucion de etil hexanoato de sodio (32,8 g, 197 mmol, 2 eq) en etanol (350 ml) se agrego a una solucion sembrada de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio (50 g, 98,7 25 mmol) en etanol (315 ml) que contenfa agua (6,25 ml, 2% en volumen). La mezcla de reaccion se mantuvo hasta que se
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estimo que la reaccion estaba completa. El producto se filtro, se lavo y se seco para proporcionar un solido cristalino blanco (26,6 g, 94%).
1 H NMR (400 MHz, CDC13) 6h 1,65 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,93 (1H, d), 3,03 (1H, d), 3,69 (1H, d), 3,99 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,43 (1H, s).
Ejemplo 5b
({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo [3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de sodio (Forma II de NXL-104) se preparo como se describe a continuacion
imagen64
Una solucion de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio (10,1 g, 20 mmol) en isobutanol (48 ml) y agua (2,5 ml) se transfirio a un reactor de 500 ml mediante un filtro de 0,2 pm y se entibio hasta alcanzar 35°C. Por otro lado, se disolvio 2-etilhexanoato de sodio (6,7 g) en isobutanol (49,5 ml) y agua (0,5 ml) a 35°C. Esta solucion se agrego a la solucion de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6- il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio mediante un filtro de 0,2 pm durante lh. La mezcla se agito lh a 35°C, 2h a 25°C y 2h a 0°C. La mezcla se filtro y los cristales se lavaron con una mezcla de isobutanol (19,5 ml) y agua (0,5 ml). Los cristales se secaron al vacfo a 35 °C para proporcionar una forma cristalina (5,48 g, 90 %).
Ejemplo 5c
({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo [3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de sodio (Forma I de NXL-104) se preparo como se describe a continuacion
imagen65
Una solucion de ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6-il]oxi}sulfonil]oxidanida de tetrabutilamonio (50 g, 98,7 mmol) en isobutanol (238 ml) y agua (12,5 ml) se transfirio a un reactor de 1 litro mediante un filtro de 0,2 pm y se entibio hasta alcanzar 35°C. Por otro lado, se disolvio 2-etilhexanoato de sodio (33,3 g) en isobutanol (250 ml) a 35 °C. Esta solucion se agrego a la solucion de tetrabutilamonio ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]oct-6- il]oxi}sulfonil]oxidanida durante lh. La mezcla se agito lh a 35 °C, 2h a 25 °C y 2h a 0 °C. La mezcla se filtro y los cristales se lavaron con una mezcla de isobutanol (97,5 ml) y agua (2,5 ml). Los cristales se resuspendieron en EtOH anhidro (250 ml) y se agitaron a 35 °C durante 4 h. La mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C y se filtro. Los cristales se lavaron con EtOH (25 ml) y se secaron a 35 °C durante 16 h para proporcionar 26,2 g (93%) de NXL-104 como un polvo fino blanco. La XRD muestra la Forma I pura. HELOS X50 = 4,6pm.

Claims (22)

1. Un proceso para preparar un compuesto de Formula (I):
imagen1
o una sal, solvato, hidrato, enantiomero o diastereomero farmaceuticamente aceptable de los mismos; que comprende
5 (a) tratar un compuesto de Formula (II):
imagen2
con una fuente de nitrogeno o una amina para preparar un compuesto de Formula (III):
imagen3
10 y
(b) tratar el compuesto de Formula (III) con un grupo protector y un agente de carbonilacion;
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son identicos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, oxfgeno, nitrogeno, carbonilo, carbamoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialquilsililo y heterociclo;
15 cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 esta opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, oxfgeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, 20 arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una
combinacion de los mismos; o
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R1 y R2 juntos forman un heterociclo; opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinacion de los mismos; o
R3, R5 y R6 son independientemente COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CHtetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) y CH2PO(OH)2; en donde B' se selecciona del grupo que consiste en alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono; en donde el nucleo de dicho arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno; o
R3, R5 y R6 son independientemente OR' u OP'; en donde
R' se selecciona del grupo que consiste en SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH y SO2NHCONH2; y R' esta opcionalmente sustituido por hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono; en donde el nucleo de dicho arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno; y
P' se selecciona del grupo que consiste en PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH y PO2NHCONH2; y P' esta opcionalmente sustituido por hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono; en donde el nucleo de dicho arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno.
2. El proceso de la reivindicacion 1, en donde R1, R2 y R7 son hidrogeno y R3 es OSO3H.
3. El proceso de la reivindicacion 1, donde R4 es benciloxi; y o bien R5 es benciloxi y R6 y R7 son hidrogeno, o bien R5 es alilo o trialquilsililo y R6 es hidrogeno.
4. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende tratar el compuesto de Formula (III) con 9-fluorenilmetoxicarbonilo o N,N-carbonildiimidazol.
5. El proceso de la reivindicacion 1, que ademas comprende tratar el compuesto formado tras el tratamiento del compuesto de Formula (III) con un complejo de SO3.
6. El proceso de la reivindicacion 1, donde el compuesto de Formula (I) es trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
7. El proceso de la reivindicacion 1, donde el compuesto de Formula (I) es ({[(2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]oxi}sulfonil)oxidanida de sodio.
8. El proceso de la reivindicacion 1, donde el compuesto de Formula (II) es bencil (2S,5R)-5- [(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxilato etanodioato y el compuesto de Formula (III) es (2S,5R)-5- [(benciloxi)amino]piperidina-2-carboxamida.
9. Un compuesto de Formula (III) o una sal del mismo;
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imagen4
en donde R1, R2, R5, R6 y R7 son identicos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, oxfgeno, nitrogeno, amino, carbonilo, carbamoilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialquilsililo y heterociclo;
en donde cada uno de R1, R2, R5, R6 y R7 esta opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, oxfgeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alilo, alquilo halogenado, trialquilsililo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinacion de los mismos; o
R1 y R2 juntos forman un heterociclo; opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, carbamoilo, ureido, dimetilamino, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alquitio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o una combinacion de los mismos; o
R5 o R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en COH, COB', COOB', CONH2, CONHB', CONHOH, CONHSO2B', CH2COOH, CH2COOB', CH2CONHOH, CH2CONHCN, CHtetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2B', CH2PO(OB')2, CH2PO(OB')(OH), CH2PO(B')(OH) y CH2PO(OH)2; en donde B' se selecciona del grupo que consiste en alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono; en donde el nucleo de dicho arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno; o
R5 o R6 son independientemente OR' u OP'; en donde
R' se selecciona del grupo que consiste en SO3, SO2, SO2NHCOH, SO2NHCO, SO2NHCOO, SO2NHCONH y SO2NHCONH2; y R' esta opcionalmente sustituido por hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono; en donde el nucleo de dicho arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno; y
P' se selecciona del grupo que consiste en PO(OH)2, PO3, PO2, PO, PO(OH)(O-), PO2NHCOH, PO2NHCO, PO2NHCOO, PO2NHCONH y PO2NHCONH2; y P' esta opcionalmente sustituido por hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, —CH2-alquenilo que contiene 3 a 9 atomos de carbono, arilo que contiene 6 a 10 atomos de carbono y aralquilo que contiene 7 a 11 atomos de carbono; en donde el nucleo de dicho arilo o aralquilo esta opcionalmente sustituido por OH, NH2, NO2, alquilo que contiene 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1 a 6 atomos de carbono o por uno o mas atomos de halogeno.
10. El compuesto de la reivindicacion 9, donde R5 es alilo, benciloxi o trialquilsililo y R1, R6 y R7 son hidrogeno.
11. El compuesto de la reivindicacion 9, donde R1, R2 y R6 son hidrogeno y R5 es OSO3H.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, tal y como se representa con la Formula (VI):
5
10
imagen5
o una sal del mismo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, donde el compuesto tiene la Formula (VII):
imagen6
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 para la preparation de un compuesto de Formula (IX), que comprende:
imagen7
imagen8
con una fuente de amonfaco o sustituto de amonfaco para proporcionar un compuesto de Formula (XIV):
imagen9
(b) tratar el compuesto de Formula (XIV) con un grupo protector y un agente de carbonilacion para obtener un compuesto de Formula (XVII):
imagen10
5 (c) tratar el compuesto de Formula (XVII) con una fuente de ion tetra n-butilamonio para obtener un compuesto de
Formula (XIX):
imagen11
(d) tratar el compuesto de Formula (XIX) con una fuente de sodio; donde R8 se selecciona del grupo que consiste en 10 alquilo, alilo, arilo y bencilo sustituidos o no sustituidos y R9 es un grupo protector de hidroxilamina.
15. El proceso de la reivindicacion 14, donde R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y bencilo.
16. El proceso de la reivindicacion 14, donde R8 es bencilo.
17. El proceso de la reivindicacion 14, donde R9 se selecciona del grupo que consiste en alilo y trialquilsililo.
18. El proceso de la reivindicacion 14, donde R9 es bencilo.
15 19. El proceso de la reivindicacion 14, que comprende tratar el compuesto de Formula (XIV) con 9-
fluorenilmetoxicarbonilo.
20. El proceso de la reivindicacion 13, que comprende tratar el compuesto de Formula (XIV) con N,N-carbonildiimidazol.
21. El proceso de la reivindicacion 14, que comprende tratar el compuesto de Formula (XVII) con un complejo de SO3.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, que es un compuesto de Formula (XIV):
imagen12
o una sal o analogo del mismo; donde R9 es un grupo protector de hidroxilamina.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 22, donde R9 se selecciona del grupo que consiste en alilo, bencilo y trialquilsililo.
5 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 22, donde R9 es bencilo.
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