JP6342462B2 - ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドとその塩が含まれる複素環式化合物を製造するための方法 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条の下で、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願シリアル番号６１／４９８，５２２（２０１１年６月１７日出願）に基づいて、優先権を主張する。

技術分野
本発明は、新規化合物と、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドのような化合物が含まれる式（Ｉ）の化合物とその塩（例、ＮＸＬ−１０４）を製造するための方法に関する。

米国特許第７，１１２，５９２号は、新規複素環式化合物とその塩、該化合物を作製するための方法、及び該化合物を抗菌剤として使用する方法を開示する。１つのそのような化合物は、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩である。ＰＣＴ出願、ＷＯ２００２／１０１７２は、アザ二環式化合物とその酸及び塩基との塩、特にｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドとそのピリジニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、及びナトリウム塩の生成について記載する。ＰＣＴ出願ＷＯ２００３／０６３８６４と米国特許公開公報番号２００５／００２０５７２は、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドナトリウム塩が含まれる化合物の、単独でもβ−ラクタミン抗菌剤との組合せでも使用し得るβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用について記載する。米国特許公開公報番号２０１０／０１９７９２８は、２，５−二置換ピペリジンと新規中間体を製造するための方法を開示する。ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／０４２５６０と米国特許出願番号１２／９００，５６７は、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドナトリウム塩の結晶型を開示する。これらの参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

当該技術分野には、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドが含まれる式（Ｉ）の化合物、関連化合物、及びその塩（例、ＮＸＬ−１０４）を製造するための新しくて改善された方法への現存する継続的なニーズがある。本発明は、新規化合物と、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドが含まれる式（Ｉ）の化合物、関連化合物、及びその塩（例、ＮＸＬ−１０４）を製造するための方法を提供する。

いくつかの態様により、本発明は、式（ＩＩ）：

の化合物を使用して、式（Ｉ）：

の化合物とその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、又はジアステレオマー（例、ＮＸＬ−１０４）を製造するための方法を提供する。

いくつかの態様により、本発明は、式（ＩＩＩ）：

の化合物とその塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、又はジアステレオマー（例、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミド）を提供する。

いくつかの態様により、本発明は、式（ＶＩ）：

の化合物又はその塩又は類似体を提供する。

いくつかの態様により、本発明は、式（ＩＸ）：

の化合物を製造するための方法を提供する。

いくつかの態様により、本発明は、式（ＸＩＶ）：

の化合物又はその塩又は類似体を製造するための方法を提供する。

本発明は、新規化合物と、式（Ｉ）：

の化合物とその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、又はジアステレオマー（例、ＮＸＬ−１０４）を製造するための改善された方法を提供する。

いくつかの態様において、該方法は、式（ＩＩ）の化合物を窒素の供給源又はアミンで処理して式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と、式（ＩＩＩ）の化合物を保護基とカルボニル化剤で処理する工程を含む。さらなる態様では、該処理に脱保護化を続ける。

いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７には、限定されないが、水素、酸素、窒素、アミノ、カルボニル、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、トリアルキルシリル、及び複素環の基が含まれる。具体的な態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、１以上のハロゲン、酸素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、ウレイド、ジメチルアミノ、カルボキシル、アルキル、アリル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はこれらの組合せによって置換されていてもよい。

他の態様において、Ｒ１とＲ２は、一緒に複素環を形成してよい。該複素環は、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、ウレイド、ジメチルアミノ、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はこれらの組合せによって置換されていてもよい。

なお他の態様において、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれには、ＣＯＨ、ＣＯＢ’、ＣＯＯＢ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＢ’、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｂ’、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＢ’、ＣＨ_２ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ_２テトラゾール、保護化ＣＨ_２テトラゾール、ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｂ’、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＢ’）_２、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＢ’）（ＯＨ）、ＣＨ_２ＰＯ（Ｂ’）（ＯＨ）、及びＣＨ_２ＰＯ（ＯＨ）_２が含まれる。Ｂ’には、ピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルが含まれ、ここで前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい。

例示の態様において、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、ＯＲ’又はＯＰ’であってよい。

Ｒ’には、ＳＯ_３、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨＣＯＨ、ＳＯ_２ＮＨＣＯ、ＳＯ_２ＮＨＣＯＯ、ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ、及びＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２が含まれる。いくつかの態様において、Ｒ’は、水素、又はピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよいアルキル基、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルによって置換されてよい。前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されてよい。

Ｐ’には、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＰＯ_３、ＰＯ_２、ＰＯ、ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−）、ＰＯ_２ＮＨＣＯＨ、ＰＯ_２ＮＨＣＯ、ＰＯ_２ＮＨＣＯＯ、ＰＯ_２ＮＨＣＯＮＨ、及びＰＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２が含まれる。いくつかの態様において、Ｐ’は、水素、又はピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよいアルキル基、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルによって置換されてよい。前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい。

例示の態様では、Ｒ１とＲ２が水素である。他の態様では、Ｒ１がピペリジニルであってＲ２が水素である。いくつかの例では、Ｒ３がＯＳＯ_３Ｈである。

いくつかの態様では、Ｒ４がベンジルオキシである。他の態様では、Ｒ５がンジルオキシであって、Ｒ６が水素である。なお他の態様では、Ｒ５がアリル又はトリアルキルシリルであって、Ｒ６が水素である。いくつかの例では、Ｒ７が水素である。他の態様では、
Ｒ７が、カルボニル、カルバモイル、又はアルキルであって、１以上のハロゲン、酸素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、ウレイド、ジメチルアミノ、カルボキシル、アルキル、アリル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はこれらの組合せによって置換されていてもよい。具体的な態様では、Ｒ７がカルバモイルである。

例示の態様では、Ｒ４とＲ５がベンジルオキシである。さらなる態様では、Ｒ６とＲ７が水素である。

保護基は、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、エチル若しくはメチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基であってよい。具体的な態様において、保護基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基である。いくつかの態様において、カルボニル化剤には、２つの脱離基があるカルボニルを含めてよい。脱離基は、クロリド、又は例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）中のイミダゾールであってよい。さらなる態様では、保護基を外して環化をもたらす。

例示の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の処理後に生成される化合物をＳＯ_３錯体でさらに処理してよい。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

の化合物を使用して製造し得る。

Ｒ４は、上記に定義される通りである。いくつかの例において、式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩ：
スキームＩ

に従って製造し得る。

Ｒは、上記に定義されるような、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６であってよい。いくつかの態様において、Ｐは、保護基であってよくて、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、エチル若しくはメチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基が含まれる。例示の態様において、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であってよい。

例示の態様において、塩基には、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを脱プロトン化することが可能な塩基、例えば、水素化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。

例示の態様において、脱保護化には、保護基Ｐを外す諸条件を含めてよく；環化には、６−エクソ−ｔｅｔ環化を引き起こしてピペリジン環を生じる諸条件を含めてよく；還元には、例えばＲ配置である単結合へのオキシム結合の還元を引き起こす諸条件を含めてよく；選択的結晶化には、所望の異性体（例えば、ＳＲ異性体）の塩又は遊離塩基のいずれかとしての単離を可能にする諸条件を含めてよい。酸は、一価でも二価でもよく、所望の生成物との固体塩を生成するために使用してよい。

いくつかの態様では、式ＩＶの化合物を単一工程においてトリメチルスルホキソニウムイリドで開環させてからα−クロロ−オキシムへ変換する。保護基を外して該化合物を環化させ、そのオキシムをヒドロキシルアミンへ選択的に還元して、式Ｖ：

の化合物を可能な限り塩として単離する。

下記のスキームＩＩに従って、式（Ｖ）の化合物を使用して、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドとその医薬的に許容される塩（例、ＮＸＬ−１０４）を製造し得る。Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記に定義される通りである。

スキームＩＩ

スキームＩＩにおいて、Ｒ１とＲ２のぞれぞれは、水素でもアルキル基でもよい。

例示の態様では、ピペリジン窒素を保護化し、ホスゲン化剤又はカルボニル化剤を使用してカルボニルを組み込んで、保護基を外して環化をもたらす。ヒドロキシルアミンを脱保護化し、硫酸化して、テトラアルキルアンモニウム塩へ変換する。

いくつかの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：

の化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は類似体を提供する。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７基は、上記に記載の通りである。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７がＨであって、Ｒ５がベンジルオキシである。例えば、本発明は、式（ＶＩ）：

の化合物又はその塩又は類似体を提供する。

例示の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：

の化合物を提供する。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記に記載のような基のどの組合せでもよい。

例示の態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６が水素であり、Ｒ５がＯＳＯ_３Ｈであって、Ｒ７がカルバモイルである。他の例では、Ｒ１がピペリジニルであり、Ｒ２とＲ６が水素であり、Ｒ５がＯＳＯ_３Ｈであって、Ｒ７がカルバモイルである。

別の側面において、本発明は、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドとその塩（例、ＮＸＬ−１０４）を製造するための方法を提供する。

具体的な態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物又はその医薬的に許容される塩（例、ＮＸＬ−１０４）を作製するための方法を提供する。

ＮＸＬ−１０４は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの一ナトリウム塩、アビバクタム（avibactam）、又は（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，
６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド・ナトリウムとも呼ばれる場合がある。ＮＸＬ−１０４の構造は、下記（式ＩＸ）に表される。

１つの側面において、本発明は、下記のスキームＩＩＩに従って、諸化合物を使用してｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドとその医薬的に許容される塩（例、ＮＸＬ−１０４）を
作製するための方法を提供する。

スキームＩＩＩ

Ｒ８とＲ９には、上記のＲ１〜Ｒ７基について定義されるような、あらゆる組合せの基のいずれもが含まれる。

いくつかの態様では、式（Ｘ）：

の化合物を単一工程においてトリメチルスルホキソニウムイリドで開環させてからα−クロロ−オキシムへ変換する。

保護基を外して該化合物を環化させ、そのオキシムをヒドロキシルアミンへ選択的に還元して、式（ＸＩ）：

の化合物を可能な限り塩として単離する。

いくつかの態様において、Ｒ８には、アルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル又はこれらの組合せ、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基が含まれる。Ｒ８は、直鎖でも分岐鎖でもよい、置換又は未置換アルキル基であってよい。例えば、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基であってよい。他の態様において、Ｒ８は、アリール又は芳香族基であってよい。例えば、Ｒ８は、フェニル、ナフチル、又はフリル基であってよい。例示の態様において、Ｒ８は、ベンジル又は置換ベンジルであってよい。

いくつかの態様において、Ｒ９は、アルキル、アリル、アシル、ベンジルが含まれる保護基、Ｈ、又はシリル保護基、又はこれらの組合せ、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基であってよい。例えば、Ｒ９は、アリル、トリアルキルシリル、又はベンジル基であってよい。例示の態様において、Ｒ９は、ベンジル基であってよい。

いくつかの態様において、Ｐは、保護基であってよくて、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、エチル若しくはメチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基が含まれる。例示の態様において、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であってよい。

例示の態様において、塩基には、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを脱プロトン化することが可能な塩基、例えば、水素化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。

例示の態様において、脱保護化には、保護基Ｐを外す諸条件が含まれ；環化には、６−エクソ−ｔｅｔ環化を引き起こしてピペリジン環を生じる諸条件が含まれ；還元には、好ましくはＲ配置である単結合へのオキシム結合の還元を引き起こす諸条件が含まれ；選択的結晶化には、所望の異性体（例えば、ＳＲ異性体）の塩又は遊離塩基のいずれかとしての単離を可能にする諸条件が含まれる。酸は、一価でも二価でもよく、所望の生成物との固体塩を生成するために使用してよい。

当業者は、本開示のために、式（Ｘ）の化合物を使用して、代わりの化合物を中間体として生じ得る諸条件及び試薬を使用して、式（ＸＩ）の化合物を製造し得ることを理解されよう。例えば、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）：

の化合物（その遊離塩基、塩、及びエナンチオマーが含まれる）を介してクロロオキシムを製造し得る。

例示の態様において、クロロ−オキシムは、下記のスキームＩＶに従って製造し得る。

スキームＩＶ

例示の態様では、下記のスキームＶに従って、式（ＸＩ）の化合物を使用して、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オク
タン−２−カルボキサミドとその医薬的に許容される塩（例、ＮＸＬ−１０４）を製造し得る。

スキームＶ

いくつかの態様では、アンモニア供給源を使用して、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）：

の化合物へ変換する。

ピペリジン窒素を保護化し、ホスゲン化又はカルボニル化剤を使用してカルボニルを組み込んで、保護基を外して環化をもたらす。ヒドロキシルアミンを脱保護化し、硫酸化して、テトラアルキルアンモニウム塩へ変換する。このアルキルアンモニウム塩をイオン交
換へ処して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの医薬的に許容される塩を提供する。

いくつかの態様において、Ｒ８には、アルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル又はこれらの組合せ、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基が含まれる。Ｒ８は、直鎖でも分岐鎖でもよい、置換又は未置換アルキル基であってよい。例えば、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基であってよい。他の態様において、Ｒ８は、アリール又は芳香族基であってよい。例えば、Ｒ８は、フェニル、ナフチル、又はフリル基であってよい。例示の態様において、Ｒ８は、ベンジル又は置換ベンジルであってよい。

いくつかの態様において、Ｒ９は、ヒドロキシルアミンの保護化に適した官能基であってよい。好適なＲ９基の例には、アルキル、アリル、アシル、ベンジル、Ｈ、又はシリル保護基、又はこれらの組合せ、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基が含まれる。いくつかの態様において、Ｒ９は、アリル、トリアルキルシリル、又はベンジル基であってよい。例示の態様において、Ｒ９は、ベンジル基であってよい。

例示の態様において、ＮＨ_３は、アンモニア、アンモニアの供給源、又はアンモニアプロキシであってよい。例えば、アンモニアプロキシは、ホルムアミジンと塩基であってよい。いくつかの態様では、アンモニアをメタノール、水、イソプロパノール、及びジオキサンのような極性溶媒に溶かしてよい。

例示の態様において、ＰＧには、保護基が含まれ、ＬＧには、脱離基が含まれ；脱保護化には、保護基の除去のための諸条件が含まれ；ＳＯ_３錯体には、三酸化イオウ錯体が含まれ；そして（Ｒ１０）_４Ｎ^＋供給源には、テトラｎ−アルキルアンモニウムイオン供給源が含まれる。

保護基は、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、エチル若しくはメチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基であってよい。具体的な態様において、保護基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基である。

脱離基は、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）中のイミダゾールであってよい。

脱保護化には、保護基Ｒ９の除去のための諸条件（例えば、Ｒ９がベンジルである場合の水素化）が含まれる。ＳＯ_３錯体は、ＳＯ_３・ピリジン、ＳＯ_３・ジメチルホルムアミド、ＳＯ_３・トリエチルアミン、ＳＯ_３・トリメチルアミン、クロロスルホン酸、及び発煙硫酸のような三酸化イオウ錯体であってよい。

（Ｒ_１０）_４Ｎ^＋供給源は、塩化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、及び重硫酸テトラブチルアンモニウムのようなテトラｎ−アルキルアンモニウムイオン供給源であってよい。

イオン交換工程は、テトラアルキルアンモニウム塩を医薬的に許容される塩（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩）へ変換する。これは、テトラアルキルアンモニウムとのイオン交換を可能にするナトリウムのどの塩又は形態であってもよ
いナトリウムの供給源を使用する、その塩（例、ナトリウム塩）の結晶化によって達成することができる。ナトリウム供給源は、カルボン酸ナトリウム塩、又はナトリウムを含有するイオン交換樹脂であってよい。例示の態様において、ナトリウム供給源は、２−エチルヘキサン酸ナトリウムである。

あるいは、類似のやり方で（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの他の医薬的に許容される塩を製造し得る。例えば、可溶性のカリウム塩を使用して、カリウム塩を製造し得る。

具体的な態様では、スキームＶＩを使用して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸エタン二酸（１：１）ベンジルを使用して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩を製造する。

スキームＶＩ

例示の態様では、本明細書に記載の化合物、例えば、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸エタン二酸（１：１）ベンジルをメタノール、水、イソプロパノール、又はジオキサンのような極性溶媒に溶かしたアンモニアで処理してよい。あらゆる副生成物の除去後、この混合物を非極性溶媒より結晶化させてよい。好適な溶媒の例は、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びイソへキサンである。（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミド（アミド）を、ホスゲン化又はカルボニル化剤の付加に先立って、ピペリジン窒素において保護基で保護してよく、その後でピペリジン窒素を脱保護化し、塩基性条件の下で環化させて、生成物を結晶
化によって単離する。保護基は、ＦＭＯＣ、ＢＯＣ、又はＣＢＺであってよくて、トルエン、クロロベンゼン、又はフルオロベンゼンのような有機溶媒中で提供してよい。好適なホスゲン化剤又はカルボニル化剤の例は、ＣＤＩ、ホスゲン、及びトリホスゲンである。ＦＭＯＣ保護基の脱保護化に適した試薬の例は、ジエチルアミン、ピペリジン、及びモルホリンである。他の保護基の脱保護化は、本開示に利益がある、当業者に知られた方法を使用して達成することができる。環化のための塩基の例には、ジエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び重炭酸ナトリウム溶液のような水性塩基が含まれる。

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドは、触媒（パラジウム、白金、ロジウム、ニッケルのような）の存在下に、そして塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような）とＳＯ_３の供給源（ＳＯ_３・ピリジン、ＳＯ_３・ジメチルホルムアミド、ＳＯ_３・トリエチルアミン、ＳＯ_３・トリメチルアミンのような）、及び溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、水、又は同等物の混合物のような）の存在下に水素での処理によってさらに脱ベンジル化してよい。次いで、この生成物をテトラブチルアンモニウムイオン供給源（酢酸テトラブチルアンモニウム、重硫酸テトラブチルアンモニウムのような）で処理し、有機溶媒中へ抽出して、有機溶媒（メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、アセトン、酢酸イソプロピル）より結晶化させてよい。

次いで、（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムを溶媒（エタノール、イソプロパノール、プロパノール、水、又は同等物の混合物のような）に溶かして、カルボン酸ナトリウム塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウムのような）で処理する。

別の側面では、スキームＶＩＩに従って、諸化合物を使用して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩を製造し得る。

スキームＶＩＩ

塩基の存在下に、式（ＸＩ）の化合物をホスゲン化又はカルボニル化剤と反応させて、環状尿素を得る。エステル保護基を外して、生じる酸をカルボキサミドへ変換する。この
ヒドロキシルアミンを脱保護化し、硫酸化して、テトラアルキルアンモニウム塩へ変換する。このテトラアルキルアンモニウム塩をイオン交換へ処して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの医薬的に許容される塩を得る。

Ｒ８とＲ９は、上記に記載のような基を表してよい。具体的な態様において、塩基には、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸エタン二酸（１：１）ベンジルの脱プロトン化のための塩基、例えば、ＫＨＣＯ_３のような無機塩基、又はトリエチルアミン、３−ピコリン、ピリジン、及びルチジンのような有機塩基が含まれ；カルボニル化には、単一の試薬（例、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｃ（Ｏ）（ＳＭｅ）_２）、又は試薬の組合せ（例えば、上記に考察したスキームにおいて提供されるような組合せ、又はＣＯ_２及びクロロトリメチルシランに続くＳＯＣｌ_２及びピリジンの使用）を使用するカルボニル基の付加が含まれ；加水分解には、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＯＨ）、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を使用する、ＣＯ結合の選択的切断によるＲ７Ｏ⁻の産生が含まれる。あるいは、この工程は、他の脱保護化条件に置き換えることができる（例えば、Ｒ８＝ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５であるときは、水素化、又はＲ８＝アリルであるときは、Ｐｄでの異性化）；アミド化には、酸性官能基の活性化に続いて、アンモニア供給源で連続的又は同時的に失活させること（quenching）が含まれる。例えば、この酸は
、クロロギ酸アルキル、塩化トリメチルアセチル、塩化チオニル、クロロリン酸ジエチル、ＣＤＩのような試薬を使用して活性化させてよい。生じる活性化酸は、アンモニア、又はアンモニアの溶液、塩、又は供給源で、又はヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）のようなアンモニアプロキシで失活させてよい。あるいは、この活性化と失活は、ＨＭＤＳとジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））又は１−プロパンホスホン酸環状無水物のような試薬組合せを使用して、同時的であってよく；脱保護化には、Ｒ９保護基を外して遊離ヒドロキシルアミンを得ることが含まれ；硫酸化には、ＳＯ_３の供給源（例、ＳＯ_３・ＤＭＦ、ＳＯ_３・ＮＭｅ_３、及びＣｌＳＯ_３Ｈ）を使用する、ＳＯ_３基のヒドロキシ基への付加が含まれ；塩形成には、テトラｎ−アルキルアンモニウムイオン供給源、例えば（酢酸テトラｎ−ブチルアンモニウム）の付加と生じる塩の単離が含まれる。

いくつかの態様において、脱保護化は、本開示に利益がある、当業者に知られた方法を使用して達成してよい。例えば、Ｒ９がベンジルであれば、パラジウム触媒を使用する水素化を使用してよい。

本発明の別の側面では、式（ＸＶ）：

の化合物を使用して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造し得る。

式（ＸＶ）の上記化合物は、スキームＶＩＩＩに従って製造し得る。

スキームＶＩＩＩ

式（ＸＶＩ）：

の化合物をトリメチルスルホキソニウムイリドで開環させて、α−クロロ−オキシムへ変換する。

保護基を外して該化合物を環化させ、このオキシムをヒドロキシルアミンへ選択的に還元して、最終化合物を可能な限り塩として単離する。いくつかの態様において、Ｒ８には、あらゆるアルキル、アリル、アリール、ベンジル、複素環式基、及びカルボキサミドの保護のための、本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基が含まれる。具体的な態様において、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、メトキシメチル、シリル、テトラヒドロピラン、又はシロキシアルキル基であってよい。例示の態様において、Ｒ８は、ベンジル又は置換ベンジルであってよい。

いくつかの態様において、Ｒ９は、アルキル、アリル、アシル、ベンジルが含まれる保護基、Ｈ、又はシリル保護基、及び本開示に利益がある、当業者に知られた同等の基であってよい。例えば、Ｒ９は、アリル、トリアルキルシリル、又は好ましくはベンジル基であってよい。

例示の態様において、Ｐは、保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート保護基であってよい。

例示の態様において、工程１中の塩基には、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを脱プロトン化することが可能な塩基、例えば、水素化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。

例示の態様において、脱保護化には、保護基Ｐを外す諸条件が含まれ；環化には、６−エクソ−ｔｅｔ環化を引き起こしてピペリジン環を生じる諸条件が含まれ；還元には、好ましくはＲ配置である単結合へのオキシム結合の還元を引き起こす諸条件が含まれ；選択的結晶化には、所望のＳＲ異性体の塩又は遊離塩基のいずれかとしての単離を可能にする諸条件が含まれる。酸は、一価でも二価でもよく、所望の生成物との固体塩を生成するために使用してよい。

スキームＩＸに従って、上記に考察したスキームを使用して得られる化合物を使用して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩を製造し得る。

スキームＩＸ

式（ＸＶ）の化合物を尿素へ変換してから、これを脱保護化し、硫酸化して、テトラアルキルアンモニウム塩へ変換する。このテトラアルキルアンモニウム塩をイオン交換へ処して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの医薬的に許容される塩を得る。Ｒ７基とＲ９基は、上記に定義される通りである。ホスゲン化又はカルボニル化は、単一の試薬（例、トリホスゲン、ＣＤＩ）又は上記のスキームに記載したような試薬の組合せのいずれかを使用する、カルボニルの付加である。脱保護化には、Ｒ８とＲ９を同時的又は連続的に外すことが含まれる。他の工程については、すでに他所で記載した。

いくつかの態様では、酵素を使用して、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドとその塩（例、ＮＸＬ−１０４）を製造し得る。例えば、この方法には、式（ＸＶＩＩ）：

の化合物を作製する工程を伴う場合がある。

この化合物（式ＸＶＩＩ）は、スキームＸに従って製造し得る。

スキームＸ

いくつかの態様において、Ｒ８には、限定されないが、アルキル基、アリール基、及びベンジル基が含まれる。例示の態様において、Ｒ８は、アルキル基であってよい。例えば、Ｒ８は、メチル又はエチルであってよい。

いくつかの態様において、Ｒ９は、ヒドロキシルアミンの保護化に適した官能基であってよい。例えば、Ｒ９は、アリル、トリアルキルシリル、又はベンジル基であってよい。

例示の態様では、ホスゲン化又はカルボニル化をトリホスゲンのようなホスゲン化剤で実施し得る。

例示の態様では、酵素を使用して、酵素的アミド化を実施する。例えば、カルバミン酸アンモニウム、アンモニア、塩化アンモニウムのようなアンモニア供給源又はヘキサメチルジシラザンとアセトニトリル、ジオキサン、又はクロロブタンのような溶媒の存在下の
Candida Antarctica リパーゼＡ又は Candida antarctica リパーゼＢである。

本明細書に記載の方法は、化合物を十分な純度で単離なしに製造するのに有用であり得る。例えば、塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような）の使用により、後続の工程において単離の必要なく使用し得る、十分純粋なβ−ケトスルホキソニウム（ＢＫＳ）を生成し得る。いくつかの態様において、この方法には、単一の溶媒と単一の試薬を使用する、単一の変換工程を伴う場合がある。例えば、単一の溶媒中に単一の試薬を用いて、β−ケトスルホキソニウムをクロロオキシムへ変換してよい。他の態様において、この方法は、所望されるＳＲ異性体の所望されないＳＳ異性体に対するより高い比率を生じ得る改善された還元条件を使用してよい。例えば、その比は、１より大きくてよい。いくつかの態様において、所望されるＳＲ異性体の所望されないＳＳ異性体に対する比は、１〜１０の範囲に及んでよい。例示の態様において、その比は、４であり得る。なお他の態様において、この方法は、所望されるＳＲ異性体の高純度での選択的な単離を可能にし得る改善
された結晶化条件をもたらす場合がある。いくつかの態様において、この方法は、高収量の純粋な中間体化合物をもたらすことにより中間体を単離する必要性を除去する場合がある。例えば、本明細書に記載の方法は、ごく高い収率の純粋な（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸エタン二酸（１：１）ベンジルをもたらし得る。そのような場合、中間体の単離は、必要でないかもしれない。

本明細書に記載の方法は、化合物を予想外に高い収率で提供し得るので、効率的で費用効果が高い場合がある。

他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を概ね有する。

「ＮＸＬ−１０４」は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの一ナトリウム塩、またあるいは、（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド・ナトリウム、又はアビバクタム（avibactam）を意味して、下記に示す構造によって表される：

本明細書に使用するように、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。

「アルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよくて、約１〜約２０個の炭素原子、例えば、１〜１２個の炭素原子（１〜８個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子のような）を含み得る置換又は未置換の飽和炭化水素残基を意味する。好適なアルキル基には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが含まれる。他の好適なアルキル基の例には、限定されないが、１、２又は３−メチルブチル、１，１、１，２又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１、２、３又は４−メチルペンチル、１，１、１，２、１，３、２，２、２，３又は３，３−ジメチルブチル、１又は２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチル、及び同種のものが含まれる。

置換アルキル基は、１以上の位置において、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、及びシアノ、並びにこれらの組合せによって置換されている、上記に記載のようなアルキル基である。

「ハロゲン化アルキル」という用語は、１以上のハロゲンによって置換されている、限
定されないが、−ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、及び同種のものといった、直鎖でも分岐鎖でもよくて、約１〜約２０個の炭素原子、例えば、１〜１２個の炭素原子（１〜８個の炭素原子、例、１〜４個の炭素原子のような）を含み得る飽和炭化水素残基を意味する。「ハロゲン化アルキル」という用語の使用により、「置換アルキル」基が１以上のハロゲンによって置換され得ないことを意味すると解釈してはならない。

「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を含有して、１〜１２個の炭素原子のような約１〜約２０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を含み得る、直鎖でも分岐鎖でもよい置換又は未置換炭化水素残基を意味する。好適なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、等が含まれる。

置換アルケニル基は、１以上の位置において、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、及びシアノ、並びにこれらの組合せによって置換されている、上記に記載のようなアルケニル基である。

「アルキレン」という用語は、他に示さなければ、１〜６個の炭素原子の直鎖で飽和の二価炭化水素残基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖で飽和の二価炭化水素残基を意味する（例、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、及び同種のもの）。

「アルキニル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよくて１以上の炭素−炭素三重結合を含有する、置換又は未置換の脂肪族炭化水素残基を意味する。好ましくは、アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子のような２〜１５個の炭素原子（例、２〜８個の炭素原子）を含有する。好適なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、等が含まれる。

置換アルキニル基は、１以上の位置において、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、及びシアノ、並びにこれらの組合せによって置換されている、上記に記載のようなアルキニル基である。

「アミノ」という用語は、−ＮＨ_２を意味する。

「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アルキル）を意味し、ここでアルキルは、上記に記載の通りである。

「ジアルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（アルキル）_２を意味し、ここでアルキルは、上記に記載の通りである。

「アリール」という用語は、約５〜約１４個の炭素原子（例、約６〜約１０個の炭素原子）を含んでなる、置換又は未置換で芳香族の単環式若しくは二環式の環系を意味する。好適なアリール基には、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニルが含まれる。

置換アリール基には、例えば、限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、及びシアノ、並びにこれらの組合せによって１回以上置換されている、上記に記載のアリール基が含まれる。

「アリールアミノ」という用語は、−ＮＨ（アリール）を意味し、ここでアリールは、上記に記載の通りである。

「ジアリールアミノ」という用語は、−Ｎ（アリール）_２を意味し、ここでアリールは、上記に記載の通りである。

「アミド」という用語は、−ＣＯＮＨ_２を意味する。

「アリールアルキル」という用語は、−（アルキレン）−アリール基を意味する（ここでアリール及びアルキレンの部分は、先の記載に一致する）。好適な例には、限定されないが、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、及びナフチルメチルが含まれる。

「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。

「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子のような３〜１０個の炭素原子（例えば、３〜６個の炭素原子）を有する、単環式、二環式、又は三環式の非芳香族の飽和炭化水素残基を意味する。好適なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボニル、１−デカリン、アダマント−１−イル、及びアダマント−２−イルが含まれる。他の好適なシクロアルキル基には、限定されないが、スピロペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、及びスピロ［３．５］ノニルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、例えば、１以上のハロゲン及び／又はアルキル基によって置換され得る。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、−（アルキレン）−シクロアルキル（ここでシクロアルキル基は、先に記載の通りである）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチル、及び同種のものを意味する。

「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子、そして最も好ましくは、５若しくは６個の環原子を含んでなり、ここで環原子の少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である、置換又は未置換で芳香族の単環式若しくは多環式環系を意味する。好適なヘテロアリール基には、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、及び同種のものが含まれる。

置換ヘテロアリール基には、例えば、限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ニトロ、並びにこれらの組合せによって１回以上置換される、上記に記載のヘテロアリール基が含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、−（アルキレン）−ヘテロアリール基を意味し、ここでヘテロアリール部分とアルキレン部分は、先の記載に一致する。好適な例には、限定されないが、ピリジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、ピリミジニ
ルメチル、ピラジニルメチル、及びイソキノリニルメチル、並びに同種のものが含まれる。

「複素環」という用語は、３〜１０個の原子、好ましくは、５又は６個の原子を含んでなり、ここで環原子の少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である、置換又は未置換で非芳香族の単環式若しくは多環式環系を意味する。好適な複素環基には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、イソオキサゾリニル、及び同種のものが含まれる。

置換複素環基には、例えば、ハロゲン、アミノ、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、並びにこれらの組合せによって１回以上置換される、上記に記載の複素環基が含まれる。複素環基はまた、例えば、アリール又はヘテロアリールによって置換されてよい。

「複素環アルキル」という用語は、−（アルキレン）−複素環基を意味し、ここで複素環部分とアルキレン部分は、先の考察に一致する。

「アロイル」という用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでアリール基は、先に記載の通りである。好適なアロイル基には、限定されないが、ベンゾイルと１−ナフトイルが含まれる。

「アシル」という用語は、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、又はヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでこの様々な基は、先に記載の通りである（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル、及び同種のもの）。

「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアルキル部分は、先の記載に一致する。好適なアルコキシ基には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、及び同種のものが含まれる。例えば、アルコキシは、メトキシ又はエトキシであり得る。

「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでアリール基は、先に記載の通りである。

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ここでヘテロアリール基は、先に記載の通りである。

「シクロアルキルアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−シクロアルキル基を意味し、ここでシクロアルキル基とアルキレン基は、先に記載の通りである。

「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキル基は、先に記載の通りである。

「アリールチオ」という用語は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでアリール基は、先に記載の通りである。

「アルキルスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲ残基（ここでＲは、上記に定義されるようなアルキルである）、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、及び同種のものを意味する。

「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ_２Ｒ残基（ここでＲは、上記に定義されるようなアルキルである）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及び同種のものを意味する。

「アリールスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲ残基（ここでＲは、上記に定義されるようなアリールである）、例えば、フェニルスルフィニル、及び同種のものを意味する。

「アリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ_２Ｒ残基（ここでＲは、上記に定義されるようなアリールである）、例えば、フェニルスルホニル、及び同種のものを意味する。

「ヘテロアリールスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲ残基（ここでＲは、上記に定義されるようなヘテロアリールである）を意味する。

「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ_２Ｒ残基（ここでＲは、上記に定義されるようなヘテロアリールである）を意味する。

「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでアルキル基は、先に記載の通りである。

「アリールオキシカルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでアリール基は、先に記載の通りである。

「ヘテロアリールオキシカルボニル」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでヘテロアリール基は、先に記載の通りである。

「シクロアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル基（ここでシクロアルキル基は、先に記載の通りである）、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、及び同種のものを意味する。

「アリールアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−アリール基を意味し、ここでアリール基とアルキレン基は、先に記載の通りである。

「ヘテロアリールアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキレン）−ヘテロアリール基を意味し、ここでヘテロアリール基とアルキレン基は、先に記載の通りである。

当業者は、本発明の化合物が異なる互変異性体及び幾何異性体の形態で存在する可能性があることを認められよう。これらの化合物のすべてが、シス（cis）異性体、トランス
（trans）異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ化合物、エナンチオマーの非ラセミ
混合物、実質的に純粋なエナンチオマー、及び純粋なエナンチオマーを含めて、本発明の範囲内にある。実質的に純粋なエナンチオマーは、対応する対掌エナンチオマーを５％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下含有する。

光学異性体は、慣用の方法に従って、例えば、光学的に活性な酸若しくは塩基を使用するジアステレオ異性体の塩の生成又は共有結合性ジアステレオマーの生成によって、ラセミ混合物の分割によって入手することができる。適正な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な差異に基づいて、本開示に利益がある、当業者に知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別
結晶によって、それらの個別のジアステレオマーへ分離させることができる。次いで、この分離させたジアステレオマー塩より、光学的に活性な塩基又は酸を遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法は、慣用の誘導化の有り無しで、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択された、キラルクロマトグラフィー（例、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を伴う。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel によって製造される（例
えば、数多くある中でも、Chiracel OD 及び Chiracel OJ、いずれも定型的に選択可能である）。酵素的分離も、誘導化の有り無しで、有用である。本発明の光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料を、ラセミ化を引き起こさない反応条件下でのキラル合成法において利用することによっても同様に入手することができる。

加えて、当業者は、当該化合物が様々な濃縮同位体の形態（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び／又は^１４Ｃの含量が濃縮された）で使用し得ることを認められよう。１つの特別な態様において、当該化合物は、^２Ｈを含有する。別の態様において、当該化合物は、^３Ｈを含有する。当該技術分野で知られた方法を使用して、重水素化した化合物とトリチウム化した化合物を製造し得る。

例えば、米国特許第５，８４６，５１４号及び第６，３３４，９９７号に記載の手順によって、重水素化型を作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号及び第６，３３４，９９７号に記載のように、重水素化は、薬物の効力を改善してその作用時間を増加させる可能性がある。

Dean, Dennis C.; 監修「薬物の送達及び開発用の放射標識化合物の合成及び応用にお
ける最新の進歩（Recent Advantages in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development）」[Curr., Pharm. Des., 2000; 6
(10) 中](2000), 110 頁；Kabalka, George W.; Varma, Rajender S.「有機金属中間体
を介した放射標識化合物の合成（The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates）」Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21；及び、Evans, E. Anthony「放射標識化合物の合成（Synthesis of radiolabeled compounds）」J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32 に記載のような様々な方法を使用して、重水素置換さ
れた化合物を合成することができる。

適用可能である場合、本発明はまた、その塩又はプロドラッグを製造し得る、本発明のすべての化合物の遊離塩基形態、及び医薬的に許容される塩又はプロドラッグといった、本明細書に開示するような化合物の有用な形態に関する。医薬的に許容される塩には、塩基として機能するメイン化合物を、塩を生成するための無機酸又は有機酸と反応させることによって入手されるもの、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、及び炭酸の塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、メイン化合物が酸として機能して適正な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリンの塩を生成するものも含まれる。当業者には、本開示の利益のために、いくつかの既知の方法のいずれも介した、適正な無機酸又は有機酸と当該化合物の反応によって、特許請求される化合物の酸付加塩を製造し得ることがさらに認められよう。あるいは、本発明の化合物を適正な塩基と様々な既知の方法を介して反応させることによって、アルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩を製造し得る。

以下は、無機酸又は有機酸との反応によって入手し得る酸塩のさらなる例である：酢酸塩、ＤＩＰＥＡ塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ
リン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（pamoates）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシレート、及びウンデカン酸塩。

例えば、医薬的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロホルメート（hydroformate）、又はマレイン酸塩であり得る。

好ましくは、生成される塩は、哺乳動物への投与のために医薬的に許容される。しかしながら、当該化合物の医薬的に許容されない塩は、例えば、当該化合物を塩として単離してからその塩をアルカリ試薬での処理によって遊離塩基化合物へ戻し変換するために、中間体として適している。次いで、この遊離塩基は、所望されるならば、医薬的に許容される酸付加塩へ変換することができる。

当業者はまた、本発明の化合物のいくつかが異なる多形相（polymorphic forms）で存
在し得ることを認められよう。当該技術分野で知られているように、多形性は、１より多い別個の結晶種又は「多形」種として結晶する、化合物の能力である。多形は、少なくとも２種の異なる配置をした化合物の固体結晶相、又はその化合物分子の固体状態での多形相である。どの所与の化合物の多形相も同一の化学式又は組成によって定義されるが、２つの異なる化学化合物の結晶構造が別個であるように、化学構造において別個である。

当業者は、本発明の化合物が異なる溶媒和型で存在し得ることをさらに認められよう。本発明の化合物の溶媒和物はまた、溶媒分子が結晶化プロセスの間に当該化合物分子の結晶格子構造の中へ取り込まれるときに生成され得る。

当業者には、本開示を読めばすぐに、本発明に含まれる多くの変形態様及び均等物が明らかになるので、以下の実施例は、本発明を単に例解するものであって、本発明の範囲を限定するものと決して解釈してはならない。例えば、下記に記載のいくつかの反応は、異なる温度（４℃、１０℃、２５℃、等）、他の試薬での代用、及び試薬の異なる量又は濃度といった様々な条件の下で行ってよい。

実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジルと類似体の製造

式（ＸＶＩＩＩ）（Ｘ＝Ｏ、ＮＨ；Ｒ７＝ベンジル、エチル）の化合物は、下記に記載のように製造し得る。

実施例１ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジルを下記に記載のように製造し得る。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４００ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＭＥ_３ＳＯＩ；７９．２ｇ，３６０ミリモル、１．１５当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ；３８．６ｇ，３４４．４ミリモル、１．１当量）の混合物へジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；５００ｍｌ）を室温で加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌して、−１２℃へ冷やした。（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ，３１３．１ミリモル、１当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３００ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで−１２℃で撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の添加によって失活させた。生成物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出して、生じる有機溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、６００ｍｌの最終容量とした。

この溶液へ塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＢｎＯＮＨ_２ＨＣｌ；５２．５ｇ，３２８．８ミリモル、１．０５当量）と酢酸エチル（４００ｍｌ）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで還流で撹拌した。この混合物を冷やして、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、（Ｓ）−５−ベンジルオキシイミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロ−ヘキサン酸ベンジルエステルの酢酸エチル溶液を得た。

この溶液へ．メタンスルホン酸（ＭＳＡ；６１ｍｌ，９３９．３ミリモル、３当量）を加えた。この溶液を反応が完了したとみなされるまで４２℃で撹拌した。この溶液を重炭酸カリウム（１５６．７ｇ，１５６５．５ミリモル、５当量）の水（５００ｍｌ）溶液へ加えて、生じる混合物を反応が完了したとみなされるまで５２℃で激しく撹拌した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄して真空で濃縮して、（Ｓ）−５−ベンジルオキシイミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの酢酸エチル溶液を得た。

ホウ水素化ナトリウム（２３．２ｇ，６２６．２ミリモル、２当量）の酢酸エチル（６００ｍｌ）懸濁液へプロパン酸（１４０．６ｍｌ，１８７８．６ミリモル、６当量）を加えて、反応が完了したとみなされるまで維持した。生じる溶液をベンジル（２Ｓ，）−５−［（ベンジルオキシ）イミノ］ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの酢酸エチル（全量６００ｍｌ）及び硫酸（８３．４ｍｌ，１５６５ミリモル、５当量）溶液へ−２０℃で加えて、反応が完了したとみなされるまで維持した。この反応物を水（１０００ｍｌ）の添加によって失活させてから、アンモニア水溶液で中和した。有機層を水で洗浄して、真空で濃縮して４００ｍｌとした。この溶液を４５℃へ温めて、この温度で維持した。４０℃でメタノール（２００ｍｌ）に続いて、新たに調製したシュウ酸二水和物（３９．５ｇ，３１３．１ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を冷やして、生成物を濾過によって単離した。この固形物を酢酸エチル／メタノール混合物に次いで酢酸エチルで洗浄した。この固形物を乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（７９．４ｇ，１８５ミリモル、５９％）を単一の異性体として得た。

実施例１ｂ
以下の手順を使用して、トランス（ＳＲ）及びシス（ＳＳ）異性体の混合物より、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジルを単一の異性体（ＳＲ）として製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（１００ｇ，２３３ミリモル、７０％ ＳＲ異性体）をメタノール（１．６Ｌ）中で撹拌して、加熱して還流させた。すべての固形物が溶けて澄明な溶液が生成されるまで、この温度を維持した。この溶液２時間にわたり２５℃へ冷やして、この温度で２時間維持した。沈殿した固形物を濾過によって単離し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄して真空下に３５℃で１６時間乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（
６５ｇ，収率：６５重量％）を白色の固形物として得た。

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ: 1.41 (1H, q), 1.69 (1H, q), 1.88 (1H, d), 2.17 (1H, dd), 2.64 (1H, t), 3.11 (1H, m), 3.40 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.58 (2H, s), 5.23
(2H, s), 7.35 (10H, m)。

実施例１ｃ
下記の記載以外は実施例１ａに記載のようにして、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジルを製造し得る。

ベンジルヒドロキシルアミンのメタンスルホン酸塩を使用して、この方法を代わりの中間体、スルホキソニウムオキシムを介して進行させる。トリエチルアミンを使用して、環化を行う。ピペリジンオキシムをそのｐ−トルエンスルホネート（トシラート）塩として単離する。

実施例１ｄ
（２Ｓ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルアミドを下記に概説するように製造した。

ピログルタミン酸（５．１６ｇ，４０ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）溶液へＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；８．２ｇ，４０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌すると、沈殿が生成した。ベンジルアミン（４．８ｍｌ，４４ミリモル）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。二炭酸ｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ；９．６ｇ，４４ミリモル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ；６．３ｍｌ，４４ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；４８８ｍｇ，４ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空下に除去して、残渣を水（２０ｍｌ）で取って、ジクロロメタン（ＤＣＭ；３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーより精製して、（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ｇ，７．０ミリモル、１７．５％）を得た。

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ，１０ミリモル）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．２ｇ，１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１５ｍｌ）懸濁液へジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；２０ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌してから、−１０℃へ冷やした。（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５９ｇ，５ミリモル
）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えると、白色の沈殿を生じた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）で失活させて、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、真空下に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）より精製して、β−ケトスルホキソニウム（６１５ｍｇ，１．５ミリモル、３０％）を白色の固形物として得た。

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のβ−ケトスルホキソニウム（５８４ｍｇ，１．４２ミリモル）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（２５１ｍｇ，１．５７ミリモル）のスラリーを２時間還流させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーより精製して、クロロ−オキシム（７８４ｍｇ，定量的）を無色のオイルとして得た。

このクロロ−オキシムオイルをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かして、メタンスルホン酸（３２０μｌ，４．９５ミリモル、３当量）を加えた。この混合物を４０℃で３時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）へ注いで、５０℃で２時間撹拌した。層を分離させて有機層を水で洗浄して１０ｍｌまで濃縮した。この溶液を０℃へ冷やした。硫酸（４４７μｌ，８．４ミリモル、５当量）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７１２ｍｇ，３．３６ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で失活させた。層を分離させて、有機層を水で洗浄した。有機層を５ｍｌまで濃縮して、シュウ酸（１５３ｍｇ，１．７ミリモル）の酢酸エチル（１ｍｌ）及びアセトン（１ｍｌ）溶液を加えた。生じる固形物を濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄して真空下に３５℃で乾燥させて、（２Ｓ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルアミド（４３０ｍｇ，１．０ミリモル、ＢＫＳＮ（Ｂｎ）より７１％）を灰白色の固形物として得た。

実施例１ｅ
トランス（ＳＲ）及びシス（ＳＳ）異性体の混合物より、以下の手順を使用して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジルを単離した。

酢酸エチル（７０ｍｌ）中の５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（１０ｇ，２３．３ミリモル、３：１，ＳＲ：ＳＳ）のスラリーへ重炭酸カリウム（９．３ｇ，９３ミリモル、４当量）の水（９０ｍｌ）溶液を加えた。すべての固形物が溶けてしまうまで、この混合物を撹拌した。層を分離させて、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄して真空下に４０℃未満で濃縮して、４０ｍｌの最終容量とした。この溶液をフィルターに通過させて、４５℃へ温めた。メタノール（２０ｍｌ）に続いて新たに調製したシュウ酸二水和物（３．６７ｇ，２９．１ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を４０℃で加えた。この混合物を冷やして、生成物を濾過によって単離した。この固形物を酢酸エ
チル／メタノール混合物に次いで酢酸エチルで洗浄した。この固形物を乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（７．０ｇ，１６．３ミリモル、７０％）を単一の異性体として得た。

実施例１ｆ
下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）エチルを製造した。

エタノール（２０００ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（１００ｇ，２３２ミリモル）のスラリーを０℃へ冷やした。ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１６ｍｌ，５８０ミリモル、２１重量％溶液）をゆっくり加えて、この混合物を０℃で１時間撹拌した。酢酸（１３．３ｍｌ，２３２ミリモル）を加えて、この混合物を真空下に３５℃未満で濃縮して、３００ｍｌの最終容量とした。酢酸エチル（７００ｍｌ）を加えて、この混合物を３００ｍｌまで濃縮した。この手順を２回繰り返した。この混合物へ水（１８００ｍｌ）に続いてアンモニア水（可変量）を水層のｐＨが７．５〜８になるまで加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄して濃縮して、３００ｍｌの最終容量とした。この溶液を濾過して酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈して３５℃へ温めた。シュウ酸二水和物（３０ｇ，２３７ミリモル）のアセトン（２００ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を室温へ冷やした。この固形物を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して真空下に３５℃で乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）エチル（８０．７ｇ，９４％）を白色の固形物として入手した。

実施例１ｇ
下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）エチルを製造した。

テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２０．５ｇ，９３．２ミリモル、１．２当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０ｇ，８９．４ミリモル、１．１５当量）の混合物へＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）を室温で加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌して、−１２℃へ冷やした。（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−エチルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ，７７．７ミリモル、１当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで−１２℃で撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の添加によって失活させた。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出して、生じる有機溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、８０ｍｌの最終容量とした。

この溶液へ塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１３．０ｇ，８１．６ミリモル、１．０５当量）と酢酸エチル（１４０ｍｌ）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで還流で撹拌した。この混合物を冷やして、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空で濃縮して１００ｍｌとした。

この溶液へメタンスルホン酸（１５．１ｍｌ，２３３．１ミリモル、３当量）を加えた。この溶液を反応が完了したとみなされるまで４２℃で撹拌した。この溶液を重炭酸カリウム（３８．９ｇ，３８８．５ミリモル、５当量）の水（１２０ｍｌ）溶液へ加えて、生じる混合物を反応が完了したとみなされるまで５２℃で激しく撹拌した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄して真空で濃縮して、１２０ｍｌの最終容量とした。

ホウ水素化ナトリウム（５．７５ｇ，１５５．４ミリモル、２当量）の酢酸エチル（１６０ｍｌ）懸濁液へプロパン酸（３４．９ｍｌ，４６６．２ミリモル、６当量）を加えて、反応が完了したとみなされるまで維持した。生じる溶液を（Ｓ）−５−ベンジルオキシイミノ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルの酢酸エチル（全量１２０ｍｌ）及び硫酸（２０．７ｍｌ，３８８．５ミリモル、５当量）溶液へ−２０℃で加えて、反応が完了したとみなされるまで維持した。この反応物を水（２４０ｍｌ）の添加によって失活させてから、アンモニア水溶液で中和した。有機層を水で洗浄して真空で濃縮して８０ｍｌとした。この溶液を４５℃へ温めて、この温度で維持した。エタノール（８０ｍｌ，９５％）に続いて新たに調製したシュウ酸二水和物（９．８ｇ，７７．７ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）溶液を４０℃で加えた。この混合物を冷やして、生成物を濾過によって単離した。この固形物を酢酸エチル／エタノール混合物に次いで酢酸エチルで洗浄した。この固形物を乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）エチル（１６．４ｇ，４４．５ミリモル、
５７．３％）を単一の異性体として得た。

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ: 1.22 (3H, t), 1.41 (1H, qd), 1.68 (1H, qd), 1.88 (1H, m), 2.13 (1H, dd), 2.65 (1H, t), 3.13 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.19 (2H, q), 4.59 (2H, s), 7.34 (5H, m)。

実施例２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミドの製造

下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミドを製造した。

実施例２ａ

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（５０ｇ，１１３．８ミリモル）をアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，７００ｍｌ）と混合して、反応が完了したとみなされるまで激しく振り混ぜた。この混合物を濾過してシュウ酸アンモニウムを副生成物として除去し、このシュウ酸アンモニウムケークをメタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して、合わせた濾液を２５０ｍｌまで濃縮した。トルエン（５００ｍｌ）を加えて、この溶液を２５０ｍｌまで濃縮して、生成物を沈殿させた。トルエン（５００ｍｌ）を加えて、この混合物を８０℃まで加熱して、０℃へ冷やした。生成物を濾過によって単離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍｌ）で洗浄して乾燥させて、白色の結晶性固形物（２６．９ｇ，１０８ミリモル、９５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ_H 1.12 (1H, m), 1.27 (1H, m), 1.83 (2H, m), 2.22 (1H,
dd), 2.76 (1H, m), 2.89 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 4.58 (2H, s), 6.46 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.32 (5H, m)。

実施例２ｂ

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（５０ｇ，１１３．８ミリモル）をアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，７００ｍｌ）と混合して、反応が完了したとみなされるまで周囲温度で激しく振り混ぜた。この混合物を濾過してシュウ酸アンモニウムの副生成物を除去して、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した後で、２５０ｍｌまで濃縮した。トルエン（５００ｍｌ）を加えて、この溶液を２５０ｍｌまで濃縮して、生成物を沈殿させた。シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（５００ｍｌ）を加えて、この混合物を８０℃まで加熱してから、０℃へ冷やした。生成物を濾過によって単離し、ＣＰＭＥ（１００ｍｌ）で洗浄して乾燥させて、白色の結晶性固形物（２６．９ｇ，１０８ミリモル、９５％）を得た。

実施例２ｃ

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（１００ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）及びアンモニア水溶液（３５％，１Ｌ）と混合して、反応が完了したとみなされるまで（１８時間）激しく振り混ぜた。この混合物を濾過してシュウ酸アンモニウムの副生成物を除去して、５００ｍｌまで濃縮した。飽和塩水溶液（１．４５Ｌ）を加えて、この混合物を０℃へ冷やした。生成物を濾過によって単離し、０℃で、飽和塩水溶液（１００ｍｌ）、次いで氷冷水（２ｘ５０ｍｌ）、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥させて、白色の結晶性固形物（３８．６ｇ，６８％）を得た。

実施例２ｄ

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）メチル（１ｇ，２．７４ミリモル）をアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，１４ｍｌ）と混合して、反応が完了したとみなされるまで周囲温度で激しく振り混ぜた。この混合物を濾過してシュウ酸アンモニウムの副生成物を除去して、メタノール（２ｘ１ｍｌ）で洗浄した後で濃縮乾固させた（０．６８ｇ，２．７２ミリモル、９９％）。

実施例２ｅ

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）エチル（１０ｇ，２７．１５ミリモル）をアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，１４０ｍｌ）と混合して、反応が完了したとみなされるまで周囲温度で激しく振り混ぜた。この混合物を濾過してシュウ酸アンモニウムの副生成物を除去して、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した後で、５０ｍｌまで濃縮した。トルエン（５０ｍｌ）を加えて、この溶液を５０ｍｌまで濃縮して、生成物を沈殿させた。トルエン（５０ｍｌ）を加えて、この混合物を８０℃まで加熱してから０℃へ冷やした。生成物を濾過によって単離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄して乾燥させて、白色の結晶性固形物（６．２９ｇ，２５．２３ミリモル、９３％）を得た。

実施例２ｆ
下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミド・エタン二酸塩（１：１）を製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（６５ｇ，１４８．０ミリモル）をアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ，９１０ｍｌ）と混合して、反応が完了したとみなされるまで周囲温度で激しく振り混ぜた。この混合物を濾過してシュウ酸アンモニウムの副生成物を除去して、メタノール（２ｘ６５ｍｌ）で洗浄した後で、３２５ｍｌまで濃縮した。酢酸エチル（３２５ｍｌ）を加えて、シュウ酸（二水和物）（２０．５２ｇ）の酢酸エチル（３２５ｍｌ）及びメタノール（３２．５ｍｌ）溶液の添加を続けて、生成物を結晶させた。この生成物を濾過して酢酸エチル（２ｘ１９５ｍｌ）で洗浄してから乾燥させて、白色の結晶性固形物（４９．３ｇ，１４５．２ミリモル、９８％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO + TFA) δ_H 1.40 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.93 (1H, d), 2.22 (1H, d), 2.76 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.38 (1H, d), 3.70 (1H, t), 4.65 (2H, s),
7.35 (5H, m), 7.62 (1H, s), 7.88 (1H, s)。

実施例３
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの製造

下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造した。

実施例３ａ

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミド（１０２ｇ，４０９ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（７６．２ｍｌ，４３７．６ミリモル）及びクロロベンゼン（６１２ｍｌ）と２０℃で混合した。この反応混合物へ９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１０７．９ｇ，４１７．２ミリモル）をクロロベンゼン（６１２ｍｌ）中の溶液として加えて、この混合物を反応が完了するまで３０℃で撹拌した。カルボニルジイミダゾール（８６．２ｇ，５３１．７ミリモル）を加えて、反応が完了したとみなされるまで撹拌を続けた。ジエチルアミン（１０５．８ｍｌ，１０２２．５ミリモル）を加えて、反応が完了したとみなされるまで撹拌を続けた。塩酸水溶液（６４０ｍｌ，３Ｎ，１９２０ミリモル）を加えて、この混合物を２℃へ冷やした。固形物を濾過によって単離し、水（２ｘ２００ｍｌ）と１−クロロブタン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、表題化合物（１０１ｇ，３６７．２ミリモル、９０％）を白色の結晶性固形物として得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ_H 1.65 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.91 (2H,
s), 3.63 (1H, s), 3.69 (1H, d), 4.92 (1H, d), 4.96 (1H, d), 7.38 (7H, m)。

実施例３ｂ

下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）ベンジル（５０ｇ，１１６ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）懸濁液へ重炭酸カリウム（４７．５ｇ，４７５ミリモル）の水（２５０ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌して、層を分離させた。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、所望
される水分含量まで共沸的に乾燥させた。この溶液を２−メチルテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）で希釈して０℃へ冷やした。トリエチルアミン（４２．４ｍｌ，３０９ミリモル、２．６７当量）に続いてトリホスゲン（１５．１ｇ，５０．８ミリモル、０．４４当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応物を重炭酸カリウム（２４ｇ，２４０ミリモル、２．０７当量）の水（３００ｍｌ）溶液で失活させた。層を分離させて、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、アセトンを加えて、この溶液を再び濃縮した。この溶液をアセトン（最終容量：９００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）を加えて、この混合物を−１２℃へ冷やした。水酸化リチウム一水和物（７．８ｇ，１８６ミリモル、１．６当量）の水（４５０ｍｌ）溶液をゆっくり加えて、この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応物を塩酸水溶液で失活させて、８．５の最終ｐＨとした。トルエン（５００ｍｌ）を加えて、層を分離させた。水層をトルエン（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。塩化ナトリウム（６０．５ｇ，１０００ミリモル、８．６当量）に続いてジクロロメタン（４５０ｍｌ）を加えた。２．５の最終ｐＨが達成されるまで塩酸水溶液を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、共沸的に乾燥させた。生じる溶液をジクロロメタンで４５０ｍｌへ希釈して、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（２０ｍｌ，１３９ミリモル、１．２当量）に続いて塩化トリメチルアセチル（１４．２ｍｌ，１１６ミリモル、１．０当量）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで０℃で撹拌した。この混合物を−２０℃へ冷やして、アンモニア水（３１ｍｌ，２８％，４６４ミリモル、４当量）で失活させた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで０℃で撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２％塩化アンモニウム水溶液（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄して、真空で濃縮した。クロロブタンを加えて、この溶液を真空で濃縮した。生じる沈殿を濾過によって採取し、クロロブタンで洗浄して真空下に乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（１１．０ｇ，４０ミリモル、３４．５％）を白色の固形物として得た。

実施例３ｃ

下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造した。

ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸ベンジル（５０ｇ，１１６ミリモル、１当量）のスラリーへ３−ピコリン（４５ｍｌ，４６４，４当量）に続いてトリホスゲン（３１．０ｇ，１０４．４ミリモル、０．９当量）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を０℃で加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで０℃で撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム（２４．４ｇ，２９０ミリモル、２．５当量）の水（３００ｍｌ）溶
液で失活させて、層を分離させた。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ベンジルエステルをジクロロメタン中の溶液として得た。

この溶液へ水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（１１６ｍｌ，１．５Ｍ，１７４ミリモル、１．５当量）を室温で加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応物を水で失活させて、ＨＣｌを使用してｐＨを２．５へ調整した。水層を抽出して、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を真空で濃縮した。生じる溶液へトリエチルアミン（３２．３ｍｌ，２３２ミリモル、２当量）とヘキサメチルジシラザン（７２．６ｍｌ，３４８ミリモル、３当量）を加えた。この混合物へ購入済みの１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル溶液（６９ｍｌ，１１６ミリモル、１当量、５０重量％溶液）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応物を水で失活させて、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を真空で濃縮した。クロロブタンを加えて、この溶液を再び濃縮して、生成物を結晶させた。この固形物を濾過によって単離し、クロロブタンで洗浄して真空下に乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（２２．３ｇ，８１．１ミリモル、７０％）を白色の固形物として得た。

実施例３ｄ

下記に記載のような酵素的アプローチを使用して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造し得る。

ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）エチル（５０ｇ，１３６ミリモル、１当量）のスラリーへ３−ピコリン（５２．６ｍｌ，５４３ミリモル、４当量）に続いてトリホスゲン（３６．４ｇ，１２２．４ミリモル、０．９当量）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を０℃で加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで０℃で撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム（２８．６ｇ，３４０ミリモル、２．５当量）の水（３００ｍｌ）溶液で失活させて、層を分離させた。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステルをジクロロメタン中の溶液（溶液収量：３５ｇ，１１６ミリモル、８５％）として得た。アセトニトリルを加えて、この溶液を真空で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステルをアセトニトリル中の溶液として得た。この溶液をアセトニトリルで７００ｍｌまで希釈した。これへカルバミン酸アンモニウ
ム（１１．３ｇ，１４５ミリモル、１．２５当量）と Novozyme 435（３５ｇ，固定化 Candida antarctica リパーゼＢ）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるま
で４０℃で撹拌した。この反応混合物を濾過して真空で濃縮した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄して、真空で濃縮した。クロロブタンを加えて、この溶液を真空で濃縮した。沈殿を濾過によって単離し、クロロブタンで洗浄して乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（２４．３ｇ，８８ミリモル、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸エチルより６５％）を白色の固形物として得た。

実施例３ｅ
下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸・エタン二酸（１：１）メチル（３．０ｇ，８．３８ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液へ飽和重炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。層を分離させて、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１２．５ｍｌ）で洗浄した。水相を２−メチルテトラヒドロフラン（８．４ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固させてから、２−メチルテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中で復元させた。トリエチルアミン（３．１ｍｌ）を加えて、この溶液を−５℃へ冷やした。温度を−３℃未満に維持しながら、２−メチルテトラヒドロフラン（１６．８ｍｌ）中のトリホスゲン（１．１ｇ）を滴下した。この混合物を１時間撹拌した後で、ジメチルアミノピリジン（１０２ｍｇ）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで維持した。この反応物を飽和重炭酸カリウ水溶液（２１ｍｌ）で失活させた。層を分離させて、有機相を水（１２．６ｍｌ）で洗浄した。それぞれの水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１２．６ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固させた（３．５１ｇ）。

カルバミン酸アンモニウム（２００ｍｇ）、Novozyme 435（０．７７０ｇ，固定化 Candida antarctica リパーゼＢ）、及び塩化カルシウム（０．２４４ｇ）を含有するアセトニトリル（１５．５ｍＬ）に（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７６７ｇ）を溶かした。Ascarite II（２．４ｇ）をヘッドスペースへ別に注入した。この混合
物を反応が完了したとみなされるまで４０℃で撹拌した。この反応混合物を濾過して真空で濃縮した後で、クロロブタンを加えた。沈殿を遠心分離機中の濾過によって単離し、クロロブタンで洗浄して乾燥させて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアゾビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（９６％ ＨＰＬＣ面積）を白色の固形物として得た。

実施例３ｆ
下記に記載のようにＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミド（２ｇ）をｔ−アミルアルコール（６０ｍｌ）と混合して、４０℃まで加熱した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３．９ｇ）を１時間にわたって少量ずつ加えてから、この混合物を６０℃まで１時間加熱した後で、真空下にそのほぼ半分の量まで濃縮した。この混合物を０℃へ冷やし、結晶種を入れて、０℃で１．５時間維持した。次いで、この混合物を濾過してＭＴＢＥ（５ｍｌ）で洗浄した後に４０℃で乾燥させて、白色の結晶性固形物（１．２５ｇ，５６％）を得た。

実施例３ｇ
下記に記載のように（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミド（２９１ｍｇ，１．１７ミリモル）をトリエチルアミン（１９３μｌ，１．３７ミリモル）及びトルエン（２．４ｍｌ）と２０℃で混合した。この反応混合物へ二炭酸ジｔ−ブチル（３１０ｍｇ，１．４２ミリモル）をトルエン（２．０ｍｌ）中の溶液として加えて、この混合物を反応が完了するまで４０℃で撹拌した。この溶液をトルエン（３．９ｍＬ）で希釈して、カルボニルジイミダゾール（４６２ｍｇ，２．８５ミリモル）を加えて、反応が完了したとみなされるまで撹拌を続けた。メタンスルホン酸（６６３μｌ，１０．２ミリモル）を加えて、反応が完了したとみなされるまで撹拌を続けた。温度を２０℃へ低下させた後で、炭酸水素カリウム水溶液（１０．２ｍｌ，１Ｎ，１０．２ミリモル）を加えて、この混合物を反応が完了するまで２０℃で撹拌した。水層を分離させて、トルエン層を水（３ｍＬ）、クエン酸（１Ｎ，３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）で洗浄した。この４つの水性洗液をジクロロメタン（２ｘ３ｍＬ）で２回逆抽出した。３つの有機抽出物を合わせて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ
［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（１７６ｍｇ，０．６４ミリモル、５５％）をトルエン及びジクロロメタン中の溶液として得た。

実施例４
（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムの製造

実施例４ａ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（１０ｇ，３６．２ミリモル、１当量）を三酸化イオウトリメチルアミン錯体（６．０７ｇ，４３．４４ミリモル、１．２当量）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，１８ミリモル、０．２５当量）、パラジウム担持カーボン（０．８ｇ，１０％パラジウム、水分５０％）、イソプロパノール（５０ｍｌ）、及び水（５０ｍｌ）と混合した。この混合物を反応が完了したとみなされるまで水素で処理した。触媒を濾過によって除去して、水（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液をｎ−ＢｕＯＡｃ（７０ｍｌ，２０ｍｌ）で洗浄した後で、酢酸テトラブチルアンモニウム（５４．５ミリモル）の水（２０ｍｌ）溶液を加えた。生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出して、溶媒を４−メチル−２−ペンタノンへ交換した後で、濾過し、洗浄して乾燥させて、白色の結晶性固形物（１６．９ｇ，９２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ_H 1.00 (12H, t), 1.45 (8H, m), 1.67 (9H, m), 1.87 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.37 (1H, dd), 2.87 (1H, d), 3.31 (9H, m), 3.91 (1H, d), 4.33 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.67 (1H, s)。

実施例４ｂ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・
テトラブチルアンモニウムを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（１０．０ｇ，３６．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液へパラジウム担持カーボン（４００ｍｇ，５％ Ｐｄ，水分３％）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで水素雰囲気（３気圧）下に撹拌した。触媒を濾過によって除去して、ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン混合物（１：１，４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液をクロロスルホン酸（７．２６ｍｌ，１０９．２ミリモル、３当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ２０℃で加えた。この反応混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この溶液を、水（８０ｍｌ）中の重炭酸アンモニウム（２８．８ｇ，３６４ミリモル、１０当量）へｐＨを６より高く維持しながら加えた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。重炭酸アンモニウム（５．７５ｇ，７２．８ミリモル、２当量）の水（６０ｍｌ）溶液に続いて重硫酸テトラブチルアンモニウム（１８．５ｇ，５４．６ミリモル、１．５当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄して、真空で濃縮した。２−メチルペンタン−４−オンを加えて、この溶液を真空で濃縮した。沈殿を濾過によって採取し、２−メチルペンタン−４−オンで洗浄して真空下に乾燥させて、（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウム（１１．１４ｇ，２２ミリモル、６０％）を白色の固形物として得た。

実施例４ｃ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（５ｇ，１８．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液へパラジウム担持カーボン（１ｇ，５％ Ｐｄ，湿分３％）を加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで水素圧（３バール）下に撹拌した。触媒を濾過によって除去して、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物で洗浄した。合わせた濾液をＳＯ_３・
ＤＭＦ（５．５８ｇ，３６．４ミリモル）の酢酸（２０ｍｌ）溶液へ加えた。この混合物を反応が完了したとみなされるまで撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えて、生じる沈殿を濾過によって採取した。この沈殿をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。この沈殿へ酢酸テトラブチルアンモニウムの水溶液（２３．７ｍｌ，１Ｍ，２３．７ミリモル、１．３当量）を加えた。生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ，１０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、４−メチル−２−ペンタノンで希釈して、再び濃縮した。生じる沈殿を濾過によって採取し、冷たい４−メチル−２−ペンタノンで洗浄して真空下に乾燥させて、（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウム（６．３３ｇ，６９％）を白色の固形物として得た。

実施例４ｄ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（１０ｇ，３６．３ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２ｇ，０．２分量）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気（３バール）において３時間撹拌する。触媒をセルロースパッドに通す濾過によって除去して、ＤＭＦ（２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた濾液へＳＯ_３・ＤＭＦ（５．０７ｇ，３５．６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を加える。この混合物を室温で３０分間撹拌する。この反応混合物を出発材料の消費についてＨＰＬＣによって分析する。必要であれば、追加のＤＭＦ中のＳＯ_３・ＤＭＦを加えて、この混合物をさらに３０分間撹拌する。反応の完了時に、この混合物を酢酸テトラブチルアンモニウム（１５ｇ，４９．８ミリモル）の水（５０ｍｌ）溶液の添加によって失活させる。この混合物を室温で２時間撹拌する。キシレン（４００ｍｌ）を加えて、この混合物を真空下に３５℃未満で濃縮して、５０ｍｌの最終容量とする。キシレン（４００ｍｌ）を加えて、この混合物を濃縮して、３５ｍｌの最終容量とする。水（２０ｍｌ）を加えて、この混合物をそのまま安定させる。有機層を除去する。水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄する。有機層を還流下にＳＣ−４０カーボンで処理して、パラジウム不純物を除去する。このカーボンは、濾過によって除去する。有機層を真空下に濃縮して、５０ｍｌの最終容量とする。ＭＩＢＫ（５０ｍｌ）を加えて、この混合物を濃縮して、５０ｍｌの最終容量とする。ＭＩＢＫ（１３０ｍｌ）を加えて、この混合物を濃縮して、９０ｍｌの最終容量とする。この混合物を０℃へ冷やして、３時間撹拌する。触媒を濾過によって採取し、冷ＭＩＢＫ（２０ｍｌ）で洗浄して真空下に４５℃で乾燥させて、（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウム（１１．２ｇ，６１％）を得る。

実施例４ｅ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムを製造した。

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（６０ｇ，２１５．８ミリモル、１当量）を三酸化イオウトリメチルアミン錯体（３６．０ｇ，２５８．９ミリモル、１．２当量）、トリエチルアミン（７．５２ｍｌ，５３．９ミリモル、０．２５当量）、パラジウム担持カーボン（２．４ｇ，１０％パラジウム、水分５０％）、イソプロパノール（３００ｍｌ）、及び水（３００ｍｌ）と混合した。次いで、この混合物を反応が完了したとみなされるまで水素（１バール）下に維持した。触媒を濾過によって除去して、イソプロパノール（１２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を予め混合した水酸化テトラブチルアンモニウム（１１８ミリモル、１．１５当量）、酢酸（１５．４５ｍＬ，２７０ミリモル、１．２５当量）、及び水（１２０ｍｌ）の溶液へ加えた。生成物の溶液を蒸留によって濃縮してイソプロパノールを除去して、生成物をジクロロメタン（３６０ｍｌ，１２０ｍｌ）で抽出して、溶媒を４−メチル−２−ペンタノンへ交換した後で、濾過し、洗浄して乾燥させて、白色の結晶性固形物（９０．４ｇ，７９％）を得た。

実施例５
（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド・ナトリウム（ＮＸＬ−１０４）の製造

下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド・ナトリウムを製造した。

実施例５ａ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・ナトリウム（ＮＸＬ−１０４ Ｉ型）を製造した。

水（６．２５ｍｌ，２％容量）を含有する、結晶種を入れた（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウム（５０ｇ，９８．７ミリモル）のエタノール（３１５ｍｌ）溶液へヘキサン酸エチルナトリウム（３２．８ｇ，１９７ミリモル、２当量）のエタノール（３５０ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を反応が完了したとみなされるまで維持した。生成物を濾過し、洗浄して乾燥させて、白色の結晶性固形物（２６．６ｇ，９４％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ_H 1.65 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.93 (1H, d), 3.03 (1H, d), 3.69 (1H, d), 3.99 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.43 (1H, s)。

実施例５ｂ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・ナトリウム（ＮＸＬ−１０４ ＩＩ型）を製造した。

（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウム（１０．１ｇ，２０ミリモル）のイソブタノール（４８ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）溶液を、５００ｍｌ反応機へ０．２μｍフィルターを介して移して、３５℃へ温めた。別に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６．７ｇ）をイソブタノール（４９．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）に３５℃で溶かした。この溶液を先の（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムの溶液へ０．２μｍフィルターを介して１時間にわたり加えた。この混合物を３５℃で１時間、２５℃で２時間、そして０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過して、結晶をイソブタノール（１９．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の混合物で洗浄した。この結晶を真空下に３５℃で乾燥させて、結晶形（５．４８ｇ，９０％）を得た。

実施例５ｃ
下記に記載のように（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−
ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・ナトリウム（ＮＸＬ−１０４ Ｉ型）を製造した。

（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウム（５０ｇ，９８．７ミリモル）のイソブタノール（２３８ｍｌ）及び水（１２．５ｍｌ）溶液を、１リットルの反応機へ０．２μｍフィルターを介して移して、３５℃へ温めた。別に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３３．３ｇ）をイソブタノール（２５０ｍｌ）に３５℃で溶かした。この溶液を先の（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル］オキシダニド・テトラブチルアンモニウムの溶液へ１時間にわたり加えた。この混合物を３５℃で１時間、２５℃で２時間、そして０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過して、結晶をイソブタノール（９７．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）の混合物で洗浄した。この結晶を無水ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に再懸濁させて、３５℃で４時間撹拌した。この混合物を０℃へ冷やして濾過した。この結晶をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）で洗浄して３５℃で１６時間乾燥させて、２６．２ｇ（９３％）のＮＸＬ−１０４を白色の微粉末として得た。ＸＲＤは、純粋なＩ型を示す。ＨＥＬＯＳ Ｘ_５０＝４．６μｍ。

本発明は、本明細書に記載の具体的な態様によって範囲を限定されない。実際、上述の記載と付帯の図面より、当業者には、本明細書に記載の態様に加えて、本発明の様々な変更態様が明らかになろう。そのような変更態様も付帯の特許請求項の範囲内にあると企図される。さらに、すべての数値が概数であって、説明のために提供されることを理解されたい。

本出願を通してすべての特許、特許出願、公表文献、製品説明書、及びプロトコールが引用されて、その開示内容は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］式（Ｉ）：

の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、又はジアステレオマーを製造するための方法であって；
（ａ）式（ＩＩ）：

の化合物を窒素の供給源又はアミンで処理して式（ＩＩＩ）：

の化合物を製造する工程、及び
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を保護基とカルボニル化剤で処理する工程を含んでなる、前記方法［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、同一であるか又は異なっていて、水素、酸素、窒素、アミノ、カルボニル、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、トリアルキルシリル、及び複素環からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７のそれぞれは、１以上のハロゲン、酸素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、ウレイド、ジメチルアミノ、カルボキシル、アルキル、アリル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はこれらの組合せによって置換されていてもよい；又は、
Ｒ_１とＲ_２は、一緒に、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、ウレイド、ジメチルアミノ、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はこれらの組合せによって置換されていてもよい、複素環を形成する；又は
Ｒ_３、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、ＣＯＨ、ＣＯＢ’、ＣＯＯＢ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＢ’、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｂ’、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＢ’、ＣＨ_２ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ_２テトラゾール、保護化ＣＨ_２テトラゾール、ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｂ’、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＢ’）_２、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＢ’）（ＯＨ）、ＣＨ_２ＰＯ（Ｂ’）（ＯＨ）、及びＣＨ_２ＰＯ（ＯＨ）_２である（ここで、Ｂ’は、ピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）；又は
Ｒ_３、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、ＯＲ’又はＯＰ’である（ここで、 Ｒ’は、ＳＯ_３、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨＣＯＨ、ＳＯ_２ＮＨＣＯ、ＳＯ_２ＮＨＣＯＯ、Ｓ
Ｏ_２ＮＨＣＯＮＨ、及びＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；そしてＲ’は、水素、又はピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよいアルキル基、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルによって置換されていてもよく、ここで前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい；そして
Ｐ’は、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＰＯ_３、ＰＯ_２、ＰＯ、ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−）、ＰＯ_２ＮＨＣＯＨ、ＰＯ_２ＮＨＣＯ、ＰＯ_２ＮＨＣＯＯ、ＰＯ_２ＮＨＣＯＮＨ、及びＰＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；そしてＰ’は、水素、又はピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよいアルキル基、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルによって置換されていてもよく、ここで前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい］。
［２］Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_７が水素であって、Ｒ_３がＯＳＯ_３Ｈである、［１］に記載の方法。
［３］Ｒ_１がピペリジニルであり、Ｒ_２とＲ_７が水素であって、Ｒ_３がＯＳＯ_３Ｈである、［１］に記載の方法。
［４］Ｒ_４がベンジルオキシである、［１］に記載の方法。
［５］Ｒ_５がンジルオキシであって、Ｒ_６とＲ_７が水素である、［１］に記載の方法。
［６］Ｒ_５がアリル又はトリアルキルシリルであって、Ｒ_６が水素である、［１］に記載の方法。
［７］式（ＩＩＩ）の化合物を９−フルオレニルメトキシカルボニルで処理する工程を含んでなる、［１］に記載の方法。
［８］式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで処理する工程を含んでなる、［１］に記載の方法。
［９］式（ＩＩＩ）の化合物の処理後に生成される化合物をＳＯ_３錯体で処理する工程をさらに含んでなる、［１］に記載の方法。
［１０］式（Ｉ）の化合物がｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミド又はその医薬的に許容される塩である、［１］に記載の方法。
［１１］式（Ｉ）の化合物が（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド・ナトリウムである、［１］に記載の方法。
［１２］式（ＩＩ）の化合物が（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸エタン二酸ベンジルである、［１］に記載の方法。
［１３］式（ＩＩＩ）の化合物が（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミドである、［１］に記載の方法。
［１４］（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキサミドを処理して（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミドを製造する工程を含んでなる、［１３］に記載の方法。
［１５］式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、同一であるか又は異なっていて、水素、酸素、窒素、アミノ、カルボニル、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、トリアルキルシリル、及び複素環からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７のそれぞれは、１以上のハロゲン、酸素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、ウレイド、ジメチルアミノ、カルボキシル、アルキル、アリル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はこれらの組合せによって置換されていてもよい；又は、
Ｒ_１とＲ_２は、一緒に、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、ウレイド、ジメチルアミノ、カルボキシル、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アロイル、アシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロ
アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はこれらの組合せによって置換されていてもよい、複素環を形成する；又は
Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、ＣＯＨ、ＣＯＢ’、ＣＯＯＢ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＢ’、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｂ’、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＢ’、ＣＨ_２ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ_２テトラゾール、保護化ＣＨ_２テトラゾール、ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｂ’、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＢ’）_２、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＢ’）（ＯＨ）、ＣＨ_２ＰＯ（Ｂ’）（ＯＨ）、及びＣＨ_２ＰＯ（ＯＨ）_２からなる群より選択される（ここで、Ｂ’は、ピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルからなる群より選択され、ここで前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい）；又は
Ｒ_５又はＲ_６は、独立して、ＯＲ’又はＯＰ’である；ここで、
Ｒ’は、ＳＯ_３、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨＣＯＨ、ＳＯ_２ＮＨＣＯ、ＳＯ_２ＮＨＣＯＯ、ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ、及びＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；そしてＲ’は、水素、又はピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよいアルキル基、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルによって置換されていてもよく、ここで前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい；そして
Ｐ’は、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＰＯ_３、ＰＯ_２、ＰＯ、ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−）、ＰＯ_２ＮＨＣＯＨ、ＰＯ_２ＮＨＣＯ、ＰＯ_２ＮＨＣＯＯ、ＰＯ_２ＮＨＣＯＮＨ、及びＰＯ_２ＮＨＣＯＮＨ_２からなる群より選択され；そしてＰ’は、水素、又はピリジル若しくはカルバモイル残基によって置換されていてもよいアルキル基、３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ_２−アルケニル、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール、及び７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキルによって置換されていてもよく、ここで前記アリール若しくはアラルキルの核は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによるか又は１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい］の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、ジアステ
レオマー、又は類似体。
［１６］Ｒ_５がベンジルオキシであって、Ｒ_６とＲ_７が水素である、［１５］に記載の化合物。
［１７］Ｒ_５がアリル又はトリアルキルシリルであって、Ｒ_６とＲ_７が水素である、［１５］に記載の化合物。
［１８］Ｒ_５がベンジルオキシであって、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、及びＲ_７が水素である、［１５］に記載の化合物。
［１９］Ｒ_１が複素環である、［１５］に記載の化合物。
［２０］Ｒ_７がアミドである、［１５］の化合物。
［２１］Ｒ１がピペリジニルであり、Ｒ_５がベンジルオキシであって、Ｒ_２、Ｒ_６、及びＲ_７が水素である、［１５］に記載の化合物。
［２２］Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_６が水素である、請求項１５の化合物。
［２３］Ｒ_５がＯＳＯ_３Ｈである、［１５］に記載の化合物。
［２４］Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_６が水素であり、Ｒ_５がＯＳＯ_３Ｈであって、Ｒ_７がカルバモイルである、［１５］に記載の化合物。
［２５］Ｒ_１がピペリジニルであり、Ｒ_２とＲ_６が水素であり、Ｒ_５がＯＳＯ_３Ｈであって、Ｒ_７がカルバモイルである、［１５］に記載の化合物。
［２６］式（ＶＩ）：

の化合物又はその塩又は類似体。
［２７］式（ＶＩＩ）：

を有する、［２６］に記載の化合物。
［２８］［１５］に記載の化合物を製造するための方法。
［２９］［１５］に記載の化合物又はその類似体を使用する工程を含んでなる、Ｒ_７がカルバモイルである化合物を製造するための方法。
［３０］Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_６が水素であって、Ｒ_５がＯＳＯ_３Ｈである、［２９］の方法。
［３１］Ｒ_１がピペリジニルであり、Ｒ_２とＲ_６が水素であって、Ｒ_５がＯＳＯ_３Ｈである、［２９］の方法。
［３２］［１］の方法に従って製造される、（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド。
［３３］式（ＩＸ）：

の化合物を製造するための方法であって；
（ａ）式（ＸＩ）：

の化合物をアンモニア又はアンモニアプロキシの供給源で処理して式（ＸＩＶ）：

の化合物を入手する工程、
（ｂ）式（ＸＩＶ）の化合物を保護基とカルボニル化剤で処理して式（ＸＶＩＩ）：

の化合物を入手する工程、
（ｃ）式（ＸＶＩＩ）の化合物をテトラｎ−ブチルアンモニウムイオンの供給源で処理
して式（ＸＩＸ）：

の化合物を入手する工程、及び
（ｄ）式（ＸＩＸ）の化合物をナトリウムの供給源で処理する工程を含んでなる、前記方法［式中、Ｒ_８は、置換又は未置換アルキル、アリル、アリール、及びベンジルからなる群より選択されて、Ｒ_９は、ヒドロキシルアミン保護基である］。
［３４］Ｒ_８が、メチル、エチル、及びベンジルからなる群より選択される、［３３］に記載の方法。
［３５］Ｒ_８がベンジルである、［３３］に記載の方法。
［３６］Ｒ_９が、アリル及びトリアルキルシリルからなる群より選択される、［３３］に記載の方法。
［３７］Ｒ_９がベンジルである、［３３］に記載の方法。
［３８］式（ＸＩＶ）の化合物を９−フルオレニルメトキシカルボニルで処理する工程を含んでなる、［３３］に記載の方法。
［３９］式（ＸＩＶ）の化合物をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで処理する工程を含んでなる、［２７］に記載の方法。
［４０］式（ＸＶＩＩ）の化合物をＳＯ_３錯体で処理する工程を含んでなる、［３３］に記載の方法。
［４１］式（ＸＩＶ）：

［式中、Ｒ_９は、ヒドロキシルアミン保護基である］の化合物又はその塩又は類似体。
［４２］Ｒ_９が、アリル、ベンジル、及びトリアルキルシリルからなる群より選択される、［４１］に記載の化合物。
［４３］Ｒ_９がベンジルである、［４１］に記載の化合物。
［４４］［４１］に記載の化合物を製造するための方法。
［４５］［３３］に記載の方法に従って製造される（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクト−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド。

Claims (4)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物を製造するための方法であって；
   （ａ）式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物をアンモニアで処理して式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物を製造する工程、及び
   （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を保護基導入剤で処理し、カルボニル化剤で処理し、さらに脱保護剤で処理する工程を含んでなる、前記方法。
2. 式（ＩＩＩ）の化合物を９−フルオレニルメトキシカルボニルを導入するための保護基導入剤で処理する工程を含んでなる、請求項１の方法。
3. 脱保護剤がＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールである、請求項１または２の方法。
4. 下式：
   

   

   の化合物を製造するための方法であって、式中Ｍ ^＋ はカチオンであり、
   （ａ）式（Ｉ）の化合物を請求項１〜３のいずれか１項の方法で製造する工程、および
   （ｂ）式（Ｉ）の化合物を水素化し、ＳＯ_３錯体で処理する工程を含んでなる、前記方法。