KR20060101488A - 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서의 치환된시클릭 히드록사메이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 이의 라세미 혼합물, 프로드러그, 결정질형, 비결정질형, 이의 무정질형, 이의 용매화물, 이의 대사산물 및 약학적 허용 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006034487310-PCT00105
상기 식에서, 고리 A의 치환기는 본 명세서에서 완전하게 정의되어 있다. 상기 화학식 I의 화합물은 메탈로프로테이나제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 쉐다제의 억제제이고, 류마티스성 관절염, 건선, 종양성 질환, 알레르기 및 MMP의 억제가 바람직한 모든 질환에서 유용하다.

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서의 치환된 시클릭 히드록사메이트{SUBSTITUTED CYCLIC HYDROXAMATES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASE}
본 발명은 바람직하지 않은 메탈로프로테아제(metalloprotease) 활성과 관련된 질환, 병리적 상태 및 질병을 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPS) 억제제, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 메탈로프로테아제 활성을 억제하는 것이 특히 유용한 다수의 질환 및 기타 질병의 의료적 치료 방법 및 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히 더, 본 발명은 시클릭 히드록사메이트 유도체, 및 MMP 억제제, 특히 세다제(sheddase) 억제제 및 메탈로프로테아제-디스인테그린(ADAM) 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
대부분의 조직은 새로운 조직이 형성되고 기존의 조직은 분해 및 제거되는 고도로 조절된 동적 평형 상태로 존재한다. 결합 조직 및 기저막을 비롯한 세포외 기질(ECM)은 결합 조직으로부터 배출되어 염증 세포에 침투하는 메탈로프로테이나제에 의해 분해된다. 과도하게 조절되지 않은 상기 효소의 활성으로 인해 바람직하지 않은 조직 파괴가 발생할 수 있으며, 이의 활성은 잠재형 선구효소 활성의 조절에 의해 전사 수준에서, 및 번역 후 TIMP(메탈로프로테이나제의 조직 억제제 : Tissue Inhibitors of MetalloProteinase)와 같은 세포내 특이적인 억제 인자에 의해, 또는 α2-매크로글로불린과 같은 일반적인 프로테이나제 억제제에 의해 조절된다.
구조적으로 관련된 다수의 메탈로프로테아제(MP)가 구조 단백질의 분해에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이들 메탈로프로테아제는 대개 세포내 기질에서 작용하여, 조직 파괴 및 리모델링(remodeling)에 관여한다. 이러한 단백질은 메탈로프로테아제, 즉 MP로 알려져 왔다. 서열 상동성에 의해 분류된 다수의 상이한 MP 패밀리가 존재한다. 공지된 다수의 MP 패밀리뿐 아니라 이의 예는 종래 기술에 개시되어 있다.
상기 MP는 매트릭스-메탈로 프로테아제[Matrix-Metallo Protease : MMP], 아연 메탈로프로테아제, 다수의 막-결합형 메탈로프로테아제, TNF 전환 효소, 안지오텐신 전환 효소(ACE), ADAM을 비롯한 디스인테그린(문헌 [Wolfsberg et al, 131 J. Cell Bio. 275-78 October, 25 1995] 참조), 및 엔케팔리나제를 포함한다. MP의 예로는 인간 피부 피부아세포 콜라게나제, 인간 피부 피부아세포 젤라티나제, 인간 타액 콜라게나제, 아그레카나제 및 젤라티나제, 및 인간 스트로멜리신이 포함된다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레카나제 및 관련된 효소는 다수의 질병의 종합적인 증상을 조정하는 데 중요한 것으로 간주된다.
아연 프로테아제는 이의 촉매 부위의 1차 구조에 따라 세분화되며, 이는 글루진신, 메트진신, 이누진신, 카르복시펩티다제 및 DD 카르복시펩티다제 아족(subgroup)을 포함한다(Hooper NM, 1994, FEBS Lett, 354:1-6). 메트진신 아족은 다시 세르랄리신, 아스타신, 매트리신 및 아다말리신으로 나뉘어진다(Stocker W and Bode W, 1995, Curr Opin Struct Biol, 5:383-390).
매트리신은 매트릭스 메탈로프로테아제, 즉 MMP를 포함한다. MMP는 구조적으로 유사한 아연 함유 메탈로프로테아제의 패밀리를 구성하는데, 이는 정상적인 생리 과정의 일부분으로서 및 병리적 상태에서 세포외 기질 단백질의 리모델링 및 분해에 관여한다. 문헌 [Bode, W et al., 1996, Adv Exp Med Biol, 389: 1-11]을 참조한다. 결합 조직, 세포외 기질 구성체 및 기저막은 생물학적 시스템에 대해 경직성, 구별, 결합 부위, 및 몇몇 경우에서는 탄성을 부여하는 생물학적 물질이다. 결합 조직의 성분은, 예를 들어, 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌을 포함하며, 이는 모든 인간 조직에 대해 스캐폴드(scaffold)를 형성한다. 정상적인 조건 하에서, 결합 조직의 변화(turnover) 및/또는 수선 과정(repair process)은 조절되며 평형을 이룬다. 어떤 이유에서든 이러한 평형이 깨지면, 여러 질환이 발생하게 된다. 평형 소실의 원인이 되는 효소를 억제하면 이러한 조직 분해에 대한 메커니즘이 조절되어, 상기한 질환을 치료할 수 있다. 메탈로프로테아제에 의한 결합 조직의 미조절된 분해는 여러 병리적 상태의 특징이다.
세포외 기질을 조절하는 역할 외에도, MMP가 염증 세포의 조직으로의 이동을 조절한다는 것을 시사하는 증거가 있다(Moscatelli D and Rifkin DB, 1988, Biochim Biophys Acta, 948: 67-85). 다양한 MMP가 사이토카인, 케모카인, 인테그린 및 항균성 펩티드를 비롯한 중요한 다수의 비-기질성 단백질을 활성화시킬 수 있다는 것은 다양한 보고서에서도 입증된 바 있다(문헌 [Parks WC, 2002, J Clin Invest, 110: 613-4] 참조). 인간 MMP 중 다수는 인간 종양에서 과발현되며, 이는 종양주변(peritumor) 조직의 분해 및 전이 형성과 관련이 있다. 특정 MMP의 다른 중요한 기능은 이의 프로테아제 도메인으로부터 프로도메인(pro-domain)을 분해시켜 기타의 MMP를 비롯한 다양한 효소를 활성화시키는 것이다. 따라서 몇몇 MMP는 다른 MMP의 활성을 조절하는 역할을 하는데, 한 MMP가 과다 생산되면 다른 MMP에 의해 세포외 기질의 과다한 단백질 가수분해를 유도할 수 있다. MMP가 분해되어 엘라스타제와 같은 다른 프로테이나제의 내인성 억제제를 불활성화시킨다는 것도 보고된 바 있다(Winyard PG et al., 1991, FEBS Letts, 279: 91-94). 따라서 MMP 억제제는 이의 내인성 억제제의 수준을 변경시킴으로써 다른 파괴성 프로테이나제의 활성에 영향을 줄 수 있다. 또한, 내인성 또는 투여된 세린 프로테아제 억제제의 수준을 증가시키거나 유지시켜 기종, 폐 질환, 염증성 질환 및 노화에 따른 질환(예, 피부 또는 기관 신축성 및 복원성의 소실)과 같은 질환을 치료 및 예방한다. 따라서 MMP는 ECM 분해대사의 프로테이나제로만 간주되기보다, 오히려 세포외 처리 효소(processing enzyme)로서 세포-세포 및 세포-ECM 신호전달 현상의 조절에 관여하는 것으로 간주된다.
아다말리신은 레프롤리신, 사독 메탈로프로테아제 및 ADAM을 포함한다. ADAM(디스인테그린 및 메탈로프로테아제 도메인)은 메탈로프로테아제의 중요한 패밀리이다. 이들은 다양한 생물학적 과정, 예컨대, 세포 표면 수용체의 단백질 가수분해성 쉐딩(shedding) 및 세포 부착 등에서 중요한 Ⅰ형 경막 당단백질 패밀리이다. ADAM 패밀리원은 제노퍼스(Xenopus), 초파리 및 꼬마 선충(Caenorhabditis elegans)을 비롯한 비-포유류원 및 포유류원으로부터 확인되었다. 이 패밀리원은 인테그린 수용체-결합 활성 및 메탈로프로테아제의 존재를 특징으로 하는 모듈라 디자인 및 세포질 도메인을 가지며, 다수의 패밀리원에는 다양한 신호 유도 단백질에 대한 결합 부위가 지정되어 있다. ADAM 패밀리는 막 융합, 사이토카인, 성장 인자 및 성장 인자 수용체 쉐딩, 및 세포 이동뿐 아니라 근육 발달, 수정, 신경 형성 및 세포 사멸의 결정과 같은 과정의 조절과 관련되어 있다. 조절이 손상되면 질환 및 병리가 유도될 수 있다. 불임, 염증 및 암과 같은 병리는 ADAM 패밀리원을 수반하는 것으로 드러났다. 예를 들어, 문헌 [Wolfsberg TG and White JM, 1998, ADAM metalloproteinases]을 참조한다. 단백질 분해효소에 대한 입문서(Barrett AJ, Rawlings ND and Woessner JF eds, p.1310-1313, Academic Press, London)뿐 아니라 문헌 [Seals DF and Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, 17: 7-30]도 참조한다.
중요한 ADAM 메탈로프로테아제에 대한 몇몇 구체예는 TNFα-전환 효소, TACE 또는 ADAM17을 포함하며, 이는 현재 중요한 항염증 약물의 표적이다(Moss ML et al., 2001, Drug Discov Today, 6:417-426 및 Black RA, 2002, Int J Biochem Cell Biol, 34:1-5). 다른 패밀리원도 우수한 치료 표적이 될 것 같다. ADAM8은 면역계의 세포, 특히 B-세포, 단핵구, 호산구 및 과립구에서만 거의 발현되는 것으로 보고되어 있다. 따라서 ADAM8은 인간의 면역계 질환에 대한 치료 표적을 대표한다. ADAM15는 인간의 동맥 평활근 및 배양된 제대 정맥 내피 세포에서 발견된다. ADAM15는 정상 혈관에서는 발현되지 않지만, 죽상동맥경화성 손상을 발달시키는 것 으로 검출되었으며(Herren B et al., 1997, FASEB J, 11: 173-180), 정상인 연골에 대한 골관절염에서 조절되지 않는 것으로도 드러났다(Bohm BB et al., 1999, Arthritis Rheum, 42:1946-1950). 따라서 ADAM15는 죽상동맥경화증 및 연골 퇴행성 질환에서 작용할 수 있다. 또한, ADAM15 녹아웃(knockout) 마우스는 야생형 대조군에 비해 신혈관 형성이 감소되고 종양이 더 작은데, 이는 ADAM15가 암에서 중요할 수 있다는 것을 시사하는 것이다(Horiuchi, K et al., 2003, Mol Cell Biol, 23: 5614-5624). ADAM28의 림프구-특이적인 발현은, 이것이 중요한 면역 기능을 가질 수 있음을 시사한다.
과다한 IgE 생산은 알러지 반응의 주요 매개 인자로 간주된다. IgE에 대한 저 친화도 수용체인 CD23은 가용성 세포외 단편의 ADAM형 메탈로프로테아제-의존성 단백질분해효소의 방출에 영향을 받기 쉬우며, 이는 IgE 생성의 비조절 및 염증성 사이토카인의 유도를 야기하는 것으로 드러났다(문헌 [Novak N et al, 2001, Curr Opin Immunol, 13: 721-726] 및 [Mayer RJ et al., 2002, Inflamm Res, 51: 85-90]참조). 증가된 수준의 가용성 CD23은 알러지성 천식, 만성 B-림프구성 백혈병 및 류마티스성 관절염에서 발견되었다. CD23 프로세싱의 원인이 되는 효소(들)의 억제는 다양한 면역계 질환의 치료에 대한 치료적 접근법을 제공할 수 있다. 또한 ADAM 메탈로프로테아제는 가용성 단백질(예, CD30 및 TNF에 대한 수용체), 부착 단백질(예, L-셀렉틴, ICAM-1, 피브로넥틴), 성장 인자 및 사이토카인(예, Fas 리간드, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH 및 M-CSF) 및 성장 인자 수용체(예, EGFR 패밀리원, 예컨대, 상이한 형태의 암의 병인과 관련된 Her-2 및 Her-4)의 방 출 또는 쉐딩의 원인이 되는 것으로 드러났다(Yarden Y and Sliwkowski MX, 2001, Nature Reviews 2: 127-137). 예를 들어, Her-2는 인간 유방암의 25∼30%에서 과발현되며, 재발 및 사멸의 위험성 증가와 관련이 있다(Slamon DJ et al, 1987, Science, 235: 177-182). 최근 ADAM17이 Her-4의 조절된 쉐딩에 대해 중요하다는 것이 드러났다(Rio C et al, 2000, J Biol Chem, 275: 10379-10387). Her-2 쉐다제(sheddase)로도 알려진 Her-2 분해의 원인이 되는 프로테아제는 ADAM 패밀리원일 수도 있는 미공지된 MMP이다(Codony-Servat J et al, 1999, Cancer Res 59: 1196-1201). 따라서 이러한 활성의 조절은 인간 질환의 조절에서 중요한 역할을 할 수 있다. ADAM의 쉐다제 활성에 대해서는, 문헌 [Moss ML and Lambert MH, 2002, Essays Biochem, 38: 141-153]을 참조한다.
ADAM-TS("ADAMTS"로도 나타냄) 프로테아제는 ADAM 패밀리원으로서 확인되었다. 이들 단백질은 신규한 것으로서, 이는 기타 ADAM 패밀리원의 구조적으로 보존된 도메인 중 일부 이외에 독특한 트롬보스포딘(TS) Ⅰ형 모티브를 포함한다. ADAM-TS는 또한 시스테인이 풍부한 도메인, EGF와 유사한 도메인, 경막 도메인 및 세포질 도메인의 결핍으로 ADAM과 구별된다. 또한 ADAM-TS 단백질은 다수의 병리적 또는 인간 질환 상태와 관련이 있는 것으로 드러났다. 예를 들어, ADAMTS-1은 결장 종양 세포에서 발현되는 종양-선별성 유전자이고, 염증-관련성 단백질이기도 하다. 최근 METH-1로도 알려져 있는 ADAMTS-1의 인간 오르소로그(ortholog) 및 관련 단백질 METH-2는 혈관형성억제 활성이 있음이 드러났으며, 상기 ADAM-TS 패밀리원 또는 기타 ADAM-TS 패밀리원은 혈관 발달을 조절하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. ADAMTS-2는 정상적인 피부 발달과 관련이 있다. 이 효소는 프로콜라겐 N-프로테이나제, 즉, Ⅰ형 및 Ⅱ형 프로콜라겐의 콜라겐으로의 프로세싱에서 아미노 펩티드를 단백질 가수분해로 제거하는 프로테이나제로 오랫동안 알려져 왔으며, 유전된 결합 조직 질병인 ⅦC형 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos Syndrome)으로 인해 개체의 피부에서는 불충분하다고 나타났다. ADAMTS-4 및 ADAMTS-11은 아그레칸, 즉 연골의 기계성을 유지하는 프로테오글리칸에서 특이적인 부위를 분해하는 이의 능력으로 인해 아그레카나제-1 및 아그레카나제-2로 알려져 있다. 아그레칸의 진행성 분해 및 고갈은 골관절염과 같은 퇴행성 관절증 및 류마티스성 관절염과 같은 염증성 관절증과 관련이 있다. ADAM-TS 메탈로프로테아제에 대해 문헌 [Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol, 33: 33-44]및 [Kaushal GP and SV Shah, 2000, J Clin Invest 105: 1335-1337]을 참조한다.
메탈로프로테아제는 프로테이나제의 종래 분류 중 하나이며, 박테리아, 진균류뿐 아니라 고등 생물에서도 발견된다. 다수의 효소가 HEXXH 서열을 포함하는데, 이는 아연에 대해 2개의 히스티딘 리간드를 제공하지만, 3번째 리간드는 글루탐산(서모리신, 네프릴리신, 알라닐 아미노펩티아제) 또는 히스티딘(아스타신)이다. 다른 패밀리는 Zn 원자 결합의 뚜렷한 형식을 나타낸다. 따라서 메탈로프로테아제는 다수의 원핵생물원 및 진핵생물원으로부터 분리하였다. 산성 메탈로프로테아제는 줄무늬 폭이 넓은 미국 살모사(broad-banded copperhead) 및 방울뱀의 독으로부터 분리하였다. 중성 메탈로프로테아제, 구체적으로는 중성 pH에서 최적의 활성을 보이는 상기 효소는, 예를 들어, 아스페르길러스 소자에(Aspergillus sojae)로부터 분리하였다. 알칼리성 메탈로프로테아제는, 예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 곤충 병원체인 제노르합더스 루미네슨스(Xenorhabdus luminescens)로부터 분리하였다. 미생물 메탈로프로테아제의 억제는 성장 억제를 가져올 수 있으며, 항생 작용법(antibiotic strategy)을 나타낼 수 있다. 사독 또는 곤충 독성과 관련된 메탈로프로테아제를 억제하여 새로운 치료 방법을 유도할 수도 있다.
MP 억제제의 잠재적인 치료적 증후는 문헌에서 논의된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,500,847호(Bayer Corporation), 미국 특허 제6,268,379호(DuPont Pharmaceuticals Company), 미국 특허 제5,968,795호(Bayer Corporation), 미국 특허 제5,892,112호(Glycomed Incorporated 및 The University of Florida) 및 미국 특허 제5,872,152호(British Biotech Pharmaceuticals Limited)를 참조한다.
매트릭스 메탈로프로테아제 억제제는 적어도 부분적으로 구조 단백질의 분해에 의해 야기되는 질병을 치료하는 데 유용하다. 다양한 MMP 억제제가 관련 분야에서 제조되어 왔지만, 적어도 부분적으로 구조 단백질의 분해에 의해 야기된 질환을 치료하는 데 유용한 효능이 있는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제에 대한 요구는 계속되어 왔다. 본 출원인들은 본 발명의 화합물이 효능이 있는 메탈로프로테아제 억제제라는 놀라운 사실을 발견하였다.
발명의 목적
메탈로프로테아제 억제제로서의 치료적 유용성을 보유하고 있는, 화학식 I 및 IA의 치환된 카르보시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 화합물의 신규한 부류를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
메탈로프로테아제 억제제로서의 치료적 유용성을 보유하고 있는, 화학식 II 및 IIA의 신규한 치환된 카르보시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 화합물의 (화학식 I에 비해서는) 더 작은 부류를 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
메탈로프로테아제 억제제로서의 치료적 유용성을 보유하는, 화학식 III, IIIA, IV 및 IVA의 신규한 치환된 시클릭 히드록사메이트 유도체의 (화학식 I 및 II에 비해서는) 더 작은 부류를 확인하고 청구하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
메탈로프로테아제 억제제의 치료적 유용성을 보유하는, 화학식 V, VA, VI 및 VIA의 신규한 치환된 시클릭 히드록사메이트 유도체의 (화학식 I 및 II에 비해서는) 더 작은 부류를 확인하고 청구하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 억제제, 쉐다제 억제제 및 ADAM 억제제로서 하나 이상의 치료적 유용성을 보유하는, 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 및 VIA의 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
하나 이상의 약학적 허용 담체 및/또는 부형제와 함께 치료적 유효량으로 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 및 VIA의 메탈로프로테아제 억제제, 또는 더 구체적으로는 MMP 억제제, 쉐다제 억제제 및/또는 ADAM 억제제 등을 포함하는 약학적으로 유용한 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
또한, 바람직하지 않은 메탈로프로테아제 활성이 특징인 메탈로프로테아제와 관련된 질병, 병태 및 질환 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또다 른 목적이다.
알러지성 병태의 치료 방법론으로 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
Her-2 쉐다제 억제 화합물, 및 신생물 질환을 치료하기 위해 상기 Her-2 쉐다제 억제제를 포함하는 조성물을 사용하는 추가 구체예를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
항암제로서 구체화된 ADAM10, ADAM15, ADAM28, ADAM33의 억제제인 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
항염증제로서 구체화되고 염증성 질환 상태의 치료 방법론으로 더 구체화된 ADAM17/TACE(TNFα 전환효소로도 알려짐)의 억제제인 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
또한, 항암제로서 구체화되고 염증성 질환 상태의 치료 방법론으로 더 구체화된 매트릭스 메탈로프로테아제 12(MMP 12로도 알려짐)의 억제제인 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제의 신규하고 선택성이 있는 소분자 억제제를 제공하는 것으로서, 상기 매트릭스 메탈로프로테아제는 원질환(underlying disease)의 진행을 조절하고 과다한 MMP-유도성 조직 손상과 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적 및 구체예는 하기에서 논의될 것이다. 그러나 다음의 명세서에서 구체적으로 열거되지 않고 기재되지 않은 본 발명의 추가 구체예가 있 으나, 이는 본 발명에 개시된 주요 내용과 첨부된 청구의 범위의 사상과 범위 내에 속하는 것이다. 이들 추가의 구체예는 과도한 실험을 수행하지 않고 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.
발명의 개요
본 발명은 이의 최대 범위의 구체예에서 하기 화학식 IA를 가지는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체가 풍부한 이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드러그, 결정질형, 비결정질형, 무정질형, 용매화물, 대사산물 및 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112006034487310-PCT00001
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자, 0-3 카르보닐기, 0-4 이중결합, 및 O, N, NR 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-4 고리 헤테로원자를 포함하는 3∼13원 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 고리 A는 S-S, O-O 또는 S-O 결합 이외의 결합을 포함하고;
n'은 정수 1, 2 또는 3이고;
Z는 -COR5, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CON(R6)OH, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)C(O)R5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH, -S(O)(=NH)Ra, -SN2H2Ra, -PO(ORg)2, -PO(OH)NHRa,
Figure 112006034487310-PCT00002
및
Figure 112006034487310-PCT00003
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Rg는 H, CH2OCORa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
P는 -D-E-G-Q-L-T-X-Y이며,
이 때, 상기 D는 부재하거나, 또는 O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)O, OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1, NRa1S(O)p 및 NRa1SO2NRa1으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 E는 부재하거나, 또는 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 G는 부재하거나, 또는 O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Q는 부재하거나, 또는 0-5 Rb로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되고;
상기 L은 부재하거나, 또는 O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)O, OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1, NRa1S(O)p 및 NRa1SO2NRa1으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 T는 부재하거나, 또는 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 X는 부재하거나, 또는 O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나; 단, D, E, G, Q, L, T, X 및 Y가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O- S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기는 형성하지 않으며;
R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1-10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌)-M, OH, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M 및 NRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M, (CRdRd1)rP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rP(O)(ORa)(NRdRd1), (CRdRd1)rP(O)(NRaRa1)2, (CRdRd1)rOP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rOP(O)(ORa)(NRaRa1), (CRdRd1)rOP(O)(NRaRa1)2, (CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)(NRaRa1), (CRdRd1)rNRaP(O)(NRaRa1)2; C(= NRa)NRa1Ra2; C(=CRdRd1)NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되 고;
또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1기를 형성하고, 이 때, 상기 원자 CA는 A 상의 상기 원자이며;
M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌, ORa, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
또는, R은 각각의 경우에서 C1-10알킬렌-M1, C2-10알케닐렌-M1, C2-10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
M1은 ORa, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C13카르보사이클, C4-C14헤테로사이클(상기 C3-C13카르보사이클 및 C4-C14헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
또는, 2개의 R기가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 인접 고리 A 원자에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으며;
또는, 2개의 R기가 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 동일한 고리 A 탄소에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 스피로-고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 스피로-고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으나;
단, 둘 이상의 R 또는 M,M1 및 이들이 결합되어 있는 원자가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르 보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형 성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되며;
Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, =O, -CN, NO2, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rc1은 각각의 경우에서 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3 및 CF2CF3, CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시 클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고,
또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, NRaS(O)pNRjRa 및 Rc로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rj는 각각의 경우에서 CF3, CH2F, CHF2, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없고, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없으며;
R3는 H 또는 C1-6알킬 ORa, NRaRa1 및 S(O)pRa이고;
R4는 H, C1-6알킬, ORa, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 C1-10알킬, 및 0-2 Re로 치환된 C1-8알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Re는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 페닐, 및 0-2 Rb로 치환된 비페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R6는 각각의 경우에서 페닐, 나프틸, C1-10알킬-페닐-C1-6알킬-, C3-11시클로알킬, C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C2-10알콕시카르보닐, C3-6시클로알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐, 펜옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐옥시-C1-3알킬-, 페닐카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, [5-(C1-C5알 킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, [5-(Ra)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, -C1-10알킬-NR7R7a, -CH(R8)OC(O)R9 및 -CH(R8)OC(O)OR9로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
또는, R4 및 R6가 함께 Rc로 임의로 치환된 5∼10원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7a는 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 직쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9는 H, 1-2 Rf로 치환된 C1-8알킬, 1-2 Rf로 치환된 C3-8시클로알킬, 및 0-2 Rb로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Rf는 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C3-8시클로알킬, C1-5알콕시, 및 0-2 Rb로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
r은 각각의 경우에서 0 또는 정수 1∼10이다.
상기 정의한 바와 같이, 화학식 IA는 화학식 I∼VI 및 후술되는 더 자세한 구체예의 조합(union)인 것으로 본다. 구체적으로, 화학식 I∼VI 및 기타 구체예는 명백하게 고리 A 상에 존재하는 1, 2 및 3개의 치환기를 제공한다. 따라서, 화학식 IA는 1, 2 또는 3개의 R기에 의해 치환된 고리 A에 대해 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 IA의 화합물로서, 이들 화합물은 또한 메탈로프로테아제 억제제로서, 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 쉐다제 억제제 및 ADAM 메탈로프로테아제의 억제제로서의 유용성을 가진다. 하기 화학식 I의 화합물과 유사하게 화학식 IA의 화합물은 다음의 일반 구조를 가지는 치환된 카르보시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 화합물이다:
Figure 112006034487310-PCT00004
상기 화학식 I의 변수는 화학식 IA에 대해 정의되어 있는 변수와 동일한 의미를 지닌다. 구체적으로, R, R1 및 R2는 동일하게 정의된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 IIA 및 II의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물과 유사하게, 이들 화합물의 군은 메탈로프로테아제 억제제로서, 바람직 하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 쉐다제 억제제 및 ADAM 메탈로프로테아제의 억제제로서의 유용성 또한 가진다. 화학식 I의 화합물과 유사하게 화학식 IIA 및 II의 화합물은 치환된 카르보시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 화합물이다. 화학식 IIA의 화합물은 다음의 일반 구조를 가진다:
Figure 112006034487310-PCT00005
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자, 0-1 카르보닐기, 및 O, N, NR로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-2 고리 헤테로원자를 포함하는 4∼10원 비방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 상기 고리 A는 0-0 결합 이외의 결합을 포함하고; 변수 n'은 1 또는 2이다.
화학식 IIA의 화합물의 서브세트는 하기 구조를 가지는 화학식 II에 해당한다:
Figure 112006034487310-PCT00006
상기 식에서,
A-고리 치환기인 R, R1, P 및 Z는 하기 상세한 설명의 바람직한 구체예로 상세하게 설명될 것이다; 요컨대, 치환기 각각은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 상응하는 치환기의 더 바람직한 서브세트로서 충분하게 정의된다.
추가 바람직한 구체예에서, 본 발명은 효능 있는 메탈로프로테아제 억제 활성을 보유하는 시클릭 히드록사메이트 화합물 및/또는 유도체를 제공하며, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIA 또는 IVA의 구조를 가진다:
Figure 112006034487310-PCT00007
Figure 112006034487310-PCT00008
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자, 0-1 카르보닐기, 및 O, N, NR로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-2 고리 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 비방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 고리 A는 O-O 결합이 아닌 결합을 포함하고; 변수 n'은 1 또는 2이다.
상기 화학식 IIIA 및 IVA에 따른 화합물의 서브세트는 각각 하기 화학식 III 및 IV의 화합물이다. 이들 화합물의 구조는 다음과 같다:
Figure 112006034487310-PCT00009
Figure 112006034487310-PCT00010
상기 식에서,
A-고리 치환기인 R, R1 및 P는 하기 상세한 설명의 바람직한 구체예로 상세하게 설명될 것이다; 요컨대, 치환기 각각은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 상응하는 치환기의 더 바람직한 서브세트로서 충분하게 정의된다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 효능 있는 메탈로프로테아제 억제 활성을 보유하는 시클릭 히드록사메이트 화합물 및/또는 유도체를 제공하며, 이들 화합물은 하기 화학식 VA 및 VIA의 구조를 가진다:
Figure 112006034487310-PCT00012
상기 식에서,
변수 n'은 1 또는 2이다.
화학식 VA 및 VIA에 따른 화합물의 서브세트는 다음의 구조를 가지는 하기 화학식 V 및 VI의 화합물이다:
Figure 112006034487310-PCT00013
Figure 112006034487310-PCT00014
본 발명은 또한 포유동물 피험체에서의 바람직하지 않은 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법, 이 방법을 필요로 하는 상기 동물에게 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 또는 VIA의 메탈로프로테아제 억제제 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피험체에서 메탈로프로테아제에 의해 조절되는 질환을 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 또는 VIA의 메탈로프로테아제 억제제의 유효량을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여함으로써 치료하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 질환은 관절염, 암, 심혈관 질환, 피부 질환, 염증 및 알러지성 병태로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 포유동물에서 상승된 수준의 매트릭스 메탈로프로테아제(예, MMP12)에 의해 매개되는 병리적 변화를 억제하는 방법을 제공하는 것으로서, 이는 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 또는 VIA의 매트릭스 메탈로프로테아제 억제 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물 피험체에서 Her-2 쉐다제, 기타 성장 인자 쉐다제 및 사이토카인 쉐다제와 같은 바람직하지 않은 쉐다제 활성과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 또는 VIA의 쉐다제 억제제 화합물의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물 피험체에서 바람직하지 않은 TNF-α 전환 효소 및 ADAM10 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 또는 VIA의 TNF-α 전환 효소 억제제 화합물의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량으로 본 발명에 따른 화합물, 및 투여형 및 소정의 투여 경로에 의해 필요로 하는 기타 임의의 부형제 및 적어도 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 MMP 12 및 MMP 13을 비롯한 MMP에 의한 세포외 기질 조직의 미조절된 빠른 분해와 관련된 병리적 병태를 치료하기 위한 새로운 화합물 및 약학 조성물을 제공한다. 상기 병태 중 일부는 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염, 각막, 상피 또는 위 궤양; 치주 질환, 단백뇨, 관상동맥의 죽상반 파열과 관련된 관상동맥 혈전증 및 골 질환을 포함한다. 본 발명의 새로운 화합물은 MMP 활성에 의존적인 것으로 드러난 종양 전이 및 혈관신생을 치료하는 데 유용하다. 또한 조직 손상 및 반응의 주기가 질병 상태의 악화와 관련이 있기 때문에, 본 발명의 특이적인 억제제와 상승된 수준의 프로테이나제로 인한 제한된 MMP-유도성 조직 손상은 일반적으로 상기 쇠약성 질환 중 다수에 대한 유용한 치료 접근법이다. 본 발명의 화합물은 또한 TNFα 전환 효소 및 쉐다제(예, Her2 쉐다제 및 HB-EGF 쉐다제 및 기타 성장 인자 및 사이토카인 쉐다제를 포함)의 억제제이다.
본 발명은 또한 신규한 화합물, 신규한 조성물, 이의 사용 방법 및 이의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물은 일반적으로 매트릭스 메탈로프로테아제, 메탈로프로테아제, ADAM, ADAM-TS 및/또는 종양 괴사 인자-α(TNF)의 억제 또는 길항 작용에 의해 완화된 상기 질환 상태에서 약리학적으로 제제로서 유용하며, 이는 이상(aberrant) 세포외 기질의 분해, 세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩 및/또는 TNF 합성과 병리적으로 관련이 있으며, 상기 질환 상태에는 관절염, 종양 전이 및 당뇨병 등이 포함된다. 상기한 약리학적 활성은 포유동물의 치료에 유용하다.
더 구체적으로, 본 발명은 MMP, ADAM, ADAMT, 쉐다제(예, Her2 쉐다제)의 길항 작용을 통해 작용하여 새로운 치료 방식을 이끌어내는, 새로운 항암, 항염증 및 면역조절성 사이클릭 히드록사메이트 생리활성 화합물 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 MMP12와 같은 메탈로프로테아제, TNF α- 전환효소, Adam-10을 비롯한 ADAM 패밀리 메탈로프로테아제 및 관련된 쉐다제(예, Her2 쉐다제, 헤파린-결합 EGF 쉐다제)를 억제하는 화합물에 관한 것이며, 이에 따라 상기 메탈로프로테아제 활성의 억제에 의해 완화된 질환 상태를 보이는 포유동물의 치료에서 유용하다.
본 발명은 가용성 수용체(예, CD30 및 TNF에 대한 수용체), 부착 분자(예, L-셀렉틴, ICAM-1, 피브로넥틴), 성장 인자 및 사이토카인(예, Fas 리간드, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH 및 M-CSF) 및 성장 인자 수용체(예, EGFR 패밀리원, 예컨대, Her-2 및 Her-4, 이는 상이한 암 형태의 병인과 관련이 있음)의 방출 또는 쉐딩의 원인이 되는 ADAM 메탈로프로테아제의 억제제에 관한 것이다.
특히 더, 본 발명은 하기 화학식 IA를 가지는 새로운 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체가 풍부한 이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드러그, 결정질형, 비결정질형, 무정질형, 용매화물, 대사산물 및 약학적 허용 염을 제공한다:
[화학식 IA]
Figure 112006034487310-PCT00015
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자, 0-3 카르보닐기, 0-4 이중결합, 및 O, N, NR 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-4 고리 헤테로원자를 포함하는 3∼13원 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 고리 A는 S-S, O-O 또는 S-O 결합 이외의 결합을 포함하고;
n'은 1, 2 또는 3이고;
Z는 -COR5, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CON(R6)OH, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)C(O)R5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH, -S(O)(=NH)Ra, -SN2H2Ra, -PO(ORg)2, -PO(OH)NHRa,
Figure 112006034487310-PCT00016
및
Figure 112006034487310-PCT00017
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Rg는 H, CH2OCORa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
P는 -D-E-G-Q-L-T-X-Y이며,
이 때, 상기 D는 부재하거나, 또는 O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)O, OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1, NRa1S(O)p 및 NRa1SO2NRa1으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 E는 부재하거나, 또는 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 G는 부재하거나, 또는 O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Q는 부재하거나, 또는 0-5 Rb로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되고;
상기 L은 부재하거나, 또는 O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)O, OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1, NRa1S(O)p 및 NRa1SO2NRa1으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 T는 부재하거나, 또는 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 X는 부재하거나, 또는 O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나; 단, D, E, G, Q, L, T, X 및 Y가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기는 형성하지 않으며;
R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1-10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌)-M, OH, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M 및 NRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M, (CRdRd1)rP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rP(O)(ORa)(NRdRd1), (CRdRd1)rP(O)(NRaRa1)2, (CRdRd1)rOP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rOP(O)(ORa)(NRaRa1), (CRdRd1)rOP(O)(NRaRa1)2, (CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)(NRaRa1), (CRdRd1)rNRaP(O)(NRaRa1)2; C(= NRa)NRa1Ra2; C(=CRdRd1)NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1기를 형성하고, 이 때, 상기 원자 CA는 A 상의 상기 원자이며;
M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌, ORa, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3-13카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
또는, R은 각각의 경우에서 C1-10알킬렌-M1, C2-10알케닐렌-M1, C2-10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
M1은 ORa, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C13카르보사이클, C4-C14헤테로사이클(상기 C3-C13카르보사이클 및 C4-C14헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
또는, 2개의 R기가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 인접 고리 A 원자에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으며;
또는, 2개의 R기가 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 동일한 고리 A 탄소에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 스피로-고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 스피로-고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으나;
단, 둘 이상의 R 또는 M,M1 및 이들이 결합되어 있는 원자가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되며;
Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, =O, -CN, NO2, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rc1은 각각의 경우에서 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3 및 CF2CF3, CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고,
또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, NRaS(O)pNRjRa 및 Rc로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rj는 각각의 경우에서 CF3, CH2F, CHF2, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없고, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없으며;
R3는 H 또는 C1-6알킬 ORa, NRaRa1 및 S(O)pRa이고;
R4는 H, C1-6알킬, ORa, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 C1-10알킬, 및 0-2 Re로 치환된 C1-8알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Re는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 페닐, 및 0-2 Rb로 치환된 비페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R6는 각각의 경우에서 페닐, 나프틸, C1-10알킬-페닐-C1-6알킬-, C3-11시클로알킬, C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C2-10알콕시카르보닐, C3-6시클로알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐, 펜옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐옥시-C1-3알킬-, 페닐카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, [5-(C1-C5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, [5-(Ra)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, -C1-10알킬-NR7R7a, -CH(R8)OC(O)R9 및 -CH(R8)OC(O)OR9로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
또는, R4 및 R6가 함께 Rc로 임의로 치환된 5∼10원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7a는 H, C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-4 직쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9는 H, 1-2 Rf로 치환된 C1-8알킬, 1-2 Rf로 치환된 C3-8시클로알킬, 및 0-2 Rb로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Rf는 각각의 경우에서 H, C1-4알킬, C3-8시클로알킬, C1-5알콕시, 및 0-2 Rb로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
r은 각각의 경우에서 0 또는 정수 1∼10이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA에 따른 신규한 화합물의 부류를 제공한다:
[화학식 IIA]
Figure 112006034487310-PCT00018
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자, 0-1 카르보닐기, 및 O, N, NR로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-2 고리 헤테로원자를 포함하는 4∼10원 비방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 상기 고리 A는 0-0 결합 이외의 결합을 포함하며;
n'은 1 또는 2이고;
Z는 -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -NHRa, -N(OH)C(O)R5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
P는 -D-E-G-Q-L-T-X-Y이며,
이 때, 상기 D는 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 E는 부재하거나, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 G는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되며;
상기 L은 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 T는 부재하거나, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 X는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나; 단, D, E, G, Q, L, T, X 및 Y가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1-10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌)-M, OH, Cl, F, Cl, -CN, NO2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1 기를 형성하고, 이 때, CA 원자는 A 상의 상기 원자이며;
M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌, ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
또는, R은 각각의 경우에서 C1-10알킬렌-M1, C2-10알케닐렌-M1, C2-10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨) 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
또는, 2개의 R기가 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 인접 고리 A 원자에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있고;
또는, 2개의 R기가 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 동일한 고리 A 탄소에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 스피로-고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 스피로-고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으나;
단, 2개의 R 또는 M,M1 및 이들이 결합하고 있는 원자가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기는 형성하지 않고;
Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고. 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되며;
Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, =O, -CN, NO2, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRa S(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rc1은 각각의 경우에서 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되며;
또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, Rc로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rj는 각각의 경우에서 CF3, CH2F, CF2H, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5∼10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되며; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
R5는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 C1-10알킬 및 0-2 Re로 치환된 C1-8알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Re는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 페닐 및 0-2 Rb로 치환된 비페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIA 또는 IVA에 따른 시클릭 히드록사메이트 유도체인 효능 있는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제를 제공한다:
[화학식 IIIA]
Figure 112006034487310-PCT00019
[화학식 IVA]
Figure 112006034487310-PCT00020
상기 식에서,
고리 A는 탄소 원자, 0-1 카르보닐기, 및 O, N, NR로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-2 고리 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 비방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 상기 고리 A는 0-0 결합 이외의 결합을 포함하고;
n'은 1 또는 2이고;
P는 -D-E-G-Q-L-T-X-Y이며,
이 때, 상기 D는 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 E는 부재하거나, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 G는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C5-7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼7원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되고;
상기 L은 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 T는 부재하거나, C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 X는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C5-7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼6원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
단, 상기 D, E, G, Q, L, T, X 및 Y가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1-10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌)-M, OH, F, Cl,-CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1 기를 형성하고, 이 때, 원자 CA는 A 상의 상기 원자이고;
M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2-10알키닐렌, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
또는, R은 각각의 경우에서 C1-10알킬렌-M1, C2-10알케닐렌-M1, C2-10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되나;
단, 2개의 R 또는 M,M1 및 이들이 결합하고 있는 원자는 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, -CN, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rc1은 각각의 경우에서 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, Rc로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rj는 각각의 경우에서 CF3, CF2H, CFH2, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5-10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
특히 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 VA 또는 VIA의 화합물이다:
[화학식 VA]
Figure 112006034487310-PCT00021
[화학식 VIA]
Figure 112006034487310-PCT00022
상기 식에서,
J, K 및 W는 -(CH2) n -, NH, NR, O으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, n = 1∼3이고, n'은 1 또는 2이나, 단, J와 K, 및 K와 W는 N-N, N-O 또는 O-O일 수 없고;
P는 -D-Q-L-Y이고,
이 때, 상기 D는 부재하거나, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C5-7 카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼7원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되며;
상기 L은 부재하거나, 0로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C5-7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼6원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
단, 상기 D, Q, L 및 Y는 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
R은 각각의 경우에서 OH, F, Cl, -CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M,, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
또는, J 및 K 또는 K 및 W를 보유하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1기를 형성하며, 이 때, CA 원자는 J 및 K 또는 K 및 W를 보유하는 고리 상의 상기 원자이고;
M은 H, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
또는, R은 각각의 경우에서 C1-10알킬렌-M1, C2-10알케닐렌-M1, C2-10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
단, 2개의 R 또는 M,M1 및 이들이 결합하고 있는 원자가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rc1은 각각의 경우에서 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3-10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, Rc로 치환된 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5-10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
특히 바람직한 화학식 III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 또는 VIA의 화합물과 관련된 추가 구체예에는, 하나 이상의 약학적 허용 담체와 함께 화학식 III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 또는 VIA의 화합물(상기한 바와 같은 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 프로드러그 형태 및 기타 유도체를 포함)로 이루어지는 약학 조성물, 및 메탈로프로테아제 억제를 필요로 하는 포유동물 피험체에 상기 조성물을 투여함으로써 완성되는 다양한 치료법이 포함된다.
단독으로 또는 접미사로서 사용되는 경우의 용어 "알킬"은, 1차 알킬기, 2차 알킬기 및 3차 알킬기와 같은 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함한다. 상기 기는 탄소 원자를 최대 15개, 바람직하게는 최대 8개, 더 바람직하게는 최대 4개 포함할 수 있다. 유사하게, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은, 예를 들어, 탄소 원자를 2∼12개, 바람직하게는 2∼6개 포함하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 구조를 뜻한다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐과 같은 시클릭 부분은 사실상 유사하지만, 적어도 3개의 탄소 원자를 가진다. 포화 탄화수소 라디칼의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, s-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸과 같은 기, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체가 포함된다. 불포화 알킬기의 예로는, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체가 포함된다. 본 출원에서의 "시클로알킬"은 아다만틸기 및 기타 가교 화합물을 포함하는 것이다. 용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 "티오알콕시")는 이의 통상의 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 알킬기를 뜻한다. 따라서, "알콕시" 및 "티오알킬"과 같은 용어는 상기한 바와 같이 적절한 작용기에 결합된 알킬 부분을 포함한다.
본 발명의 다수의 탄소 고리에서 사용될 수 있는 기타 적절한 치환기(예, 비제한적으로, 시클로지방족, 방향족, 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 벤질기)로는, 예를 들어, -OH, 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F) -O(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -N(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기)2, -COO(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -CONH2, -CONH(지방족, 치환된 지방족 기, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -SH, -S(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기) 및 -NH-C=NH-NH2가 포함된다. 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질기 또는 방향족기는 또한 치환기로서 지방족 또는 치환된 지방족 기를 가질 수 있다. 치환된 알킬 또는 지방족 기는 치환기로서 비방향족 헤테로시클릭 고리, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기를 가질 수도 있다. 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리는 = O, = S, = NH 또는 = N(지방족, 방향족 또는 치환된 방향족 기)을 치환기로서 가질 수도 있다. 치환된 지방족, 치환된 방향족, 치환된 비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 치환된 벤질기는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급하지 않는다면 이들 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 뜻한다. 유사하게, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것이다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 뜻이다.
용어 "C3-C13카르보시클릭기"는 최대 시클릭 C13 기의 범위 내에서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 모든 시클로시방족기를 포함하는 것이다. 상기 시클로지방족기는 적절하며, 이중 결합으로 인한 고리 긴장도가 높지 않을 경우 불포화도를 가질 수도 있다. 또한, 용어 "C3-C13카르보시클릭기"는 가교 및 융합된 고리 시스템, 예컨대, 아다만틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 노르보르닐, 멘테닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 안트라세닐 및 수소화된 유도체, 페난트레닐 및 수소화된 유도체 및 테트라히드로나프틸을 포함하는 것이다. 상기 정의된 C3-C13카르보시클릭기는 -OH, 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F) -O(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -N(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기)2, -COO(지방족 기, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -CONH2, -CONH(지방족, 치환된 지방족 기, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기), -SH, -S(지방족, 치환된 지방족, 벤질, 치환된 벤질, 방향족 또는 치환된 방향족 기) 및 -NH-C=NH-NH2로 치환될 수도 있다.
용어 "0-4 헤테로원자를 포함하는 3∼13원 헤테로시클릭 시스템" 및 "1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템"은 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭 시스템을 포함하는 것이다. 3∼13원 헤테로시클릭은 3, 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로서, 이는 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 불포화되며(방향족), O, N, NR 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼4원 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어지며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 5∼14원 헤테로시클릭 시스템은 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로서, 이는 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 불포화되며(방향족), O, N, NR 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어지며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트(pendant) 기에 결합하여, 안정된 구조를 보일 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정할 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 중 질소는 임의로 4차화(quaternize)될 수 있다.
헤테로사이클의 예로는, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 잔테닐, 옥타히드로-이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조-티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 데카-히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라잔닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 포함하는 스피로 화합물 및 융합된 고리도 포함된다.
달리 언급하지 않는다면, 상기 화학식 I∼IV로 제시된 화합물은 약학적 허용 염, 이의 프로드러그, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 이의 라세미 혼합물, 결정질형, 비결정질형, 이의 무정형 및 이의 용매화물을 포함하는 것으로 본다.
용어 "약학적 허용 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 본다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함하는 경우, 염기 부가 염은 순수하거나(neat) 또는 적절한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 소정의 염기와 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용 염기 부가 염의 예로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 포함하는 경우, 산 부가 염은 순수하거나 또는 적절한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 소정의 산과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용 산 부가 염의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 카르본산, 인산, 부분 중화된 인산, 황산, 부분 중화된 황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 산 부가 염뿐 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 산 부가 염이 포함된다. 또한 알긴산 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. 본 발명의 특정의 구체적인 화합물은 이들 화합물을 염기 또는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있는 염기성 및 산성 작용기를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 중성 형태는 염 또는 산과 염을 접촉시키고, 통상의 방식으로 모 화합물(parent compound)을 분리하여 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태(parent form)는 특정의 물성, 예컨대, 극성 용매에서의 가용성에서 다양한 염의 형태와 상이하지만, 이들 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와는 동등하다.
상기한 바와 같이, 화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, 및 VIA의 화합물 중 일부는 키랄 또는 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중결합을 보유하고; 라세메이트(racemate), 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 광학 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 본다.
화학식 I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI 및 VIA의 화합물 중 일부는 수화된 형태를 비롯하여 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 본다. 본 발명의 특정의 화합물은 다중 결정질 또는 무정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 예상되는 용도와 동등하고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 본다.
상술한 염의 형태 외에, 본 발명은 프로드러그 형태로 화학식 I∼VI의 형태도 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 얻기 위해 생리적 조건 하에서 쉽게 화학 변화를 겪을 수 있는 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학 제제와 함께 경피성 패치 저장부(transdermal patch reservoir)에 놓을 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 유기 합성의 당업자에게 잘 알려져 있는 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 공지되어 있는 합성 방법 또는 당업자에 의해 이해되는 이의 변형 방법과 함께 하기에서 후술되는 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법에는 후술되는 방법이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 인용된 모든 참조 문헌의 전문은 본원에서 참조 인용된다.
본 발명의 신규한 화합물은 후술되는 반응 경로 및 기법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 프로드러그는 쉽게 사용할 수 있는 출발 물질을 사용하여 종래 기술에서 사용할 수 있는 기법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 예시적인 제조 방법은 후술된다. 달리 언급하지 않는다면, 하기 반응식 중의 Z, P, R, R1, R2, R3, R4, D, Q, L, T, X 및 Y 등은 본원에서 전술한 바와 같다.
Z가 히드록삼산 기인 본 발명의 화학식 I 및 IA의 화합물은 적절한 펩티드 커플링 제제의 존재 하에 히드록실아민과 화학식 1a(이 때, Z는 카르복시산임)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 커플링 제제의 예시적인 예로는 불활성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드 : "DMF") 중 1,1'-카르보닐-디이미다졸, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트("PyBOP") 또는 프로판포스폰산 무수물이 포함된다.
Figure 112006034487310-PCT00023
또는, 상술한 커플링 반응은 화학식 1a의 화합물 및 히드록실아민의 산소-보호된 화합물(즉, 벤질, t-부틸, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐릴과 같이 당업자에게 공지되어 있고/있거나, 문헌 [T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991)]에 기재되어 있는 적절한 보호기)을 이용하여 수행하여, 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 2의 화합물의 탈보호화로 화학식 I의 화합물을 얻는다. 화학식 2의 화합물의 적절한 탈보호화 방법은, 예를 들어, 문헌 [T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991)]에 기재되어 있는 바와 같이 종래 기술로 공지되어 있다.
화학식 1a의 화합물은 적절한 수성 염기(예, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)를 사용하여, 바람직하게는 균질한 수성 유기 용매 혼합물 중에서 상응하는 에스테르 1b(이 때, 알킬은 메틸, 에틸, 알릴, 벤질부틸- 또는 t-부틸과 같은 적절한 기임)를 알칼리 가수분해시켜 제조할 수 있다. 또는, 이들 화합물은 적절한 온도에서 수성 디옥산 중 염산과 같은 적절한 수성 산을 사용하여 상응하는 에스테르를 산 가수분해시켜 제조할 수도 있다. 에스테르를 산으로 전환하기에 적절하다고 당업자에게 인지될 수 있는 다른 방법도 사용할 수 있는데, 이들 방법으로는, 예컨대, 수소 및 탄소 상 팔라듐을 사용하는 벤질 에스테르의 수소화분해, 무수 조건 하에서 산으로 촉진된 t-부틸 에스테르의 분해, 및 알릴 에스테르의 팔라듐-촉매된 분해 등이 포함된다.
또는, 화학식 I의 화합물은 문헌에 공지되어 있는 여러 경로를 통해 화학식 1b의 에스테르 화합물로부터 제조할 수 있는데, 예컨대, 메탄올과 같은 용매에서 KOH 또는 NaOMe와 같은 염기 조건 하에서 히드록실아민으로 에스테르 1b를 처리하거나, 유사한 조건 하에서 에스테르 1b를 산소-보호된 히드록삼산으로 전환시킨 뒤 상술한 바와 같이 탈보호화시키거나, 또는 Weinreb의 트리메틸알루미늄 반응 조건(J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Syn. Comm. 1982, 12, 989) 또는 Roskamp의 비스[비스(트리메틸실릴)아미도]주석 제제(W. -B. Wang, E. J. Roskamp, J. Org. Chem. 1992, 57, 6101)를 사용하여 제조할 수 있다. 상이한 치환기 R, R1 및 R2를 가지는 화학식 1b의 화합물은 다양한 문헌 경로에 따라 반응식 2∼5에 약술된 바와 같이 상응하는 화학식 3 또는 16의 고리 A 화합물을 작용화시켜 합성할 수 있다. 반응식 2에 도시된 바와 같은 한 대표적인 방법은 비양자성 용매에서 붕소수소화나트륨과 같이 당업자에게 알려져 있는 적절한 금속-수소화물 시스템으로 화학 식 3의 케톤을 선택적으로 환원시키는 것이다. 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Funtional Group Preparations" (R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999)]에서 리뷰된 바와 같이, 염기 조건 하에 소정의 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트로 화학식 4의 알코올 화합물을 알킬화시켜 화학식 5의 에테르 화합물을 얻는다. 또는, 에테르 화합물 5는 당업자에게 공지되어 있는 미츠노부(Mitsnobu) 반응에 의해 제조할 수 있다. 화학식 4의 알코올 화합물은 문헌에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해, 예컨대, 염기의 존재 하에 소정의 클로로포르메이트 또는 염화카르바밀과 화학식 4의 알코올을 반응시키거나, 또는 카르보닐 디이미다졸 또는 p-니트로페닐 클로로포르메이트로 화학식 4의 알코올을 처리한 뒤 소정의 알코올 또는 아민과 생성된 활성 카르바메이트 또는 카르보네이트를 반응시켜, 화학식 7의 카르바메이트 또는 화학식 6의 카르보네이트로 전환시킬 수도 있다.
Figure 112006034487310-PCT00024
또는, 화학식 3의 케톤은 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B. M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon, 1991, Vol 8, Part 1.2, P25)]에서 리뷰된 바와 같이 다양한 문헌의 방법에 따라 소정의 아민으로 환원성 아미노화시켜, 아민을 얻을 수 있다. 그 뒤, 화학식 8의 아민을 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 9의 아미드, 화학식 10의 설폰아미드, 화학식 11의 카르바메이트, 또는 화학식 12의 우레아로 더 변환시킬 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00025
또는, 화학식 3의 케톤은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Funtional Group Preparations" (R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999)]에서 리뷰되었고 반응식 4에 약술된 바와 같이 카르보닐 동족체화시킬 수 있다. 예를 들어, 염화주석(II)의 존재 하에 트리메틸실릴 시아니드로 화학식 3의 화합물을 처리한 뒤, 산 가수분해시키거나(Syn. Commun. 1982, 12, 763), 또는 1,3-디티안 음이 온과 반응시킨 뒤 산-촉매된 가수분해(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1493) 또는 수은 염-촉매된 가수분해(J. Org. Chem. 1991, 56, 4499)를 수행한다. 바람직하다면, 화학식 3의 화합물을 Wittig 및 관련된 반응 조건에 가한 뒤, 촉매 수소화 반응을 수행하여 생성된 이중 결합을 환원시키고, 반응식 4에 도시된 바와 같이 화학식 13의 화합물을 얻었다(Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon, 1991, Vol 1, Part 3.1, P729). 그 뒤, 화학식 13의 에스테르를 반응식 1에 기재되어 있는 방법을 사용하여 화학식 14의 아미드로 변형시킬 수 있다. 반면, 화학식 13의 에스테르는 당업자에 의해 인지될 수 있는 방법에 의해 화학식 15의 알데히드로 전환시킬 수 있다; 예를 들어, 에스테르의 선택적인 가수분해 후 생성된 산을 환원시켜, 보란과 상응하는 알코올을 형성한 뒤, 알코올을 산화시켜 상응하는 알데히드를 형성하였다. 이 알데히드는 반응식 2 및 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응 방법론을 사용하여 추가 작용화시킬 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00026
또는, 화학식 3의 케톤을 Grignard 또는 관련된 리튬 음이온 반응 조건에 가 하여, 반응식 5에 도시된 바와 같이 3차 알코올을 생성할 수 있다. 또는, 화학식 3의 케톤을 루이스 산에 의해 촉매화된 알릴트리메틸실란과 반응시켜, 상응하는 3차 알코올을 얻을 수도 있다. 이 3차 알코올은 반응식 2에 기재된 바와 같이 더 유도체화시킬 수 있다. 또는, 화학식 3의 케톤을 Wittig 반응 조건에 가하여 에폭시드로 산화될 수 있는 비닐 화합물을 얻을 수도 있다(반응식 5). 이 에폭시드는 HO(CRdRd1)rM 또는 HN(Ra)(CRdRd1)rM에 의해 개방되어(open), 각각 인접 디올 모노-에테르 또는 인접 아미노 알코올을 얻을 수 있다. 이는 (CRdRd1)rM이 수소인 경우 반응식 2 또는 3에서 설명한 바와 같이 더 변형시킬 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00027
반응식 6의 화학식 16에 나타나 있는 바와 같이 고리 A가 아자-고리인 경우, 화합물은 적절한 온도 및 적절한 용매에서, 예를 들어, 적절한 알킬화 또는 아실화 제제(예, 알킬 할라이드, 염화설포닐, 염화카르복시산, 클로로포르메이트 또는 염화카르바밀)로 각각 처리하여 화학식 17, 18, 19, 20 및 21로 직접 전환시킬 수 있다. 또는, 화학식 16의 화합물을 알킬화시켜 화학식 22를 얻은 뒤, 반응식 4에 설명된 바와 같이 추가 작용화시킬 수도 있다.
Figure 112006034487310-PCT00028
화학식 3 및 16의 고리 A 화합물은 합성 유기 화학 당업자에게 공지되어 있는 합성 방법 또는 당업자에 의해 이해되는 이의 변형 방법과 함께, 반응식 7∼15에 약술되어 있는 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 후술되는 방법을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 30 및 31의 5-옥소-피페리딘은 반응식 7에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르 일수화물은 톨루엔 중 DBU의 존재 하에 브롬화벤질 2 당량으로 처리하여, 모노-벤질 아민 23을 얻었다. 23과 1-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜의 알킬화 반응으로 염화알릴 24를 얻었으며, 이는 아세톤 중 요오드화나트륨으로 처리하여 상응하는 요오드화알릴 25로 전환시킨다. 요오드화알릴 25는 LiHMDS와 반응시켜 피페리딘 고리 화합물 26을 얻었다. 26의 벤질 보호화를 Cbz 보호화로 바꾼 뒤, 생성된 알켈 27을 오존화시켜, 케톤 화합물 28을 얻었다. 케톤 화합물 28은 촉매화된 수소화 반응에 의해 탈보호화시킨 뒤, 적절한 아민과 반응시켜 상응하는 케톤 30을 생성하였다. 또는, 아미노산 29는 BOP의 존재 하에 벤질 보호된 히드록실아민과 커플링시켜, 벤질 보호된 히드록시아미드 31을 얻은 뒤, 케톤 32로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00029
화학식 40 및 41의 시클로헥사논은 반응식 8에 도시된 바와 같이 합성할 수 있다. 광학적으로 순수한 (1S,2R)-1-메틸-cis-1,2,3,6-테트라히드로프탈레이트는 t-부틸 에스테르 33으로 전달한 뒤 메틸 에스테르를 가수분해하여, 상응하는 산 34를 얻었다. 34는 칼륨 t-부톡시드와 반응시켜, 트랜스-화합물 35를 얻었다. 요오드로 35를 처리하여 락톤 36을 얻었다. 트리스(트리메틸실릴)실란으로 처리하여 요오드를 제거한 뒤, 락톤 37은 벤질 알코올로 처리하여, 분화된 비스-에스테르 38을 얻었으며, 이는 산화시켜 Dess-Martin 산화 또는 Swern 산화 조건 하에 케톤 39을 얻을 수 있었다. 그 뒤, 케톤 39는 각각 탈보호화 및 소정의 아민과의 커플링에 의해 케톤 40 또는 41로 선택적으로 변형시킬 수 있다. 또는, 케톤 39는 Wacker 산화반응에 의해 상응하는 시클로헥센으로부터 직접 제조할 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00030
화학식 46 및 47의 시클로펜타논은 반응식 9에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 광학적으로 순수한 (1S,2R)-1-메틸-cis-1,2,3,6-테트라히드로프탈레이트는 트랜스-이성질체 42로 전환시킨 뒤, 황산의 존재 하에 2-메틸프로펜으로 처리하여, 디에스테르 43을 얻었다. 시클로벤젠 43은 비스-산으로 산화시키고, 케톤 45로 환화시켰다(관련된 예로는 문헌 [Gais et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5115]을 참조). 그 뒤 케톤 45는 반응식 9에 도시된 바와 같이 46 또는 47로 전환시킨다.
Figure 112006034487310-PCT00031
화학식 54 및 55의 테트라히드로피란 화합물은 반응식 10에 예시된 바와 같이 (S)-(+)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-아세트산에서 출발하여 제조할 수 있다. 벤질 에스테르 48로서 보호된 뒤, 디옥솔란 고리는 가수분해시켜, 메틸 에스테르 49를 얻었다. 49와 1-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜을 염기 조건 하에 반응시켜 염화알릴 50을 얻었으며, 이는 요오드 51로 전환시켰다. LiHMDS로 51을 처리하여 테트라히드로피란 52를 얻었다. 그 뒤, 테트라히드로피란 52를 오존화시켜 케톤 53을 얻은 뒤, 반응식 10에 도시된 바와 같이 54 및 55를 얻을 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00032
화학식 62 및 63의 테트라히드로푸란 화합물은 반응식 11에서 설명한 바와 같이 수득할 수 있다. 실릴 에테르 56으로서의 히드록시 화합물 49의 보호화 및 KHMDS의 존재 하에 요오드화알릴과의 반응을 순서대로 수행하여 주된 부분입체이성질체로서 화합물 57을 생성하였다. 탈보호화 후, 히드록시 화합물 58은 요오드로 처리하여 59를 얻었다. 그 뒤, 요오드 59는 알코올 중간체 60을 통해 알데히드 61로 전환시킬 수 있다. 그 뒤, 반응식 11에 도시되어 있는 바와 같이 소정의 아민과 알데히드 60을 커플링시켜 화학식 62 및 63의 테트라히드로푸란 화합물을 얻었다.
Figure 112006034487310-PCT00033
화학식 68 및 69의 일련의 트랜스-2,3-피롤리딘디카르복실레이트는 반응식 12에 도시된 순서를 사용하여 제조할 수 있다. 염기로서 LiHMDS를 사용하여 요오드화알릴과 Cbz-보호된 L-아스파르트산 에스테르를 알킬화시킨 뒤 크로마토그래피를 수행하여, 생성된 2개의 부분입체이성질체를 분리하여 소정의 syn-부분입체이성질체 64를 얻었다. 64의 가오존분해 반응으로 이는 알데히드 65로 전환된다. 65를 수소화시키면 고리가 닫혀, 피롤리딘 66이 생성된다. 반응식 7에서 설명한 바와 같은 디카르복시산에서의 유도체화로 화학식 68 및 69의 화합물을 얻었다.
Figure 112006034487310-PCT00034
화학식 76 및 77의 5-포르밀 피롤리딘 화합물은 반응식 10에 기재된 바와 같은 5-포르밀 테트라히드로푸란의 제조 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있으며, 이는 반응식 13에 예시되어 있다.
Figure 112006034487310-PCT00035
화학식 81 및 82의 일련의 화합물은 반응식 14에 약술되어 있는 순서에 따라 제조한다. 피롤리딘 79는 문헌에 기재되어 있는 이극성 부가 반응에 따라 제조한다(M. Joucla, J. Mortier, Chem. Commun. 1985, 1566). 피롤리딘의 Boc 보호 후, 각각 화학식 81 및 82의 소정의 화합물로 화합물 80을 변형시킬 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00036
고리 A가 피페리딘(하기 도시됨)인 화학식 I의 화합물은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다(C.-B. Xue, X. He, J. Roderick, R. L. Corbertt, C. P. Decicco, J. Org. Chem. 2002, 67, 865).
Figure 112006034487310-PCT00037
상기 나타낸 합성은 고리 A와 아민을 커플링시키기 전 R, R1 및 R2를 구성하기 위해 개질시켜 -D-E-G-Q-L-T-X-Y 단편을 형성할 수 있음에 유념해야 한다. 화학식 I의 화합물의 한 입체이성질체는 다른 입체이성질체와 비교했을 때 더 나은 활성을 나타낼 수 있다. 따라서 하기 입체화학을 본 발명의 한 부분으로서 간주한다.
Figure 112006034487310-PCT00038
필요한 경우, 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC로, 또는 문헌에 실려있는 염화캄폰산과 같은 용해성 제제를 사용하거나(S. H. Wilen, "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions", 1972), 또는 거울상이성질체로 순수한 산 및 염기를 사용하여 분해능(resolution)에 의해 라세미 물질을 분리할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물은 키랄 촉매 또는 키랄 리간드를 사용하거나(E. Jacobsen, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421), 또는 비대칭 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있는 기타 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 선택적인 반응을 사용하여 직접 합성할 수도 있다.
예를 들어, 반응식 15에 도시되어 있는 축 히드록시 화합물은 THF 중 S-셀렉트리드로 환원시켜 제조할 수 있다. 축 및 적도면(equatorial) 히드록시 이성질체는 15:1의 비율로 수득하였다. 반면, 적도면 히드록시 화합물은 메탄올 중 붕소수소화나트륨으로 환원시켜 적도면 및 축 부분입체이성질체의 분리가능한 11:1 혼합물로서 수득할 수 있었다.
Figure 112006034487310-PCT00039
반응식 16의 알켄 화합물은 균질 조건 하에서 축 이성질체(axial isomer)로 92% 선택적으로 환원시킬 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00040
화학식이 -Q-Y(P, 이 때, E, G, L, T 및 X는 부재함)인 본 발명의 중간체는 대략 다음의 3가지 형태로 그룹화된 방법을 사용하여 합성할 수 있다: 고리 Q가 고리 질소를 통해 고리 Y에 결합되는 합성 방법; 2개의 시클릭 구조 사이의 탄소-탄소 결합 형성; 및 고리 Q가 합성 도중 형성되는 합성 방법. 이는 각각 예로서 아릴 피페라진 및 아릴 피페리딘 및 아릴 피롤리딘을 사용하는 반응식 15∼18에 예시되어 있다(이 때, Q는 피페라진, 피페리딘 또는 피롤린이고; Y는 아릴임).
아릴 피페라진은 구리(II) 아세테이트 촉매 하에 다양한 보론산과 Boc-피페라진을 반응시켜(Combs, A. P.; Tadesse, S.; Rafalski, M.; Haque, T. S.; Lam, P. Y. S. Journal of Combinatorial Chemistry 2002, 4, 179), 또는 Hartwig 촉매를 사용하여 다양한 아릴 할라이드와 반응시켜(Louie, J; Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609) 제조할 수 있다. Boc 기를 제거한 뒤, 화합물 90은 고리 A 화합물과 커플링시켜, 화학식 91의 화합물을 얻을 수 있다(반응식 17). 아릴피페라진은 염기의 존재 하에서 적절하게 치환된 아닐린 및 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드의 종래 고리 닫힘을 통해(E. Mishani, et. al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 319), 또는 피페라진의 직접적인 친핵성 방향족 치환을 통해(S. M. Dankwardt, et al, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4923) 제조할 수 있음에 유념해야 한다.
Figure 112006034487310-PCT00041
36과 같은 아릴 피페리딘은 반응식 18에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. t-부톡시카르보닐피페리드-4-온은 LDA 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰아미드를 사용하여 에놀 트리플레이트 92로 전환시킨다. 그 뒤, 아릴보론산과의 스즈키형 커플링으로 아릴테트라히드로피리딘 94를 생산한다(M. G. Bursavich, D. H. Rich, Org. Lett. 2001, 3, 2625). 화합물 94는 에놀 보로네이트 93과 아릴 할라이드를 스즈키형 커플링시켜 제조할 수도 있다. 탈보호화 반응 후, 화합물 95는 화학식 96으로 전환시킬 수 있다. 아릴테트라히드로피리딘은 소정의 촉매 수소화 조건 하에서 포 화된 아릴 피페리딘으로 환원시킬 수 있다. 화합물 94는 아릴 음이온의 피페리돈으로의 통상의 직접적인 친핵성 부가반응 뒤, 생성된 알코올 화합물을 탈수소화시켜 제조할 수도 있음에 유념해야 한다.
Figure 112006034487310-PCT00042
또는, 아릴 피페리딘 유도체는 반응식 19에 도시된 바와 같이 Pd(PPh3)4를 촉매로서 사용하여 보론산과 4-브로포피리딘을 커플링시킨 뒤 수소화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00043
페닐피롤리딘 100은 하기 반응식 20에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 광학적 순수 (R)-페닐숙신산은 디올 97로 환원시킨 뒤 메실화시켜, 디-메실레이트 98 을 얻었다. 트리에틸아민의 존재 하에 벤질아민으로 98을 처리하여 피롤리딘 99를 얻고, 그 뒤 이를 수소화시켜 100을 얻었다. 또는 염화아세틸 중 (R)-페닐숙신산을 환류시켜 상응하는 무수물 102를 얻었다. 암모니아로 처리하고 염화아세틸 중에서 다시 환류시킨 뒤, 이미드 103을 얻었고, 그 뒤, LAH 환원시켜 페닐피롤리딘 100을 얻었다. 고리 A 화합물과 100의 반응으로 화학식 101이 생성되었다. 아릴 피롤리딘 화합물은 반응식 16에 기재된 바와 같이 에놀 트리플레이트 또는 에놀 보로네이트 중간체를 통해 스즈키형 커플링시켜 합성할 수 있음에 유념해야 한다. 이는 또한 아릴 음이온의 피롤리돈으로의 종래의 직접적인 친핵성 부가반응에 이어 생성된 알코올 화합물을 탈수시킨 뒤, 비대칭 수소화반응을 통해 제조할 수도 있다.
Figure 112006034487310-PCT00044
화학식이 -Q-L-T-Y(P, 이 때, E, G 및 X는 부재함)인 본 발명의 중간체는 하기 반응식 21에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다(반응식에서, Q는 페닐, L은 산소, T는 메틸렌, 및 Y는 메틸퀼로닌임). 출발 물질인 2-메틸퀼로닌은 알코올 104로 전환시킨 뒤, 염화티오닐로 처리하여 105를 얻었다. 염기 조건 하에서 페놀 106과 상기 105를 반응시켜 107을 얻었다. 107은 TFA로 탈보호화시켜 아닐린 108을 얻을 수 있으며, 그 뒤, 화학식 109의 중간체로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006034487310-PCT00045
다른 가능한 P 기(이 때, -D-E-G-Q-L-T-X-Y는 본원에서 상술한 바와 같음)는 당업자에게 공지된 방법론을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 방법의 구체적인 예는 화학식 I, II 및 III 또는 이의 약학적 허용 프로드러그, 염 또는 용매화물의 예시적인 바람직한 구체예와 함께 후술된다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서, 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 이들 실시예는 본 발명의 화합물의 바람직한 구체예를 포함한다.
하기에서 사용된 제제 및 용매는 Aldrich Chemical사(Milwaukee, Wis., USA)와 같은 상업적 공급처로부터 얻을 수 있다. 질량 분광계 결과는 전하에 대한 질량 비로서 기록된다. 표에는, 가장 보편적인 원자 동위원소를 포함하는 M + H(또는 M-H로도 표기됨) 이온에 대한 단일 m/e 값이 기록되어 있다. 동위원소 패턴은 모든 경우에서 소정의 화학식에 해당한다.
실시예 1
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-3-카르복사미드
파트 1 : 톨루엔(600 ㎖) 중 L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르 일수화물(22 g, 106 mmol) 및 브롬화벤질(35 g, 205 mmol)의 혼합물에 DBU(33 g, 217 mmol)를 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물은 실온으로 가온하고, 밤새 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물은 글래스 필터를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(헥산 및 에틸 아세테이트 : 12분 내 0∼10% 구배)로 정제하여, (2S)-벤질아미노-숙신산 1-벤질 에스테르 4-t-부틸 에스테르 12.1 g(30.9%)을 얻었다. MS (ESI): 370 (M + H+).
파트 2 : MeCN(150 ㎖) 중 (2S)-벤질아미노-숙신산 1-벤질 에스테르 4-t-부틸 에스테르(12.1 g, 32.6 mmol), K2CO3(14 g, 3 당량), NaI(3.0 g, 20 mmol) 및 1-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜(5.1 g, 40.8 mmol)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동 안 교반시켰다. 냉각 후, 이 반응 혼합물은 여과시키고, 여과물은 감압 하에 농축시켰다. 콤비플래시(헥산 및 에틸 아세테이트: 12분 동안 0∼8% 구배)로 정제하여, (2S)-[벤질-(2-클로로메틸-알릴)-아미노]-숙신산 1-벤질 에스테르 4-t-부틸 에스테르를 얻었다(8.7 g, 58%). MS (ESI): 458 (M + H+).
파트 3 : 아세톤(100 ㎖) 중 상기 제조한 염화물(8.7 g, 19.0 mmol) 및 NaI(8.0 g, 53.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이종성 혼합물은 여과하고, 여과물은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 염화메틸렌으로 처리하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜, 상응하는 요오드화 화합물을 얻었다(9.2 g, 88.2%). MS (ESI): 550 (M + H+).
파트 4 : 무수 THF(50 ㎖) 중 상기 제조한 요오드화 화합물(9.2 g, 16.76 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0 M, 20.2 ㎖)를 -78℃에서 질소 하에 30분간 적가하였다. 이 혼합물은 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 뒤, 3시간 동안 -30℃로 가온시켰다. 반응 혼합물은 10% 시트르산(10 ㎖)으로 켄칭하고, 염수(100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(헥산 및 에틸 아세테이트로 용출함: 12분간 구배 0∼5%)를 사용하여 정제하여, (2S,3S)-1-벤질-5-메틸렌-피페리딘-디카르복시산 2-벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르를 얻었다(3.45 g, 48.9%). MS (ESI): 422 (M + H+).
파트 5 : 상기 제조한 N-벤질피페리딘(2.3 g, 5.46 mmol) 및 클로로포름산 벤질(3 ㎖)의 혼합물을 65℃에서 28시간 동안 교반시켰다. 여분의 클로로포름산 벤질은 감압 하에 제거하고, 잔류물은 콤비플래시(헥산 및 에틸 아세테이트: 12분간 구배 0∼10%)로 정제하여, 상응하는 N-Cbz 보호된 피페리딘 화합물을 얻었다(1.40 g, 52.6%). MS (ESI): 488 (M + Na+); 366 (M + 2H+ - COO(t-Bu)).
파트 6 : -78℃에서 용액의 색이 여전히 청색일 때까지, 염화메틸렌(250 ㎖) 중 상기 제조한 알켄 화합물(6.0 g, 12.9 mmol)의 용액을 통해 오존을 통과시켰다. 황화디메틸(1.2 ㎖, 16.1 mmol)을 첨가한 뒤, 생성된 혼합물은 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 그 뒤, 혼합물은 감압 하에 농축시키고, 염화메틸렌 중에 재용해시킨 뒤, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 휘발물을 제거한 뒤, 미정제 생성물은 크로마토그래피(헥산 및 에틸 아세테이트: 구배 0∼30%)로 정제하여, (2S,3S)-5-옥소-피페리딘-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르를 얻었다(5.2 g, 86.2%). MS (ESI): 468 (M + H+).
파트 7 : 염화메틸렌(5 ㎖) 중 (R)-피롤리놀(140 mg, 1.60 mmol) 및 상기 제조한 케톤(250 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 NaBH(OAc)3(339 mg, 1.60 mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 이 반응물은 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층은 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 생성된 잔류물은 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0∼10% MeOH로 용출함)로 정 제하여, (R)-[(R)-히드록시피롤리딘] 치환된 피페리딘 화합물(115 mg, 39.9%) 및 이의 부분입체이성질체인 (S)-[(R)-히드록시피롤리딘] 치환된 피페리딘 화합물의 혼합물을 얻었다(64 mg, 22.2%). MS (ESI): 539 (M + H+).
파트 8 : 메탄올(5 ㎖) 중 상기 제조된 (R)-[(R)-히드록시피롤리딘]치환된 이성질체(230 mg, 0.43 mmol)의 용액은 밤새 수소의 풍선압(balloon pressure) 하에서 10% Pd/C의 존재 하에 수소화시켰다. 이종성 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 파트 13에서 커플링 반응에 직접 사용될 수 있는 상응하는 소정의 아미노산을 얻었다(133 mg, 99%).
파트 9 : 무수 THF(26 ㎖) 중 t-부틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5.21 g, 26.16 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0 M, 28.7 ㎖, 28.7 mmol)를 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 20분 후, THF(26 ㎖) 중 N-페닐 트리플루오로메탄설폰이미드(10.0 g, 27.99 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 0℃로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응물은 최소량의 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 생성된 혼합물은 감압 하에 농축시켰다. 중성 Al2O3 상에서의 플래시 크로마토그래피로 소정의 에놀 트리플레이트를 얻었다(8.67 g, 100%).
파트 10 : 비스(피나콜라토)디보론(3.37 g, 13.28 mmol), 아세트산 나트륨(2.97 g, 36.22 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)](PdCl2dppf)(0.296 g, 0.36 mmol), dppf(0.20 g, 0.36 mmol) 및 1,4-디옥산(30 ㎖)으로 채운 플라스크는 질소로 씻어냈다(flush). 이 플라스크에, 1,4-디옥 산(30 ㎖) 중 에놀 트리플레이트(4.0 g, 12.07 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물은 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물은 물을 적가시켜 켄칭하고, 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼10% 에틸아세테이트로 용출시킨 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 밀랍형 고체로서 보로네이트를 얻었다(3.14 g, 84%). MS (ESI): 210 (M + 2H+ - Boc), 332 (M + Na+).
파트 11 : 상기한 보로네이트(2.0 g, 6.47 mmol), K2CO3(2.68 g, 19.40 mmol) 및 PdCl2dppf(317 mg, 0.38 mmol)를 함유하는, 질소로 씻어낸 플라스크에 DMF(33 ㎖) 중 4-브로모-3-메틸벤조니트릴(1.40 g, 7.12 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 80℃로 가열시키고, 밤새 질소 하에 강하게 교반시켰다. 이 반응물은 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 합하고, 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼30% 에틸 아세테이트로 용출시킨 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 소정의 비아릴 생성물을 얻었다(1.5 g, 77.7%).
파트 12 : 상기 테트라히드로피리딘 화합물(1.3 g, 4.36 mmol)은 1시간 동안 실온에서 HCl/디옥산 용액(4 N, 5 ㎖)으로 처리하였다. 이 혼합물은 감압 하에 농축시켜, 3-메틸-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-벤조니트릴 HCl 염을 얻었다(1.02 g, 100%). MS (ESI): 199 (M + H+).
파트 13 : DMF(0.2 ㎖) 중, 파트 8에서 제조한 아미노산(53 mg, 0.17 mmol), 3-메틸-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-벤조니트릴 HCl 염(40 mg, 0.17 mmol) 및 BOP(82 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 디이소프로필에틸아민(0.065 ㎖, 0.37 mmol)으로 처리하였다. 이 반응물은 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 495 (M + H+).
파트 14 : 상기한 표제 화합물을 CH2Cl2(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 TFA(1 ㎖)로 처리하였다. 혼합물은 감압 하에 농축시켜 미정제 피페리딘 3-카르복시산을 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 439 (M + H+).
파트 15 : 상기한 미정제 피페리딘 3-카르복시산의 혼합물은 DMF(0.2 ㎖)에 용해시키고, 여기에 질소 하에 실온에서 다음을 순차적으로 첨가하였다: 히드록실아민 HCl 염(19 mg, 0.27 mmol), BOP(73 mg, 0.16 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.072 ㎖, 0.41 mmol). 2시간 뒤, 반응 혼합물을 RP-HPLC에 직접 가하여, TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다(3 단계에서 35%, 29 mg). MS (ESI): 454.1 (M + H+).
실시예 2
(2S,3S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-5-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
파트 1 : 메틸(트리페닐포스포라밀리덴)아세테이트(787 mg, 2.35 mmol)로 채운 플라스크에 톨루엔(5.4 ㎖) 중 (1,2S,3S)-5-옥소-피페리딘-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르(500 mg, 1.07 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 환류 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 휘발물은 감압 하에 제거하였다. 헥산 중 0∼30% 에틸 아세테이트로 용출시킨 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 분리가능한 트랜스- 및 시스- 혼합물로서 Wittig 생성물을 얻었다(257 mg, 45.9%, 7:1, 입체화학은 정해지지 않음). MS (ESI): 546 (M + Na+).
파트 2 : 메탄올(3 ㎖) 중 알켄 혼합물(257 mg, 0.49 mmol)의 용액을 2시간 동안 수소의 풍선압 하에서 10% Pd/C(60 mg)의 존재 하에 수소화시켰다. 이종성 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 휘발물은 감압 하에 제거하여, 분리할 수 없는 부분입체이성질체의 혼합물로서 (5)-메톡시카르보닐메틸-피페리딘-(2S, 3S)-디카르복시산 3-t-부틸 에스테르를 얻었다(148 mg, 100%). MS (ESI): 302 (M + H+).
파트 3 : 실시예 1, 파트 13에 기재된 바와 같이 상기 제조한 아미노산(148 mg, 0.49 mmol)을 3-메틸-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-벤조니트릴 HCl 염(115 mg, 0.49 mmol)과 커플링시켜, 상응하는 아미드 화합물을 얻었다. MS (ESI): 482 (M + H+).
파트 4 : THF(1 ㎖) 중 상기 제조한 미정제 생성물(115 mg, 0.49 mmol)의 용액에 LiOH 용액(3 N, 0.049 ㎖, 1.47 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시킨 뒤, 1 N HCl 3 ㎖를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 동결 건조시켜 (5)-카르복실메틸-(2S)-[4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르보닐]-피페리딘-(3S)-카르복시산 t-부틸 에스테르 리튬 염을 얻었으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 468 (M + H+).
파트 5 : 실시예 1, 파트 13에 기재된 바와 같이, 상기 제조한 리튬 염(50 mg, 0.099 mmol)은 N,N'-디메틸 에틸렌디아민(0.011 ㎖, 0.099 mmol)과 커플링시켜, 상응하는 아미드 화합물을 얻었다. MS (ESI): 538 (M + 1+).
파트 6 : 실시예 1의 파트 14 및 파트 15와 유사한 절차를 사용하여, 피페리딘 고리의 C-5에서 분리할 수 없는 부분입체이성질체의 혼합물로서 상기한 t-부틸 에스테르를 소정의 히드록시아미드로 전환시켰다(3.1 mg). MS (ESI): 497 (M + 1+).
실시예 3
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘- 1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드
상기 2개의 표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 2개의 부분입체이성질체는 RP-HPLC로 분리하였다.
실시예 4
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드
상기 2개의 표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 2개의 부분입체이성질체는 RP-HPLC로 분리하였다.
실시예 5
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-3-카르복사미드
상기 2개의 표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 2개의 부분입체이성질체는 RP-HPLC로 분리하였다.
실시예 6
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]피페리딘-3-카르복사미드
파트 1 : 1,2-디클로로에탄(3.6 ㎖) 중 메틸아민 히드로클로라이드(216.6 mg, 3.21 mmol) 및 5-옥소-피페리딘-(2S, 3S)-1,2,3-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르(500 mg, 1.07 mmol)의 혼합물은 NaBH(OAc)3(680 mg, 3.21 mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물은 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 황화마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 (5)-메틸아미노-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르를 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 483.1 (M + H+).
파트 2 : CH2Cl2(3.6 ㎖) 중 상기한 미정제 생성물의 용액에 염화메톡시아세틸 및 Et3N을 첨가하였다. 실온에서 30분간 반응 혼합물을 강하게 교반한 뒤, 휘발물을 진공 중에서 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0∼10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 순수 부분입체이성질체로서 (5R)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르(190 mg) 및 (5S)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카 르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르(170 mg)를 얻었다. 덜 극성인 부분입체이성질체는 (5R)-이성질체로, 더 극성인 부분입체이성질체는 (5S)-이성질체로 지정하였다. MS (ESI): 555.1 (M + H+).
파트 3 : 메탄올(2 ㎖) 중 (5R)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르(190 mg, 0.343 mmol)의 용액은 1시간 동안 수소의 풍선압 하에서 10% Pd/C(40 mg)의 존재 하에 수소화시켰다. 이종성 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 휘발물은 제거하여, 백색 고체로서 (5R)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(2S,3S)-디카르복시산 3-t-부틸 에스테르를 얻었다(102.4 mg, 90%). MS (ESI): 331.2 (M + H+).
유사한 방식으로 (5S)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(2S,3S)-디카르복시산 3-t-부틸 에스테르를 제조하였다.
파트 4 : -78℃에서 THF(5 ㎖) 중 PdCl2dppf(65.8 mg, 0.081 mmol), dppf(44.6 mg, 0.081 mmol) 및 4-브로모-3-메틸벤조니트릴(631 mg, 3.22 mmol)을 함유하는, 질소로 씻어낸 플라스크에 고체로서 t-부틸 1-피페라진카르복실레이트(500 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 100℃로 가열시키고, 밤새 질소 하에 강하게 교반시켰다. 반응물은 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0∼30% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제 하여, 4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르복시산 t-부틸 에스테르를 얻었다(702 mg, 86.9%). MS (ESI): 302.0 (M + H+).
파트 5 : 상기한 표제 화합물(702 mg, 2.33 mmol)을 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시키고, TFA(2 ㎖)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반시킨 뒤, 감압 하에 휘발물을 제거하여, 4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-피페라진 TFA 염을 얻었다.
파트 6 : 무수 DMF(0.4 ㎖) 중 (5R)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(2S,3S)-디카르복시산 3-t-부틸 에스테르(69 mg, 0.21 mmol), 4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-피페라진 TFA 염(89.7 mg, 0.21 mmol) 및 BOP(102 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 디이소프로필에틸아민(0.12 ㎖, 0.69 mmol)으로 처리하였다. 반응물은 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압 하에서 건조하도록 농축시켰다. 생성된 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 514.2 (M + H+).
유사한 방식으로 (2S)-[4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-(5S)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(3S)-카르복시산 t-부틸 에스테르를 제조하였다.
파트 7 : 상기 제조한 미정제 생성물은 CH2Cl2(1.5 ㎖)에 용해시키고, 실온 에서 3시간 동안 TFA(1.5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물은 감압 하에 건조하도록 농축시켜 피페리딘 3-카르복시산을 얻었으며, 이는 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 458.1 (M + H+).
파트 8 : DMF(0.42 ㎖) 중 상기한 미정제 피페리딘 3-카르복시산, 히드록시아민 HCl 염(29 mg, 0.42 mmol) 및 BOP(111 mg, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 디이소프로필에틸아민(0.11 ㎖, 0.63 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 RP-HPLC에 직접 가하여, TFA 염으로서 (2S)-[4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-(5R)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(3S)-카르복시산 히드록시아미드를 얻었다(3 단계에서 6.8 mg, 6.9%). MS (ESI): 473.2 (M + H+).
유사한 방식으로 (2S)-[4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-(5S)-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피페리딘-(3S)-카르복시산 히드록시아미드 TFA 염을 얻었다.
실시예 7
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드
상기 2개의 표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 2개의 부분입체이성질체는 RP-HPLC로 분리하였다.
실시예 8
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-옥소-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일아미노]에틸}피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-옥소-2-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일아미노]에틸}피페리딘-3-카르복사미드
상기 2개의 표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 2개의 부분입체이성질체는 RP-HPLC로 분리하였다.
실시예 9
메틸 (3R,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 카르보네이트 및 메틸 (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 카르보네이트
파트 1 : THF 80 ㎖ 중 리튬 알루미늄 수소화물의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 수소를 과다하게 방출 생산하지 않도록 유연한 플라스틱 슬리브를 통해 (R)-페닐숙신산 솔릭(solic)을 부분 첨가하였다. 첨가 후, 반응물은 실온으로 가온시킨 뒤, 밤새 환류시켰다. 그 후, 반응물은 다시 0℃로 냉각시키고, 에테르(80 ㎖)로 희석시켰다. 반응물은 30분간 물(3.2 ㎖), 15% NaOH 수용액(3.2 ㎖, 20분간) 및 물(9.6 ㎖, 30분간)로 켄칭하였다. 용액은 30분간 교반시키고, 백색 침전물은 여과 하였다. 필터 케이트는 에테르(3 X)로 세척하고, 여과물은 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼100% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 상에서 정제시켜, 상응하는 디올 5.45 g(91%)을 얻었다.
-78℃에서 무수 염화메틸렌 100 ㎖ 중 상기 제조한 디올의 용액에 트리에틸아민 및 MsCl을 순서대로 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 서서히 가온시킨 뒤, 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물은 이탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 염화메틸렌으로 추출하고, 건조시킨 뒤(MgSO4), 건조하도록 증발시켰다. 미정제 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
디옥산 120 ㎖ 중 비스-메실레이트, 벤질아민 및 트리에틸아민은 12시간 동안 환류시켰다. 미정제 화합물은 진공 중에서 농축시키고, 잔류물은 염화메틸렌으로 용해시키고, 5% HCl로 세척한 뒤, 건조시켰다. 건조하도록 증발시킨 뒤, 잔류물은 염화메틸렌 중 5% MeOH로 용출시킨 실리카 겔 상에서 정제하여, 1-벤질-(3R)-페닐피롤리딘을 얻었다(2 단계에서 6.6 g, 84.8%). LCMS (M + H) 238.1.
1-벤질-(3R)-페닐피롤리딘(500 mg, 2.11 mmol)은 밤새 수소 50 psi 하에 에탄올 중 20% Pd(OH)2/C의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매는 여과하여 걸러낸 뒤, 여과물은 건조하도록 증발시켜 (3R)-페닐피롤리딘을 얻었다(310 mg, 100%). LCMS (M + H) 148.0.
파트 2 : MeOH(7 ㎖) 및 CH2Cl2(7 ㎖) 중 5-옥소-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르(200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 NaBH4(97 mg, 2.6 mmol)를 질소 대기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물은 1시간 동안 -78℃에서 교반한 뒤, 아세톤(2 ㎖)으로 켄칭하고, 30분간 상온으로 서서히 가온시켰다. 휘발물은 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 용해시키고, 염수로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켰다. 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트; 25분 내 구배 0∼30%)로 정제하여, (5R/S)-히드록시-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르 152 mg(75.7%)을 얻었다. MS (ESI): 492.2 (M + Na+).
파트 3 : CH2Cl2(1.4 ㎖) 중 상기 제조한 히드록시-피페리딘(200 mg, 0.426 mmol)의 용액에 클로로포름산 메틸(48.3 mg, 0.51 mmol), Et3N(43 mg, 0.43 mmol) 및 DMAP(2.6 mg)를 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물은 밤새 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트: 25분 내 구배 0∼40%)로 정제하여, (5R/S)-메톡시카르보닐옥시-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르 49 mg(21.8%)을 얻었다. MS (ESI): 550.1(M + Na+).
파트 4 : (5R/S)-메톡시카르보닐옥시-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르는 파트 1에서 제조한 (3R)-페닐피롤리딘과 커플링시킨 뒤, 실시예 6의 파트 3, 6, 7 및 8과 유사한 절차를 사용하여 2개의 표제 화합물을 생성하였다. 2개의 부분입체이성질체는 RP-HPLC로 분리하였다. MS (ESI): 392.2 (M + H+).
실시예 10
(2S,3S)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
표제 화합물은 실시예 9의 파트 3과 유사한 절차를 사용하여 피페리딘 고리 상의 C-5에서 분리할 수 없는 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다(2.4 mg). MS (ESI): 334.2 (M + H+).
실시예 11
(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 메틸카르바메이트
파트 1 : CH2Cl2(1.4 ㎖) 중 (5R/S)-히드록시-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르(200 mg, 0.426 mmol)의 용액에 메틸 이소시아네이트(29 mg, 0.51 mmol) 및 Et3N(43 mg, 0.43 mmol)을 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트: 25분 내의 구배 0∼40%)로 정제하여, (5R/S)-메틸카르바모일옥시-피페리딘-(1,2S,3S)-트리카르복시산 1,2-디벤질 에스테르 3-t-부틸 에스테르 44 mg(19.6%)을 얻었다.
파트 2 : 표제 화합물은 실시예 9의 파트 3과 유사한 절차를 사용하여 피페 리딘 5번 위치에서 분리할 수 없는 부분입체이성질체로서 제조하였다(6.7 mg). MS (ESI): 391.2 (M + H+).
실시예 12
테트라히드로-2H-피란-4-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
(1a) 0℃에서 무수 THF(160 ㎖) 및 DMF(40 ㎖) 중 N-벤질옥시카르보닐-β-알라닌(11.16 g, 50.00 mmol)의 교반 용액에 NaH(오일 중 60%, 6.000 g, 150.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 15분간 교반시킨 뒤, 브롬화벤질(9.10 ㎖, 75.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 22시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이는 물(90 ㎖) 및 1 N HCl(110 ㎖) 순으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(40∼60% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 점액성의 옅은 황색 오일로서 3-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로판산을 얻었다(14.2 g, 수율 91%). MS (ESI): 312.0 (M-H).
(1b) -25℃에서 무수 THF(220 ㎖) 중 3-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로판산(13.80 g, 44.04 mmol) 및 트리에틸아민(18.5 ㎖, 132.1 mmol)의 교반 용액에 염화피발로일(6.03 ㎖, 48.44 mmol)을 천천히 첨가하면, 즉시 백색 침전물이 형성된다. 반응 혼합물은 1시간 동안 -20℃에서 교반한 뒤, LiCl 및 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 순차 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응 혼합물을 교반시킨 뒤, 이 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(80 ㎖) 및 물(80 ㎖)로 켄칭하였다. 수성상은 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(20∼40% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 무색 반고체로서 벤질-{3-[(4R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 페닐 에스테르를 얻었다(17.00 g, 수율 82%). MS (ESI): 473.1 (M + H+).
(1c) -78℃에서 무수 THF(70 ㎖) 중 디이소프로필아민(5.96 ㎖, 42.16 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 26.4 ㎖, 42.16 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 캐뉼러를 통해 -78℃에서 무수 THF(70 ㎖) 중 벤질-{3-[(4R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 페닐 에스테르(16.60 g, 35.13 mmol) 용액에 LDA를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, t-부틸 브로모아세테이트(6.35 ㎖, 42.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 -30℃로 천천히 가온시키고, -30℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이는 물(70 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액(70 ㎖)으로 켄칭시킨 뒤, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 콤비플래시(15∼35% EtOAc/헥산)으로 정제하여, t-부틸 (3R)-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-4-[(4R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-4-옥소-부타노에이트 7.547 g(37%)을 얻었다. MS (ESI): 609.2 (M + Na+).
(1d) 0℃에서 THF(57 ㎖) 및 물(37 ㎖) 중 t-부틸 (3R)-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-4-[(4R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-4-옥소-부타노에이트(6.703 g, 11.43 mmol)의 용액에 30% 과산화수소(4.67 ㎖, 45.72 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 5분 후, 수(20 ㎖) 중 LiOH(559 mg, 22.86 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 1.5시간 동안 0℃ 및 1시간 동안 실온의 순으로 교반시켰다. 반응물은 10% 티오황산나트륨(70 ㎖)으로 켄칭시키고, 1 N HCl(30 ㎖)로 산성화시켜 pH를 3으로 만든 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(30∼60% EtOAc/헥산)로 정제하여, (2R)-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-4-t-부톡시-4-옥소부탄산 4.642 g(95%)을 얻었다. MS (ESI): 426.2 (M - H+).
(1e) -78℃에서 무수 THF(27 ㎖) 중 디이소프로필아민(3.67 ㎖, 26.06 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 16.3 ㎖, 26.06 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반시킨 뒤, 캐뉼라를 통해 -78℃에서 (2R)-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸-4-t-부톡시-4-옥소부탄산(4.642 g, 10.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 뒤, 요오드화알릴(1.32 ㎖, 14.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 3.5시간 동안 서서히 -30℃로 가온시킨 뒤, 2.5시간 동안 -30℃에서 교반시켰다. 이 반응물은 물(50 ㎖) 및 1 N HCl(50 ㎖)로 켄칭하고, 에 틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(20∼60% EtOAc/헥산)로 정제하여, (2R,3S)-2-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-4-(t-부톡시카르보닐)-5-헥센산 3.256 g(64%)을 얻었다. MS (ESI): 466.2 (M - H+).
(1f) 무수 아세토니트릴(15 ㎖) 중 (2R,3S)-2-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-4-(t-부톡시카르보닐)-5-헥센산(2.930 g, 6.267 mmol)의 교반 용액에 DBU(1.91 ㎖, 12.53 mmol) 및 요오드화메틸(0.98 ㎖, 15.67 mmol)을 순서대로 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 반응물은 물(60 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(10∼20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 점성 오일로서 4-메틸 1-t-부틸 (2S,3R)-2-알릴-3-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)부탄디오에이트 2.523 g(84%)을 얻었다. MS (ESI): 504.2 (M + Na+).
(1g) -78℃에서 디클로로메탄(97 ㎖) 중 4-메틸 1-t-부틸 (2S,3R)-2-알릴-3-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)부탄디오에이트(2.336 g, 4.851 mmol)의 교반 용액에 오존을 버블링하였다. 용액이 청색으로 바뀐 뒤, 오존 버블링을 15분간 더 계속하였다. 그 뒤, 청색이 사라질 때까지 이 혼합물에 질소를 버블링하였다. 반응물은 황화디메틸(1.78 ㎖, 24.26 mmol)로 켄칭하고, 용액은 실온에서 2시 간 동안 교반시켰다. 용매는 감압 하에 제거하고, 잔류물은 콤비플래시(15∼25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 점성 오일로서 1-메틸 4-t-부틸 (2R,3S)-2-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-3-(2-옥소에틸)부탄디오에이트 1.853 g(79%)을 얻었다. MS (ESI): 506.1 (M + Na+).
(1h) 메탄올(17 ㎖) 중 1-메틸 4-t-부틸 (2R,3S)-2-({벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)-3-(2-옥소에틸)부탄디오에이트(836 mg, 1.729 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 10%(251 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 55 psi 수소 하에 15.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 메탄올로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 뒤, 메탄올로 세척하였다. 여과물은 감압 하에 농축시켜, 피페리딘-(3R,4S)-3,4-디카르복시산 4-t-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 417 ㎎(99%)을 얻었다. MS (ESI): 244.2 (M + H+).
(1i) 무수 디클로로메탄(11 ㎖) 중 피페리딘-(3R,4S)-3,4-디카르복시산 4-t-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(415 mg, 1.706 mmol)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린(0.474 ㎖, 4.265 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(651 mg, 2.559 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 25시간 동안 교반시킨 뒤, 반응물은 포화 NaHCO3 수용액(30 ㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(15∼25% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 무색 고 체로서 피페리딘-(3R,4S)-1,3,4-트리카르복시산 1-벤질 에스테르 4-t-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 490 ㎎(76%)을 얻었다. MS (ESI): 400.0 (M + Na+).
(1j) 디클로로메탄(12 ㎖) 중 피페리딘-(3R,4S)-1,3,4-트리카르복시산 1-벤질 에스테르 4-t-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(465 mg, 1.232 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(12 ㎖) 및 물(0.6 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축시키고, 잔류물은 톨루엔(3 X)으로 공비 혼합으로 세척하여, 피페리딘-(3R,4S)-1,3,4-트리카르복시산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 396 ㎎(100%)을 얻었다. MS (ESI): 320.1 (M - H+).
(1k) 무수 DMF(6 ㎖) 중 피페리딘-(3R,4S)-1,3,4-트리카르복시산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르(208 mg, 0.647 mmol)의 교반 용액에 (3R)-3-페닐-피롤리딘 히드로클로라이드(178 mg, 0.971 mmol), PyBOP(382 mg, 0.712 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(0.566 ㎖, 3.235 mmol)을 순서대로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 콤비플래시(40∼60% EtOAc/헥산)로 정제하여, (4S)-[(3R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-피페리딘-(3R)-1,3-디카르복시산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 200 ㎎(69%)을 얻었다. MS (ESI): 451.1 (M + H+).
(1l) 메탄올(8 ㎖) 중 (4S)-[(3R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-피페리딘-(3R)-1,3-디카르복시산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르(143 mg, 0.317 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(29 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 21시간 동안 1 atm 수소 풍선압 하에서 교반시켰다. 교반이 끝난 뒤, 반응 혼합물은 메탄올로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 뒤, 메탄올로 세척하였다. 여과물은 감압 하에 농축시켜, (4S)-[(3R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-피페리딘-(3R)-카르복시산 3-메틸 에스테르 100 ㎎(100%)을 얻었다. MS (ESI): 317.2 (M + H+).
(1m) 무수 디클로로메탄(2 ㎖) 중 (4S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-피페리딘-(3R)-카르복시산 3-메틸 에스테르(23 mg, 0.0727 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸 아민(0.038 ㎖, 0.218 mmol) 및 탄산 4-니트로-페닐 에스테르 테트라히드로-피란-4-일 에스테르(29 mg, 0.109 mmol, 실시예 34, 단계 1과 유사한 절차를 사용하여 제조함)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반시킨 뒤, 콤비플래시(60∼90% EtOAc/헥산)로 직접 정제하여, (4S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-피페리딘-(3R)-1,3-디카르복시산 3-메틸 에스테르 1-(테트라히드로-피란-4-일)에스테르 27 ㎎(84%)을 얻었다. MS (ESI): 445.1 (M + H+).
(1n) NH2OH/NaOMe(MeOH 중 1.5 M)의 제조 : 무수 메탄올(3 ㎖) 중 히드록실 아민 히드로클로라이드(702 mg, 10.00 mmol)의 교반 용액에 NaOMe(MeOH 중 25 중량%, 3.43 ㎖, 15.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 55℃에서 5분간 가열한 뒤, 실온으로 점차 가온시킨 뒤, 0℃로 냉각시켰다. 미정제 혼합물은 여과하여, MeOH 중 NH2OH/NaOMe 약 1.5 M 용액으로 추측되는 투명한 용액을 얻었다.
무수 메탄올(1.5 ㎖) 중 (4S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-피페리딘-(3R)-1,3-디카르복시산 3-메틸 에스테르 1-(테트라히드로-피란-4-일)에스테르(24 mg, 0.054 mmol)의 교반 용액에 상기 NH2OH/NaOMe(MeOH 중 1.5 M, 0.72 ㎖, 1.08 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 뒤, 반응물을 1 N HCl(1 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액(10 ㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 역상 HPLC(5∼95% 아세토니트릴/물로 용출(0.05% TFA))로 정제하여, 무색 반고체로서 (3R)-히드록시카르보모일-4-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)]-피페리딘-1-카르복시산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르 6.8 ㎎(28%)을 얻었다. MS (ESI): 446.1 (M + H+).
실시예 13
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였 다. ESI MS: m/z 432.1 (M + H)+.
실시예 14
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 432.1 (M + H)+.
실시예 15
2-메톡시에틸 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 420.1 (M + H)+.
실시예 16
테트라히드로-2H-피란-4-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 461.1 (M + H)+.
실시예 17
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 447.1 (M + H)+.
실시예 18
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 447.2 (M + H)+.
실시예 19
2-메톡시에틸 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 435.1 (M + H)+.
실시예 20
테트라히드로-2H-피란-4-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 460.2 (M + H)+.
실시예 21
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 446.2 (M + H)+.
실시예 22
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 446.2 (M + H)+.
실시예 23
2-메톡시에틸 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI MS: m/z 444.2 (M + H)+.
실시예 24
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
파트 1 : 출발 물질인 3a,4,7,7a-테트라히드로-시오벤조푸란-1,3-디온(30.4 g, 0.2 mole)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반하여 균질 혼합물을 형성하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 염화티오닐(14.6 ㎖)을 적가하였다. 첨가를 끝낸 뒤, 찬 배스(cold bath)는 제거하고, 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 뒤, 휘발물은 진공 중에서 제거하고, 생성된 잔류물은 포화 이탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 생성물은 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하고, 합한 추출액은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 증류로 정제하여, 순수 생성물 37.06 g(93%)을 얻었다.
파트 2 : 아세톤(127 ㎖) 중 파트 1로부터의 디에스테르(37 g, 187 mmole) 용액에 미리 제조한 인산 완충액(4 ㎖) 중 LE(25 mg, 1,025 단위, 41 단위/mg) 용액을 첨가하였다[인산 완충액(pH 8.0)은 증류수(2,530 ㎖)에 KH2PO4(34.43 g, 252 mmole) 및 NaOH(9.30 g, 233 mmole)를 첨가하여 제조함]. NaOH 수용액을 간간히 첨가하여 pH를 7∼8로 유지하면서, 균질 반응 혼합물을 실온에서 서서히 교반시켰다. 8일 후, 상기 용액은 NaCl로 포화시키고, HCl 용액을 사용하여 pH 3.0으로 산성화시켰다. 혼합물은 EtOAc(600 ㎖ x 3)로 추출하고, 합한 추출물은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 진공 중에서 농축하여, 소정의 생성물을 얻었다.
파트 3 : 봉인된 반응 용기 내의 염화메틸렌(40 ㎖) 중 광학적으로 순수한, 상기 제조한 모노 산(25 g), 2-메틸 프로펜(100 ㎖), 농축 H2SO4(1.63 ㎖)의 혼합물 을 실온에서 3일간 교반시켰다. 혼합물은 포화 이탄산나트륨 용액에 붓고, 헥산-디에틸 에테르(x 2)로 추출하였다. 합한 추출물은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켜, 오일로서 소정의 생성물30.3 g(91%)을 얻었다.
파트 4 : 상기 제조한 t-부틸 에스테르를 메탄올(82 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 뒤, 2 N NaOH(NaOH, 증류수 164 ㎖ 중 13.12 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 뒤, 이 혼합물을 1 N HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 추출액은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 진공 중에서 농축시켜, 정량적 수율로 소정의 생성물을 얻었다.
파트 5 : KOBu-t(10.61 ㎖, 1.0 M KOBu-t THF 및 THF 6.1 ㎖)의 0℃ 용액에 THF(12.2 ㎖) 중 시클로헥스-4-엔-(1R,2S)-디카르복시산-t-부틸 에스테르(1.6 g, 7.07 mmole)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 10∼15분간 및 실온에서 1∼2시간 동안의 순서로 교반시켰다. 반응이 완료된 후, pH가 약 2가 될 때까지, 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하고, 생성물은 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 추출물은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 소정의 생성물1.56 g(97 %)을 얻었다.
파트 6 : 염화메틸렌(60 ㎖)에 용해된, 파트 5로부터의 에피머화된 화합 물(5.5 g, 24.3 mmol)의 용액에 I2(18.5 g, 72.9 mmol), KI(24.2 g, 145.6 mmol) 및 NaHCO3(6.1 g, 72.9 mmol)를 순서대로 첨가한 뒤, 증류수(90 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2일간 빛이 없는 곳에서 교반시켰다. 이 때, 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하고, 생성물은 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질은 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 소정의 생성물 6.21 g(82%)을 얻었다.
파트 7 : 톨루엔(55 ㎖) 중 상기 제조한 요오드 화합물(6.6 g, 18.7 mmol)의 용액에 트리스(트리메틸실릴)실란(6.94 ㎖, 22.5 mmol) 및 AIBN(0.31 g, 1.87 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물은 90℃에서 1.5시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물은 상온으로 가온하고, 반응물은 10% 시트르산으로 켄칭한 뒤, EtOAc로 추출하였다. 유기상은 물(x 1), 포화 NaHCO3 용액(x 1), 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 소정의 생성물 3.42 g(80%)을 얻었다.
파트 8 : 톨루엔(0.86 ㎖) 중 (R)-3-페닐피롤리딘(234 mg, 1.59 mmol) 및 2 M AlMe3의 용액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이 용액에 THF(0.5 ㎖) 중 락톤 화합물(300 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 40℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 10% 시트르산, 물(x 1) 및 염수 (x 1) 순으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 뒤, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 소정의 생성물 180 ㎎(36%)을 얻었다.
파트 9 : 상기 제조한 화합물은 3시간 동안 염화메틸렌-TFA-H2O(45:50:5)에서 교반시켰다. HPLC 분석에 따라 반응이 끝난 뒤, 휘발물을 진공 중에서 제거하여, 정량적 수율로 소정의 생성물을 얻었다.
파트 10 : DMF(0.4 ㎖) 중 파트 9로부터의 화합물(12 mg, 0.038 mmol)의 용액, NH2OH·HCl(7.9 mg, 0.113 mmol), BOP(17.6 mg, 0.039 mmol) 및 DIEA(22.1 mg, 0.17 mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물은 직접 분취용 HPLC로 정제하였다. 소정의 생성물 4 ㎎(32%)을 얻었다. MS m/z: 333.1 (M + H+); 687.3 (2 x M + Na+).
실시예 25
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
파트 1 : 염화메틸렌(3 ㎖) 및 TFA(3 ㎖) 중 실험 24, 파트 7로부터 얻은 7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복시산 t-부틸 에스테르(0.92 g, 4.07 mmol)의 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. TLC 분석에 따라 반응이 끝난 뒤, 휘발물은 진공 중에서 제거하여, 소정의 생성물 0.67 mg(97%)을 얻었다.
파트 2 : DMF(0.4 ㎖) 중 상기 제조한 산의 0℃ 용액(30 mg, 0.176 mmol)에 4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘(41 mg, 0.212 mmol) 및 BOP(82 mg, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 5분간 교반시킨 뒤, DIEA(69 mg, 0.529 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 상온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물은 포화 이탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 추출물은 물(x 1) 및 염수(x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켜, 정량적 수율로 생성물을 얻었다.
파트 3 : THF(0.5 ㎖) 및 H2O(0.1 ㎖) 중 파트 2로부터 제조한 화합물 및 LiOH·H2O(22 mg, 0.529 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸 후, pH가 약 2가 될 때까지 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물은 EtOAc(x 3)로 추출하고, 합한 추출물은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 농축시켜, 소정의 5-히드록시-2-(페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르보닐)-시클로헥산카르복시산을 얻었다.
파트 4 : DMF(0.4 ㎖) 중 상기 제조한 화합물(24 mg, 0.07 mmol) 및 NH2OH·H2O의 용액에 BOP(34 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 5분간 교반한 뒤, DIEA(33 mg, 0.255 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. HPLC 분석에서 출발 물질이 완전히 소모되었음이 나타난 후, 미정제 반응 혼합물은 분취용 HPLC로 정제하여, 소정의 생성물 16 ㎎(63%)을 얻었다. MS m/z 345.1 (M + H+); 367.1 (M + Na+); 711.2 (2 x M + Na+).
실시예 26
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
메탄올(1 ㎖) 중 (5S)-히드록시-(2S)-(4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르보닐)-시클로헥산-(1S)-카르복시산 히드록시아미드(5 mg)의 용액에 5% BaSO4 상 Pd를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 수소 1 atm 하에서 교반시켰다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물은 농축시켜, 소정의 생성물 2.5 ㎎(50 %)을 얻었다. MS m/z 347.1 (M + H+); 369.1 (M + Na+); 715.3 (2 x M + Na+)+.
실시예 27
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
표제 화합물은 실시예 25에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 28
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
파트 1. t-부틸 3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트
에테르(20 ㎖) 중 t-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g, 5.40 mmol) 의 용액에 브롬화 페닐마그네슘(10.3 ㎖, 에테르 중 3.0 M, 6.21 mmol)을 실온에서 질소 하에 적가하였다. 반응물은 15분간 환류 가열시킨 뒤, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 붓고, 에테르(3 x)로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 소정의 생성물을 얻었다(700 mg, 49.24%). LCMS (M + H) 264.160.
파트 2. 3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤
t-부틸 3-히드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트(0.36 g, 0.0014 mol) 및 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖, 0.026 mol)의 혼합물은 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발물은 진공 하에서 제거하고, 톨루엔으로 2회 증발시켰다. 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 146.1 (M + H)+.
파트 3.
그 뒤, 표제 화합물은 실시예 25에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 29
(1S,2S)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-피롤리딘-1-일시클로헥산카르복사미드
단계 1 : 2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-6-옥사 비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 의 제조
염화메틸렌(3 ㎖) 중 7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복시산 t-부틸 에스테르(500 mg)의 용액에 TFA(3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 용액은 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 염화메틸렌(x 3)으로 공비 혼합으로 세척하고, DMF(3 ㎖)에 재용해시켰다. 이 용액에 (R)-3-페닐피롤리딘을 첨가하고, 생성된 혼합물은 0℃로 냉각시킨 뒤, PyBOP(1.25 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.42 ㎖)을 순차 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 반응 용액은 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(x 3), 물 및 염수로 세척하였다. 유기상은 MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 8% 메탄올로 용출)로 정제하였다. MS (ESI): 300.1 (M + H+)
단계 2 : 5-히드록시-2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥산-카르복시산 벤질 에스테르의 제조
THF(4 ㎖) 중 상기 제조한 화합물(400 mg)의 용액에 수산화리튬(302 mg) 및 물(1 ㎖)을 순서대로 첨가하였다. 3시간 뒤, 반응 혼합물은 1 N HCl로 희석시키고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
아세토니트릴(10 ㎖) 중 상기 잔류물의 용액에 브롬화벤질(0.41 ㎖) 및 DBU(0.51 ㎖)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반한 뒤, 반응 혼합물은 감압 하에 농축시킨 뒤, 잔류물은 EtOAC에 용해시키고, 그 뒤, 10% 시트르산 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상은 MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 5% 메탄올로 용출)로 정제하였다. MS (ESI): 408.2 (M + H+)
단계 3 : 5-옥소-2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥산-카르복시산 벤질 에스테르의 제조
단계 2로부터의 알코올 화합물(400 mg)의 용액에 Dess-Martin 제제(500 mg)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 뒤, 혼합물은 염화메틸렌으로 희석시킨 뒤, 0.1 N NaOH 수용액(12 ㎖)을 첨가하고, 약 20분간 계속 교반시켰다. 유기층은 0.1 N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 5% 메탄올로 용출)로 정제하였다. MS (ESI): 406.1 (M + H+)
단계 4 : 2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-5-피롤리딘-1-일-시클로헥산카르복시산 벤질 에스테르의 제조
1,2-디클로로에탄 중 상기 제조한 케톤 화합물(30 mg)의 용액에 피롤리딘(6 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 10분간 교반시킨 뒤, NaBH(OAc)3(24 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 1시간 더 교반시킨 뒤, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상은 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 뒤, 감압 하에서 건조하도록 농축시켰다. MS (ESI): 461.2 (M + H+)
단계 5 : 2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-5-피롤리딘-1-일-시클로헥산카르복시산 히드록시아미드의 제조
메탄올(1 ㎖) 중 상기 제조한 화합물(30 mg, 미정제)의 용액에 탄소 상 팔라듐(20 mg)을 첨가하였다. 현탁액은 수소 풍선압 하에서 밤새 교반시켰다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): 371.2 (M + H+).
DMF(0.3 ㎖) 중 상기 잔류물의 용액에 히드록실아민(14 mg)을 첨가하고, 혼합물은 0℃로 냉각시킨 뒤, PyBOP(34 mg) 및 NMM(18 iL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 약 3시간 동안 교반시킨 뒤, 분취용 HPLC에 직접 가하여, 최종 생성물을 얻었다. MS (ESI): 386.2 (M + H+)
실시예 30
(1S,2S,5S)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-모르폴린-4-일시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 402.2 (M + H+)
실시예 31
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-모르폴린-4-일시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 402.2 (M + H+)
실시예 32
(1S,2S)-N-히드록시-5-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 402.2 (M + H+)
실시예 33
(1S,2S,5S)-2-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,5-디히드록시시클로헥산카르복사미드
단계 1 : 2-[4-(4-t-부틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조
이 화합물은 실시예 29, 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 371.1 (M + H+)
단계 2 : 2-[4-(4-t-부틸-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-5-히드록시-시클로헥산카르복시산 히드록시아미드의 제조
THF(2 ㎖) 중 상기 제조한 화합물의 용액에 수산화리튬(45 mg) 및 물(0.5 ㎖)을 순서대로 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물은 1 N HCl 용액으로 희석시키고, EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압 하에 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
미정제 잔류물(45 mg)은 DMF(0.3 ㎖)에 용해시키고, 히드록실아민 HCl 염(25 mg)을 첨가하였다. 혼합물은 0℃로 냉각시키고, PyBOP(68 mg) 및 DIEA(93 iL)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 뒤, 미정제 반응 혼합물을 분취용 HPLC 상에 직접 가하여, 최종 생성물을 얻었다. MS (ESI): 404.2 (M + H+)
실시예 34
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 ((3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바메이트
단계 1 : 탄산 4-니트로-페닐 에스테르 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르의 제조
염화메틸렌 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트(1.21 g)의 용액에 S-(+)-3-히드록시테트라히드로푸란(0.51 g) 및 NMM(0.66 ㎖)을 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 뒤, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물은 소량의 염화메틸렌에 용해시킨 뒤 여과시켰다. 여과물은 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 30% 에틸 아세테이트로 용출)로 정 제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2 : 5-메틸아미노-2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥산카르복시산 벤질 에스테르의 제조
이 화합물은 실시예 29, 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 421.2 (M + H+)
단계 3 : 5-[메틸-(테트라히드로-푸란-3-일옥시카르보닐)-아미노]-2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥산카르복시산 벤질 에스테르의 제조
THF(0.3 ㎖) 중 상기 제조한 화합물(37 mg)의 용액에 DIEA(31 ㎖) 및 THF(0.3 ㎖) 중 탄산 4-니트로-페닐 에스테르 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르(25 mg)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 뒤, 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 5% 메탄올로 용출)로 정제하여, 소정의 생성물을 얻었다. MS (ESI): 535.2 (M + H+)
단계 4 : [3-히드록시카르바모일-4-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥실]-메틸-카르밤산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르의 제조
이 화합물은 실시예 29, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 460.2 (M + H+)
실시예 35
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 ((3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 34에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 460.2 (M + H+)
실시예 36
테트라히드로-2H-피란-4-일 ((3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 34에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 474.2 (M + H+)
실시예 37
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 1 : 5-(4-니트로-펜옥시카르보닐옥시)-2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥사-2,3-디엔카르복시산 벤질 에스테르의 제조
염화메틸렌 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트(181 mg)의 용액에 5-히드록시-2-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥산카르복시산 벤질 에스테르(183 mg) 및 NMM(99 ㎕)을 순서대로 첨가하였다. 반응물을 60시간 동안 교반한 뒤, 휘발물은 진공 중에서 제거하였다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 5% 메탄올로 용출)로 정제하여, 카르바메이트 화합물을 얻었다. MS (ESI): 573.2 (M + H+)
단계 2 : 피롤리딘-1-카르복시산 3-벤질옥시카르보닐-4-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥실 에스테르의 제조
이 화합물은 실시예 34, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 505.2 (M + H+).
단계 3 : 피롤리딘-1-카르복시산 3-히드록시카르바모일-4-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-시클로헥실 에스테르의 제조
이 화합물은 실시예 29, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 430.3 (M + H+) 315.2 (M-114)+
실시예 38
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 390.2 (M + H+) 315.2 (M-114)+
실시예 39
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 404.3 (M + H+) 315.2 (M-114)+
실시예 40
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카 르보닐}시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 446.2 (M + H+) 315.2 (M-114)+
실시예 41
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 446.3 (M + H+) 315.2 (M-114)+
실시예 42
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1 : t-부틸 4-[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란(200.0 ㎖, 2.466 mol) 중 t-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(10.50 g, 0.05270 mol)의 용액에 테트라히드로푸란(55.96 ㎖) 중 리튬 헥사메틸디실아지드 1.00 M을 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 생성된 혼합물에 고형 N-페닐비스(트리플루오로메탄-설폰이미드) (20.00 g, 0.05598 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 2시간 동안 교반한 뒤 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 감압 하에 THF를 증발시킨 뒤, 잔류물을 에테르로 희석시켰다. 혼합물은 1 N HCl, 1 N NaOH 및 염수 순으로 세척하였다. 그 뒤, 유기층은 건조시키고, 건조하도록 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼(헥산 중 0∼20% 에틸 아세테이트로 용출) 상에 가하여, 에놀 트리플레이트를 얻었다(17.46 g, 84%). MS (ESI): (-Boc) 232.0.
단계 2 : t-부틸 4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
테트라히드로푸란(150.0 ㎖, 1.849 mol) 중 t-부틸 4-[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(11.0 g, 0.0332 mol), (3-이소프로필페닐)보론산(5.44 g, 0.0332 mol) 및 인산칼륨(21.1 g, 0.0996 mol)의 혼합물을 15분간 탈기시킨 뒤, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (2 g, 0.002 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 밤새 환류시켰다. THF의 대부분을 증발시킨 뒤, 잔류물은 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조하도록 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼(헥산 중 0∼20% EtOAc로 용출) 상에 가하였다(9.1 g, 91%). MS (ESI): (M-Bu) 246.1.
단계 3 : De-Boc
t-부틸 4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.54 g, 0.00844 mol)를 실온에서 30분간 TFA 10 ㎖로 처리하였다. TFA를 증발시킨 뒤, 잔류물은 고 진공 상에 노출시키고, 그 뒤, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4 : 2-[4-(3-이소프로필-페닐)-3,6-디히드로-2 H -피리딘-1-카르보닐]-피 페리딘-3-카르복시산 t-부틸 에스테르의 제조
DMF(0.6 ㎖) 중 피페리딘-2,3-디카르복시산 3-t-부틸 에스테르(100 mg)의 0℃ 용액에 4-(3-이소프로필-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(97 mg), PyBOP(232 mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.152 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액은 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액(x 3), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 희석시킨 뒤, 감압 하에 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): 413.2 (M + H+)
단계 5 : 2-[4-(3-이소프로필-페닐)-3,6-디히드로-2 H -피리딘-1-카르보닐]-피페리딘-3-카르복시산 벤질옥시-아미드의 제조
염화메틸렌(1.3 ㎖) 중 상기 제조한 미정제 생성물의 용액에 TFA(3.5 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반한 뒤, 감압 하에 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 벤젠으로 수회 공-증발시켜, 물을 제거하였다. 잔류물은 DMF(1 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 뒤, O-벤질히드록시아민(83 mg), PyBOP(249 mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.31 ㎖) 순으로 첨가하였다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 용액은 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액(x 3), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 10% 메탄올로 용출)로 정제하여, 소정의 생성물을 얻었다. MS (ESI): 462.2 (M + H+)
단계 6 : 3-벤질옥시카르바모일-2-[4-(3-이소프로필-페닐)-3,6-디히드로-2 H -피리딘-1-카르보닐]-피페리딘-1-카르복시산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르의 제조
THF(0.5 ㎖) 중 상기 제조한 화합물(50 mg)의 용액에 THF(0.5 ㎖) 중 DIEA (40 iL) 및 탄산 4-니트로-페닐 에스테르 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르(30 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 뒤, 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌 중 7% 메탄올로 용출)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): 576.3 (M + H+)
단계 7 : 3-히드록시카르바모일-2-[4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-1-카르보닐]-피페리딘-1-카르복시산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르의 제조
메탄올(1 ㎖) 중 상기 제조한 화합물의 용액에 탄소 상 팔라듐(20 mg)을 첨가하였다. 현탁액은 수소 풍선압 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 여과하고, 감압 하에서 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여, 최종 생성물을 얻었다. MS (ESI): 488.2 (M + H+)
실시예 43
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 488.2 (M + H+)
실시예 44
테트라히드로-2H-피란-4-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 502.2 (M + H+)
실시예 45
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 447.2 (M + H+)
실시예 46
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 447.2 (M + H+)
실시예 47
테트라히드로-2H-피란-4-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): 461.2 (M + H+)
실시예 48
벤질 {5-[({(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아세틸)아미노]펜틸}카르바메이트
파트 1 : 1,2-디벤질 3-t-부틸 (2S,3S)-5-옥소피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알(conical vial)에 염화옥살릴(0.080 ㎖, 0.92 mmol) 및 염화메틸렌(0.7 ㎖)를 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 뒤, 염화메틸렌(0.3 ㎖) 중 디메틸 설폭시드(0.080 ㎖, 1.13 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 45분간 교반시킨 뒤, 염화메틸렌(1 ㎖) 중 1,2-디벤질 3-t-부틸 (2S,3S)-5-히드록시피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트(266 mg, 0.567 mmol)의 용액을 적가하고, 이 용액을 약 0℃로 1.5시간 동안 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각시킨 뒤, 트리에틸아민(0.240 ㎖, 1.72 mmol)을 적가하고, 약 0℃로 서서히 가온하면서 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응물은 5% 시트르산(2 ㎖)을 적가하여 켄칭하고, 염화메틸렌(15 ㎖)으로 희석시켰다. 유기층은 염수(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켜, 끈적거리는 황색 오일로서 소정의 케톤 264 ㎎(100%)을 얻었다. LCMS (ESI): 490 (M + Na+)
파트 2 : 1,2-디벤질 3-t-부틸 (2S,3S)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(199 mg, 0.597 mmol) 및 톨루엔(5 ㎖)을 놓았다. 이 불균일 용액에, 톨루엔(3 ㎖) 중 1,2-디벤질 3-t-부틸 (2S,3S)-5-옥소피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트(93 mg, 0.199 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 그 뒤, 휘발물은 진공 중에서 제거하고, 황색 오일은 콤비플래시(헥산 중 10∼30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1,2-디벤질 3-t-부틸 (2S,3S)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트 83 ㎎(80%)을 얻었다. LCMS (ESI): 424 (M - CO2 t-Bu + 2H+), 468 (M - t-Bu + 2H+), 524 (M + H+).
파트 3 : (2S,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-2-카르복시산
메탄올(5 ㎖) 중 1,2-디벤질 3-t-부틸 (2S,3S)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트(98 mg, 0.188) 용액은 10% 탄소 상 팔라듐(100 mg, 0.094)의 존재 하에 수소의 풍선압 하에서 밤새 수소화시켰다. 생성된 반응 혼 합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 침전물은 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하였다. 휘발물은 진공 중에서 제거하여 끈적끈적한 무정질 고체로서 (2S,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-2-카르복시산 50 ㎎(88%)을 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 하기의 커플링 반응에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): 246 (M - t-Bu + H+), 302 (M + H+).
파트 4 : t-부틸 (2S,3S)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: (2S,3S)-3-(t-부톡시카르보닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-2-카르복시산(50 mg, 0.166 mmol), 무수 DMF(2 ㎖), BOP 제제(100 mg, 0.226 mmol), 3-페닐-피롤리딘(25 mg, 0.17 mmol), 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(0.086 ㎖, 0.49 mmol). 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켜 미정제 생성물 75 mg을 얻었으며, 이는 다음 가수 분해 반응에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): 431 (M + H), 375 (M - t-Bu + 2H+).
파트 5 : {(5S,6S)-5-(t-부톡시카르보닐)-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아세트산
THF(3 ㎖) 중 t-부틸 (2S,3S)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트 용액은 0℃로 냉각시킨 뒤, 수산화리튬(7 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 상온으로 가온시킨 뒤, 반응 혼합물은 밤새 교반시켰다. 휘발물은 진공 중에서 제거하여 회색이 도는 흰색(off-white) 고체로서 {(5S,6S)-5-(t-부톡시카르보닐)-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아세트산 60 ㎎(87%)을 얻었으며, 이는 중화 및 정제하지 않고 다음 커플링 반응에서 사용하였다. MS (ESI): 417 (M + H+).
파트 6 : t-부틸 (2S,3S)-5-{2-[(5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: {(5S,6S)-5-(t-부톡시카르보닐)-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아세트산(60 mg, 0.144 mmol), 무수 DMF(2 ㎖), BOP 제제(100 mg, 0.226 mmol), N,N-Cbz-1,5-디아미노펜탄 히드로클로라이드(45 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(0.086 ㎖, 0.49 mmol). 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(25분간 염화메틸렌 중 0∼10% 메탄올)로 정제하여, t-부틸 (2S,3S)-5-{2-[(5- {[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트 56 ㎎(62%)을 얻었다. LCMS (ESI): 635 (M + H+), 636 (M + 2H+).
파트 7 : (2S,3S)-5-{2-[(5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복시산
염화메틸렌(2 ㎖) 중 t-부틸 (2S,3S)-5-{2-[(5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트(40 mg, 0.063 mmol)의 용액에 물 및 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 휘발물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물은 벤젠(2 x 3 ㎖) 및 헵탄(2 x 3 ㎖)으로 공비 혼합으로 세척하였다. 미정제 생성물은 고진공 하에서 건조시키고, 더 정제하지 않고 다음 커플링 반응에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 579 (M + H).
파트 8 : 벤질 {5-[({(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아세틸)아미노]펜틸}카르바메이트
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: (2S,3S)-5-{2-[(5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복시산(0.063 mmol), 무수 DMF(1.5 ㎖), PyBOP 제제(40 mg, 0.076 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(20 mg, 0.289 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.046 ㎖, 0.42 mmol). 밤새 교반시킨 후, 미정제 반응 혼합물을 분취용 HPLC 정제에 직접 가하여, 순수 {7-[5-(S)-히드록시카르보밀-6-(R)-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-일]-6-옥소-헵틸}-카르밤산 벤질 에스테르 14 ㎎을 얻었다(2 단계에 대해 38%). LCMS (ESI): 594 (M + H+), 595 (M + 2H+).
실시예 49
(2S,3S)-5-{2-[(5-아미노펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-히드록시-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
메탄올(2 ㎖) 중 {7-[5-(S)-히드록시카르보밀-6-(R)-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-일]-6-옥소-헵틸}-카르밤산 벤질 에스테르(10 mg, 0.0169 mmol) 용액은 수소의 풍선압 하에서 황화바륨 상 팔라듐(5%) (10 mg, 0.0047 mmol)을 사용하여 수소화시켰다. 4시간 동안 교반시킨 뒤, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 침전물은 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하였다. 휘발물은 진공 중에서 제거하여, 5-(7-아미노-2-옥소-헵틸)-2-(R)-(3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-(S)-카르복시산 히드록시아미드 6.5 ㎎(84%)을 얻었다. LCMS (ESI): 460 (M + H+).
실시예 50
(1S,2S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
파트 1 : 4-메톡시카르보닐메틸렌-시클로헥산-1-(S)-2-(S)-디카르복시산 2- (S)-벤질 에스테르 1-(S)-t-부틸 에스테르
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-옥소-시클로헥산-1-(S)-2-(S)-디카르복시산 2-(S)-벤질 에스테르 1-(S)-t-부틸 에스테르(470 mg, 1.42 mmol), 톨루엔(35 ㎖) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.4 g, 7.2 mmol)를 넣었다. 이종성 혼합물은 환류 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 그 뒤, 휘발물은 진공 중에서 제거하고, 황색 오일은 콤비플래시(헥산 중 10∼30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-메톡시카르보닐-메틸렌-시클로헥산-1-(S)-2-(S)-디카르복시산 2-(S)-벤질 에스테르 1-(S)-t-부틸 에스테르 496 ㎎(85%)을 얻었다. LCMS (ESI): 301 (M - CO2(t-Bu) - Me + 3H+), 411 (M + Na+).
파트 2 : 4-메톡시카르보닐메틸렌-시클로헥산-1-(S)-2-(S)-디카르복시산 2-(S)-벤질 에스테르
염화메틸렌(8 ㎖) 중 4-메톡시카르보닐-메틸렌-시클로헥산-1-(S)-2-(S)-디카르복시산 2-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(496 mg, 1.21 mmol)의 용액에 몇 방울의 물과 트리플루오로아세트산(16 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 뒤, 휘발물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물은 공비 혼합으로 벤젠(2 x 5 ㎖), 헵탄(2 x 5 ㎖) 및 톨루엔(2 x 5 ㎖)으로 세척하였다. 미정제 생성물은 고 진공 하에서 건조시키고, 더 정제하지 않고 다음 커플링 반응에서 직접 사용하 였다. MS (ESI): 355 (M + Na+).
파트 3 : 5-메톡시카르보닐메틸렌-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산 벤질 에스테르
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 10 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: 4-메톡시카르보닐메틸렌-시클로헥산-1-(S)-2-(S)-디카르복시산 2-(S)-벤질 에스테르(172 mg, 0.52 mmol), 무수 DMF(4 ㎖), PyBOP 제제(324 mg, 0.62 mmol), N-페닐 피페라진(0.10 ㎖, 0.655 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.220 ㎖, 2.02 mmol). 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 이 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(30분간 염화메틸렌 중 0∼10% 메탄올)로 정제하여, 순수 5-메톡시카르보닐메틸렌-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산 벤질 에스테르 233 ㎎(94%)을 얻었다. LCMS (ESI): 477 (M + H+).
파트 4 : 5-메톡시카르보닐메틸렌-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산
메탄올(5 ㎖) 중 5-메톡시카르보닐메틸렌-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산 벤질 에스테르(233 mg, 0.49)의 용액을 수소의 풍 선압 하에서 2시간 동안 10% 탄소 상 팔라듐(150 mg, 0.14)의 존재 하에 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 침전물은 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하였다. 휘발물은 진공 중에서 제거하여, 점액성 오일로서 5-메톡시-카르보닐메틸렌-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산 172 ㎎(90%)을 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 다음 커플링 반응에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): 389 (M + H+).
파트 5 : [3-(S)-베닐옥시카르바모일-4-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: 5-메톡시 카르보닐-메틸렌-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산(172 mg, 0.44 mmol), 무수 DMF(3 ㎖), PyBOP 제제(320 mg, 0.61 mmol), O-벤질-히드록실아민 히드로클로라이드(100 mg, 0.627 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.160 ㎖, 1.47 mmol). 이 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(30분간 염화메틸렌 중 0∼15% 메탄올)로 정제하여, 순수 [3-(S)-베닐옥시카르바모일-4-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르 213 ㎎(98%)을 얻었 다. LCMS (ESI): 494 (M + H+).
파트 6 : [3-(S)-베닐옥시카르바모일-4-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산
THF(5 ㎖) 중 [3-(S)-베닐옥시카르바모일-4-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르(213 mg, 0.432 mmol)의 용액에 물(3 ㎖) 및 수산화리튬(40 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반시킨 뒤, 반응 혼합물은 1 N HCl로 산성화시켜 pH를 약 5로 조정하였다. 생성물은 에틸 아세테이트(4 x 5 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층은 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 휘발물은 진공 중에서 제거하여, 점성 오일로서 [3-(S)-베닐옥시카르바모일-4-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산 154 ㎎(87%)을 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 다음 커플링 반응에서 사용하였다. MS (ESI): 480 (M + H+).
파트 7 : 5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산 벤질옥시-아미드
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: [3-(S)-베닐옥시카르바모일-4-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥실]-아세트산(16 mg, 0.033 mmol), 무수 DMF(1 ㎖), PyBOP 제제(20 mg, 0.038 mmol), 피페리딘 (0.010 ㎖, 0.101 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.01 ㎖, 0.092 mmol). 이 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(30분간 염화메틸렌 중 0∼10% 메탄올)로 정제하여, 순수 5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐)-시클로헥산-(S)-카르복시산 벤질옥시-아미드 17 ㎎(94%)을 얻었다. LCMS (ESI): 547 (M + H+).
파트 8 : 5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산-(S)-카르복시산 히드록시아미드
메탄올(2 ㎖) 중 5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-2(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산-(S)-카르복시산 벤질옥시-아미드(16 mg, 0.029 mmol)의 용액은 수소의 풍선압 하에서 황산바륨 상 팔라듐(5%) (40 mg, 0.018 mmol)을 사용하여 수소화시켰다. 6시간 동안 교반시킨 뒤, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 침전물은 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하였다. 휘발물은 진공 중에서 제거하고, 잔류물은 분취용 HPLC(30분간 수중 0.1% TFA에 대한 아세토니트릴 중 0.1% TFA의 0∼40% 구배)로 정제하여, 백색 고체로서 5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산-(S)-카르복시산 히드록시아미드 6 ㎎(46%)을 얻었다. LCMS (ESI): 457 (M + H+).
실시예 51
(1S,2S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
표제 화합물은 상기 약술된 일반 절차를 사용하여 제조하였다. 유사 화합물에 대해 상기 파트 7에 기재되어 있는 아미드 커플링 반응으로, 5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산카르복시산 벤질옥시-아미드 18 ㎎(100%)을 얻었다. LCMS (ESI): 533 (M + H+). 유사 화합물에 대해 파트 7에서 상술한, 벤질기를 제거하기 위한 후속 수소화 반응으로, 백색 고체로서 5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산-(S)-카르복시산 히드록시아미드 7 ㎎(46%)을 얻었다. LCMS (ESI): 443 (M + H+).
실시예 52
(1S,2S)-N-히드록시-5-{2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
표제 화합물은 상기 약술된 일반 절차를 사용하여 제조하였다. 유사 화합물에 대해 파트 7에 상술되어 있는 아미드 커플링 반응으로, 5-[2-옥소-2-(3-R-히드록시피롤리딘-1-일-에틸]-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산-(S)-카르복시산 벤질옥시-아미드 13 ㎎(72%)을 얻었다. LCMS (ESI): 549 (M + H+). 유사 화합물에 대해 파트 8에 상술되어 있는, 벤질기를 제거하기 위한 후속 수소화 반응으로 백색 고체로서 5-[2-옥소-2-(3-(R)-히드록시피롤리딘-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산-(S)-카르복시산 히드록시아미드 5 ㎎(45%)을 얻 었다. LCMS (ESI): 459 (M + H+).
실시예 53
(1S,2S)-N(2)-히드록시-N(1)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)시클로헥산-1,2-디카르복사미드
파트 1 : 4-히드록시메틸-2-메틸 퀴놀린
N2(g) 퍼지(purge) 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 다음을 순서대로 넣었다: 퀴날딘(0.57 g, 4.0 mmol), 메탄올(8 ㎖) 및 물(4 ㎖). 용액은 0℃로 냉각시킨 뒤, 다음을 순서대로 첨가하였다: 농축 황산(0.2 ㎖, 4 mmol), 황산철(Ⅱ) 7수화물(0.33 g, 1.2 mmol) 및 철 분말(0.067 g, 1.2 mmol). 이 이종성 혼합물을 10분간 교반시킨 뒤, 히드록실아민-O-설폰산(HOSA) (1.36 g, 12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 6시간 동안 교반한 뒤, pH가 약 10이 될 때까지 50% NaOH로 반응물을 켄칭하였다. 갈색 용액은 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 뒤, 염화메틸렌(4 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상은 물(20 ㎖) 및 염수 (15 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 진공 중에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었으며, 이는 콤비플래시(30분간 헥산 중 0∼60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수 4-히드록시메틸-2-메틸 퀴놀린 360 ㎎(52%)을 얻었다. LCMS (ESI): 174 (M + H+).
파트 2 : 4-클로로메틸-2-메틸 퀴놀린
4-히드록시메틸-2-메틸 퀴놀린(7.0 g, 40 mmol)은 클로로포름(150 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 염화티오닐(15.0 ㎖)을 이 온도에서 천천히 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 실온 이하로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 용매는 진공 중에서 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 분쇄하여, HCl 염으로서 4-클로로메틸-2-메틸 퀴놀린 9.0 g(100%)을 얻었다. MS (ESI): 191.9 (M + H+).
파트 3 : t-부틸 N-(4-히드록시페닐) 카르바메이트
N2(g) 출입구가 있는 고무 격막 및 자석 교반 막대가 장착되어 있는 건조한 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노 페놀(5.0 g, 45.8 mmol) 및 THF(50 ㎖)를 넣었다. 이종성 용액은 0℃로 냉각시킨 뒤, 디-t-부틸 디카르보네이트(12 g, 55 mmol)를 첨가하였다. 상기 첨가 시에 열이 발생하였으며, 흐린 용액은 투명하게 되었다. 이 용액은 서서히 상온으로 가온시킨 뒤, 밤새 교반시켰다. 휘발물은 진공 중에서 제거하여, t-부틸 N-(4-히드록시페닐)카르바메이트(11.3 g)를 얻었다. LCMS (ESI): 154 (M -t-Bu + 2H+), 232 (M + Na+).
파트 4 : [4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐]-카르밤산 t-부틸 에스테르
자석 교반 막대가 장착된 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(150 ㎖) 중 4-클로로메틸-2-메틸 퀴놀린(6.84 g, 30.0 mmol), t-부틸 N-(4-히드록시페닐)카르바메이트(6.24 g, 30.0 mmol), Cs2CO3(20.0 g, 60.0 mmol) 및 n-Bu4NI(11.1 g, 30.0 mmol)를 넣었다. 이 용액은 3시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 뒤, 냉수를 첨가하고, 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출액은 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤, 농축시켰다. CH2Cl2/EtOAc와 콤비플래시 크로마토그래피로 소정의 생성물 8.0 g(73%)을 얻었다. MS (ESI): 365.3 (M + H+).
파트 5 : 4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐아민 히드로클로라이드
에틸 아세테이트(5 ㎖) 중 [4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐]-카르밤산 t-부틸 에스테르(1.5 g, 4.1 mmol)의 용액에 디옥산(20 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하고, 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 뒤, 에틸 에테르를 첨가하고, 침전물은 여과한 뒤, 에틸 에테르로 세척하여, HCl 염으로서 소정의 유리 아민 1.3 g을 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다. MS (ESI): 265.0 (M + H+).
파트 6 : 5-메톡시카르보닐메틸렌-2-(S)-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐카르바모일]-시클로헥산카르복시산 1-(S)-벤질 에스테르
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 10 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: 4-메톡시카르보닐메틸렌-시클로헥산-1-(S), 2-(S)-디카르복시산 2-(S)-벤질 에스테르(172 mg, 0.52 mmol), 무수 DMF(4 ㎖), PyBOP 제제(324 mg, 0.62 mmol), 4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐아민 히드로클로라이드(172 mg, 0.655 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.30 ㎖, 2.76 mmol). 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세 테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(30분간 염화메틸렌 중 0∼10% 메탄올)로 정제하여, 순수 생성물 267 ㎎(89%)을 얻었다. LCMS (ESI): 579 (M + H+).
파트 7 : 5-메톡시카르보닐메틸-2-(S)-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)-페닐카르바모일]-시클로헥산-(S)-카르복시산
메탄올(5 ㎖) 중 벤질 메틸 에스테르(267 mg, 0.46)의 용액을 10% 탄소 상 팔라듐(150 mg, 0.14)의 존재 하에 2시간 동안 수소의 풍선압 하에서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 침전물은 메탄올(2 x 5 ㎖)로 세척하였다. 휘발물은 진공 중에서 제거하여, 점액성 오일로서 소정의 카르복시산 212 ㎎(94%)을 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 다음 커플링 반응에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): 491 (M + H+).
파트 8 : {3-(S)-벤질옥시카르바모일-4-(S)-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐카르바모일]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: 5-메톡시카르보닐메틸-2-(S)-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)-페닐카르바모일]-시클로헥산-(S)-카르복시산(212 mg, 0.43 mmol), 무수 DMF(3 ㎖), PyBOP 제제(320 mg, 0.61 mmol), O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드(100 mg, 0.627 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.160 ㎖, 1.47 mmol). 이 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(30분간 염화메틸렌 중 0∼15% 메탄올)로 정제하여, 순수 아미드 238 ㎎(93%)을 얻었다. LCMS (ESI): 596 (M + H+).
파트 9 : {3-(S)-벤질옥시카르바모일-4-(S)-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐카르바모일]-시클로헥실}-아세트산
THF(5 ㎖) 중 {3-(S)-벤질옥시 카르바모일-4-(S)-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐카르바모일]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르(238 mg, 0.40 mmol) 용액에 물(3 ㎖) 및 수산화리튬(40 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반시킨 뒤, 반응 혼합물은 1 N HCl로 산성화시켜 pH를 약 5로 조정하였다. 생성물은 에틸 아세테이트(4 x 5 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층은 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 건조시키며(NaSO4), 휘발물은 진공 중에서 제거하여, 점액성 오일로서 소정의 카르복시산 210 ㎎(90%)을 얻었으며, 이는 더 정제하지 않고 다음 커플링 반응에서 사용하였다. MS (ESI): 582 (M + H+).
파트 10 : 4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-시클로헥산-1-(S)-,2-(S)-디카르복시산 2-(S)-(벤질옥시-아미드) 1-(S)-{[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐]- 아미드
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 5 ㎖ 코니칼 바이알에 다음을 순서대로 넣었다: {3-(S)-벤질옥시카르바모일-4-(S)-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐카르바모일]-시클로헥실}-아세트산(20 mg, 0.034 mmol), 무수 DMF(1 ㎖), PyBOP 제제(20 mg, 0.038 mmol), 피페리딘(0.010 ㎖, 0.101 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.01 ㎖, 0.092 mmol). 이 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 뒤, 반응물은 5% 시트르산(1 ㎖)으로 켄칭하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(15 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 희석시켰다. 수성층은 에틸 아세테이트(3 x 3 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상은 포화 이탄산나트륨(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 뒤(NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(30분간 염화메틸렌 중 0∼10% 메탄올)로 정제하여, 소정의 아미드 21 ㎎(95%)을 얻었다. LCMS (ESI): 649 (M + 1H).
파트 11 : 4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-시클로헥산-1-(S)-, 2-(S)-디카르복시산 2-(S)-히드록시아미드 1-{[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐]-아미드}
메탄올(2 ㎖) 중 4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-시클로헥산-1-(S), 2-(S)-디카르복시산 2-(S)-(벤질옥시-아미드) 1-(S)-{[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐]-아미드}(18 mg, 0.028 mmol) 용액은 황산바륨 상 팔라듐(5%) (40 mg, 0.018 mmol)을 사용하고, 수소의 풍선압 하에서 수소화시켰다. 6시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 침전물은 메탄올(2 x 5 ㎖) 로 세척하였다. 휘발물은 진공 중에서 제거하고, 잔류물은 분취용 HPLC(30분간 수중 0.1% TFA에 대한 아세토니트릴 중 0.1% TFA의 0∼40% 구배)로 정제하여, 백색 고체로서 소정의 히드록솜산(hydroxomic acid) 10 ㎎(64%)을 얻었다. LCMS (ESI): 559 (M + H+).
하기 화합물은 상기 기재되고 예시된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 54
(2S,3S,5R)-2-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N,5-디히드록시피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5S)-2-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N,5-디히드록시피페리딘-3-카르복사미드
이들 화합물은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 388.3.
실시예 55
(2S,3S,5R)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이들 화합물은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 349.3.
실시예 56
(2S,3S,5R)-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이들 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 460.3.
실시예 57
(2S,3S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5R)-N,5-디히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
이들 화합물은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 390.2.
실시예 58
(2S,3S,5R)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드
이들 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 501.3.
실시예 59
(1S,2S)-N-히드록시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 50에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 472.2.
실시예 60
(1S,2S)-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 50에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 459.2.
실시예 61
(1S,2S)-N-히드록시-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 50에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 447.2.
실시예 62
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 405.1.
실시예 63
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 419.1.
실시예 64
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 445.1.
실시예 65
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 459.2.
실시예 66
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보 닐]시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 461.1.
실시예 67
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 461.1.
실시예 68
(1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로프로필카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 431.1.
실시예 69
(3R,4S)-N-히드록시-1-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 445.2.
실시예 70
(3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
이들 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 445.2.
실시예 71
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 (2S,3S)-2-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 503.3.
실시예 72
(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF(2 ㎖) 중 5-옥소-(2S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-시클로헥산-(1S)-카르복시산 벤질 에스테르(94 mg) 용액에 THF(1.5 ㎖, 1.0 M) 중 L-셀렉트리드 용액을 첨가하였다. 이 용액은 -78℃에서 30분간 교반한 뒤, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하였다. 합한 유기상은 MgSO4로 건조시켰 다. 감압 하에 용매를 제거한 뒤, 잔류물에 대한 HPLC 분석을 수행하여, 2 종의 이성질체 혼합물이 1:15 비로 존재함을 발견하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 실시하여 주 이성질체를 90% 수율로 얻었는데, 이는 축(axial)-히드록시 이성질체인 것으로 밝혀졌다. MS (ESI): 408.1 (M + H+)
상기 순수 축-히드록시 화합물로부터 시작하여, 실시예 37에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 430.2.
실시예 73
(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 72에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 446.2.
실시예 74
(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 72에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 404.2.
실시예 75
(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카 르보닐}시클로헥실 메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 72에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 390.2.
실시예 76
메틸 ((1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)카르바메이트
파트 1 : (4S)-히드록시-시클로헥산-(1S, 2S)-디카르복시산 2-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(320 mg)를 DCM(5 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액에 트리에틸아민(1.5 당량, 0.20 ㎖), 염화메탄설포닐(1.55 당량, 0.115 ㎖) 및 DMAP(0.12 당량, 14 mg)를 순서대로 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 합한 추출물은 물 및 염수 순으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축시키고, 콤비플래시로 더 정제하여 오일을 얻었다. 정량적 생성물(400 mg)을 수득하였다.
파트 2 : 상기 제조한 메실레이트 화합물(390 mg)을 DMF(8.0 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 NaN3(10 당량, 615 mg)를 첨가하였다. 혼합물은 밤새 교반하면서 80℃에서 가열시켰다. 냉각 후, 반응물은 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 합한 추출물은 물(x 1) 및 염수 (x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 콤비플래시로 정제하여, 아지드 생성물 330 ㎎(95%)을 얻었다.
파트 3 : 아지드 화합물(320 mg)을 실온에서 1.5시간 동안 DCM(2 ㎖)-TFA(2 ㎖) 용액과 교반시켰다. 혼합물은 건조하도록 농축시켜, 정량적으로 상응하는 산을 얻었다.
파트 4 : 상기 제조한 산(100 mg)을 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에, (R)-3-페닐피롤리딘 히드로클로라이드(67 mg) 및 BOP(153 mg)를 순서대로 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반시킨 뒤, 이 혼합물에 DIEA(0.144 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응은 KH2PO4 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 합한 추출물은 물(x 1) 및 염수(x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 콤비플래시로 정제하여, (5R)-아지도-(2S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-시클로헥산-(1S)-카르복시산 벤질 에스테르 80 ㎎(56%)을 얻었다.
파트 5 : 아지도 화합물(80 mg)을 메탄올(5 ㎖) 및 농축 HCl(0.1 ㎖) 용액의 혼합물에 용해시켰다. 10% 탄소 상 Pd를 첨가한 뒤, 혼합물은 2시간 동안 수소 대기 하에 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 여과하고, 감압 하에 농축하여, 정량적 수율로 상응하는 아미노산을 얻었다(60 mg).
파트 6 : 아세토니트릴(0.4 ㎖) 중 상기 제조한 아미노산(21 mg), 클로로포름산 메틸(6.2 mg) 및 DIEA(26 ul)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물 은 1 N HCl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상은 염수(x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축시켜, (5R)-메톡시카르보닐아미노-(2S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-시클로헥산-(1S)-카르복시산 메틸 에스테르를 얻었다.
파트 7 : 미정제 메틸 에스테르는 밤새 THF-물 중 LiOH와 교반시켰다. 반응물은 1 N HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 염수(x 1)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축시켜, 상응하는 산 14 ㎎을 얻었다(2 단계에서 62%).
파트 8 : DMF(0.2 ㎖) 중 상기 제조한 미정제 산(14 mg), 히드록실아민 히드로클로라이드(8 mg) 및 BOP(18 mg)의 혼합물을 5분간 실온에서 교반시켰다. 생성된 혼합물에 DIEA(26 ul)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반시킨 뒤, 반응 혼합물을 HPLC 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.1 mg, 21 %). MS: M/Z 390.1 (M + H)+; 801.3 (2 M + Na)+; 357.1 (M-NHOH)+.
실시예 77
(1S,2S,5S)-N-히드록시-5-[(메틸설포닐)아미노]-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 76에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 410.1.
실시예 78
(1S,2S,5S)-5-(아세틸아미노)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
이 화합물은 실시예 76에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 374.2.
실시예 79
(3R,4S)-N-히드록시-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(피페리딘-1-일카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 443.2.
실시예 80
(3R,4S)-N-히드록시-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 429.2.
실시예 81
(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 443.2.
실시예 82
(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 445.5.
실시예 83
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)시클로헥산카르복사미드 및 (1S,2S,5S)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)시클로헥산카르복사미드
이들 화합물은 실시예 50에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 498.3.
실시예 84
(2S,3S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 443.3.
실시예 85
(2S,3S,5R)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드 및 (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
이들 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 429.3.
실시예 86
(2S,3S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 444.0.
실시예 87
(2S,3S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 458.2.
실시예 88
(2S,3S)-N-히드로옥시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피 페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 472.1.
실시예 89
(2S,3S)-N-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 458.2.
실시예 90
(2S,3S)-N-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 457.1.
실시예 91
(2S,3S)-N-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 443.0.
실시예 92
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드의 입체선택적 합성
질소 기체 대기 하에, 자석 교반 막대가 장착되어 있는 오븐-건조시킨 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 다음을 순서대로 넣었다: (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸벤질브로마이드(12.5 mg, 0.0201 mmol), 로듐(I) 1,5-시클로옥타디엔 클로라이드 이량체(9.5 mg, 0.019 mmol) 및 탈산소화된 무수 메탄올(5 ㎖). 생성된 황색 용액을 1시간 동안 교반시킨 뒤, 탈산소화된 무수 메탄올(3 ㎖) 중 4-메톡시카르보닐메틸렌-시클로헥산-1-(S)-2-(S)-디카르복시산 2-(S)-벤질 에스테르 1-(S)-t-부틸 에스테르(135 mg, 0.348 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 그 뒤, 반응 혼합물은 수소 기체로 퍼지하고, 3시간 동안 수소의 풍선압 하에서 교반시켰다. 그 뒤, 휘발물은 진공 중에서 이종성 혼합물로부터 제거하여, 황색 고체를 얻었다. LCMS 데이터는, 출발 물질이 완전히 소모되었으며, 소정의 생성물 및 탈벤질화된 소정의 생성물의 30:70 혼합물이 형성되었음을 시사하였다. 소정의 생성물에 대한 LCMS (ESI): 413 (M + Na+), 335 (M - t-Bu + 2H+), 803 (이량체 + Na+). 탈벤질화된 소정의 생성물에 대한 LCMS (ESI): 323 (M + Na+), 227 (M - Ot-Bu), 153 (M - Ot-Bu, CO2H, OMe, + 2H+), 623 (이량체 + Na+).
추가 정제 또는 분석하지 않고, 무수 아세토니트릴(1 ㎖)을 플라스크에 첨가 하고, 강하게 교반하여 이종성 혼합물을 형성하였다. 현탁된 짙은 색 고체는 무기 부산물이라 생각된다. 이 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(50 ㎕, 0.33 mmol) 및 벤질브로마이드(50 ㎕, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액은 질소 기체 대기 하에 13시간 동안 교반시켰다. 이종성 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과한 뒤, 에틸 아세테이트(3 x 5 ㎖)로 세척하였다. 그 뒤, 여과물은 5% 시트르산(2 x 3 ㎖), 물(1 x 3 ㎖) 및 염수 (2 x 3 ㎖) 순으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 콤비플래시(30분간 헥산 중 0∼60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 순수 생성물 91 ㎎(67 %) 및 순수 부(minor) 이량체 10 ㎎(7 %)을 얻었다. LCMS (ESI): 413 (M + Na+), 335 (M - t-Bu + 2H+), 803 (이량체 + Na+). 이량체의 키랄 HPLC 분석으로 광학 순도를 확인하였고, 그 뒤 NMR 실험을 수행하여 주 이성질체의 C4에서 절대 입체화학(absolute stereochemistry)을 밝혔다: 1H, COSY, HSQC, HMBC 및 NOE.
5-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-2-(S)-(4-페닐-피페라진-1-카르보닐-시클로헥산-(S)-카르복시산 히드록시아미드의 합성의 나머지는 상기 라세미 화합물의 합성에 약술되어 있는 일반 방법을 따랐다(실시예 50).
실시예 93
(2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 417.2.
실시예 94
(2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 415.2.
실시예 95
(2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 429.2.
실시예 96
(2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 431.3.
실시예 97
(2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 432.3.
실시예 98
(3R,4S)-N-히드록시-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 506.2.
실시예 99
(3R,4S)-N-히드록시-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 542.0.
실시예 100
(3R,4S)-N-히드록시-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 506.2.
실시예 101
(3R,4S)-N-히드록시-{4-[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 506.0.
실시예 102
(3R,4S)-N-히드록시-1-[4-(디플루오로메톡시)벤조일]-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 488.2.
실시예 103
(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 431.2.
실시예 104
(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐] 피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 446.2.
실시예 105
(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 429.2.
실시예 106
메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 487.2.
실시예 107
메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 489.2.
실시예 108
메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 503.3.
실시예 109
메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 501.2.
실시예 110
메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 504.3.
실시예 111
(2S,3S)-5-[벤조일(메틸)아미노]-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 463.2.
실시예 112
(2S,3S)-5-[벤조일(메틸)아미노]-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 466.2.
실시예 113
이소프로필 {(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 448.3.
실시예 114
이소프로필 {(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일}메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 445.2.
실시예 115
(1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-프로필시 클로헥산카르복사미드 및 (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-프로필시클로헥산카르복사미드
염화메틸렌 중 5-옥소-(2S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-시클로헥산-(1S)-카르복시산 벤질 에스테르(120 mg, 0.296 mmol)의 용액에 알릴트리메틸 실란(0.94 ㎖) 및 사염화티탄(1.48 ㎖, CH2Cl2 중 1.0 M)을 0℃에서 순서대로 적가하였다. 20분간 0℃에서 교반한 뒤, 혼합물은 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 반응물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상은 물 및 염수로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 염화메틸렌 중 7% 메탄올을 사용하여 콤비플래시로 정제하여, 부분입체이성질체 혼합물로서 5-히드록시-(2S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-5-프로필-시클로헥산-(1S)-카르복시산 벤질 에스테르를 얻었다(48 mg, 37%).
(5R)-5-히드록시-(2S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-5-프로필-시클로헥산-(1S)-카르복시산 히드록시아미드 및 (5S)-5-히드록시-(2S)-[(3R)-페닐-피롤리딘-1-카르보닐]-5-프로필-시클로헥산-(1S)-카르복시산 히드록시아미드의 합성의 나머지는 실시예 25에 약술되어 있는 일반 방법에 따랐다. 2개의 이성질체가 최종 단계에서 HPLC에 의해 분리되었다. Ms(ESI): (M + H)+ = 375.2.
실시예 116
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미 노)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 461.3.
실시예 117
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 475.3.
실시예 118
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 시클로프로필카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 487.3.
실시예 119
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 501.3.
실시예 120
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 517.3.
실시예 121
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 517.3.
실시예 122
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-t-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms(ESI): (M + H)+ = 515.3.
실시예 123
(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 72에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M + H+) = 402.1
실시예 124
(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 72에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M + H+) = 416.1
실시예 125
(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 72에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M + H+) = 442.1.
실시예 126
메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
파트 1. (S)-2-벤질아미노-숙신산 1-벤질 에스테르 4-메틸 에스테르
아세토니트릴(500.00 ㎖, 9.5732 mol) 중 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 HCl 염(50.00 g, 0.2704 mol)의 현탁액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(124 ㎖, 0.811 mol) 및 브롬화벤질(65.6 ㎖, 0.541 mol)을 0℃에서 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온시키고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 생성된 혼합물은 거의 건조하도록 농축시키고, EtOAc로 희석시킨 뒤, 셀라이트를 통해 여과시켜, DBU HCl 염을 제거하였다. 여과물은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼20% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피 상에 가하여, 소정의 생성물을 얻었다(30.20 g, 34.1%).
파트 2. 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2S)-2-히드록시-3-[(4-메틸페닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트
염화메틸렌 500 ㎖ 중 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트(23.0 g, 0.101 mol)의 용액에 톨루엔(50.4 ㎖) 중 트리메틸알루미늄 2.00 M을 질소 대기 하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 10분간 교반한 뒤, 이 혼합물에 염화메틸렌 150 ㎖ 중 (S)-2-벤질아미노-숙신산 1-벤질 에스테르 4-메틸 에스테르(30.0 g, 0.0916 mol) 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반시켰다. 무수 아이스-아세톤 배스를 얼음물 배스로 교환하고, 이 혼합물을 최대 0℃로 가온시켰다. 혼합물은 0℃에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 불화나트륨(16.2 g, 0.385 mol) 및 물(10.4 ㎖, 0.577 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액은 0℃에서 1시간 동안 빠르게 교반한 뒤 짧은 셀라이트 컬럼을 통해 여과시킨 뒤, 염화메틸렌 600 ㎖로 이 컬럼을 세척하였다. 합한 여과물은 황산나트륨으로 건조시키고, 건조하도록 농축한 뒤, 컬럼 정제로 정제하여(헥산 중 0∼20% EtOAc로 용출), 표제 화합물을 얻었다(46.7 g, 91.7%). MS(ESI): (M + H)+ = 556.2.
파트 3. 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2S)-2-(1-에톡시에톡시)-3-[(4-메틸페 닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트
염화메틸렌(600.0 ㎖, 9.360 mol) 중 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2S)-2-히드록시-3-[(4-메틸페닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트(43.0 g, 0.0774 mol)의 혼합물에 에틸 비닐 에테르(14.8 ㎖, 0.155 mol) 및 피리듐 p-톨루엔설포네이트(1 g, 0.004 mol)를 순서대로 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 건조하도록 농축한 뒤, 실리카 겔 상에서 정제하여(헥산 중 0∼20% EtOAc로 용출), 에테르 화합물을 얻었다(39.7 g, 81.7%). MS(ESI): (M + H)+ = 628.1.
파트 4. 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5R)-1-벤질-5-(1-에톡시에톡시)피페리딘-2,3-디카르복실레이트
테트라히드로푸란(95.5 ㎖, 1.18 mol) 및 톨루엔(490 ㎖, 4.6 mol)의 혼합물 중 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2S)-2-(1-에톡시에톡시)-3-[(4-메틸페닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트(35.7 g, 0.0569 mol)의 용액에 테트라히드로푸란(68.2 ㎖) 중 리튬 헥사메틸디실라지드 1.00 M을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물은 밤새 -78℃에서 교반한 뒤, -20℃로 가온하고, -20℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 뒤, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼20% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에 가하여, 생성물을 얻었다(18.1 g, 69.9%). MS(ESI): (M + H)+ = 456.2. 상응하는 부분입체이성질체도 수득 하였다(4.52 g, 17.5%).
파트 5. 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5R)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3-디카르복실레이트
THF 100 ㎖ 중 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5R)-1-벤질-5-(1-에톡시에톡시)피페리딘-2,3-디카르복실레이트(5.70 g, 0.0125 mol)의 용액에 물 20 ㎖ 및 1 N HCl 20 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 뒤, 혼합물은 1 N NaOH로 중화시키고, 염수로 세척한 뒤, 건조시켰다. 농축 후 얻은 잔류물은 헥산 중 0∼50% EtOAc로 용출시킨 실리카 상에 가하여, 알코올 화합물을 얻었다(4.80 g, 89.6%). MS(ESI): (M + H)+ = 384.2.
파트 6. (2S,3S,5R)-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산
메탄올 10 ㎖ 중 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5R)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3-디카르복실레이트(1.00 g, 0.00261 mol)의 혼합물은 10% Pd/C의 존재 하에 3시간 동안 수소의 풍선압 하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 걸러낸 뒤, 여과물은 진공 중에서 건조하도록 농축시켜, 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI): (M + H)+ = 204.0.
파트 7. 디메틸 (2S,3S,5R)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(10.00 ㎖, 0.1291 mol) 중 (2S,3S,5R)-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산(3.140 g, 0.01545 mol), 1-페닐-피페라진 (2.597 ㎖, 0.01700 mol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(7.518 g, 0.01700 mol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.230 ㎖, 0.01854 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 뒤, 반응 혼합물은 염화메틸렌(90.0 ㎖, 1.40 mol)으로 희석시키고, 그 뒤 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.38 ㎖, 0.0309 mol) 및 클로로포름산 메틸(2.39 ㎖, 0.0309 mol)을 순서대로 첨가하였다. 이 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시킨 뒤, 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤, 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼100% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(5.20 g, 83.0%). MS(ESI): (M + H)+ = 406.1.
파트 8. 디메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로펜옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트
테트라히드로푸란(0.50 ㎖, 0.00617 mol) 중 디메틸 (2S,3S,5R)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트(50.0 mg, 0.000123 mol)의 용액에 3-플루오로-페놀(0.0134 ㎖, 0.000148 mol), 트리페닐포스핀(38.8 mg, 0.000148 mol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.0233 ㎖, 0.000148 mol)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물은 70℃에서 밤새 가열하였다. 건조하도록 농축시킨 뒤, 혼합물은 헥산 중 0∼40% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 상에서 정제하여, 페닐 에테르 화합물을 생성하였다(27 mg, 44%). MS (ESI): (M + H)+ = 500.05.
파트 9. 메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올(0.2189 ㎖, 0.005405 mol) 중 디메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로펜옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트(27 mg, 0.000054 mol)의 용액에 상응하는 HCl 염 및 나트륨 메톡시드로부터 제조한 메탄올(0.659 ㎖) 중 N-히드록시아민 1.640 M을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 혼합물은 1 N HCl로 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 RP-HPLC 상에 직접 가하여, TFA 염으로서 생성물을 얻었다(18 mg, 54.5%). MS (ESI): (M + H)+ = 501.2.
실시예 127
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)펜옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 551.1.
실시예 128
메틸 (2S,3S,5S)-5-(2,4-디플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 519.0.
실시예 129
메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-클로로-4-플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 535.0.
실시예 130
메틸 (2S,3S,5S)-5-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 518.1.
실시예 131
메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-브로모펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 561.0.
실시예 132
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 484.1.
실시예 133
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 534.1.
실시예 134
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-(3-메틸펜옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 497.1.
실시예 135
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-(3-메톡시펜옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 513.1.
실시예 136
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥 시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 498.1.
실시예 137
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 548.15.
실시예 138
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-펜옥시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 483.2.
실시예 139
메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-클로로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 517.0.
실시예 140
메틸 (2S,3S,5S)-5-(2,3-디플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 519.1.
실시예 141
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 484.1.
실시예 142
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 534.1.
실시예 143
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 484.05.
실시예 144
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 498.2.
실시예 145
메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 501.1.
실시예 146
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-(2-메틸펜옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 497.1.
실시예 147
메틸 (2S,3S,5S)-5-(4-플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2- [(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 501.1.
실시예 148
메틸 (2S,3S,5S)-5-(3,5-디플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 519.0.
실시예 149
메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 519.0.
실시예 150
메틸 (2S,3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 540.1.
실시예 151
메틸 (2S,3S,5S)-5-(3,4-디플루오로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 519.0.
실시예 152
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
파트 1. 1-t-부틸 3-메틸 (2S,3S,5R)-5-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(15.0 ㎖, 0.194 mol) 중 (2S,3S,5R)-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산(1.851 g, 0.009110 mol), 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(2.14 g, 0.0109 mol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(4.83 g, 0.0109 mol)의 혼합물을 5분간 실온에서 교반시킨 뒤, 실온에서 2시간 동안 N,N-디이소프로필에틸아민(3.81 ㎖, 0.0219 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 염화메틸렌(10.0 ㎖, 0.156 mol)으로 희석시켰다. 그 뒤, 생성된 혼합물은 N,N-디이소프로필에틸아민(3.17 ㎖, 0.0182 mol) 및 디-t-부틸디카르보네이트(3.98 g, 0.0182 mol) 순으로 밤새 실온에서 처리하였다. 반응물은 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤, 건조하도록 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼80% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 상에 가하여, 표제 화합물을 얻었다(2.10 g, 51.9%). MS (ESI): (M + H-Boc)+ = 345.1.
파트 2. 1-t-부틸 3-메틸 (2S,3S,5S)-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
테트라히드로푸란(0.912 ㎖, 0.0112 mol) 중 1-t-부틸 3-메틸 (2S,3S,5R)-5-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트(100 mg, 0.0002 mol)의 용액에 4-피리디놀(25.7 mg, 0.000270 mol), 트리페닐포스핀(70.8 mg, 0.000270 mol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.0532 ㎖, 0.000270 mol)를 순서대로 첨가하였다. 이 혼합물은 70℃에서 밤새 가열하였다. 건조하도록 농축시킨 뒤, 혼합물은 헥산 중 0∼40% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 상에서 정제하여, 소정의 에테르 화합물을 얻었다(56 mg, 50%). MS (ESI): (M + H)+ = 522.1.
파트 3. 메틸 (2S,3S,5S)-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복실레이트
1-t-부틸 3-메틸 (2S,3S,5S)-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1,3-디카르복실레이트(0.09 g, 0.0002 mol)는 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖, 0.013 mol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 뒤, 혼합물은 건조하도록 농축시켰다. 상기 제조된 미정제 2차 아민은 테트라히 드로푸란(0.80 ㎖, 0.0099 mol) 및 아세토니트릴(0.80 ㎖, 0.015 mol)에 용해시켰다. 그 뒤, 혼합물은 N,N-디이소프로필에틸아민(0.061 ㎖, 0.00035 mol)으로 처리하여, pH를 약 7로 조정하였다. 그 뒤, 생성된 혼합물에 수(0.071 ㎖) 중 포름알데히드 12.32 M 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(180 mg, 0.00087 mol)를 순서대로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 뒤, 혼합물은 진공 중에서 건조하도록 농축시키고, 이탄산나트륨 수용액으로 희석시킨 뒤, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시킨 뒤, 진공 중에서 건조하도록 증발시켰다. 잔류물은 고 진공 중에 노출시킨 뒤, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 436.1.
파트 4. (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
메탄올(0.6674 ㎖, 0.01648 mol) 중 메틸 (2S,3S,5S)-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복실레이트(70 mg, 0.0002 mol)의 용액에 소듐 메톡시드 및 상응하는 HCl 염으로부터 제조한 메탄올(2.01 ㎖) 중 N-히드록시아민 1.640 M을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 뒤, 혼합물은 1 N HCl로 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 RP-HPLC 상에 직접 가하여, TFA 염으로서 생성물을 얻었다(56 mg, 63.4%). MS (ESI): (M + H)+ = 437.1.
실시예 153
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 451.1.
실시예 154
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-펜옥시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 436.0.
실시예 155
(2S,3S,5S)-5-(3-플루오로펜옥시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 454.1.
실시예 156
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 487.0.
실시예 157
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 501.1.
실시예 158
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 437.0.
실시예 159
(2S,3S,5S)-5-(3,5-디플루오로펜옥시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 472.1.
실시예 160
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카 르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 486.9.
실시예 161
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드 (1a)
MeOH 1 ㎖ 중 (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드 TFA 염(4 mg, 0.00001 mol)의 혼합물을 수소의 풍선압 하에서 5% Pd/BaSO4의 존재 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 여과물은 건조하도록 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다(4 mg, 100%). MS (ESI): (M + H)+ = 439.2.
실시예 162
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 161에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 507.2.
실시예 163
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페 리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 161에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 453.0.
실시예 164
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 161에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 439.1.
실시예 165
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1-(메틸설포닐)-5-펜옥시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 503.2.
실시예 166
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-펜옥시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 539.2.
실시예 167
메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-브로모펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 562.2.
실시예 168
메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-클로로펜옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 517.2.
실시예 169
테트라히드로-2H-피란-4-일 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-펜옥시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 553.2.
실시예 170
에틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-펜옥시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 126에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 497.2.
실시예 171
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(3-메틸펜옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 439.1.
실시예 172
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)펜옥시]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 493.2.
실시예 173
(2S,3S,5S)-5-(3-클로로펜옥시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 459.2.
실시예 174
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(3-메톡시펜옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보 닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 455.0.
실시예 175
(2S,3S,5S)-5-(3-플루오로펜옥시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
이 화합물은 실시예 152에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 443.2.
실시예 176
(3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1-카르복실레이트
파트 1. 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2R)-2-히드록시-3-[(4-메틸페닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트
염화메틸렌 500 ㎖ 중 (2R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(23.0 g, 0.101 mol)의 용액에 톨루엔(50.4 ㎖) 중 트리메틸알루미늄 2.000 M을 질소 대기 하에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 10분간 교반한 뒤, 이 혼합물에 염화메틸렌 150 ㎖ 중 (S)-2-벤질아미노-숙신산 1-벤질 에스테르 4-메틸 에스테르(30.0 g, 0.0916 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반시켰다. 드라이아이스-아세톤 배스는 아이스-물 배스로 바꿔서 0℃까지 혼합물을 가 온시켰다. 혼합물은 0℃에서 30분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 불화나트륨(16.2 g, 0.385 mol) 및 물(10.4 ㎖, 0.577 mol)을 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 생성된 현탁액은 0℃에서 1시간 동안 빠르게 교반시키고, 짧은 셀라이트 컬럼을 통해 여과시킨 뒤, 이 컬럼은 염화메틸렌 600 ㎖로 세척하였다. 합한 여과물은 황화나트륨으로 건조시키고, 건조하도록 농축시킨 뒤, 컬럼 정제(헥산 중 0∼30% EtOAc로 용출)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(43.0 g, 84.4%). MS (ESI): (M + H)+ = 556.1.
파트 2. 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2R)-2-(1-에톡시에톡시)-3-[(4-메틸페닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트
염화메틸렌(500.0 ㎖, 7.800 mol) 중 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2R)-2-히드록시-3-[(4-메틸페닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트(43.0 g, 0.0774 mol)의 용액에 에틸 비닐 에테르(15.0 ㎖, 0.157 mol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(4.0 g, 0.016 mol)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 건조하도록 농축시킨 뒤, 잔류물은 실리카 겔 컬럼(헥산 중 0∼20% EtOAc로 용출)으로 정제하여, 에테르 화합물을 얻었다(38.1 g, 78.4%). MS (ESI): (M + H)+ = 628.1.
파트 3. 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-(1-에톡시에톡시)피페리딘-2,3-디카르복실레이트
테트라히드로푸란(90.0 ㎖, 1.11 mol) 및 톨루엔(470.0 ㎖, 4.412 mol)의 혼 합물 중 1-벤질 4-메틸 (2S)-2-[벤질((2R)-2-(1-에톡시에톡시)-3-[(4-메틸페닐)설포닐]옥시프로필)아미노]숙시네이트(34.30 g, 0.05464 mol)의 용액에 테트라히드로푸란(65.6 ㎖) 중 리튬 헥사메틸디실아지드 1.00 M을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물은 -78℃에서 밤새 교반한 뒤, 0℃로 서서히 가온시키고, 30분간 0℃에서 교반시켰다. 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 뒤, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 헥산 중 0∼20% EtOAc로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 환화된(cyclized) 생성물을 얻었다(19.47 g, 78.2%). MS (ESI): (M + H)+ = 456.0.
파트 4. 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3-디카르복실레이트
THF 67 ㎖ 중 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-(1-에톡시에톡시)피페리딘-2,3-디카르복실레이트(3.80 g, 0.00834 mol) 용액에 물 13 ㎖ 및 1 N HCl 13 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 뒤, 혼합물은 1 N NaOH로 중화시키고, 염수로 세척한 뒤, 건조시켰다. 농축 후 잔류물은 헥산 중 0∼50% EtOAc로 용출시킨 컬럼 상에서 정제하여, 상응하는 알코올 화합물을 생성하였다(2.90 g, 90.6%). MS (ESI): (M + H)+ = 384.1.
파트 5. (2S,3S,5S)-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산
메탄올 30 ㎖ 중 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3- 디카르복실레이트(2.00 g, 0.00522 mol) 용액은 수소의 풍선압 하에서 10% Pd/C의 존재 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과한 뒤, 여과물은 건조하도록 농축시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
파트 6. 메틸 (2S,3S,5S)-5-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(2.50 ㎖, 0.0323 mol) 중 (2S,3S,5S)-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산(0.309 g, 0.00152 mol), 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(0.357 g, 0.00182 mol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.807 g, 0.00182 mol)의 혼합물을 실온에서 5분간 교반시킨 뒤, N,N-디이소프로필에틸아민(0.636 ㎖, 0.00365 mol)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물은 아세토니트릴(5.0 ㎖, 0.096 mol) 및 테트라히드로푸란(5.0 ㎖, 0.062 mol)으로 희석시켰다. 이 혼합물에 수(0.41 ㎖) 중 포름알데히드 12.32 M 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(1.1 g, 0.0051 mol)를 순서대로 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 뒤, 혼합물은 건조하도록 농축시키고, 그 뒤, 이탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔(헥산 중 0∼100% EtOAc로 용출) 상에 가하여, 메틸 아민 화합물을 얻었다(0.31 g, 85%). MS (ESI): (M + H)+ = 358.1.
파트 7. (3S,5S,6S)-5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피 리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1-카르복실레이트
염화메틸렌(2.0 ㎖, 0.031 mol) 중 메틸 (2S,3S,5S)-5-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트(72 mg, 0.00020 mol) 용액은 N,N-카르보닐디이미다졸(50 mg, 0.0003 mol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 이 혼합물에 피페리딘(0.060 ㎖, 0.00060 mol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 뒤, 혼합물을 건조하도록 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 8. (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올(0.8109 ㎖, 0.02002 mol) 중 (3S,5S,6S)-5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1-카르복실레이트(94 mg, 0.00020 mol)의 용액에 소듐 메톡시드 및 상응하는 염으로부터 제조한 메탄올(2.44 ㎖) 중 N-히드록시아민 1.640 M을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 뒤, 1 N HCl을 사용하여 이 혼합물을 산성화시켰다. 생성된 혼합물은 RP-HPLC 상에 직접 가하여, TFA 염으로서 생성물을 얻었다(56 mg, 48%). MS (ESI): (M + H)+ = 471.1.
실시예 177
(3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복 실레이트
이 화합물은 실시예 176에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 487.15.
실시예 178
(3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 176에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 485.2.
실시예 179
(3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 176에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 443.2.
실시예 180
(3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 디메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 176에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 431.1.
실시예 181
(3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 176에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ = 455.1.
실시예 182
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 457.1.
실시예 183
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 446.2.
실시예 184
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 429.2.
실시예 185
(3S,5S,6S)-6-(1,3- 디히드로 -2H- 벤조[e]이소인돌 -2- 일카르보닐 )-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1-메틸피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 453.2.
실시예 186
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 460.2.
실시예 187
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 431.2.
실시예 188
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일) 카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 474.2.
실시예 189
(3S,5S,6S)-6-(1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2- 일카르보닐 )-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1-메틸피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 403.2.
실시예 190
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(3- 페닐 -2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 176과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 443.05.
실시예 191
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
1 ㎖의 MeOH 중의 (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 mg, 0.000011 몰) TFA 염의 용액을 2시간 동안 수소 기구압 하에 5% Pd/BaSO4 존재 하에 수소화하였다. 상기 촉매의 여과 제거 이후, 여과물을 농축 건조시켜 생성물 (5.0 mg, 100%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 459.15.
실시예 192
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판 -1- 카르복실레이트.
상기 화합물을 실시예 191과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 487.2.
실시예 193
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 (2S)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 191과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 489.2.
실시예 194
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 191과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 473.2.
실시예 195
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 191과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 433.1.
실시예 196
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-([(2S)-2-(히드록시메틸) 피롤리딘 -1-일] 카르보닐옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르 복실레이트
파트 1 디메틸 (2S,3S,5S)-5-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (6.00 ㎖, 0.0775 몰) 중의 (2S,3S,5S)-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (1.10 g, 0.00541 몰), 1-페닐-피페라진, (0.910 ㎖, 0.00595 몰) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.63 g, 0.00595 몰)의 혼합물에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.04 ㎖, 0.00595 몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 염화메틸렌 (40.00 ㎖, 0.6240 몰), 촉매량의 DMAP, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.36 ㎖, 0.0135 몰), 이후 메틸 클로로포르메이트 (0.836 ㎖, 0.0108 몰)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고 건조하였으며 농축 건 조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 상에서 정화하여 소정의 화합물 (1.88 g, 85.7%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 406.2.
파트 2. 디메틸 (2S,3S,5S)-5-([(2S)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카르보닐옥시 )-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 염화메틸렌 (1.00 ㎖, 0.0156 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.050 g, 0.00012 몰)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (0.024 g, 0.0001480 몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물에 L-프롤리놀 (0.01704 ㎖, 0.0001726 몰)을 첨가하였고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 533.2.
파트 3. 메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-([(2S)-2-(히드록 시메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카르보닐옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트: 메탄올 (0.57 ㎖, 0.014 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-([(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (66 mg, 0.00012 몰)의 용액에 히드록시아민 HCl 염 및 나트륨 메톡시드로부터 새롭게 제조한, 메탄올 용액 (1.511 ㎖) 중의 1.640 M의 N-히드록시아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 1N HCl로 산성화하였다. 상기 생성되는 혼합물을 RP-HPLC에 직접 적용하여 소정의 화합물 (61 mg, 76%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 534.2.
실시예 197
메틸 (2S,3S,5S)-2-(1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2- 일카르보닐 )-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 196과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.MS (ESI): (M+H)+ = 461.2.
실시예 198
메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-[(피페리딘-1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 196과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 518.15.
실시예 199
메틸 (2S, 3S, 5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 196과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 504.2.
실시예 200
메틸 (2S, 3S, 5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(3- 페닐피롤리딘 -1-일) 카 르보닐 ]-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 196과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 489.2.
실시예 201
메틸 (2S,3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]옥시-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 196과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 478.1.
실시예 202
메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 196과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 501.2.
실시예 203
메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카 르보닐 ]-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 196과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 503.2.
실시예 204
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4- 페닐 -3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
파트 1. 2-벤질 3- 메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-2,3-디카르복실레이트: 염화메틸렌 (2.0 ㎖, 0.031 몰) 중의 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3-디카르복실레이트 (144 mg, 0.000376 몰)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (73.1 mg, 0.000451 몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물에 피롤리딘 (0.0470 ㎖, 0.000563 몰)을 첨가하였고 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하였고 염화메틸렌으로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시켰고, 실리카겔 (헥산 중의 0 내지 40% EtOAc으로 용리함) 상에서 정제시켜 카르바메이트 화합물 (160 mg, 88.7%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 481.2.
파트 2. (2S,3S,5S)-3-( 메톡시카르보닐 )-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 옥시 ]피페리딘-2-카르복실산: 메탄올 (3.0 ㎖, 0.074 몰) 중의 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-2,3-디카르복실레이트 (144 mg, 0.000300 몰)의 용액을 10% Pd/C의 존재 하에, 수소 기구압 하에 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과물을 농축 건조시켜 미정제 화합물을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 3. 메틸 (2S,3S,5S)-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-3-카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (0.44 ㎖, 0.0057 몰) 중의 (2S,3S,5S)-3-(메톡시카르보닐)-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-2-카르복실산 (90.1 mg, 0.000300 몰) 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (64.6 mg, 0.000330 몰) HCl 염, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(146 mg, 0.000330 몰)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.115 ㎖, 0.000660 몰)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하였다. 유기층의 분리 이후, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였으며, 농축 건조하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 4. (3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 : 4.5 ㎖의 메탄올 중의 N-히드록시아민 히드로클로라이드 (1.20 g, 0.0173 몰)의 혼합물을 55℃로 가열하였다. 메탄올 (5.925 ㎖, 0.06506 몰) 중의 25 중량%의 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 55℃에서 5분 동안 교반한 후, 상온으로, 그 후 0℃로 냉각하였다. 여과 제거된 불용물은 MeOH 중의 약 1.64 M의 히드록시아민으로 추정되는 맑은 용액을 제공하였다. 상기 용액을 제조하였고 그대로 사용하였다.
1.90 ㎖의 상기 제조한 용액을 1.43 ㎖의 메탄올 중의 미정제 메틸 (2S,3S,5S)-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-3-카르복실레이트 (132.5 mg, 0.0003001 몰)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl (약 1.9 ㎖)에 의해 상기 혼합물을 pH7로 조절하였다. 생성되는 혼합물을 직접 RP-HPLC에 적용하여 표적 화합물 (65 mg, 39%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 443.2.
실시예 205
(3S,5S,6S)-6-(1,3- 디히드로 -2H- 벤조[e]이소인돌 -2- 일카르보닐 )-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 439.2.
실시예 206
(3S,5S,6S)-6-(1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2- 일카르보닐 )-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 389.2.
실시예 207
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 429.2.
실시예 208
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 417.2.
실시예 209
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 432.2.
실시예 210
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 415.2.
실시예 211
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 191과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 431.3.
실시예 212
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 191과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 445.2.
실시예 213
메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-5-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에톡시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1- 카르복실레이트
파트 1. 디메틸 (2S,3S,5S)-5-(2- tert - 부톡시 -2- 옥소에톡시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 테트라히드로퓨란 (0.50 ㎖, 0.0062 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (50.0 mg, 0.000123 몰)의 용액에 테트라히드로퓨란 (0.150 ㎖) 중의 1.00 M의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물에 브로모-아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.0228 ㎖, 0.000154 몰)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축 건조하였다.
파트 2. ((3S,5S,6S)-1,5- 비스 ( 메톡시카르보닐 )-6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일옥시)아세트산: 상기 제조한 미정제 혼합물을 1 ㎖의 TFA로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 농축 건조시킨 후, 미정제 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 3. 디메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에톡시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (0.50 ㎖, 0.0064 몰) 중의 ((3S,5S,6S)-1,5-비스(메톡시카르보닐)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일옥시)아세트산 (57 mg, 0.00012 몰), 피롤리딘 (0.0308 ㎖, 0.000369 몰), 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(163 mg, 0.000369 몰)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0857 ㎖, 0.000492 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하였고, 물 및 염수로 세정하였고 건조시켰다. 농축 건조시킨 후, 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 4. 메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-5-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일에톡시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트: 메탄올 (0.5018 ㎖, 0.01239 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (64 mg, 0.00012 몰)의 반응 혼합물에 상응하는 염 및 나트륨 메톡시드로부터 제조한, 메탄올 중의 1.640 M의 N-히드록시아민 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 1M HCl로 산성화하였다. 생성되는 혼합물을 RP-HPLC에 직접 적용하여 생성물을 TFA 염 (14 mg, 18%)으로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 518.2.
실시예 214
메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ]-5-( 페닐티오 )피페리딘-1- 카르복실레이트
파트 1. 디메틸 (2S,3S,5R)-5-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 염화메틸렌 (20.00 ㎖, 0.3120 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5R)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.00 g, 0.00247 몰) 및 트리에틸아민 (0.412 ㎖, 0.00296 몰)의 교반된 용액에 염화메탄술포닐 (0.210 ㎖, 0.00271 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하였고, 건조시켰으며 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 80%의 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여 메실레이트 화합물 (0.98 g, 82%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 484.1.
파트 2. 디메틸 (2S,3S,5S)-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-( 페닐티오 )피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 테트라히드로퓨란 (0.50 ㎖, 0.0062 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5R)-5-[(메틸술포닐)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페 리딘-1,3-디카르복실레이트 (50.0 mg, 0.000103 몰) 및 벤젠티올 (0.0149 ㎖, 0.000145 몰)의 혼합물에 테트라히드로퓨란 (0.150 ㎖) 중의 1.00 M의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 3. 메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(페닐티오)피페리딘-1-카르복실레이트: 테트라히드로퓨란 (0.50 ㎖, 0.0062 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(페닐티오)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (51 mg, 0.00010 몰)의 반응 혼합물에 상응하는 염 및 나트륨 메톡시드로부터 제조한, 메탄올 (1.25 ㎖) 중의 1.640 M 의 N-히드록시아민을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 생성되는 혼합물을 RP-HPLC에 직접 적용하여 생성물을 TFA 염(39 mg, 63%)으로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 499.1.
실시예 215
메틸 (2S,3S,5S)-5-( 알릴옥시 )-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1- 카르복실레이트
파트 1. 디메틸 (2S,3S,5S)-5-[( 알릴옥시 )카르보닐] 옥시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 염화메틸렌 (1.00 ㎖, 0.0156 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.1000 g, 0.0002466 몰)의 용액에 트리에틸아민 (0.04469 ㎖, 0.0003206 몰), 촉매량의 DAMP, 이후 알릴 클로로포르메이트 (0.03146 ㎖, 0.0002960 몰)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하였으며 염화메틸렌으로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시켰고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100%의 EtOAc로 용리시키는 칼럼 상에서 정제하여 상응하는 카르보네이트 (0.11 g, 91%)를 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 490.2.
파트 2. 디메틸 (2S,3S,5S)-5-( 알릴옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 테트라히드로퓨란 (5.00 ㎖, 0.0616 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-[(알릴옥시)카르보닐]옥시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (100 mg, 0.0002 몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24 mg, 0.000020 몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축 건조시켰고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 3. 메틸 (2S,3S,5S)-5-( 알릴옥시 )-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트: 메탄올 (0.79 ㎖, 0.020 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-(알릴옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (80 mg, 0.0002 몰)의 용액에, 상응하는 히드록실아민 HCl 염과 나트륨 메톡시드의 처리에 의해 제조한, 메탄올(2 ㎖) 중의 1.640 M의 N-히드록시아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1N HCl로 산성화하였고 RP-HPLC 상에 직접 적용하여 표제 화합물을 TFA 염 (23 mg, 23%)으로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 447.1.
실시예 216
메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ]-5- 프로폭시피페리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 191과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 449.2.
실시예 217
메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-5- 메톡시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1- 카르복실레이트
파트 1. 2-벤질 3- 메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5- 메톡시피페리딘 -2,3- 디카르복실레이트 : 디아조메탄을 생성하였고 (5 g의 Diazald로부터), 에테르와 함께 10 ㎖의 에테르 중의 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3-디카르복실레이트 (0.60 g, 0.0016 몰) 및 약 1 g의 실리카겔의 혼합물로 증류하였다. 증류 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 정제하였고, 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 상기 여과물을 농축 건조하였고 생성되는 잔류물을 헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc로 용리하는 칼럼에 적용하여 메틸 에테르 화합물 (20 mg, 3.2%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 398.1.
파트 2. (2S,3S,5S)-5- 메톡시 -3-( 메톡시카르보닐 )피페리딘-2- 카르복실산 : 2 ㎖의 MeOH 중의 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-메톡시피페리딘-2,3-디카르복 실레이트 (30.0 mg, 0.0000755 몰)의 용액을 10% Pd/C의 존재 하에, 수소 기구압 하에 1시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 여과 제거하였고 여과물을 농축 건조하였다. 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다 (16 mg, 97.6%). MS (ESI): (M+H)+ = 218.0.
파트 3. 메틸 (2S,3S,5S)-5- 메톡시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (0.20 ㎖, 0.0026 몰) 중의 (2S,3S,5S)-5-메톡시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (14.0 mg, 0.0000644 몰), 1-페닐-피페라진 (0.01231 ㎖, 8.056E-5 몰) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(35.63 mg, 8.056E-5 몰)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01403 ㎖, 8.056E-5 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였으며 농축 건조하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 362.1.
파트 4. 디메틸 (2S,3S,5S)-5- 메톡시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 염화메틸렌 (1.00 ㎖, 0.0156 몰) 중의 메틸 (2S,3S,5S)-5-메톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트 (0.0233 g, 0.0000645 몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.0118 g, 0.0000967 몰)의 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (0.00648 ㎖, 0.0000838 몰)를 첨가하였다. 상 기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭한 후, 반응물을 아세트산에틸로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였으며 농축 건조하였다. 생성되는 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 420.2.
파트 5. 메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-5- 메톡시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트: 메탄올 (0.30 ㎖, 0.0074 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-메톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.027 g, 0.000064 몰)의 용액에, 상응하는 HCl 염 및 나트륨 메톡시드로부터 새롭게 제조한, 메탄올 (0.7850 ㎖) 중의 1.640M의 N-히드록시아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl로 산성화하였다. 미정제 혼합물을 RP-HPLC에 직접 적용하여 생성물을 TFA 염 (23 mg, 68%)으로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 421.2.
실시예 218
(2S,3S,5S)-5- tert - 부톡시 -N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피 페리딘 -3- 카르복사미드
파트 1. 2-벤질 3- 메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5- tert - 부톡시피페리딘 -2,3- 디카르복실레이트 : 이소부틸렌 (2.96 ㎖, 0.0313 몰)을 -78℃에서 수집하였다. 상기 저온의 이소부틸렌에 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3-디카르복실레이트 (0.60 g, 0.0016 몰), 테트라히드로퓨란 (3.00 ㎖, 0.0370 몰), 황산 (0.021 ㎖, 0.00039 몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 봉인하였고 실온으로 가온되게 하였으며 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하였다. 봉인 (seal)을 기구에 연결된 격막 (septa)으로 대체하였다. 그 후, 상기 반응물이 점차 실온으로 가온되게 하여 과량의 이소부틸렌이 증발되게 하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하였고 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 에테르 (0.35 g, 51%)를 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 440.25.
파트 2. (2S,3S,5S)-5- tert - 부톡시 -3-( 메톡시카르보닐 )피페리딘-2- 카르복실산 : 5 ㎖의 MeOH 중의 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-tert-부톡시피페리딘-2,3-디카르복실레이트 (80.0 mg, 0.000182 몰)의 용액을 10% Pd/C의 존재 하에, 수소 기구압 하에 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과물을 농축 건조하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다 (43 mg, 91.1%). MS (ESI): (M+H)+ = 260.1.
파트 3. 메틸 (2S,3S,5S)-5- tert - 부톡시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (0.40 ㎖, 0.0052 몰) 중의 (2S,3S,5S)-5-tert-부톡시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (43.0 mg, 0.000166 몰), 1-페닐-피페라진 (0.03166 ㎖, 0.0002073 몰) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.09168 g, 0.0002073 몰)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03611 ㎖, 0.0002073 몰)을 첨가하였 다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였으며 농축 건조하였다. 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 404.2.
파트 4. (2S,3S,5S)-5- tert - 부톡시 -N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드 (3a): 메탄올(0.30 ㎖, 0.0074 몰) 중의 메틸 (2S,3S,5S)-5-tert-부톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트 (0.03345 g, 8.290E-5 몰)의 용액에, 상응하는 HCl 염 및 나트륨 메톡시드로부터 새롭게 제조한, 메탄올(1.011 ㎖) 중의 1.640 M의 N-히드록시아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1N HCl로 산성화하였다. 생성되는 혼합물을 RP-HPLC에 직접 적용하여 생성물을 TFA 염 (21 mg, 49%)으로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 405.1.
실시예 219
메틸 (2S,3S,5S)-5- tert - 부톡시 -3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1- 카르복실레이트
파트 1. 디메틸 (2S,3S,5S)-5- tert - 부톡시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 염화메틸렌 (1.50 ㎖, 0.0234 몰) 중의 메틸 (2S,3S,5S)-5-tert-부톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트 (0.03345 g, 8.290E-5 몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.0152 g, 0.000124 몰)의 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (0.00833 ㎖, 0.000108 몰)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭한 후, 이를 아세트산에틸로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였으며, 농축 건조하였다. 생성되는 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 462.2.
파트 2. 메틸 (2S,3S,5S)-5- tert - 부톡시 -3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트: 메탄올 (0.30 ㎖, 0.0074 몰) 중의 디메틸 (2S,3S,5S)-5-tert-부톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.038 g, 0.000082 몰)의 용액에, 상응하는 히드록실아민 HCl 염 및 나트륨 메톡시드로부터 새롭게 제조한, 메탄올 (1.004 ㎖) 중의 1.640 M의 N-히드록시아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1N HCl로 산성화하였다. 생성되는 혼합물을 직접 RP-HPLC에 적용하여 표적 화합물을 TFA 염 (10 mg, 45%)으로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 463.2.
실시예 220
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )( 피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
파트 1. 메틸 (3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )( 페녹시 ) 메틸 ]-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트: 무수 아세토니트릴 (11.0 ㎖, 0.211 몰) 중의 (3R,4S)-4-((R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-카르복실 산 메틸 에스테르 (654 mg, 0.00207 몰)의 교반된 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.579 ㎖, 0.00413 몰) 및 디페닐 시아노카본이미데이트 (762 mg, 0.00310 몰)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다 (유욕 온도: 85℃). 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 40-90% EtOAc/CH2Cl2를 사용하는 콤비플래시(Combiflash)에 의해 정제하여 생성물을 무색 고체 (841 mg, 88% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 461.1.
파트 2. (3R,4S)-1-[(E)- 시아노이미노 ]- 피롤리딘 -1-일- 메틸 -4-((R)-3- 페닐 -피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르: 무수 이소프로필 알콜 (3.00 ㎖, 0.0392 몰) 중의 메틸 (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(페녹시)메틸]-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트 (112 mg, 0.000243 몰)의 교반된 용액에 피롤리딘 (61.5 ㎕, 0.000730 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다 (유욕 온도: 85℃). 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0-5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물을 무색 고체 (90 mg, 85% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 438.2.
파트 3. (3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )( 피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드: MeOH 중의 1.50 M NH2OH/NaOMe의 제조: 무수 메탄올 (9.0 ㎖) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.106 g, 0.03000 몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 메탄올 (10.3 ㎖) 중의4.37 M의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 5분 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 여과에 의해 메탄올 중 약 1.50 M로 추정되는 맑은 용액을 제공하였다.
무수 메탄올 (1.5 ㎖, 0.037 몰) 중의 (3R,4S)-1-[(E)-시아노이미노]-피롤리딘-1-일-메틸-4-((R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (90.0 mg, 0.000206 몰)의 교반된 용액에 실온에서 메탄올 (2.74 ㎖) 중의 1.50 M 초과의 히드록실아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 15분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5-95% MeCN/H2O (0.05% NH4OH 함유)을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (57.2 mg, 63% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 439.2.
실시예 221
(3R,4S)-1-[(E)- 아제티딘 -1-일( 시아노이미노 ) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 425.2.
실시예 222
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(디메틸아미노) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 413.2.
실시예 223
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )( 시클로프로필아미노 ) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 425.2.
실시예 224
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(피페리딘-1-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 453.3.
실시예 225
(3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )(모르폴린-4-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 455.3.
실시예 226
(3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )( 히드록시아미노 ) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 401.2.
실시예 227
(3R,4S)-1-[(E)- 아제판 -1-일( 시아노이미노 ) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 467.3.
실시예 228
(3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 468.2.
실시예 229
(3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )( 티오모르폴린 -4-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 471.1.
실시예 230
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 467.2.
실시예 231
(3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )(2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 437.2.
실시예 232
(3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )(1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일) 메틸 ]-N-히 드록시 -4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 487.1.
실시예 233
(3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 ]-N-히드록시-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 501.1.
실시예 234
(3R,4S)-N-히드록시-1-[(Z)-1-( 히드록시아미노 )-2- 니트로비닐 ]-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
파트 1. 메틸 (3R,4S)-1-[(Z)-1-( 메틸티오 )-2- 니트로비닐 ]-4-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트: 무수 아세토니트릴 (9.8 ㎖, 0.19 몰) 중의 (3R,4S)-4-((R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3.10E2 mg, 0.000980 몰)의 교반된 용액에 실온에서 트리에틸아민 (274 ㎕, 0.00196 몰) 및 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 (248 mg, 0.00147 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 가열 환류 (유욕 온도: 85℃)하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 40-95% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물을 황색 점성 오일 (227 mg, 53% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 434.1.
파트 2. 메틸 (3R,4S)-1-[(E)-2-니트로-1-피페리딘-1- 일비닐 ]-4-[(3R)-3- 페 닐피롤리딘 -1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트: 에탄올 (3.0 ㎖, 0.051 몰) 중의 메틸 (3R,4S)-1-[(Z)-1-(메틸티오)-2-니트로비닐]-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트 (81.0 mg, 0.000187 몰)의 교반된 용액에 피페리딘 (92.8 ㎕, 0.000934 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 45분 동안 가열 환류 (유욕 온도: 85℃)하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0-8% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (62 mg, 71% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 471.1.
파트 3. (3R,4S)-N-히드록시-1-[(Z)-1-( 히드록시아미노 )-2- 니트로비닐 ]-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드: 무수 메탄올 (1.0 ㎖, 0.025 몰) 중의 메틸 (3R,4S)-1-[(E)-2-니트로-1-피페리딘-1-일비닐]-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트 (62.0 mg, 0.000132 몰)의 교반된 용액에 메탄올(1.76 ㎖) 중의 1.50 M의 히드록실아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과시켰고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5-95% MeCN/H2O을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수 생성물을 무색 고체 (14.3 mg, 26% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+Na)+ = 442.2.
실시예 235
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(피페리딘-1-일) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
파트 1. 1-벤질 3- 메틸 (3R,4S)-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (8.500 ㎖, 0.1098 몰) 중의 (3R,4S)-피페리딘-1,3,4-트리카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (0.554 g, 0.00172 몰)의 교반된 혼합물에 3-메틸-4-피페라진-1-일벤조니트릴 디히드로클로라이드 (0.6146 g, 0.002241 몰), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.017 g, 0.001896 몰), 및, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.509 ㎖, 0.008620 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 KH2PO4(포화 용액)으로 켄칭하였다. 층을 분리하였고, 수성층을 아세트산에틸 3배로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하였고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 농축하였다. 잔류물을 40-70% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물 (75% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 505.
파트 2. 메틸 (3R,4S)-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일] 카르보닐피페리딘 -3-카르복실레이트: 메탄올 (11.00 ㎖, 0.2716 몰) 중의 1-벤질 3-메틸 (3R,4S)-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.5265 g, 0.001043 몰)의 용액에 실온에서 탄소상 10% 팔라듐 (93.9 mg, 0.0000883 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 대기압의 수소 기구 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 이를 여과 및 농축하여 생성물을 정량 수율로 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 371.
파트 3. 메틸 (3R,4S)-1-[(Z)-( 시아노이미노 )( 페녹시 ) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트: 무수 아세토니트릴 (6.000 ㎖, 0.1149 몰) 중의 메틸 (3R,4S)-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트 (386.500 mg, 1.04334E-3 몰)의 교반된 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.2923 ㎖, 0.002087 몰) 및 디페닐 시아노카본이미데이트 (384.4 mg, 0.001565 몰)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류 (유욕 온도: 85℃)하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 40-90% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물 (60% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 515.
파트 4. 메틸 (3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(피페리딘-1-일) 메틸 ]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트: 아세토니트릴 (2.006 ㎖, 0.03840 몰) 중의 메틸 (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(페녹시)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트 (52 mg, 0.00010 몰)의 교반된 용액에 피페리딘 (0.200 ㎖, 0.00202 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 (85 deg의 유욕)하였다. 완결시에 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0-50% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물 (53.3 mg, 98% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 506.
파트 5. (3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(피페리딘-1-일) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드: MeOH 중의 1.50 M NH2OH/NaOMe의 제조: 무수 메탄올 (6.0 ㎖) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.56573 g, 0.0223062 몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 메탄올 (7.64 ㎖) 중의 4.37 M의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 55℃에서 가열하였고, 실온으로, 그 후 0℃로 냉각하였다. 여과하여 메탄올 중 약 1.50 M으로 추정되는 맑은 용액을 제공하였다.
무수 메탄올 (1.110 ㎖, 0.02740 몰) 중의 메틸 (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피페리딘-1-일)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복실레이트 (53.30 mg, 0.0001054 몰)의 교반된 용액에 실온에서 메탄올 (1.40 ㎖) 중의 1.50 M 초과의 히드록실아민을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5-95% MeCN/H2O을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 507.
실시예 236
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(디메틸아미노) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 실시예 235와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 467.
실시예 237
(3R,4S)-1-[(E)- 아제판 -1-일( 시아노이미노 ) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 실시예 235와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 521.
실시예 238
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )( 피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 실시예 235와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 493.
실시예 239
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )( 시클로프로필아미노 ) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 실시예 235와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 479.
실시예 240
(3R,4S)-1-[(E)- 아제티딘 -1-일( 시아노이미노 ) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
표제 화합물을 실시예 235와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 479.
실시예 241
(1S,2S,5E)-5- 벤질리덴 -N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클 로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
파트 1. 메틸 (1S,2S)-5-옥소-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥산-카르복실레이트: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20.0 ㎖, 0.258 몰) 중의 (1S,2S)-2-(메톡시카르보닐)-4-옥소시클로헥산카르복실산 (1.014 g, 0.005065 몰)의 교반된 용액에 실온에서 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.989 g, 0.005572 몰), 1-페닐피페라진 (1.17 ㎖, 0.00760 몰), 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.66 ㎖, 0.0152 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 40-70% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물을 무색 고체 (1.299 g, 74% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 345.1.
파트 2. 메틸 (1S,2S,5E)-5- 벤질리덴 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]- 시 클로헥산카르복실레이트 : 무수 THF (3.0 ㎖) 중의 브롬화벤질트리페닐포스포늄 (0.397 g, 0.000880 몰)의 현탁액에 실온에서 테트라히드로퓨란 (0.880 ㎖) 중의 1.00 M의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하였다. 생성되는 오랜지색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그 후 무수 THF (3.0 ㎖) 중의 메틸 (1S,2S)-5-옥소-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트 (202 mg, 0.000586 몰)의 용액을 삽입관을 통해 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 ㎖)로 켄칭하였고 EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 20-60% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비플래시로 정제하여 생성물 (141 mg, 57% 수율) 뿐 아니라 S.M. (50 mg, S.M.의 25% 회수율)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 419.2.
파트 3. (1S,2S,5E)-5- 벤질리덴 -N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염): MeOH 중의 1.50 M의 NH2OH/NaOMe의 제조: 무수 메탄올 (6.0 ㎖) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.404 g, 0.02000 몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 메탄올 (6.86 ㎖) 중의 4.37 M의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 55℃에서 가열하였고, 실온으로, 그 후 0℃로 냉각하였다. 여과하여 메탄올 중 약 1.50M로 추정되는 맑은 용액을 제공하였다.
무수 테트라히드로퓨란 (2.0 ㎖, 0.025 몰) 중의 메틸 (1S,2S,5E)-5-벤질리 덴-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0000717 몰)의 교반된 용액에 실온에서 메탄올 (1.43 ㎖) 중의 1.50 M 초과의 히드록실아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유, pH = 2.5)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수 생성물을 무색 고체 (18.3 mg, 48% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 420.1.
실시예 242
(1S,2S,5E)-5-( 시클로프로필메틸렌 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
표제 화합물을 실시예 241과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 384.1.
실시예 243
(1S,2S,5S)-5-벤질-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
파트 1. (1S,2S,5E)-5- 벤질리덴 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥산-카르복실산: 테트라히드로퓨란 (6.0 ㎖, 0.074 몰) 중의 메틸 (1S,2S,5E)-5-벤 질리덴-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트 (116 mg, 0.000277 몰)의 교반된 용액에 실온에서 물 (2.0 ㎖, 0.11 몰) 중의 수산화리튬 (102 mg, 0.00416 몰) 용액을 첨가하였다. 생성되는 현탁 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 오로지 40%가 전환되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 그 후 과산화수소 (0.113 ㎖, 0.00111 몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 거의 변화가 없음을 보여주었다. 반응 혼합물을 그 후 실온에서 1주일에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응물을 10% Na2S2O3 (10 ㎖)로 켄칭하였고, 1 N HCl (5 ㎖)로 pH = 4로 산성화하였으며 ETOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하여 소정의 생성물을 무색 고체 (112 mg, 100% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 405.1.
파트 2. (1S,2S,5S)-5-[(S)-요오도( 페닐 ) 메틸 ]-2-[4-(4- 요오도페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온: 염화메틸렌 (5.0 ㎖, 0.078 몰) 중의 (1S,2S,5E)-5-벤질리덴-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복실산 (112 mg, 0.000277 몰)의 교반된 용액에 실온에서 중탄산나트륨 (69.8 mg, 0.000831 몰) 및 요오드 (211 mg, 0.000831 몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었다. 그 후, 물 (3.0 ㎖, 0.17 몰)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가의 18시간 동안 실온 에서 교반하였다. 반응물을 10% Na2S2O3 (20 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 20-60% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 소정의 생성물 (49.5 mg, 27% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 656.9.
파트 3. (1S,2S,5S)-5-벤질-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-6- 옥사비시클로 [3.2.1]-옥탄-7-온: 파르 (Parr) 병 중의 아세트산에틸 (5.0 ㎖, 0.051 몰) 중의 (1S,2S,5S)-5-[(S)-요오도(페닐)메틸]-2-[4-(4-요오도페닐)피페라진-1-일]카르보닐-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (49.0 mg, 0.0000747 몰)의 용액에 탄산칼슘 (15 mg, 0.00015 몰) 및 팔라듐 (20 mg, 0.00002 몰) (10% Pd/C로서)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 psi의 수소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, 셀라이트 패드를 통해 정제하였으며 EtOAc로 세정하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물 (30 mg, 100% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 405.1.
파트 4. (1S,2S,5S)-5-벤질-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드: MeOH 중의 1.50 M NH2OH/NaOMe의 제조: 무수 메탄올 (6.0 ㎖) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.404 g, 0.02000 몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 메탄올 (6.86 ㎖) 중의 4.37 M의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 5분 동안 가열하였고, 실온으로, 그 후 0℃로 냉각하였다. 여과에 의해 메탄올 중의 약 1.50M로 추정되는 맑은 용액을 제공하였다.
무수 메탄올 (1.0 ㎖, 0.025 몰) 중의 (1S,2S,5S)-5-벤질-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-6-옥사비시클로[3.2.1]-옥탄-7-온 (8.0 mg, 0.020 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 메탄올 (0.396 ㎖) 중의 1.50 M의 히드록실아민을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수 생성물을 무색 고체 (2.3 mg, 26% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 438.1.
실시예 244
(1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5- 페닐 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]- 시클 로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
파트 1. 메틸 (1S,2S)-5-히드록시-5- 페닐 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복실레이트: 무수 테트라히드로퓨란 (4.0 ㎖, 0.049 몰) 중의 메틸 (1S,2S)-5-옥소-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복실레이트 (130.0 mg, 0.0003775 몰)의 교반된 용액에 -78℃에서 테트라히드로퓨란 (0.755 ㎖) 중의 1.00 M의 브롬화페닐마그네슘을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에 서 1시간 동안 교반한 후, 3시간에 걸쳐 서서히 -35℃로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 30-80% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비플래시에 의해 정제하여 생성물을 무색 고체 (123 mg, 62% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 423.1.
파트 2. (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5- 페닐 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염): MeOH 중의 1.50 M NH2OH/NaOMe의 제조: 무수 메탄올 (6.0 ㎖, 0.15 몰) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.404 g, 0.02000 몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 메탄올 (6.86 ㎖) 중의 4.37 M의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 상기 반은 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여과에 의해 메탄올 중 약 1.50M로 추정되는 맑은 용액을 제공하였다.
무수 테트라히드로퓨란 (1.0 ㎖, 0.012 몰) 중의 메틸 (1S,2S,5R)-5-히드록시-5-페닐-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트 (120.0 mg, 0.0002272 몰)의 교반된 용액에 실온에서 메탄올 (3.03 ㎖) 중의 1.50 M의 히드록실아민을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 ㎖)로 켄칭하였고, EtOAc (2배)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5-95% MeCN/H2O (pH = 2, 0.05% TFA 함유)를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수 생성물을 무색 고체 (69.2 mg, 56% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 424.1.
실시예 245
(1S,2S,5R)-5-벤질-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]- 시클 로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
표제 화합물을 실시예 244와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 438.1.
실시예 246
(1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5-이소프로필-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
표제 화합물을 실시예 244와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 390.1.
실시예 247
(1S,2S,5R)-5- 시클로프로필 -N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]- 시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
표제 화합물을 실시예 244와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 388.1.
실시예 248
(2S,3S,5R)-2-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1-일]카르보닐-N-히드록시-5-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )피페리딘-3- 카르복사미드
표제 화합물을 실시예 11와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 482.1.
실시예 249
이소프로필 (5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 일메틸카르바메이트
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ = 447.1.
실시예 250
(1S,2S)-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 시클로헥산카르복사미드
파트 1. 1- tert -부틸 2- 메틸 (1S,2S,4S)-4- 히드록시시클로헥산 -1,2- 디카르복실레이트 : tert-부틸 (1S,2S,5S)-7-옥소-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (5.65 g, 25.0 mmol)를 메탄올 (20 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 메탄올 (52 ㎖) 중의 25 중량%의 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 빙수조 내에서 냉각시켰고, 2M의 HCl 용액에 의해 pH 6으로 중화시켰다. 휘발물의 제거 후, 염수를 첨가하였고 (50 ㎖) 상기 용액을 아세트산에틸 (3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과 및 농축시켜 소정의 생성물 (5.70 g, 88.4% 수율)을 제공하였다. LCMS: m/z 281.1 (M+Na)+.
파트 2.1- tert -부틸 2- 메틸 (1S,2S)-4- 옥소시클로헥산 -1,2- 디카르복실레이트 : 파트 1으로부터의 생성물 (6.54 g, 25.3 mmol)을 아세톤 (65 ㎖)에 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. 산화크롬(VI) (2.07 g, 20.7 mmol)을 물 (6 ㎖)에 용해시켰고, 이에 황산 (1.74 ㎖)을 적가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켰고, 상기 용액에 10분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 이소프로판올 (11 ㎖)을 첨가하였고, 교반을 추가의 5분 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 패드 (아세톤으로 용출)를 통해 여과하였다. 농축 이후, 에테르 (60 ㎖)를 첨가하였고, 상기 용액을 물 (2 x 50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 잇따라 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과 및 농축하여 소정의 생성물을 백색 고체 (5.75 g, 88.6% 수율)로서 제공하였다.
파트 3. 1- tert -부틸 2- 메틸 (1S,2S,4E)-4-( 메톡시메틸렌 )시클로헥산-1,2- 디카르복실레이트 : 파트 2로부터의 생성물 (2.00 g, 7.80 mmol)을 THF에 용해시켰다. 클로로(메톡시메틸)트리페닐포스포란 (4.01 g, 11.7 mmol)을 THF에 용해시켰고 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 THF (11.7 ㎖) 중의 1.00 M의 NaHMDS 용액을 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 위팅(Witting) 시약을 0℃에서 25분의 시간에 걸쳐 상기 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 아세트산에틸 (50 ㎖)로 희석하였고, 물 (2 x 100 ㎖) 및 염수 (1 x 100 ㎖)로 잇따라 세정하였다. 상기 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과 및 농축하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 12:1 내지 10:1 내지 8:1 내지 6:1)를 실시하여 소정의 생성물을 황색 오일 (1.43 g, 64.6% 수율)로서 제공하였다.
파트 4. 1- tert -부틸 2- 메틸 (1S,2S)-4- 포르밀시클로헥산 -1,2- 디카르복실레이트 : 파트 3로부터의 생성물 (0.510 g, 1.79 mmol)을 아세토니트릴 (18.0 ㎖) 및 물 (4.5 ㎖)에 용해시켰고 아세트산수은(II) (2.29 g, 7.17 mmol)으로 처리하였다. 상기 분균질한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 요오드산칼륨 포화 수용액으로 희석하였고 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 5:1 내지 3:1 내지 1:1)를 실시하여 소정의 알데히드 (0.456 g, 94% 수율)를 2개의 이성질체의 혼합물 (수평 방향:수직 방향, 3.5:1, 1H NMR에 기초함)로서 제공하였다.
파트 5. (3S,4S)-4-( tert - 부톡시카르보닐 )-3-( 메톡시카르보닐 ) 시클로헥산카르복실산 : 파트 4로부터의 생성물 (52 mg, 0.192 mmol)을 DMF (1.9 ㎖)에 용해하였고 옥산 (118 mg, 0.192 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이를 작은 부피의 0.1 N HCl 용액, 이후 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상기 층을 분리하였고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과 및 농축하여 소정의 생성물을 황색 오일 (52 mg, 94.4% 수율)로서 제공하였다. LCMS: m/z 309.0 (M+Na)+.
파트 6. 1- tert -부틸 2- 메틸 (1S,2S)-4-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )시클로헥산-1,2-디카르복실레이트: 파트 5로부터의 생성물 (0.265 g, 0.925 mmol)을 DMF (9.3 ㎖)에 용해시켰고 BOP 시약 (0.491 g, 1.11 mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 피롤리딘 (81.1 ㎕, 0.971 mmol)을 첨가하였고 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (322 ㎕, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 NaHCO3 수용액에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 (2배) 및 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 5:1 내지 4:1 내지 3:1)를 실시하여 소정의 생성물 (0.265 g, 84.4% 수율)을 제공하였다. LCMS: m/z 340.1 (M+H)+.
파트 7. (1S,2S)-2-( 메톡시카르보닐 )-4-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 시클로헥산카르복실산 : 파트 6로부터의 생성물(0.260 g, 0.766 mmol)을 디클로로메탄 (2.7 ㎖)에 용해하였고 0℃로 냉각하였으며 TFA (2.74 ㎖)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 추가의 디클로로메탄을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (3배)과 공비혼합하였고 진공 하에 건조시켜 소정의 생성물 (217 mg, 100% 수율)을 제공하였다. LCMS: m/z 284.2 (M+H)+.
파트 8. 메틸 (1S,2S)-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]-5-( 피롤리딘 -1- 일 카르보닐 )시클로헥산카르복실레이트: 파트 7로부터의 생성물(0.112 g, 0.395 mmol) 을 DMF (4.0 ㎖)에 용해시켰고 BOP 시약 (0.210 g, 0.474 mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (81 mg, 0.415 mmol)의 HCl 염, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (206 ㎖, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 NaHCO3 수용액에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 (2배) 및 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 5:1 내지 4:1 내지 3:1)를 실시하여 소정의 생성물 (0.126 g, 79.7% 수율)을 제공하였다. LCMS: m/z 425.2 (M+H)+.
파트 9. (1S,2S)-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복사미드: 파트 8로부터의 생성물을 (89 mg, 0.210 mmol) 메탄올 (2.1 ㎖)에 용해시켰고 메탄올 (2.8 ㎖) 중의 1.5 M NH2OH/NaOMe 용액으로 처리하였다 . (메탄올 중의 1.5 M NH 2 OH / NaOMe 용액의 제조: 무수 메탄올 (6 ㎖) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.404 g, 20.20 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 메탄올 (6.86 ㎖) 중의 4.37 M 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 5분 동안 가열한 후 이를 먼저 실온으로 그 후 0℃로 냉각하였다. 필터 플러그를 통해 여과하여 메탄올 중 약 1.50M로 추정되는 맑은 용액을 제공하였다.) 상기 반응물을 LCMS에 의해 모니터링 하였고 완결시에 이를 포화 NH4Cl 용액에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC (역상, 5% MeCN 내지 95% MeCN을 35분 동안 사용, pH = 2.5 )에 의해 정제하여 소정의 히드록삼산 (36 mg, 40.4% 수율)을 제공하였다. LCMS: m/z 426.2 (M+H)+.
실시예 251
N- 시클로프로필 -N-({(3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 } 메틸 )모르폴린-4- 카르복사미드
파트 1. 1- tert -부틸 2- 메틸 (1S,2S)-4-[( 시클로프로필아미노 ) 메틸 ]시클로헥산-1,2-디카르복실레이트: 실시예 250, 파트 4로부터의 생성물 (174 mg, 0.644 mmol)및 시클로프로필아민 (35.6 mg, 0.611 mmol)을 메탄올 (6.0 ㎖)에 용해하였다. 상기 용액을 아세트산 (0.209 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (38.4 mg, 0.611 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축하였고 아세트산에틸로 희석하였으며 포화 NaHCO3 용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피 (실리카, 5% 내지 6% 내지 10%의 MeOH/CH2Cl2)를 실시하여 소정의 생성물을 무색 오일 (131 mg, 68.8% 수율)로서 제공하였다. LCMS: m/z 312.2 (M+H)+.
파트 2. 1- tert -부틸 2- 메틸 (1S,2S)-4-{[시클로프로필(모르폴린-4- 일카르보닐 )아미노]메틸}시클로헥산-1,2-디카르복실레이트: 파트 1로부터의 생성물 (131 mg, 0.421 mmol)을 디클로로메탄 (4.2 ㎖)에 용해하였고 0℃로 냉각하였다. 상기 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.146 ㎖, 0.841 mmol) 및 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (54 ㎖, 0.463 mmol)로 잇따라 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하였고 0.1 M HCl 용액에 부었다. 상기 층을 분리하였고 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피 (실리카, 2% MeOH/CH2Cl2)를 실시하여 소정의 생성물을 무색 오일 (0.148 g, 82.9% 수율)로서 제공하였다. LCMS: m/z 425.2 (M+H)+.
파트 3. (1S,2S)-4-{[시클로프로필(모르폴린-4- 일카르보닐 )아미노] 메틸 }-2-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산: 실시예 250, 파트 7에 기재되어 있는 방법에 따라 소정의 카르복실산 (0.124 g, 96.5% 수율)을 제공하였다. LCMS: m/z 369.1 (M+H)+.
파트 4. 메틸 (1S,2S)-5-{[시클로프로필(모르폴린-4- 일카르보닐 )아미노] 메틸 }-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트: 실시예 250, 파트 8에 기재되어 있는 방법에 따르고 1-페닐피페라진을 사용하여, 소정의 생성물 (0.140 g, 81.1% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 513.3 (M+H)+.
파트 5. N- 시클로프로필 -N-({(3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실}메틸)모르폴린-4-카르복사미드: 실시예 250, 파트 9에서 기재되어 있는 방법을 사용하여, 소정의 생성물 (56 mg, 46% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 514.3 (M+H)+.
실시예 252
(1S,2S,5S)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피페리딘-1- 일카르보닐 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 250에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 443.1 (M+H)+.
실시예 253
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피페리딘-1- 일카르보닐 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 250에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 443.1 (M+H)+.
실시예 254
(1S,2S,5S)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 250에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 429.1 (M+H)+.
실시예 255
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 250에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 429.1 (M+H)+.
실시예 256
(1S,2S)-N-히드록시-5-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 250에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 445.2 (M+H)+.
실시예 257
N- 시클로펜틸 -N-({(3S,4S, 5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 } 메틸 )피페리딘-1- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 251에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 540.2 (M+H)+.
실시예 258
N- 시클로펜틸 -N-({(3S,4S, 5R)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 } 메틸 )피페리딘-1- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 251에 따라 제조하였다. LCMS: m/z 540.2 (M+H)+.
실시예 259
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-{[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐}시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =430.1.
실시예 260
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-{[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐}시클로헥실 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =404.1.
실시예 261
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 모르폴린-4- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =458.1.
실시예 262
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =442.1.
실시예 263
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =402.1.
실시예 264
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =416.1.
실시예 265
(1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐} 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =333.1.
실시예 266
(1S,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =416.1.
실시예 267
(1S,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 - 1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =442.1.
실시예 268
(1S,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =402.1.
실시예 269
(1S,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 모르폴린-4- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =458.1.
실시예 270
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-{[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐}시클로헥실 메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =390.1.
실시예 271
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-{[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐}시클로헥실 모르폴린-4- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =446.1.
실시예 272
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =444.2.
실시예 273
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =459.2.
실시예 274
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =445.2.
실시예 275
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =419.2.
실시예 276
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =405.2.
실시예 277
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =442.2.
실시예 278
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 - 1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =402.1.
실시예 279
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =416.1.
실시예 280
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =418.2
실시예 281
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =458.2
실시예 282
(1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =362.1.
실시예 283
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5- 메틸 -2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르 보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =359.1.
실시예 284
(1R,3R,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 (3R)-3- 히드록시피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =461.2.
실시예 285
N-{(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 }-N- 메틸아제티딘 -1- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =430.2.
실시예 286
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 디에틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =447.2.
실시예 287
(1S,2S,5R)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르 보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =385.2.
실시예 288
(1S,2S,5R)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =388.2.
실시예 289
(1S,2S,5S)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 일)카르 보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =385.2.
실시예 290
(1S,2S,5S)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =388.2.
실시예 291
(1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5- 메틸 -2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =361.2.
실시예 292
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5- 메틸 -2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =361.2.
실시예 293
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =362.2.
실시예 294
(1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5- 프로필시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =369.2.
실시예 295
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5- 프로필시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H)+ =369.2.
실시예 296
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5- 페녹시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
파트 1. (1S,2S,5S)-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-6- 옥사비시클 로[3.2.1]옥탄 -7-온. 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(7.0 g, 0.016 몰)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖, 0.4 몰) 중의 (1S,2S,5S)-7-옥소-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 (14.4 mmol, 0.0144 몰) 및 1-페닐피페라진 (2.4 ㎖, 0.016 몰)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (7.5 ㎖, 0.043 몰)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피 (헥상 중 아세트산에틸: 60%)에 의해 정제하였다.
파트 2. 메틸 (1S,2S,5R)-5- 페녹시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥산-카르복실레이트 . 트리페닐포스핀 (150 mg, 0.00058 몰)을 실온에서 질소 하에 테트라히드로퓨란 (2.0 ㎖) 중의 메틸 (1S,2S,5S)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐] 시클로헥산-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.00029 몰) 및 페놀 (54 mg, 0.00058 몰)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로퓨란 (2.0 ㎖) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (91 ㎕, 0.00058 몰)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 아세트산에틸: 30%)에 의해 정제하였다.
파트 3. (1S,2S,5R)-N-히드록시-5- 페녹시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로-헥산카르복사미드. MeOH (1.5 M, 0.75 ml) 중의 히드록시아민 용액을 실온에서 MeOH (0.5 ㎖) 중의 메틸 (1S,2S,5R)-5-페녹시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산-카르복실레이트 (0.29 mmol, 0.00029 몰)에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, TFA에 의해 PH = 2.0로 조절한 후, 예비-HPLC에 의해 정제하여 소정의 생성물을 제공하였다. LCMS: (M+H)+ = 424.2.
실시예 297
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 439.2.
실시예 298
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(4- 메틸페녹시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 438.1.
실시예 299
(1S,2S,5R)-5-(2,3- 디플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 460.2.
실시예 300
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 439.2.
실시예 301
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 옥시 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 489.2.
실시예 302
(1S,2S,5R)-5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 460.2.
실시예 303
(1S,2S,5R)-5-[(5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 ]-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 - 1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 459.1/461.1.
실시예 304
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일] 옥시 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 509.0
실시예 305
(1S,2S,5R)-5-(2,4- 디클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 492.1/494.1.
실시예 306
메틸 4-((1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 489.1.
실시예 307
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 425.1.
실시예 308
(1S,2S,5R)-5-(4- 플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르 보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 442.2.
실시예 309
(1S,2S,5R)-5-[(1- 에틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 459.2.
실시예 310
(1S,2S,5R)-5-[(1- 에틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히 드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 442.2
실시예 311
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2.
실시예 312
(1S,2S,5R)-5-(2,3- 디클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 492.0/494.0.
실시예 313
(1S,2S,5R)-5-( 벤질옥시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 438.2.
실시예 314
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 439.2.
실시예 315
(1S,2S,5R)-5-(3- 플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 442.2.
실시예 316
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 425.2.
실시예 317
(1S,2S,5R)-5-[(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라 진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
트리페닐포스핀 (2.0E3 mg, 0.0077 몰)을 실온에서 테트라히드로퓨란 (10.0 ㎖, 0.123 몰) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (1S,2S,4S)-4-히드록시시클로헥산-1,2-디카르복실레이트 (1.0 g, 0.0039 몰) 및 4-피리디놀 (730 mg, 0.0076 몰)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로퓨란 (10.0 ㎖, 0.123 몰) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (1200 ㎕, 0.0077 몰)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 콤비플래시 (헥산 중 아세트산에틸: 80%)에 의한 크로마토그래피를 실시하여 약간의 Ph3PO로 오염된 1-tert-부틸 2-메틸 (1S,2S,4R)-4-(피리딘-4-일옥시)시클로헥산-1,2-디카르복실레이트를 제공하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
에테르 중의 20 mg의 Pd 블랙 및 1 ㎖의 1M HCl을 메탄올 (50 ㎖, 1 몰) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (1S,2S,4R)-4-(피리딘-4-일옥시)시클로헥산-1,2-디카르복실레이트 (0.1 g, 0.0003 몰)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 수소 대기 (60 Psi) 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다.
0.5 ㎖의 ACN 중의 염화아세틸 (24 ㎕, 0.00033 몰) 용액을 22℃에서 아세토니트릴 (1.5 ㎖, 0.029 몰) 중의 상기 제조한 1-tert-부틸 2-메틸 (1S,2S,4R)-4-(피페리딘-4-일옥시)시클로헥산-1,2-디카르복실레이트 히드로클로라이드 (50 mg, 0.0001 몰) 및 4-메틸모르폴린 (44 ㎕, 0.00040 몰)의 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 30분 동안 교반한 후 물로 켄칭하였고, EA로 추출하였으며 농축하여 1- tert-부틸 2-메틸 (1S,2S,4R)-4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]시클로헥산-1,2-디카르복실레이트를 제공하였다.
2 ㎖의 TFA를 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (1S,2S,4R)-4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]시클로헥산-1,2-디카르복실레이트 (0.1 mmol, 0.0001 몰)에 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였고 농축하여 다음 단계를 위한 상응하는 TFA 염을 제공하였다.
벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(49 mg, 0.00011 몰)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖, 0.006 몰) 중의 상기 제조한 (1S,2S,4R)-4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (0.1 mmol, 0.0001 몰) 및 1-페닐피페라진 (17 ㎕, 0.00011 몰)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (52 ㎕, 0.00030 몰)을 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물에 콤비플래시 크로마토그래피 (헥산 중 아세트산에틸: 100%)를 실시하였다.
MeOH (0.75 ㎖) 중의 1.5M의 H2NOH를 0.5 ㎖의 MeOH 중의 (1S,2S,5R)-5-{(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥산-카르복실레이트 (0.1 mmol, 0.0001 mol)의 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 예비 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: (M+H)+ = 473.1
실시예 318
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(2- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페리딘 -1- 일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 439.2
실시예 319
(1S,2S,5R)-5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 560.2
실시예 320
(1S,2S,5R)-5-(2- 클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 458.1/460.1.
실시예 321
(1S,2S,5R)-5-(4- 클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 458.2/460.1.
실시예 322
(1S,2S,5R)-5-(3- 브로모티아졸 -2- 일옥시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 502.1/504.1.
실시예 323
(1S,2S,5R)-5-(1,3- 벤조트리아졸 -2- 일옥시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 481.1.
실시예 324
(1S,2S,5R)-5-(3- 클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 543.2.
실시예 325
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리미딘-2- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 426.2.
실시예 326
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 492.1.
실시예 327
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2.
실시예 328
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-( 티에노[3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 481.2.
실시예 329
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[이소부티릴( 메틸 )아미노]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 431.3
실시예 330
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로프로필카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 430.2
실시예 331
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]시클로헥실 에틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 418.1
실시예 332
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보 닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 404.1
실시예 333
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]시클로헥실 이소프로필카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 432.1
실시예 334
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]시클로헥실 프로프 -2-인-1- 일카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 428.1
실시예 335
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 460.1
실시예 336
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]시클로헥실 4- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 473.2
실시예 337
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]시클로헥실 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 390.2
실시예 338
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (1- 메틸피페리딘 -4-일) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 488.3
실시예 339
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 이소부틸(메틸)카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 461.2
실시예 340
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 메틸 (3- 페닐프로필 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 523.3
실시예 341
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로헥실 ( 메틸 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 487.3
실시예 342
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (4- 메톡시페닐 ) 메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 511.3
실시예 343
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보 닐]시클로헥실 인돌린 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 493.2
실시예 344
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 493.2
실시예 345
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (2- 페닐시클로프로필 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 507.3
실시예 346
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로부틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 445.2
실시예 347
에틸 4-{[({(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 } 옥시 )카르보닐]아미노}피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 546.3
실시예 348
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 테트라히드로퓨란 -3- 일카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 461.2
실시예 349
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (4- 히드록시시클로헥실 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 489.2
실시예 350
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 449.2
실시예 351
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (피리딘-2- 일메틸 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 482.2
실시예 352
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (피리딘-3- 일메틸 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 482.2
실시예 353
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (피리딘-4- 일메틸 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 482.2
실시예 354
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보 닐]시클로헥실 2,5- 디히드로 -1H-피롤-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 442.2
실시예 355
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로펜틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 459.2
실시예 356
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로헥실카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 473.3
실시예 357
에틸 (1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 피페라진-1,4- 디카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 532.3
실시예 358
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 4-{2-[메틸( 페닐 )아미노]-2- 옥소에틸 }피페라진-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 607.3
실시예 359
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 4- 히드록시피페리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 360
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (3R)-3-( 아세틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 502.3
실시예 361
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (3S)-3-( 아세틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 502.2
실시예 362
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥실 (2R)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 363
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (2S)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 364
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [1-( 히드록시메틸 ) 시클로펜틸 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 489.3
실시예 365
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보 닐]시클로헥실 [(1R,2R)-2- 히드록시시클로펜틸 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 366
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [2-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 503.3
실시예 367
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [(2R)-2- 히드록시시클로헥실 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 489.3
실시예 368
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-2-히드록시-1- 페닐에틸 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 511.2
실시예 369
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 449.2
실시예 370
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-1-( 히드록시메틸 )프로필] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 463.2
실시예 371
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-1-( 히드록시메틸 )-2- 메틸프로필 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 477.2
실시예 372
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [(2R)-2-히드록시프로필] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 449.2
실시예 373
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 (3-히드록시-1- 페닐프로필 ) 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 525.3
실시예 374
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-1-( 히드록시메틸 )-3- 메틸부틸 ] 카르바메이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 491.2
실시예 375
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 4- 포르밀피페라진 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 72와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 488.2
실시예 376
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3- 일 메톡시 ) 시클로헥산카르복사미드
테트라히드로퓨란 (0.212 ㎖) 중의 1.00 M의 칼륨 tert-부톡시드를 0℃에서 테트라히드로퓨란 (1.0 ㎖, 0.012 몰) 중의 메틸 (1S,2S,5R)-5-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트 (36.8 mg, 0.000106 몰) 및 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (17.4 mg, 0.106 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, THF 중의 3-클로로메틸피리딘을 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 후 HPLC에 의해 정제하였다.
1.5 M의 히드록시아민 용액 (0.7 ㎖)을 메탄올 (0.5 ㎖, 0.01 몰) 중의 상기 제조한 메틸 (1S,2S,5R)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥산카르복실레이트 (0.075 mmol, 0.000075 몰) 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 후 예비-HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: (M+H)+ = 439.3
실시예 377
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 425.2
실시예 378
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6- 일 옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 379
(1S,2S,5R)-5-[(1- 에틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 459.2
실시예 380
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(4- 히드록시페녹시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르 보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 440.1
실시예 381
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(4- 메톡시시클로헥실 ) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 460.2
실시예 382
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(4- 메톡시페녹시 )-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 437.1
실시예 383
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(4- 메톡시시클로헥실 ) 옥시 ]-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 457.2
실시예 384
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-{[2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일] 옥시 } 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 543.2
실시예 385
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-2- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 386
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-3- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.1
실시예 387
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-5- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.1
실시예 388
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-7- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 389
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-8- 일 옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.1
실시예 390
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-2- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 422.1
실시예 391
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 422.1
실시예 392
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 472.1
실시예 393
(1S,2S,5R)-5-[(1- 에틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 317과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 458.3
실시예 394
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 424.2
실시예 395
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 424.2
실시예 396
(1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페리딘 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6- 일옥시 ) 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 474.2
실시예 397
(1S,2S,5R)-5-(3- 클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 455.1, 457.1
실시예 398
(1S,2S,5R)-5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 457.1
실시예 399
(1S,2S,5R)-5-(2,3- 디플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 457.1
실시예 400
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-1- 일옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일) 카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 401
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-3- 일옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 402
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-5- 일옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 403
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-7- 일옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 475.2
실시예 404
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(2- 나프틸옥시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 474.2
실시예 405
(1S,2S,5R)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 460.1
실시예 406
(1S,2S,5R)-5-(3,5- 디플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 460.1
실시예 407
(1S,2S,5R)-5-(3- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 476.1, 478.1
실시예 408
(1S,2S,5R)-5-(3,4- 디클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 492.1, 494.1
실시예 409
(1S,2S,5R)-5-(3,5- 디클로로페녹시 )-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 492.1, 494.1
실시예 410
(1S,2S,5R)-5-(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 429.2
실시예 411
(1S,2S,5R)-5-(5,5-디메틸-2,4- 디옥소 -1,3- 옥사졸리딘 -3-일)-N-히드록시-2- [(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 459.2
실시예 412
(1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(3- 메틸 -2,5- 디옥소이미다졸리딘 -1-일)-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS: (M+H)+ = 442.1
실시예 413
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 2,5- 디히드로 -1H-피롤-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) (M+H) 458.1.
실시예 414
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) (M+H) 488.1
실시예 415
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 디메틸카르바메이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) (M+H) 434.1
실시예 416
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아조칸 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) (M+H) 502.2
실시예 417
(2S,3S,5S)-5-(2- 플루오로페녹시 )-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 457.2.
실시예 418
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 454.2.
실시예 419
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 440.1.
실시예 420
(2S,3S,5S)-5-(3- 플루오로페녹시 )-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 457.2.
실시예 421
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 440.2.
실시예 422
(2S,3S,5S)-5-(1,3- 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 469.1.
실시예 423
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-(3- 메틸페녹시 )-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 453.2.
실시예 424
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 454.2.
실시예 425
(2S,3S,5S)-5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 475.1.
실시예 426
(2S,3S,5S)-5-(2- 클로로페녹시 )-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 473.2.
실시예 427
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 3,3- 디플루오로피롤리딘 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) (M+H): 496.1.
실시예 428
메틸 (2S,3S,5S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카 르보닐 ]-5-(퀴놀린-6- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 126과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI (MS): (M+H) 534.2.
실시예 429
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르 보닐 ]-5-(피리딘-3- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 423.1.
실시예 430
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르 보닐 ]-5-(피리딘-4- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 423.0.
실시예 431
(2S,3S,5S)-5-(3- 플루오로페녹시 )-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 440.1.
실시예 432
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5- 페녹시 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI): (M+H) 422.1.
실시예 433
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르 보닐 ]-5-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI): (M+H) 423.1.
실시예 434
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 437.1.
실시예 435
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 437.1.
실시예 436
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 440.2.
실시예 437
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 440.1.
실시예 438
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 504.2.
실시예 439
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 옥시 ]-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 487.2.
실시예 440
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 490.3.
실시예 441
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르 보닐 ]-5-(퀴놀린-6- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 473.1.
실시예 442
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르 보닐 ]-5-(퀴놀린-4- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 473.1.
실시예 443
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 426.1.
실시예 444
(2S,3S,5S)-N-히드록시-1- 메틸 -5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): (M+H) 454.2.
실시예 445
(2S,3S,5S)-5-[(5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 ]-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
파트 1. tert -부틸 4-[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
테트라히드로퓨란 (200.0 ㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (10.50 g, 0.05270 몰)의 용액에 -78℃에서, 질소 하에, 테트라히드로퓨란 (55.96 ㎖) 중의 1.00M의 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후,생성되는 혼합물에 고체 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (20.00 g, 0.05598 몰)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온하였고 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하 에 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl, 1N NaOH, 및 염수로 잇따라 세정하였다. 그 후, 유기층을 건조하였고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 20%의 아세트산에틸로 용리하는 실리카겔 칼럼에 적용하여 에놀 트리플레이트 (14.60g, 83.6%)를 제공하였다.. MS (ESI): (M+2-Boc) 232.0.
파트 2. tert -부틸 4-(4-히드록시-3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (50.0 ㎖, 0.646 몰) 중의 tert-부틸 4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5.80 g, 0.0175 몰), 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (4.82 g, 0.0194 몰) 및 탄산칼륨 (7.26 g, 0.0525 몰)의 혼합물을 통해 질소 기포를 형성하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물에 디클로로메탄과 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (1:1) (0.8 g, 0.001 몰)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 물로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 1N HCl로 중화하였고, 아세트산에틸로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세정하였고, 건조하였으며 증발 건조하였다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 50%의 EtOAc로 용리하는 칼럼에 적용하여 소정의 생성물 (4.36 g, 82.09%)을 제공하였다. MS (ESI): (M-Boc+2) 204.0.
파트 3. tert -부틸 4-(3,5-디메틸-4-[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
염화메틸렌 (50.0 ㎖, 0.780 몰) 중의 tert-부틸 4-(4-히드록시-3,5-디메틸 페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.30 g, 0.00758 몰)의 용액에 -78℃에서 트리에틸아민 (3.17 ㎖, 0.0227 몰), 이후 트리플루오로메탄-술폰산 무수물 (1.40 ㎖, 0.00834 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였고 아세트산에틸로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정한 후, 건조 (황산나트륨)하였고 농축하였다. 생성되는 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0 내지 10%의 EtOAc/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 트리플레이트를 황색 오일 (3.10 g, 93.91%)로서 제공하였다. MS (ESI): (M-Bu+1): 380.0.
파트 4. tert -부틸 4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (15.0 ㎖, 0.194 몰) 중의 tert-부틸 4-(3,5-디메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.80 g, 0.00643 몰) 및 시안화아연 (1.51 g, 0.0128 몰)의 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 상기 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.74 g, 0.00064 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에테르로 희석하였고, 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지10% EtOAc으로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.08 g, 53.66%)을 생성하였다. LCMS (M+H) 313.1
파트 5. 1- tert -부틸 3- 메틸 (2S,3S,5R)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )- 3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5- 히드록시피페리딘 -1,3- 디카르복실레이트
(1) tert-부틸 4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.88 g, 0.0028 몰)를 실온에서 5 ㎖의 TFA로 1시간 동안 처리하였다. 증발 건조시킨 후, 생성되는 TFA 염을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (2.38 ㎖, 0.0308 몰) 중의 상기 제조한 (2S,3S,5R)-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (0.477 g, 0.00235 몰) 및 TFA 염의 혼합물에 O℃에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.24 g, 0.00282 몰), 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.981 ㎖, 0.00563 몰)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭한 후, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조하였고, 감압 하에 증발시켰다.
(3) 그 후 잔류물을 염화메틸렌 (4.77 ㎖, 0.0744 몰)으로 희석하였고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.818 ㎖, 0.00469 몰) 이후 디-tert-부틸디카르보네이트(1.02 g, 0.00469 몰)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하였고 아세트산에틸으로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였으며 진공에서 증발 건조하였다. 잔류물을 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 상에 적용하여 소정의 생성물 (790 mg, 67.64%)을 제공하였다. MS (ESI): (M-Boc+2H) 398.1.
파트 6. 1- tert -부틸 3- 메틸 (2S,3S,5S)-5-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일] 카르보닐피페리딘 - 1,3- 디카르복실레이트
테트라히드로퓨란 (0.912 ㎖, 0.0112 몰) 중의 1-tert-부틸 3-메틸 (2S,3S,5R)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-5-히드록시피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (100 mg, 0.0002 몰)의 용액에 5-클로로피리딘-3-올 (35.0 mg, 0.000270 몰), 트리페닐포스핀 (70.8 mg, 0.000270 몰), 이후 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.0532 ㎖, 0.000270 몰)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 농축 건조시킨 후, 상기 혼합물을 헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여 소정의 생성물 (45 mg, 32.84%)을 제공하였다. MS (ESI) (M+H) 609.1.
파트 7. 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 1-tert-부틸 3-메틸 (2S,3S,5S)-5-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 메탄올 중의 히드록실아민 용액으로 처리하여 표제 생성물을 제공하였다. ESI MS: (M+H) 510.1.
실시예 446
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 445와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 490.1.
실시예 447
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일] 카르보닐-N-히드록시-5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 445와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 490.2.
실시예 448
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 445와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 476.2.
실시예 449
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5- 페녹시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 445와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 475.2.
실시예 450
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]-5-(피 리딘 -2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 423.1.
실시예 451
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일] 카르보닐-N-히드록시-5-[(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 옥시 ]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 445와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 497.1.
실시예 452
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(5- 메틸이속사졸 -3-일) 옥시 ]-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 415.1.
실시예 453
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 옥시 ]-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 414.1.
실시예 454
(2S,3S,5S)-5-[(5- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 ]-N-히드록시-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 445.1.
실시예 455
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(3R)-3- 페닐피롤리 딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 425.0.
실시예 456
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일]카르보닐-5-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 411.1.
실시예 457
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5-(3,4- 디플루오로페녹시 )-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 511.1.
실시예 458
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-[(5- 메틸이속사졸 -3-일) 옥시 ]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 480.1.
실시예 459
(2S,3S,5S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일] 카르보닐-N-히드록시-5-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 옥시 ]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 540.1.
실시예 460
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 옥시 ]-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 296와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ESI MS: (M+H) 475.1.
실시예 461
(2S,3S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5,5- 디플루오로 -N-히드록시-1- 메틸피페리딘 -3- 카르복사미드
파트 1. 1,2- 디벤질 3- tert -부틸 (2S,3S)-5,5- 디플루오로피페리딘 -1,2,3- 트리카르복실레이트
질소 유입 튜브 및 교반 막대가 장착된 테프론 병 내에 함유된, 염화메틸렌 (3.00 ㎖, 0.0468 몰) 중의 1,2-디벤질 3-tert-부틸 (2S,3S)-5-옥소피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트 (1.87 g, 0.00400 몰)의 용액을 실온에서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-<람다>(4)-술파닐)에탄아민 (1.25 ㎖, 0.00680 몰)으로 처리하였다. 에탄올 (0.047 ㎖, 0.00080 몰)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결 시에, 상기 용액을 포화 중탄사나트륨에 부었고, 염화메틸렌으로 추출하였으며, 건조하였고 진공에서 증발시켰다. 0 내지 10%의 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 순수한 생성물 (370 mg, 18.9%)을 제공하였다. MS (ESI): (M+Na) 512.1. 상기 생성물은 소량의 (분리불가능한) 상응하는 불화비닐로 오염되었다 (M+Na) 493.1.
파트 2. (2S,3S)-3-( tert - 부톡시카르보닐 )-5,5- 디플루오로피페리딘 -2- 카르복실산
EtOH (7.0 ㎖) 중의 1,2-디벤질 3-tert-부틸 (2S,3S)-5,5-디플루오로피페리딘-1,2,3-트리카르복실레이트 (0.370 g, 0.000756 몰)의 용액을 10% Pd/C의 존재 하에 수소 기구압 하에 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다(190 mg, 94.77%). LC MS (M-Bu+1) 210.0.
파트 3. tert -부틸 (2S,3S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5,5- 디플루오로피페리딘 -3- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (0.406 ㎖, 0.00524 몰) 중의 (2S,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-2-카르복실산 (48 mg, 0.00018 몰) 및 2,6-디메틸-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (84.7 mg, 0.000217 몰) TFA 염의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(96.0 mg, 0.000217 몰), 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0756 ㎖, 0.000434 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세정하였고, 건조하였으며, 증발 건조하였다. 잔류물을 추가 의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+H) 460.2.
파트 4 tert -부틸 (2S,3S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5,5- 디플루오로 -1- 메틸피페리딘 -3- 카르복실레이트
3256-82로부터의 미정제 반응 혼합물을 아세토니트릴 (0.64 ㎖, 0.012 몰) 및 테트라히드로퓨란 (0.64 ㎖, 0.0078 몰)으로 희석하였다. 상기 혼합물에 물 (0.035 ㎖) 중의 12.32M의 포름알데히드, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (92 mg, 0.00044 몰)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 증발 건조시켰고, 중탄산나트륨으로 희석하였으며, EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세정하였고, 건조하였다. 증발 건조시킨 후, 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+H) 474.2.
파트 5. (2S,3S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5,5- 디플루오로 -N-히드록시-1- 메틸피페리딘 -3- 카르복사미드
(1) tert-부틸 (2S,3S)-5,5-디플루오로-2-[(4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐아미노)-카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트를 실온에서 30분 동안 0.5 ㎖의 TFA로 처리하였다. TFA를 증발시킨 후, 잔류물을 고진공에 노출시킨 후 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (0.20 ㎖, 0.0025 몰) 중의 상기 제조한 미정제 TFA 염의 혼합물에 N-히드록시아민 히드로클로라이드 (7.44 mg, 0.000107 몰), 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(47.4 mg, 0.000107 몰)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 N,N-디이소 프로필에틸아민 (0.0373 ㎖, 0.000214 몰)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 RP-HPLC에 직접 적용하여 소정의 생성물을 TFA 염으로서 생성하였다. LC MS (M+H) 433.1.
실시예 462
(2S,3S)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르 보닐 -5,5- 디플루오로 -N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 461과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC MS (M+H) 419.1.
실시예 463
(2S,3S)-5,5- 디플루오로 -N-히드록시-2-[4-(3- 이소프로필페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-1- 메틸피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 461과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC MS (M+H) 422.2.
실시예 464
(2S,3S)-5,5- 디플루오로 -N-히드록시-2-[4-(3- 이소프로필페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 461과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC MS (M+H) 408.15.
실시예 465
(2S,3S)-5,5- 디플루오로 -N(3)-히드록시-1- 메틸 -N(2)-4-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 메톡시 ] 페닐피페리딘 -2,3- 디카르복사미드
상기 화합물을 실시예 461과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC MS (M+H) 485.1.
실시예 466
(2S,3S)-5,5- 디플루오로 -N(3)-히드록시-N(2)-4-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 메톡시 ] 페닐피페리딘 -2,3- 디카르복사미드
상기 화합물을 실시예 461과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC MS (M+H) 471.1.
실시예 467
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-6-[(4-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 메톡시 ]페닐아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC MS (M+H) 576.2.
실시예 468
(2S,3S,5R)-5- 플루오로 -N(3)-히드록시-N(2)-4-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 메톡시 ] 페닐피페리딘 -2,3- 디카르복사미드
단계 1: 2-벤질 3-메틸 (2S,3S,5S)-1-벤질-5-히드록시피페리딘-2,3-디카르복실레이트 (1.89 g, 0.00493 몰)를 염화메틸렌 (2.7 ㎖, 0.042 몰)에 용해하였고, -78℃로 냉각한 후, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.650 ㎖, 0.00492 몰) (DAST)로 처리하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 실온에서 18시 간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3를 함유하는 빙수에 부었고, CH2Cl2 (3배)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 농축하였으며 실리카겔 (CH2Cl2 중의 0~5% MeOH으로 용리함) 상에서 정제하였다. 수율: 1.73 g, 91.24%. LCMS (M+H) 386.1
단계 2: 메탄올 (20 ㎖, 0.5 몰) 중의 상기 제조한 생성물(1.73 g, 0.00449 몰)의 용액에 0.34 g의 Pd/C (활성 탄소 상의 10 중량%, 습윤)를 첨가하였고, 그 후 , 파르 셰이켜 (par shaker) 상에서 43 psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하였고, 진공 하에 건조시켜 (2S,3S,5R)-5-플루오로-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H) 206.1
단계 3: N,N-디메틸포름아미드 (0.56 ㎖, 0.0073 몰) 중의 (2S,3S,5R)-5-플루오로-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (75.0 mg, 0.000366 몰) 및 4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]아닐린 디히드로클로라이드 (148 mg, 0.000439 몰)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(194 mg, 0.000439 몰), 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.229 ㎖, 0.00132 몰)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 증발시켰으며, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (M+H) 452.1.
단계 4: 메틸 (2S,3S,5R)-5-플루오로-2-[(4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]-페닐아미노)카르보닐]피페리딘-3-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.000177 몰)를 실온에서 2시간 동안 메탄올 (2.161 ㎖) 중의 1.640 M의 N-히드록시아민(히드록실아민 HCl 염 및 나트륨 메톡시드로부터 제조)으로 처리하였다. 1:1 TFA/물로 산성화한 후, 상기 혼합물을 RP-HPLC에 직접 적용하여 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. LC MS (M+H) 453.0.
실시예 469
(3S,5S,6S)-5-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -6-[(4-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일)메톡시]페닐아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 590.2.
실시예 470
(3S,5S,6S)-6-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5-[(히드록시아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판 -1- 카르복실레이트
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 524.2.
실시예 471
(2S,3S,5R)-5- 플루오로 -N-히드록시-1- 메틸 -2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 468와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 350.1.
실시예 472
(2S,3S,5R)-5- 플루오로 -N-히드록시-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 468와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 336.1.
실시예 473
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5- 페녹시 -2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카 르보닐 ]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 408.2.
실시예 474
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 409.2, (M+Na) 431.2
실시예 475
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 409.2, (M+Na) 431.2
실시예 476
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 409.2, (M+Na) 431.2
실시예 477
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 423.2
실시예 478
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(4- 메틸피리딘 -2-일) 옥시 ]-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 423.2
실시예 479
(2S,3S,5S)-5-(3- 플루오로페녹시 )-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 426.2
실시예 480
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 459.2
실시예 481
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-7- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 459.2
실시예 482
(2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4- 일옥시 )피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 459.2
실시예 483
(2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(2- 메틸퀴놀린 -4-일) 옥시 ]-2-[(3- 페닐 -2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 152와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 473.2 .
실시예 484
(2S,3S,5R)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5- 플루오로 -N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 468와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. (M+H) 401.2.
실시예 485
(2S,3S,5R)-5- 플루오로 -N-히드록시-2-[4-(3- 이소프로필페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일] 카르보닐피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 468와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. (M+H) 390.2.
실시예 486
(2S,3S,5R)-2-[4-(4- 시아노 -3,5- 디메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-5- 플루오로 -N-히드록시-1- 메틸피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 468와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. (M+H) 415.2.
실시예 487
(2S,3S,5R)-5- 플루오로 -N-히드록시-2-[4-(3- 이소프로필페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-1- 메틸피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 468와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 404.2 (base)
실시예 488
(1S,2S,5E)-5- 벤질리덴 -2-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 241와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유, pH = 2.5)를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스 생성물 [피크 1, 3.6 mg, 14% 수율, (M+H) = 459.2]을 무색 고체로서 제공하였고, 뿐만 아니라 시스 생성물 [피크 2, 1.9 mg, 7% 수율, (M+H) = 459.2]을 무색 고체로서 제공하였다.
실시예 489
(1S,2S,5E)-2-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-5-( 시클로프로필메틸렌 )-N-히드록시시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 241과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유, pH = 2)를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스 생성물 [피크 1, 12.0 mg, 20% 수율, (M+H) = 423.2]을 무색 고체로서 제공하였고, 뿐만 아니라 시스 생성물 [피크 2, 6.4 mg, 11% 수율, (M+H) = 423.2]을 무색 고체로서 제공하였다.
실시예 490
(1S,2S,5E)-5- 벤질리덴 -N-히드록시-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐시 클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 241과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유, pH = 2)를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 트랜스 생성물을 무색 고체 [피크 1, 20.5 mg, 48% 수율, (M+H) = 405.1]로서 제공하였고, 뿐만 아니라 시스 생성물을 무색 고체 [피크 2, 9.4 mg, 22% 수율, (M+H) = 405.2]로서 제공하였다.
실시예 491
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5-이소부틸-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 244와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+Na) = 423.2.
실시예 492
(1S,2S,5S)-5-부틸-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐 -3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 243와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 401.2.
실시예 493
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 아제티딘 -1- 카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 445.2.
실시예 494
(1S,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+Na) = 481.2.
실시예 495
(1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5-이소부틸-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 244와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 404.0.
실시예 496
(1S,2S,5R)-5-( 시클로프로필메틸 )-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 243과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 402.1.
실시예 497
(1S,2S,5R)-5-부틸-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클로헥산 카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 244와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유)를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 ax-OH 생성물 [피크2, 9.1 mg, 2단계에 대하여 5% 수율, (M+H) = 404.2]을 무색 고체로서 제공하였고 뿐만 아니라 eq-OH 생성물 [피크1, 1.5 mg, 2단계에 대하여 1% 수율, (M+H) = 404.2]을 무색 고체로서 제공하였다.
실시예 498
(1R,3S,4S)-3-[( 히드록시아미노 )카르보닐]-1- 메틸 -4-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 204와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 459.2.
실시예 499
(1S,2S,5E)-5-( 시클로프로필메틸렌 )-N-히드록시-2-[(3R)-3- 페닐피롤리딘 -1-일] 카르보닐시클로헥산카르복사미드
상기 화합물을 실시예 241과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 무색 고체로서의 피크1 [9.8 mg, 33% 수율, (M+H) = 369.2] 뿐만 아니라 무색 고체로서의 피크2 [7.6 mg, 25% 수율, (M+H) = 369.2]를 제공하였다.
실시예 500
(1S,2S,5R)-5-에틸-N,5-디히드록시-2-[(4- 페닐피페라진 -1-일)카르보닐] 시클 로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 실시예 244와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 물질을 5-95% MeCN/H2O (0.05% TFA 함유)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 무색 고체로서의 ax-OH 생성물 [피크2, 39.1 mg, 2단계에 대하여 22% 수율, (M+H) = 376.2] 뿐만 아니라 무색 고체로서의 eq-OH 생성물 [피크1, 25.0 mg, 14% in yield for two steps, (M+H) = 376.2]을 제공하였다.
실시예 501
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )( 시클로프로필아미노 ) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 476.2.
실시예 502
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(디메틸아미노) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 464.2.
실시예 503
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(피페리딘-1-일) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸 페닐 )피페라진-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 507.2.
실시예 504
(3R,4S)-1-[(E)- 아제티딘 -1-일( 시아노이미노 ) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 476.1.
실시예 505
(3R,4S)-1-[(E)- 아제티딘 -1-일( 시아노이미노 ) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 478.1.
실시예 506
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )( 피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) = 490.2
실시예 507
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(피페리딘-1-일) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸 페닐 )-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) 504.2.
실시예 508
(3R,4S)-1-[(E)-( 시아노이미노 )(피페리딘-1-일) 메틸 ]-4-[4-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1-일]카르보닐-N- 히드록시피페리딘 -3- 카르복사미드
상기 화합물을 실시예 220과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS (M+H) =506.2.
상기 예시된 신규한 화합물 구조의 구체에는 하기 표1 내지 표7에서 요약되어 있다.
[표 1]
Figure 112006034487310-PCT00046
[표 2]
Figure 112006034487310-PCT00047
Figure 112006034487310-PCT00048
Figure 112006034487310-PCT00049
Figure 112006034487310-PCT00050
Figure 112006034487310-PCT00051
[표 3]
Figure 112006034487310-PCT00052
Figure 112006034487310-PCT00053
Figure 112006034487310-PCT00054
[표 4]
Figure 112006034487310-PCT00055
[표 5]
Figure 112006034487310-PCT00056
Figure 112006034487310-PCT00057
Figure 112006034487310-PCT00058
Figure 112006034487310-PCT00059
Figure 112006034487310-PCT00060
Figure 112006034487310-PCT00061
Figure 112006034487310-PCT00062
Figure 112006034487310-PCT00063
Figure 112006034487310-PCT00064
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[표 6]
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[표 7]
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생물학적 실험 절차
본 발명의 신규한 화합물이 TNFα를 억제하거나, MMP 기능을 억제하는 능력, 즉 쉐다제(sheddase) 억제 능력은 적절한 스크린 (예를 들어, 고속 분석 (high through-put assay))을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 제제를 세포외 산성화 분석, 칼슘 유동 분석, 리간드 결합 분석 또는 화학주성 분석으로 시험할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 TNFα생성의 억제제로서 작용하는 능력은 하기의 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 100 μM의 시험할 억제제 또는 이의 희석용액 1x106/㎖의 세포 밀도로 RPM1 1640 매질 및 20 μM의 β-메르캅토에탄올에 현탁되고 LPS로 자극된 THP-1 세포 (인간 단핵구)와 함께 37℃에서 5% CO2 대기에서 인큐베이션한다. 18시간 후, 시판되는 ELISA 키트를 사용하여 상청액의 TNFα 수준을 분석한다. 0.1 mM의 억제제 또는 이의 희석액의 존재 하의 활성을 억제제가 없 는 대조군의 활성과 비교하였고, 그 결과를 TNFα의 생성을 50% 억제하는 데 유효한 억제제 농도로서 기록하였다.
실시예 509
TNF α의 활성을 측정하는 PBMC 분석
루코포레시스(leukophoresis) (펜실베니아주 콜마의 바이얼라지컬 스페셜티스)를 정상의 약물을 복용하지 않은 (아스피린, 이부프로펜, NASID 등을 복용하지 않은) 기여자로부터 얻었고, 20 ㎖의 혈액 및 20 ㎖의 무균의 9% 염수 (일리노이주 디어필드의 박스테르 헬스케어)를 첨가하였고 잘 혼합하였다. 10 ㎖의 엔도톡신이 없는 피콜 페크 (스웨덴 웁살라의 파마시아)를 아래 깔았고, 3000 RPM에서 30분 동안 회전시켰다. 백혈구 층을 제거하였고 50 ㎖의 9% 염수로 세정하였다. 그 후, 세포 수를 세었고, 250 ㎖를 RPMI 1640 매질 중 2 x 106 c/㎖로 96개 웰 플레이트 (뉴저지주 코스타/코닝 VWR)에 첨가하였다. 화합물을 첨가하였고, 10분 동안 세포와 함께 예비인큐베이션한 후, 1 ㎍/㎖의 LPS (캘리포니아주의 칼비오켐)를 5시간 동안 첨가하였다. 상청액을 수집하였고, 표준 샌드위치 ELISA (미네소타주 미네아폴리스의 R&D 시스템스)에 의해 TNFα의 생성에 대하여 분석하였다. 화합물의 억제 효과를 LPS를 단독으로 사용하여 배양한 세포에 대하여 측정하였다.
실시예 510
Her -2 쉐다제 활성의 분석
인간 유방암 세포주 BT474 (버지니아주 마나사스의 ATCC)를 2 x 104 세포 /100 ㎕의 웰로 10%의 소태아 혈청 (켄사스주 레넥사의 히클론)을 함유하는 RPMI 1640 매질 (캘리포니아주 칼스배드의 인 비트로젠) 중의 96개 웰 플레이트 (뉴저지주의 코스타/코닝 VWR)에 넣었고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침 매질을 제거하였고, 신선한 매질을 100 ㎕/웰로 다시 첨가하였다. 화합물을 적절한 농도로 첨가하였고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 제거하였고, 즉시 시험하거나 시험을 수행하기 전까지 -20℃에서 저장하였다. 상청액을 1/20로 희석하여 시판하는 ELISA (캘리포니아주 샌 디아고의 온코진 리서치)에 의해 Her-2 쉐다제의 억제 효과에 대하여 시험하였다.
실시예 512
MMP2 분석
5 mM의 화합물 스톡을 DMSO 내에서 제조하였다. 화합물 플레이트를, 최고 농도를 500 μM로 하여 11-포인트 곡선으로 2배 희석하여 제조하였다. DMSO 중 1 μM의 화합물을 화합물 플레이트에서 분석 플레이트로 이동시켰다. 효소 용액을 분석 완충제 내에서 10 ng/50㎕의 농도로 제조하였다. 기질 용액을 분석 완충제 내에서 20 μM의 농도로 제조하였다. 50 ㎕의 효소 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 상기 분석 플레이트를 5분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 50 ㎕의 기질 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 상기 플레이트를 빛으로부터 보호하였고, 실온에서 1시간 동안 반응을 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 500 mM EDTA를 첨가함에 의해 반응을 중단하였다. 플레이트 판독기 상의 플레이트를 320 nm의 여기 및 405 nm의 발광으 로 판독하였다.
실시예 513
MMP3 분석
5 mM의 화합물 스톡을 DMSO 내에서 제조하였다. 화합물 플레이트를, 최고 농도를 500 μM로 하여 11-포인트 곡선으로 2배 희석하여 제조하였다. DMSO 중의 1 ㎕의 화합물을 화합물 플레이트로부터 분석 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 분석 완충제 내에서 50 ng/50 ㎕의 농도로 제조하였다. 기질 용액을 분석 완충제 내에서 20 μM의 농도로 제조하였다. 50 ㎕의 효소 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 이 분석 플레이트를 5분 동안 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 500 mM EDTA를 백그라운드 웰에 첨가하였다. 그 후 50 ㎕의 기질 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 이 플레이트를 광으로부터 보호하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 500 mM EDTA 용액을 첨가함에 의해 반응을 중단하였다. 플레이트 판독기 상의 플레이트를 320 nm의 여기 및 405 nm의 발광으로 판독하였다.
실시예 514
MMP12 분석
5 mM의 화합물 스톡을 DMSO 내에서 제조하였다. 화합물 플레이트를, 최고 농도를 500 μM로 하여 11-포인트 곡선으로 2배 희석하여 제조하였다. DMSO 중의 1 ㎕의 화합물을 화합물 플레이트로부터 분석 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 분석 완충제 내에서 50 ng/50 ㎕의 농도로 제조하였다. 기질 ((7-메톡시쿠마린-4-일) 아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg- NH2)용액을 분석 완충제 내에서 20 μM의 농도로 제조하였다. 50 ㎕의 효소 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 이 분석 플레이트를 5분 동안 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 500 mM EDTA를 백그라운드 웰에 첨가하였다. 그 후 50 ㎕의 기질 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 이 플레이트를 광으로부터 보호하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 500 mM EDTA 용액을 첨가함에 의해 반응을 중단하였다. 플레이트 판독기 상의 플레이트를 320 nm의 여기 및 405 nm의 발광으로 판독하였다.
실시예 515
ADAM10 분석
5 mM의 화합물 스톡을 DMSO 내에서 제조하였다. 화합물 플레이트를, 최고 농도를 500 μM로 하여 11-포인트 곡선으로 2배 희석하여 제조하였다. DMSO 중의 1 ㎕의 화합물을 화합물 플레이트로부터 분석 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 분석 완충제 내에서 100 ng/50 ㎕의 농도로 제조하였다. ((7-메톡시쿠마린-4-일)-아세틸-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2) 용액을 분석 완충제 내에서 20 μM의 농도로 제조하였다. 50 ㎕의 효소 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 이 분석 플레이트를 5분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 기질 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 이 플레이트를 광으로부터 보호하였고, 반응을 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 500 mM EDTA 용액을 첨가함에 의해 반응을 중단하였다. 플레이트 판독기 상의 플레 이트를 320 nm의 여기 및 발광으로 판독하였다.
상기 프로토콜을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 Her2 쉐다제 억제, TNF-α 억제, 뿐 아니라 MMP2, MMP12 및 MMP3 억제에 대하여 약 10 nM ∼ 10 μM 범위의 IC50을 가졌다.
약학 조성물 및 본 발명의 용도
본 발명의 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여하지만, 기타 포유동물, 예컨대 수의학 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 가축 (예를 들어, 개, 고양이, 등), 가축 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험용 동물 (예를 들어, 쥐, 생쥐, 기니픽 등)에게도 치료적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 방법에서 치료되는 포유동물은 매트릭스 메탈로프로테아제 활성의 조절이 요구되는 여성 또는 남성 환자이다. 조절이라는 용어는 저해 작용, 상승 작용, 부분적 저해 작용 및/또는 부분적 상승 작용을 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에서, 치료적 유효량이라는 용어는 조직, 계, 인간이 아닌 동물 또는 인간에 있어서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기 위한 조사자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 대상 화합물의 양을 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물은 질병, 예컨대 류마티스 관절염을 치료하기 위한 치료적 유효량으로 투여된다. 화합물의 치료적 유효량은 비정상적 MMP 활성과 관련된 질환을 가진 환자에 있어서 매트릭스 메탈로프로테아제에 의해 매개되는 하나 이상의 과정을 억제하는 양이다. 대안으로, 화합물의 치료적 유효량은 소정의 치료 효과 및/또는 예방 효과를 달성하기 위해 요구되는 양, 예컨대 비정상적 MMP 활성과 관련된 질환의 징후를 예방하거나 감소시키는 양이다.
본 발명에 따른 MMP 기능의 억제제 또는 조절제에 의해 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 질환 또는 증상은 호흡성 알레르기 질환을 비롯한 알레르기 질환 및 증상, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구성 봉와직염(예를 들어, 웰 증후군), 호산구성 폐렴(예를 들어, 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염(예를 들어, 슐만 증후군), 지연성 과민반응, 간질성 폐질환(ILD)(예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 또는 ILD와 연관된 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 강직 척추염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발 근육염 또는 피부 금육염); 전신성 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기(예를 들어 페니실린, 세팔로스포린에 대한 알레르기), 오염된 트립토판의 주사로 인한 호산구성 근육통 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 건선 관절염, 다발 경화증, 전신 홍반 루푸스, 중증 근육 무력증, 소아발병형 당뇨병; 사구체신염, 자가면역성 갑상선염, 베체트병, 동종이식 거부반응 또는 이식편 대 숙주병을 비롯한 동종이식 거부(예를 들어, 이식시); 면역성 창자병, 크론병 및 궤양 대장염; 척주관절병증; 공피증; 건선(T-세포 매개 건선을 포함함) 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 맥관염(예를 들어, 괴사성, 피부, 및 과민성 맥관염), 호산성 근육염, 호산성 근막염, 종양성 질환, 피부 또는 기관의 백혈구 침윤을 갖는 암을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직하지 않은 면역 반응을 억제시켜야 할 기타 질환 또는 증상은 재관류 손상, 죽상동맥경화증, 특정 혈액암, 시토카인 유도 독성(예를 들어, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크), 다발근육염, 피부근육염을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 I, II, 및 III로 표시되는 화합물은 정제, 캡슐(각각은 서방성 제제 또는 지효성 제제를 포함함), 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽, 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 또한, 이들은 정맥내(볼루스 또는 관주), 복막내, 피하, 또는 근육내 형태로 투여할 수 있고, 모든 사용 형태는 약학 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 선택한 투여 경로 및 표준의 약학적 관례에 기초하여 선택한 약학적 담체와 함께 투여한다.
본 발명의 화합물의 투여 요법은, 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정 제제의 약역학적 특성, 및 이의 투여 방식 및 경로; 대사 안정성, 배출 속도, 약물 조합, 및 그 화합물의 활성 길이, 수용자의 나이, 성, 건강, 의학적 증상, 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 수반되는 투여제의 종류; 투여 빈도; 투여의 구체적 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 소정의 효과에 따라서 다를 것이다. 내과 의사 또는 수의사는 치료가 필요한 특정 장애를 예방, 대항, 또는 저지하기 위해 필요한 약물의 유효량을 결정하고 이를 처방할 것이다.
일반적으로, 지시된 효과를 위해 사용하는 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은 1일당 약 0.0001 ∼ 1000 ㎎/체중의 ㎏, 바람직하게는 0.001 ∼ 100 ㎎/체중의 ㎏, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 ∼ 20 ㎎/체중의 ㎏이다. 정맥내 용도를 위하여, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도의 관주 동안 약 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏/분이다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료할 환자에 대한 투여량의 증상에 따른 조절을 위하여 1.0 ∼ 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 이 화합물은 1일당 1 ∼ 4회, 바람직하게는 1일당 1회 또는 2회의 섭생으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 부형제의 국소적 사용을 통해, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하는 경우, 투여는 물론 투여 요법에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 의도하는 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대하여 적합하게 선택되고, 통상의 약학적 관례와 일치하는 적합한 약학적 희석제, 부형제, 또는 담체 (본원에서 통합적으로 약학적 담체로서 언급함)와 혼합하여 투여한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하기 위하여, 활성 약물 성분은 경구의 비독성의 약학적 허용 불활성 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 슈크로오스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 배합할 수 있다. 액체 형태로 경구 투여하기 위하여, 경구 약물 성분은 임의의 경구의 비독성의 약학적 허용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세 롤, 물 등과 배합할 수 있다. 추가로, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물 내로 도입할 수 있다. 적합한 결합제로서 전분, 젤라틴, 천연 설탕,예컨대 글루코스 또는 β-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거컨스, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 투여 형태에 사용하는 윤활제로는 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕해제의 비제한적인 예로서 전분, 메틸 셀룰로오스, 우무, 벤토나이트, 잔탄검 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포솜 전달 시스템의 형태, 예컨대 소단층 소포, 대단층 소포 및 다층 소포의 형태로 환자에게 제공할 수 있다. 리소솜은 각종 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 프소파티딜콜린의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 수용성 중합체와 함께 커플링할 수 있다. 상기 중합체로서 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리-에틸렌옥시드-폴리라이신을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출에 유용한 생분해성 중합체의 종류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리코산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 및 히드로겔의 가교되거나 양친매성의 블록 공중합체와 커플링할 수 있다.
투여에 적합한 본 발명의 화합물의 투여 형태는 투여 단위당 약 0.1 ∼ 100 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 약학 조성물 중, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.5 ∼ 95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐도 투여 형태로서 사용할 수 있고, 이는 활성 성분 및 분말화 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 모두는 일정 시간에 걸쳐 약제를 연속적으로 방출하는 서방성 제품으로서 제조할 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위하여 설탕 코팅 또는 필름 코팅하거나, 위장관에서의 선택적 붕해되도록 장 코팅할 수 있다.
제제를 경구 투여용 액체 투여 형태로 사용하는 경우, 제제는 환자의 수용성을 증가시키기 위하여 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코스), 및 관련 설탕 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요에 따라, 완충 물질을 함유하는 것이 바람직하다. 단독 또는 배합된 항산화제, 예컨대 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 또한 구연산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA도 사용한다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적합한 약학적 담체는 약리학 분야의 표준 참고 문헌인 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에서 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수도 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩유 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거컨스 검, 자연 발생 인지질, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분적 에스테르와 산화에틸렌의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제도 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여할 수도 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함에 의하여 제조할 수 있다. 적합한 물질은 카카오 기름 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도를 위하여, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다. 본원에서 사용시, 국소 용도는 양치질 물약 및 가글의 사용도 포함하기 위한 것이다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물에 추가하여, 본 발명의 약학 조성물 및 방법은 상기 배합물(들)이 치료할 환자에게 부작용을 야기하거나 앞서 기재한 메탈로프로테아제 억제제의 활성을 감소시키지 않는다는 조건 하에, 전술한 병리학적 증상의 치료에서 통상적으로 투여되는 기타 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 투여에 유용한 대표적 약학적 투여 형태는 하기와 같다:
캡슐
표준의 2알의 경질 젤라틴 캡슐을 각각 50 밀리그램의 분말화 활성 성분, 100 밀리그램의 락토오스, 25 밀리그램의 셀룰로오스, 및 3 밀리그램의 스테아르산마그네슘으로 채움에 의해 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
소화가능한 오일, 예컨대 대두유, 면실유, 또는 올리부유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하여 정변위 펌프에 의해 젤라틴 내로 주사하여 75 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐은 세정하고 건조시켜야 한다.
정제
정제는 투여 단위가 75 밀리그램의 활성 성분, 0.15 밀리그램의 콜로이드성 이산화실리콘, 4 밀리그램의 스테아르산마그네슘, 250 밀리그램의 미정질 셀룰로오스, 9 밀리그램의 전분 및 75 밀리그램의 락토오스가 되도록 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 맛을 좋게 하고 흡수를 지연시키기 위해 당업자에게 잘 공지되어 있는 통상의 코팅제는 사용할 수 있다.
주사제
주사에 의해 투여하기에 적합한 비경구 조성물은 8 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중의 1.0 중량%의 활성 성분을 교반함에 의해 제조할 수 있다. 이 용액은 염화나트륨에 의해 등장성으로 만들고 살균해야 한다.
현탁액
각 5 ㎖가 75 ㎎의 미세 분할된 활성 성분, 150 ㎎의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 3.75 ㎎의 벤조산나트륨, 0.75 ｇ의 소르비톨 용액, U.S.P., 및 0.015 ㎖의 바닐린을 함유하도록 하는 경구 투여용 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
본 출원에서 인용한 모든 특허, 특허 출원 및 공보는, 각 특허, 특허 출원 또는 공보가 마치 개별적으로 표시되어 있는 것처럼, 이의 전문을 모든 목적에 대하여 일정 한도로 본원에서 참고로 인용한다.
본 발명의 다수의 실시양태가 상기 개시되어 있고 현재의 바람직한 실시양태를 포함하는 반면, 다수의 기타 실시양태 및 별법이 본 개시 내용 및 하기의 첨부된 특허청구범위 이내에서 가능하다. 따라서, 제공된 바람직한 실시양태 및 실시예의 세부 내용은 제한적인 것으로 생각하지 않는다. 본원에서 사용한 용어는 제한적이기보다는 단순한 기술이고, 청구된 발명의 의미 또는 범위로부터 벗어나지 않고 각종 수정물 및 다수의 등가물을 제조할 수 있다

Claims (24)

  1. 하기 화학식 IA의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체가 풍부한 이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 프로드러그, 결정질형, 비결정질형, 무정질형, 용매화물, 대사산물 및 약학적 허용 염:
    화학식 IA
    Figure 112006034487310-PCT00090
    상기 식에서,
    고리 A는 탄소 원자, 0-3 카르보닐기, 0-4 이중결합, 및 O, N, NR 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-4 고리 헤테로원자를 포함하는 3∼13원 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 고리 A는 S-S, O-O 또는 S-O 결합 이외의 결합을 포함하고;
    n'은 정수 1∼3이고;
    Z는 -COR5, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CON(R6)OH, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)C(O)R5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH, -S(O)(=NH)Ra, -SN2H2Ra, -PO(ORg)2, -PO(OH)NHRa,
    Figure 112006034487310-PCT00091
    및
    Figure 112006034487310-PCT00092
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Rg는 H, CH2OCORa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    P는 -D-E-G-Q-L-T-X-Y이며,
    이 때, 상기 D는 부재하거나, 또는 O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)O, OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1, NRa1S(O)p 및 NRa1SO2NRa1으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 E는 부재하거나, 또는 C1 - 10알킬렌, C2 - 10알케닐렌 및 C2 - 10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 G는 부재하거나, 또는 O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Q는 부재하거나, 또는 0-5 Rb로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되고;
    상기 L은 부재하거나, 또는 O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)O, OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1, NRa1S(O)p 및 NRa1SO2NRa1으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 T는 부재하거나, 또는 C1 - 10알킬렌, C2 - 10알케닐렌 및 C2 - 10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 X는 부재하거나, 또는 O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
    단, D, E, G, Q, L, T, X 및 Y가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기는 형성하지 않으며;
    R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1 - 10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환 된 C2 - 10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌)-M, OH, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M 및 NRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M, (CRdRd1)rP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rP(O)(ORa)(NRdRd1), (CRdRd1)rP(O)(NRaRa1)2, (CRdRd1)rOP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rOP(O)(ORa)(NRaRa1), (CRdRd1)rOP(O)(NRaRa1)2, (CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)2, (CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)(NRaRa1), (CRdRd1)rNRaP(O)(NRaRa1)2; C(= NRa)NRa1Ra2; C(=CRdRd1)NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
    또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1기를 형성하고, 이 때, 상기 원자 CA는 A 상의 상기 원자이며;
    M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌, ORa, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
    또는, R은 각각의 경우에서 (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r- M1, (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
    M1은 C1 - 10알킬렌-M1, C2 - 10알케닐렌-M1, C2 - 10알키닐렌-M1, ORa, Cl, F, Br, I, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C13카르보사이클, C4-C14헤테로사이클(상기 C3-C13카르보사이클 및 C4-C14헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    또는, 2개의 R기가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 인접 고리 A 원자에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형 성할 수 있으며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으며;
    또는, 2개의 R기가 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 동일한 고리 A 탄소에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 스피로-고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 스피로-고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으나;
    단, 둘 이상의 R 또는 M, M1 및 이들이 결합되어 있는 원자가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
    Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설 폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
    Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1-6알킬, O(1차, 2차 또는 3 차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴-(C1 -8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되며;
    Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, =O, -CN, NO2, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rc1은 각각의 경우에서 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3 및 CF2CF3, CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시 클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼14원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
    Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, NRaS(O)pNRjRa 및 Rc로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CFH2, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, I, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클 은 페닐기일 수 없고, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없으며;
    R3는 H 또는 C1 - 6알킬 ORa, NRaRa1 및 S(O)pRa이고;
    R4는 H, C1 - 6알킬, ORa, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 C1 - 10알킬, 및 0-2 Re로 치환된 C1 - 8알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Re는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 페닐, 및 0-2 Rb로 치환된 비페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6는 각각의 경우에서 페닐, 나프틸, C1 - 10알킬-페닐-C1 - 6알킬-, C3 - 11시클로알킬, C1 - 6알킬카르보닐옥시-C1 - 3알킬-, C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 3알킬-, C2 - 10알콕시카르보닐, C3 - 6시클로알킬카르보닐옥시-C1 - 3알킬-, C3 - 6시클로알콕시카르보닐옥시-C1 - 3알킬-, C3 - 6시클로알콕시카르보닐, 펜옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐옥시-C1 - 3알킬-, 페닐카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬카르보닐옥시-C1 - 3알킬-, [5-(C1-C5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, [5-(Ra)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, -C1 - 10알킬-NR7R7a, -CH(R8)OC(O)R9 및 -CH(R8)OC(O)OR9로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    또는, R4 및 R6가 함께 Rc로 임의로 치환된 5∼10원 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 H, C1 - 10알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬- 및 페닐-C1 - 6알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R7a는 H, C1 - 10알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬- 및 페닐-C1 - 6알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R8은 H 및 C1 -4 직쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 H, 1-2 Rf로 치환된 C1 - 8알킬, 1-2 Rf로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 및 0-2 Rb로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Rf는 각각의 경우에서 H, C1 - 4알킬, C3 - 8시클로알킬, C1 - 5알콕시, 및 0-2 Rb로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
    r은 각각의 경우에서 0 또는 정수 1∼10이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IIA를 갖는 것인 화합물:
    화학식 IIA
    Figure 112006034487310-PCT00093
    상기 식에서,
    고리 A는 탄소 원자, 0-1 카르보닐기, 및 O, N, NR로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-2 고리 헤테로원자를 포함하는 4∼10원 비방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 상기 고리 A는 0-0 결합 이외의 결합을 포함하며;
    n'은 1 또는 2이고;
    Z는 -CO2H, -CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -NHRa, -N(OH)C(O)R5, -N(OH)CHO, -SH, -CH2SH로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    P는 -D-E-G-Q-L-T-X-Y이며,
    이 때, 상기 D는 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 E는 부재하거나, C1 - 10알킬렌, C2 - 10알케닐렌 및 C2 - 10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 G는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되며;
    상기 L은 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 T는 부재하거나, C1 - 10알킬렌, C2 - 10알케닐렌 및 C2 - 10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 X는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로 사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
    단, D, E, G, Q, L, T, X 및 Y가 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
    R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1 - 10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌)-M, OH, Cl, F, Cl, -CN, NO2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1 기를 형성하고, 이 때, CA 원자는 A 상의 상기 원자이며;
    M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌, ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, R은 각각의 경우에서 C1 - 10알킬렌-M1, C2 - 10알케닐렌-M1, C2 - 10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
    M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨) 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    또는, 2개의 R기가 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 인접 고리 A 원자에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있고;
    또는, 2개의 R기가 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 동일한 고리 A 탄소에 결합하는 경우, 이는 N, NRa, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-3 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 3∼8원 포화, 부분 포화, 또는 불포화 스피로-고리를 형성할 수 있으며, 이 때, 상기 스피로-고리는 Rd로 치환되고/되거나 벤젠-융합될 수 있으나;
    단, 2개의 R 또는 M, M1 및 이들이 결합하고 있는 원자가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기는 형성하지 않고;
    Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, Br, =O, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설피닐, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고. 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되며;
    Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, =O, -CN, NO2, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적 으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rc1은 각각의 경우에서 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, Br, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, Br, =O, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의 로 치환되고;
    Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 -10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되며;
    또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있고;
    Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, Rc로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5∼10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되며; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시 클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
    R5는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 C1 - 10알킬 및 0-2 Re로 치환된 C1 - 8알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Re는 각각의 경우에서 0-2 Rb로 치환된 페닐 및 0-2 Rb로 치환된 비페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
    r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IIIA 또는 IVA의 화합물로 이루 어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물:
    화학식 IIIA
    Figure 112006034487310-PCT00094
    화학식 IVA
    Figure 112006034487310-PCT00095
    상기 식에서,
    고리 A는 탄소 원자, 0-1 카르보닐기, 및 O, N, NR로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-2 고리 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 비방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 상기 고리 A는 0-0 결합 이외의 결합을 포함하고;
    n'은 1 또는 2이고;
    P는 -D-E-G-Q-L-T-X-Y이며,
    이 때, 상기 D는 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, NRa1C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 E는 부재하거나, C1 - 10알킬렌, C2 - 10알케닐렌 및 C2 - 10알키닐렌으로 이루어 지는 군으로부터 선택되고;
    상기 G는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되고;
    상기 L은 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), OC(O)NRa1, NRa1C(O)O, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 T는 부재하거나, C1 - 10알킬렌, C2 - 10알케닐렌 및 C2 - 10알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 X는 부재하거나, O, NRa1, S(O)p 및 C(O)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C5 - 7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼6원 헤테로사이 클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
    단, 상기 D, E, G, Q, L, T, X 및 Y가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
    R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1 - 10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌)-M, OH, F, Cl,-CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1 기를 형성하고, 이 때, 원자 CA는 A 상의 상기 원자이고;
    M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, R은 각각의 경우에서 C1 - 10알킬렌-M1, C2 - 10알케닐렌-M1, C2 - 10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r- M1 중에서 독립적으로 선택되고;
    M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되나;
    단, 2개의 R 또는 M, M1 및 이들이 결합하고 있는 원자는 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
    Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이 루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, -CN, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부 터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rc1은 각각의 경우에서 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj; Rc로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5∼10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
    p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
    r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III을 갖는 것인 화합물:
    화학식 III
    Figure 112006034487310-PCT00096
    상기 식에서,
    고리 A는 탄소 원자, 및 O, N, NR로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 비방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이나, 단, 상기 고리 A는 0-0 결합 이외의 결합을 포함하고;
    P는 -D-Q-L-Y이며,
    이 때, 상기 D는 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되고;
    상기 L은 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C5 - 7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼6원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
    단, 상기 D, Q, L 및 Y가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
    R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1 - 10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌)-M, OH, F, Cl,-CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르 보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, A 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1 기를 형성하고, 이 때, 원자 CA는 A 상의 상기 원자이고;
    M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, R은 각각의 경우에서 C1 - 10알킬렌-M1, C2 - 10알케닐렌-M1, C2 - 10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
    M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되나;
    단, 2개의 R 또는 M, M1 및 이들이 결합하고 있는 원자는 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
    Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클 릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, -CN, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rc1은 각각의 경우에서 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj; Rc로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5∼10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
    p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
    r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VA를 갖는 것인 화합물:
    화학식 VA
    Figure 112006034487310-PCT00097
    상기 식에서,
    J 및 K는 -(CH2) n -, NH, NR, O으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, n = 1∼3이나, 단, J와 K는 N-N, N-O 또는 O-O일 수 없고;
    n'은 1 또는 2이고,
    P는 -D-Q-L-Y이고,
    이 때, 상기 D는 부재하거나, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C3 -13 카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되며;
    상기 L은 부재하거나, 0로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C5 - 7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼6원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
    단, 상기 D, Q, L 및 Y는 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
    R은 각각의 경우에서 OH, F, Cl, -CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M,, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
    또는, J 및 K를 보유하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1기를 형성하며, 이 때, CA 원자는 J 및 K를 보유하는 고리 상의 상기 원자이고;
    M은 H, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, R은 각각의 경우에서 C1 - 10알킬렌-M1, C2 - 10알케닐렌-M1, C2 - 10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
    M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되나;
    단, 2개의 R 또는 M, M1 및 이들이 결합하고 있는 원자가 결합하여, N-N, N- O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
    Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rc1은 각각의 경우에서 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 -10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj; Rc로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5∼10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시 클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
    p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
    r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIA를 갖는 것인 화합물:
    화학식 VIA
    Figure 112006034487310-PCT00098
    K 및 W는 -(CH2) n -, NH, NR, O으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, n = 1∼3이나, 단, K와 W는 N-N, N-O 또는 O-O일 수 없고;
    n'은 1 또는 2이고,
    P는 -D-Q-L-Y이고,
    이 때, 상기 D는 부재하거나, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C3 -13 카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되며;
    상기 L은 부재하거나, 0로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C5 - 7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼6원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
    단, 상기 D, Q, L 및 Y는 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
    R은 각각의 경우에서 OH, F, Cl, -CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M,, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되고;
    또는, K 및 W를 보유하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 2개의 R은 CA=CRdRd1기를 형성하며, 이 때, CA 원자는 K 및 W를 보유하는 고리 상의 상기 원자이고;
    M은 H, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, R은 각각의 경우에서 C1 - 10알킬렌-M1, C2 - 10알케닐렌-M1, C2 - 10알키닐렌- M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
    M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되나;
    단, 2개의 R 또는 M, M1 및 이들이 결합하고 있는 원자가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
    Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하며, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rc1은 각각의 경우에서 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지 는 군으로부터 선택된 0∼1개의 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, Rc로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 5∼10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미 도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
    p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
    r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112006034487310-PCT00099
    상기 식에서,
    P는 -D-Q-L-Y이고,
    이 때, 상기 D는 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, NRa1C(O), S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Q는 부재하거나, 0-5 Rb로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되고;
    상기 L은 부재하거나, O, NRa1, C(O), C(O)NRa1, S(O)p, S(O)pNRa1 및 NRa1S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 Y는 H, 0-5 Rc로 치환된 C5 - 7카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼6원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환되나;
    단, 상기 D, Q, L 및 Y가 결합하여, N-N, N-O, O-N, O-O, S(O)p-O, O-S(O)p 또는 S(O)p-S(O)p 기를 형성하지는 않으며;
    R은 각각의 경우에서 (1-3 Rb1으로 치환된 C1 - 10알킬렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌)-M, (1-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌)-M, OH, F, Cl,-CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, O(CRdRd1)r-M, NRa(CRdRd1)r-M, OC(O)(CRdRd1)r-M, NRaC(O)(CRdRd1)r-M, OC(O)O(CRdRd1)r-M, OC(O)NRa(CRdRd1)r-M, NRaC(O)O(CRdRd1)r-M, NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M, S(O)p(CRdRd1)r-M, S(O)2NRa(CRdRd1)r-M, NRaS(O)2(CRdRd1)r-M, C(=NCN)NRa1Ra2; C(=C(H)(NO2))NRa1Ra2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, 2개의 R이 동일한 탄소 원자 상에 위치하는 경우, 2개의 R은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 CA=CRdRd1 기를 형성하고;
    M은 H, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알케닐렌, 0-3 Rb1으로 치환된 C2 - 10알키닐렌, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, NRaC(O)ORa, NRaC(O)Ra, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2; 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환되며;
    또는, R은 각각의 경우에서 C1 - 10알킬렌-M1, C2 - 10알케닐렌-M1, C2 - 10알키닐렌-M1, (CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r- M1, (CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rNRaC(O)NRa(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1, (CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1 및 (CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1 중에서 독립적으로 선택되고;
    M1은 ORa, Cl, F, Br, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 비방향족 헤테로사이클(상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환됨); C3-C10카르보사이클, C5-C10헤테로사이클(상기 C3-C10카르보사이클 및 C5-C10헤테로사이클은 1-3 Rh로 치환됨); 및 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, OCF2CF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되나;
    단, 2개의 R 또는 M, M1 및 이들이 결합하고 있는 원자는 결합하여 N-N, N-O, O-N, O-O, N-할로겐, O-할로겐, S-할로겐, S(O)p-O, O-S(O)p, S(O)p-S(O)p 기, 또는 C(O)F, C(O)Cl, C(O)Br 또는 C(O)I 반응기를 형성하지는 않으며;
    Ra, Ra1 및 Ra2는 각각의 경우에서 H, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐; C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는, Ra 및 Ra1은 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0∼1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rb는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, OS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴-(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클 릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rb1은 각각의 경우에서 ORa, F, -CN, NRaRa1 및 S(O)pRa로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각의 경우에서 Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, NRaS(O)2NRaRa1, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rc1은 각각의 경우에서 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3 및 CH2F 및 CHF2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rd는 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NO2, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2, 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    Rd1은 각각의 경우에서 H, Rc1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, ORa, Cl, F, -CN, NRaRa1, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa1, RaNC(O)NRaRa, OC(O)NRaRa1, RaNC(O)ORa1, S(O)2NRaRa1, NRaS(O)2Ra2, S(O)pRa2, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C3 - 10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 포함하는 5∼10원 헤테로시클릭 시스템, C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-10 헤테로시클릴(C1-8)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C3 - 10카르보시클릭 잔기, 헤테로시클릭 시스템 C3-C10카르보시클릴(C1-8)알킬 및 5-14 헤테로시클릴(C1-8)알킬은 Rc1으로 임의로 치환되고;
    또는, Rd 및 Rd1은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 0-1 헤테로원자를 포함하는 4∼8원 고리를 형성하고, 이 때, 상기 고리는 Rd로 치환될 수 있으며;
    Rh는 각각의 경우에서 ORj, NRjRa, CORj, C(O)ORj, C(O)NRjRa, NRaC(O)NRjRa1, OC(O)NRjRa, S(O)pNRjRa1, NRaS(O)pRj, Rc로 치환된 C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rj는 각각의 경우에서 CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3; O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8로 치환된 C1-C8알킬, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3; C2-C8알케닐, C2-C8 알키닐; C3-C10카르보사이클, 5∼10원 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이 때, 상기 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8알킬, O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3, OCHF2 및 OCH2CF3로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 C3-C10카르보사이클, 헤테로사이클, C3-C10카르보시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 O(1차, 2차 또는 3차)C1-C8, OH, Cl, F, -CN, NO2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카릴아미노, 아릴아미노, 카르복실, 알킬카르복실레이트, 알킬아미도, 디알킬아미도, 알킬우레이도알킬, 알킬우레이도디알킬, 카르바모일알킬, 카르바모일디알킬, 알킬카르바모일, 설폰아미도알킬, 설폰아미도디알킬, N-알킬설폰아미도알킬, N-알킬설폰아미도-알킬, N-알킬설폰아미도디알킬, 알킬아미도설포네이트, 디알킬아미도설포네이트, 알킬설포닐, CF3, CH2F, CHF2, CF2CH3, C(CH3)2F, OCF3 및 OCH2CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나, 단, 상기 C3-C10카르보사이클은 페닐기일 수 없으 며, C3-C10카르보시클릴알킬은 벤질기일 수 없고;
    p는 각각의 경우에서 0, 1 및 2이며;
    r은 각각의 경우에서 0, 또는 정수 1∼10이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112006034487310-PCT00100
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112006034487310-PCT00101
    상기 식에서,
    M은 0-5 Rd로 치환된 C3 - 10카르보사이클, 및 N, O, S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼10원 헤테로사이클로부터 선택되며, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rd로 치환된다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure 112006034487310-PCT00102
    상기 식에서,
    Q는 부재하거나, 또는 0-5 Rb로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되며;
    Y는 0-5 Rb로 치환된 아릴이다.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure 112006034487310-PCT00103
    상기 식에서,
    Q는 부재하거나, 또는 0-5 Rb로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rb로 치환되며;
    Y는 0-5 Rc로 치환된 C3 - 13카르보사이클, 및 N, O 및 S(O)p로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-4 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 5∼14원 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 0-5 Rc로 치환된다.
  12. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112006034487310-PCT00104
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재하는 것인 화합물.
  14. 포유동물 피험체에서의 바람직하지 않은 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질 환을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 메탈로프로테아제 억제제 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제1항에 따른 메탈로프로테아제 억제제의 유효량을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물 피험체에서 메탈로프로테아제에 의해 조절되는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 관절염, 암, 심혈관 질환, 피부 질환, 염증 및 알러지성 병태로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 포유동물에서 상승된 수준의 매트릭스 메탈로프로테아제에 의해 매개되는 병리적 변화를 억제하는 방법으로서, 제1항에 따른 매트릭스 메탈로프로테아제 억제성 화합물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 포유동물 피험체에서 바람직하지 않은 쉐다제(sheddase) 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 쉐다제 억제제 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 포유동물 피험체에서 바람직하지 않은 TNF-α 전환 효소 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 TNF-α 전환 효소 억제제 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 포유동물 피험체에서 바람직하지 않은 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 메탈로프로테아제 억제제 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 메탈로프로테아제는 MMP12, MMP13, MMP3, MMP2, MMP9로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 포유동물 피험체에서 바람직하지 않은 Her2 쉐다제 활성, 성장 인자 및 사이토카인 쉐다제와 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 쉐다제 억제제의 유효량을 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 포유동물 피험체에서 바람직하지 않은 ADAM 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 쉐다제 억제제 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 ADAM은 ADAM10, ADAM15, ADAM28, ADAM33으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제1항에 따른 화합물, 및 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 치료용 약학 조성물.
  23. 제1항에 있어서,
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-5-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-3-카르복 사미드
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N-히드록시-5-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-옥소-2-[(3R)-테트라히드로퓨란-3-일아미노]에틸}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N-히드록시-5-{2-옥소-2-[(3R)-테트라히드로퓨란-3-일아미노]에틸}피페리딘-3-카르복사미드
    메틸 (3R,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 카르보네이트
    메틸 (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1- 일]카르보닐}피페리딘-3-일 카르보네이트
    (2S,3S)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 메틸카르바메이트
    테트라히드로-2H-피란-4-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
    (3R)-테트라히드로퓨란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
    2-메톡시에틸 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
    테트라히드로-2H-피란-4-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (3R)-테트라히드로퓨란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    2-메톡시에틸 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1- 일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    테트라히드로-2H-피란-4-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (3R)-테트라히드로퓨란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    2-메톡시에틸 (3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-피롤리딘-1- 일시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-모르폴린-4-일시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-모르폴린-4-일시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-2-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N,5-디히드록시시클로헥산카르복사미드
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 ((3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바메이트
    (3R)-테트라히드로퓨란-3-일 ((3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바메이트
    테트라히드로-2H-피란-4-일 ((3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카 르보닐}시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
    (3R)-테트라히드로퓨란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
    테트라히드로-2H-피란-4-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
    (3R)-테트라히드로퓨란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    테트라히드로-2H-피란-4-일 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    벤질 {5-[({(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아세틸)아미노]펜틸}카르바메이트
    (2S,3S)-5-{2-[(5-아미노펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-히드록시-2-[(3-페닐피 롤리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-{2-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N(2)-히드록시-N(1)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)시클로헥산-1,2-디카르복사미드
    (2S,3S,5R)-2-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N,5-디히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-2-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐}-N,5-디히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-[(4-페닐피페라진 -1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-N,5-디히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페리딘-3-카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보 닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로프로필카르바메이트
    (3R,4S)-N-히드록시-1-(모르폴린-4-일카르보닐)-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3R,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 (2S,3S)-2-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카 르보닐}시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 메틸카르바메이트
    메틸 ((1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)카르바메이트
    (1S,2S,5S)-N-히드록시-5-[(메틸술포닐)아미노]-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-5-(아세틸아미노)-N-히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(피페리딘-1-일카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드
    (5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}- 5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N-히드록시-2-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)시클로헥산카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5R)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-{[(3R)-3-페 닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[2-(트리플 루오로메톡시)벤조일]피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-1-[4-(디플루오로메톡시)벤조일]-4-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복사미드
    (5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    (2S,3S)-5-[벤조일(메틸)아미노]-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘 -1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S)-5-[벤조일(메틸)아미노]-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    이소프로필 {(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}메틸카르바메이트
    이소프로필 {(5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일}메틸카르바메이트
    (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-프로필시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-프로필시클로헥산카르복사미드
    (1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 시클로프로필카르바메이트
    (1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시 아미노)카르보닐]시클로헥실 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-부틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-3-[(히드록시아미노)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-3-[(히드록시아미노)카르보 닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-브로모페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-(3-메틸페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-(3-메톡시페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-페녹시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-클로로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]- 2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-(2-메틸페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(4-플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보 닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-페녹시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로페녹시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카 르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-5-페녹시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (3S)-테트라히드로퓨란-3-일 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-페녹시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-브로모페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(2-클로로페녹시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    테트라히드로-2H-피란-4-일 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-페녹시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    에틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-페녹시-2-[(4-페닐피페라 진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(3-메틸페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-5-(3-클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-(3-메톡시페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 디메틸카르바메이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-6-(1,3-디히드로-2H-벤조[e]이소인돌-2-일카르보닐)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-6-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 디메틸카르바메이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-([(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[(피페리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S, 3S, 5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일) 카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S, 3S, 5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]옥시-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-6-(1,3-디히드로-2H-벤조[e]이소인돌-2-일카르보닐)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-6-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제티딘-1-카르복실레이트
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 피롤리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(페닐티오)피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-5-(알릴옥시)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-프로폭시피페리딘-1-카르복실레이트
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-5-메톡시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (2S,3S,5S)-5-tert-부톡시-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드
    메틸 (2S,3S,5S)-5-tert-부톡시-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피롤리딘-1-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-아제티딘-1-일(시아노이미노)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(디메틸아미노)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(시클로프로필아미노)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피페리딘-1-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(모르폴린-4-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(히드록시아미노)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-아제판-1-일(시아노이미노)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(티오모르폴린-4-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(Z)-(시아노이미노)(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸]-N-히드록시-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-N-히드록시-1-[(Z)-1-(히드록시아미노)-2-니트로비닐]-4-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피페리딘-1-일)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-아제판-1-일(시아노이미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피롤리딘-1-일)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(시클로프로필아미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (3R,4S)-1-[(E)-아제티딘-1-일(시아노이미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드
    (1S,2S,5E)-5-벤질리덴-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
    (1S,2S,5E)-5-(시클로프로필메틸렌)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
    (1S,2S,5S)-5-벤질-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5-페닐-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
    (1S,2S,5R)-5-벤질-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
    (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5-이소프로필-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
    (1S,2S,5R)-5-시클로프로필-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
    (2S,3S,5R)-2-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐-N-히드록시-5-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페리딘-3-카르복사미드
    이소프로필 (5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일메틸카르바메이트
    (1S,2S)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복사미드
    N-시클로프로필-N-({(3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실}메틸)모르폴린-4-카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피페리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피페리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S)-N-히드록시-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    N-시클로펜틸-N-({(3S,4S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실}메틸)피페리딘-1-카르복사미드
    N-시클로펜틸-N-({(3S,4S,5R)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실}메틸)피페리딘-1-카르복사미드
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-2-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥산카르복사미드
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1-카르복실레이트
    N-{(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실}-N-메틸아제티딘-1-카르복사미드
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 디에틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
    (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5-메틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1R,3R,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 디메틸카르바메이트
    (1S,2S,5R)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-5-알릴-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-5-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5-메틸-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-프로필시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-프로필시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-페녹시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(4-메틸페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(2,4-디클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    메틸 4-((1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3-일옥시)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(4-플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(2,3-디클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(벤질옥시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(3-플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(2-메틸피리딘-3-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(2-클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(4-클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(3-브로모페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일옥시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-5-(3-클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리미딘-2-일옥시)시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]시클로헥산카르복사미드
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥산카르복사미드, 및
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)시클로헥산카르복사미드
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[이소부티릴(메틸)아미노]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로프로필카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 에틸카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 메틸카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 이소프로필카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 프로프-2-인-1-일카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 피페리딘-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보 닐]시클로헥실 카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (1-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 이소부틸(메틸)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 메틸(3-페닐프로필)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로헥실(메틸)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (4-메톡시페닐)메틸카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 인돌린-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (2-페닐시클로프로필)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로부틸카르바메이트,
    에틸 4-{[({(1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진- 1-일)카르보닐]시클로헥실}옥시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 테트라히드로퓨란-3-일카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (4-히드록시시클로헥실)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (2-메톡시에틸)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (피리딘-2-일메틸)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (피리딘-3-일메틸)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (피리딘-4-일메틸)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로펜틸카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 시클로헥실카르바메이트,
    에틸 (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카 르보닐]시클로헥실 피페라진-1,4-디카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 4-{2-[메틸(페닐)아미노]-2-옥소에틸}피페라진-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (3R)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (3S)-3-(아세틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [1-(히드록시메틸)시클로펜틸]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보 닐]시클로헥실 [(2R)-2-히드록시시클로헥실]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 (3-히드록시-1-페닐프로필)카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 [(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]카르바메이트,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 4-포르밀피페라진-1-카르복실레이트,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3-일메톡시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일 옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(4-히드록시페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(4-메톡시시클로헥실)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(4-메톡시페녹시)-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-[(4-메톡시시클로헥실)옥시]-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-{[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일]옥시}시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-2-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-3-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-5-일 옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-7-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-8-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]-N-히드록시-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(3-클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘- 1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-1-일옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-3-일옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-5-일옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(이소퀴놀린-7-일옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(2-나프틸옥시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(3,5-디플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진- 1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(3,4-디클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(3,5-디클로로페녹시)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-N-히드록시-5-(3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트,
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판-1-카르복실레이트,
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 디메틸카르바메이트,
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일 아조케인-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,5S)-5-(2-플루오로페녹시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1- 일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로페녹시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일옥시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-(3-메틸페녹시)-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-(3,4-디플루오로페녹시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-(2-클로로페녹시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일) 카르보닐]피페리딘-3-일 3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트,
    메틸 (2S,3S,5S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로페녹시)-N-히드록시-1-메틸-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-페녹시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리 딘-3-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-1-메틸-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일] 카르보닐-N-히드록시-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-페녹시피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(5-메틸이속사졸-3-일)옥시]-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-N-히드록시-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일] 카르보닐-5-(3,4-디플루오로페녹시)-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-[(5-메틸이속사졸-3-일)옥시]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-5,5-디플루오로-N-히드록시-1-메틸피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-5,5-디플루오로-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S)-5,5-디플루오로-N-히드록시-2-[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-1-메틸피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S)-5,5-디플루오로-N-히드록시-2-[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S)-5,5-디플루오로-N(3)-히드록시-1-메틸-N(2)-4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐피페리딘-2,3-디카르복사미드,
    (2S,3S)-5,5-디플루오로-N(3)-히드록시-N(2)-4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐피페리딘-2,3-디카르복사미드,
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-6-[(4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡 시]페닐아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,5R)-5-플루오로-N(3)-히드록시-N(2)-4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐피페리딘-2,3-디카르복사미드,
    (3S,5S,6S)-5-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-6-[(4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판-1-카르복실레이트,
    (3S,5S,6S)-6-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-5-[(히드록시아미노)카르보닐]피페리딘-3-일 아제판-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,5R)-5-플루오로-N-히드록시-1-메틸-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5R)-5-플루오로-N-히드록시-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-페녹시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(3-페닐-2,5-디히드 로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-5-(3-플루오로페녹시)-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-6-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-7-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-5-(퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5S)-N-히드록시-5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)옥시]-2-[(3-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5R)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-5-플루오로-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5R)-5-플루오로-N-히드록시-2-[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5R)-2-[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-5-플루오로-N-히드록시-1-메틸피페리딘-3-카르복사미드,
    (2S,3S,5R)-5-플루오로-N-히드록시-2-[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디히드로피 리딘-1(2H)-일]카르보닐-1-메틸피페리딘-3-카르복사미드,
    (1S,2S,5E)-5-벤질리덴-2-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1S,2S,5E)-2-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-5-(시클로프로필메틸렌)-N-히드록시시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1S,2S,5E)-5-벤질리덴-N-히드록시-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5-이소부틸-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5S)-5-부틸-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드,
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 아제티딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1S,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1S,2S,5S)-N,5-디히드록시-5-이소부틸-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1S,2S,5R)-5-(시클로프로필메틸)-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1S,2S,5R)-5-부틸-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클 로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1R,3S,4S)-3-[(히드록시아미노)카르보닐]-1-메틸-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥실 피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (염),
    (1S,2S,5E)-5-(시클로프로필메틸렌)-N-히드록시-2-[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐시클로헥산카르복사미드,
    (1S,2S,5R)-5-에틸-N,5-디히드록시-2-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]시클로헥산카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염),
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(시클로프로필아미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(디메틸아미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피페리딘-1-일)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (3R,4S)-1-[(E)-아제티딘-1-일(시아노이미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (3R,4S)-1-[(E)-아제티딘-1-일(시아노이미노)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피롤리딘-1-일)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드,
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피페리딘-1-일)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드, 및
    (3R,4S)-1-[(E)-(시아노이미노)(피페리딘-1-일)메틸]-4-[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐-N-히드록시피페리딘-3-카르복사미드.
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
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