CN111777607A - 一种阿维巴坦纳的制备方法 - Google Patents

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蔡亲
路国荣
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Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦纳的合成方法，以(2S,5R)‑苄氧胺基哌啶‑2‑甲酸乙酯草酸盐（Ⅰ）为起始原料，先与保护基反应，再羰基化环化，经酯水解，再氨化，再三氧化硫络合物磺酸化然后与铵离子源成盐，再与钠盐成盐得到阿维巴坦纳，该方法操作简单，条件易控，易于工业化生产，具有广泛的应用前景。

Description

一种阿维巴坦纳的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿维巴坦纳的制备方法。
背景技术
注射用头孢他啶阿维巴坦纳是2015年2月Actavis首次在FDA上市，商品名Avycaz。化合物专利CN1289500C及CN103649051B、CN105294690B公开了一种阿维巴坦纳的制备方法，该方法基本路线如下：
Figure BDA0002593799680000011
该方法用到了很多过柱分离，不适合工业化生产。
专利CN103328476B公开了一种阿维巴坦纳中间体的制备方法，该方法基本路线如下：
Figure BDA0002593799680000021
该方法反应路线较长，收率较低，中间处理都用到了很多的柱分离，不适合工业化。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的阿维巴坦纳合成方法所存在的缺点和不足，从而提供一种新的合成方法，适合于工业化，反应路线如下：
Figure BDA0002593799680000031
具体反应步骤如下：
a)以化合物(2S,5R)-苄氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(Ⅰ)为起始原料，经保护基保护，再羰基化后内脲环化生成(2S，5R，6S)-6-(苄氧基)-7-氧基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(Ⅱ)，其后处理为直接析晶法制备中间体(II)，为关键步骤。
Figure BDA0002593799680000041
b)化合物Ⅱ在碱性条件下水解得到化合物Ⅲ
Figure BDA0002593799680000042
c)化合物Ⅲ经羧基活化剂后再胺化得到化合物Ⅳ
Figure BDA0002593799680000043
d)化合物Ⅳ经氢化后经三氧化硫络合物磺酸化后与铵离子源成盐后得到化合物Ⅴ，为关键步骤
Figure BDA0002593799680000051
e)化合物Ⅴ经钠源处理后得到化合物阿维巴坦纳
Figure BDA0002593799680000052
步骤(a)中所述的保护基为9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)、苯氧基羰基，其保护剂为所对应的酰氯或羧酸，羰基化剂可以为含有两个离去基团的羰基，离去基团为氯或者咪唑。保护剂优选氯甲酸-9-芴甲酯，羰基化剂优选N,N-羰基二咪唑。本步骤得反应温度为10～50℃，优选20～30℃。
步骤(a)化合物Ⅱ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂，优选正庚烷。
步骤(b)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠，优选氢氧化锂。其反应温度为-15～40℃，优选0～15℃。
步骤(b)化合物Ⅲ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂，优选正庚烷。
步骤(c)中的羧酸活化剂为氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯，优选为氯甲酸异丁酯，氨化剂为氨水。其反应温度为-25～25℃，优选-15～5℃。
(c)化合物Ⅳ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂，优选正庚烷。
步骤(d)中的磺酸化剂为三氧化硫的络合物，优选三氧化硫三甲胺络合物，其铵离子源为苄基三丁基氯化铵。其反应温度为10～40℃，优选20～30℃。
步骤(d)化合物Ⅴ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C2～C6的酯和C1～C4的醇或以上几种溶剂的混合溶剂，优选乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
步骤(e)中的钠源为C1～C10的烷酸钠，优选异辛酸钠。
本发明主要创新点：
1)DIPEA为碱化剂，吸收Fmoc-Cl与NH反应形成的盐酸，保持碱性体系；步骤a)，本发明采用保护基团9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)、苯氧基羰基保护哌啶中活性“NH”，然后加入CDI(N'N-羰基二咪唑)与苯甲氧基氨基中的活性H反应形成过渡态中间体，脱掉咪唑成环得化合物II，该化合物可以通过结晶获得，特别适合工业化。
2)步骤d)也是关键步骤之一，化合物Ⅳ经氢化苄基脱落形成羟基，后经三氧化硫络合物磺酸化后与铵离子源成盐后得到化合物Ⅴ，为关键步骤。
有益效果
a)本发明采用与现有技术不同技术路线，按照实施案例实施，得到的阿维巴坦纳成品其最大单杂均小于0.1％，达到药典标准。
b)本发明采用重结晶的方法，而非过柱子的方式，且得率高，非常适合工业化生产。
附图说明
图1为阿维巴坦钠的液相检测结果。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明
实施例1中间体Ⅱ的合成
向20L反应器中依次加入1000g起始原料Ⅰ，8L水，6L二氯甲烷，搅拌溶解，分批加入548.6gNaHCO3，室温搅拌1h，静置分层，取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用饱和盐水和无水硫酸钠干燥，减压蒸馏二氯甲烷，加入3L乙酸乙酯，421.4gDIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)，控温10℃～20℃，向反应液中缓慢滴加Fmoc-Cl 690.7g的3L乙酸乙酯溶液，滴完后室温反应1h，向反应液中加入162.15g CDI，40～50℃搅拌反应14h，向反应液中加入497.4g二乙胺室温反应10h，过滤，滤液分别用盐酸、饱和盐水洗涤，取乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40～50℃减压蒸馏至干，加入3L四氢呋喃于30～35℃打浆除杂，过滤，滤液继续减压蒸馏，滴加15L正庚烷，-5～-10℃搅拌析晶2h，过滤，40℃干燥得类白色固体，收率65～70％。
实施例2、中间体Ⅲ的合成
向20L反应器中加入2.75L四氢呋喃，1.1L自来水，550g中间体Ⅱ,搅拌溶解，降温至-5～0℃，控温0-5℃滴加79.6g一水合氢氧化锂的1.65L水溶液，保温反应1h，加入2.75L乙酸乙酯，静置分层取下层水相，水相用乙酸乙酯萃取，取水相，水相中用1N盐酸调节PH值至2～3，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，依次用饱和盐水和无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35～40℃减压蒸馏，滴入11.0L正庚烷，于-5±5℃析晶1h，过滤，40℃干燥得类白色固体，收率60～70％。
实施例3、中间体Ⅳ的合成
向20L反应器中加入6L二氯甲烷，300g中间体Ⅲ，搅拌溶解，加入164.8g三乙胺，降温至-10℃以下，于-5℃以下滴加222.5g氯甲酸异丁酯，滴加完成后继续降温至-10℃以下，于-10℃以下滴加0.9L氨水，滴加完成后室温搅拌1h，加入3.0L饮用水，静置分层取有机层，有机层依次用1N盐酸、饱和盐水洗涤，取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35～40℃减压蒸馏，滴加6L正庚烷，20～25℃搅拌析晶2h，过滤干燥得类白色固体，收率75～85％。
实施例4、中间体Ⅴ的合成
向密封的5L反应器中加入1.0L异丙醇、1.0L自来水(1)、18.4g三乙胺、200g中间体Ⅳ、121.3g三氧化硫三甲胺络合物，加入28.7g10％的湿钯碳，先用氮气抽空置换空气，连接氢气瓶，室温下通入氢气氢化反应5～6h，过滤滤除钯碳，滤液用1.2L乙酸正丁酯搅拌洗涤一次，取下层水相，水相中加入294.7g苄基三丁基氯化铵的767ml水溶液室温下保温搅拌1h，用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，35～40℃减压蒸馏至干，加入2.4L乙酸乙酯和120ml无水乙醇，室温搅拌析晶，然后冷却至0～5℃析晶2h，过滤干燥得类白色固体，收率75～85％。
1HNMR(400HZ,DMSO,δ)：
0.93(m,9H)，1.30(m,6H)，1.63(m,2H)，1.77(m,6H)，1.77(m,1H)，2.04(m，1H)，2.91(d,1H)，3.10(m，6H)，3.68(d,1H)，3.98(s,1H)，4.54(s,1H)，7.42(s,1H)，7.52(m,1H)；
13CNMR(400HZ,DMSO,δ):
13.96,14.55,18.54,19.69,21.01,21.22,23.76,47.40,58.01,60.05,61.78,128.36,129.57,130.83,133.00,166.47,172.01
实施例5、阿维巴坦钠的合成
向5L反应瓶中加入2.25L无水乙醇、300g中间体VI，搅拌溶解，过滤，滤液升温至35-40℃，控温35-40℃滴加1.68L无水乙醇、120ml纯化水、184.4g异辛酸钠的溶液。滴加完成后析出固体后降温支15～25℃继续搅拌析晶4h，过滤干燥得白色固体，收率70-80％。
1HNMR(400HZ,DMSO,δ)：
1.58-1.70(m,2H)，1.81(m,1H)，2.04(m,1H)，2.91(d,1H)，3.00(d,1H)，3.68(d，1H)，3.98(s,1H)，7.28(s,1H)，7.42(s,1H)；
13CNMR(400HZ,DMSO,δ):
18.55,21.00,21.22,47.40,58.04,60.05,166.55,172.05
液相检测见附图1。

Claims (9)

1.一种阿维巴坦纳的制备方法，其特征在于：按如下步骤实现：
a)以化合物(2S,5R)-苄氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐Ⅰ为起始原料，经保护基保护，再羰基化后内脲环化生成(2S，5R，6S)-6-(苄氧基)-7-氧基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯Ⅱ
Figure FDA0002593799670000011
b)化合物Ⅱ碱性条件下水解得到化合物Ⅲ
Figure FDA0002593799670000012
c)化合物Ⅲ经羧基活化剂后再胺化得到化合物Ⅳ
Figure FDA0002593799670000021
d)化合物Ⅳ经氢化后与三氧化硫络合物磺酸化后与铵离子源成盐后得到化合物Ⅴ
Figure FDA0002593799670000022
e)化合物Ⅴ经钠源处理后得到化合物阿维巴坦纳
Figure FDA0002593799670000023
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中所述的保护基为9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、或苯氧基羰基，其保护剂为所对应的酰氯或羧酸；羰基化剂为含有两个离去基团的羰基，离去基团为氯或者咪唑；反应温度为10～50℃；化合物Ⅱ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或上述烷类的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的保护剂为氯甲酸-9-芴甲酯，羰基化剂为N,N-羰基二咪唑；所述结晶溶剂为正庚烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠；其反应温度为-15～40℃；化合物Ⅲ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)中的羧酸活化剂为氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯；氨化剂为氨水；其反应温度为-25～25℃；化合物Ⅳ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)中的磺酸化剂为三氧化硫的络合物；其铵离子源为苄基三丁基氯化铵；其反应温度为10～40℃；化合物Ⅴ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C2～C6的酯和C1～C4的醇或以上几种溶剂的混合溶剂。
7.根据权利要求4或5或6所述的方法，其特征在于步骤b)和步骤c)中所用的结晶溶剂为正庚烷；步骤d)所用的结晶溶剂为乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e)中的钠源为C1～C10的烷酸钠。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的钠源为异辛酸钠。
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