CN117486881A - 一种阿维巴坦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，公开了一种阿维巴坦中间体的制备方法，解决现有技术中的纯化复杂，试剂对环境不友好或者不适合大规模生产的技术问题。本发明（2S，5R）‑5‑（（苄氧基）氨基）哌啶‑2‑羧酸乙酯到（2S，5R）‑6‑（苄氧基）‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的过程收率高达87%，（2S，5R）‑6‑（苄氧基）‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺到阿维巴坦钠盐的过程纯化过程简单反应条件温和，对环境友好，能够实现大规模地工业化生产。

Description

一种阿维巴坦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体的制备方法。
背景技术
阿维巴坦(Avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。2015年2月25日美国FDA批准艾尔健公司的新型抗生素复方药物阿维巴坦头孢他啶(Avibactam-Ceftazidime)，商品名为Avycaz。阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)。
现有技术中制备阿维巴坦中间体都会存在一些缺陷，如纯化复杂或者使用的试剂对环境不友好，亦或者是不适合工业的大规模生产，产率不够理想。
Wockhardt等人通过L-谷氨酸或L-焦谷氨酸获得阿维巴坦，路线如下，但这种不适合工业化大规模生产。
。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，以解决现有技术中的纯化复杂，试剂对环境不友好或者不适合大规模生产的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的一种阿维巴坦中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1在三甲基碘代氧化硫、叔丁醇钾、二甲基亚砜、THF条件下生成化合物2；
S2、氮气保护下，向反应釜中加入化合物2、乙酸乙酯，氮气保护，加入O-苄基羟胺氢盐酸盐，升温到40℃- 60℃搅拌反应2 小时，降温到常温，反应液水洗、减压浓缩得到化合物3；
S3、将所得化合物3加入到DMF 中，然后加入碱，常温反应7-9小时，向反应液加入水后，用乙酸乙酯萃取，将萃取液进行水洗，将水洗后的萃取液用硫酸钠干燥备用，得到化合物4的乙酸乙酯溶液；
S4、将所得化合物4的乙酸乙酯溶液降温至-5～0℃，搅拌下缓慢加入酸，控制温度-5～0℃加入还原剂，反应至化合物4转化完全，得到化合物5；
S5、将化合物5与氨的甲醇溶液混合，室温下搅拌8小时，直到反应完成，通过过滤、洗涤、干燥得到白色固体化合物6；
S6、将化合物6与二异丙基乙胺和氯苯混合，将氯甲酸苄酯和氯苯的混合液加入到反应混合物中进行反应，然后滴加羰基二咪唑，并在15℃下继续搅拌11小时，直到反应完成，加入二乙胺，并在室温下继续搅拌2小时，加入盐酸调节pH至2-6，并将混合物冷却至0°C，通过过滤、洗涤，并干燥，得到化合物7；
S7、将化合物7与三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物、三乙胺、催化剂、异丙醇和水混合，在氢化反应器中进行脱苄基反应，通过过滤除去催化剂，得到含有化合物8的滤液，滤液中加入乙酸四丁基铵溶液，后使用DCM进行萃取浓缩，再加入4-甲基-2-戊酮，冷却沉淀得到化合物9；将化合物9在醇类和甲基叔丁基醚的混合液中进行结晶，提高纯度；
S8、将2-乙基己酸钠的乙醇溶液加入到化合物9的乙醇水溶液中，反应2-3h后过滤洗涤干燥，得到化合物10；所述化合物1为BOC-谷氨酸乙酯、化合物2为、化合物3为/>、化合物4为/>、化合物5为（2S，5R）-5-（（苄氧基）氨基）哌啶-2-羧酸乙酯、化合物6为（2S，5R）-5-[（苄氧基）氨基]-哌啶-2-甲酰胺、化合物7为（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、化合物8为/>、化合物9为(2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐、化合物10为/>。
进一步的，所述化合物10的合成路线如下：
。
进一步的，所述S3中碱为KHCO3。
进一步的，所述S4中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述酸为硫酸。
进一步的，所述S5中氨的甲醇溶液为7M氨甲醇溶液，洗涤时采用甲基叔丁基醚洗涤。
进一步的，所述S6中盐酸为3M盐酸水溶液，洗涤时采用水和1-氯丁烷混合液洗涤。
进一步的，所述S7中催化剂为10%w/wPd/C。
基于上述技术方案，本发明实施例至少可以产生如下技术效果：
（1）本发明提供的阿维巴坦中间体的制备方法，纯化过程简单，经过过滤、洗涤、干燥以及对滤液的简单处理就能获得目标产物，并且也没有过多的手性选择产率有保证。
（2）本发明提供的阿维巴坦中间体制备方法，反应条件温和，对环境友好，能够实现大规模地工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
图1是本发明实施例1化合物5的核磁谱图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
关于本文中使用到的试剂均为市面上能采购的试剂。
THF-四氢呋喃；DMF-N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1
S1、化合物1BOC-谷氨酸乙酯在三甲基碘代氧化硫、叔丁醇钾、二甲基亚砜、THF条件下生成化合物2；
S2、氮气保护下，向反应釜中加入化合物2、乙酸乙酯，氮气保护，加入O-苄基羟胺氢盐酸盐，升温到40℃- 60℃搅拌反应2 小时，降温到常温，反应液水洗、减压浓缩得到化合物3；
S3、将所得化合物3加入到DMF 中，然后加入碱（KHCO3），常温反应7-9小时，向反应液加入水后，用乙酸乙酯萃取，将萃取液进行水洗，将水洗后的萃取液用硫酸钠干燥备用，得到化合物4的乙酸乙酯溶液；
S4、将所得化合物4的乙酸乙酯溶液降温至-5～0℃，搅拌下缓慢加入硫酸，控制温度-5～0℃加入还原剂（氰基硼氢化钠），反应至化合物4转化完全，得到化合物5（2S，5R）-5-（（苄氧基）氨基）哌啶-2-羧酸乙酯；化合物5的核磁谱图如图1所示；
S5、将化合物5（2S，5R）-5-（（苄氧基）氨基）哌啶-2-羧酸乙酯与7M氨在甲醇中的溶液混合，室温下搅拌8小时，直到反应完成，通过过滤、洗涤、干燥得到白色固体化合物6（2S，5R）-5-[（苄氧基）氨基]-哌啶-2-甲酰胺，洗涤时采用甲基叔丁基醚洗涤；
S6、将化合物6（2S，5R）-5-[（苄氧基）氨基]-哌啶-2-甲酰胺与二异丙基乙胺和氯苯混合，将氯甲酸苄酯和氯苯的混合液加入到反应混合物中进行反应，然后滴加羰基二咪唑，并在15℃下继续搅拌11小时，直到反应完成，加入二乙胺，并在室温下继续搅拌2小时，加入3M盐酸水溶液调节pH至2-6，并将混合物冷却至0°C，通过过滤、洗涤，并干燥，得到化合物7（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，洗涤时采用水和1-氯丁烷混合液洗涤；
S7、将化合物7（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物、三乙胺、催化剂（10%w/wPd/C）、异丙醇和水混合，在氢化反应器中进行脱苄基反应，通过过滤除去催化剂（10%w/wPd/C），得到含有化合物8的滤液，滤液中加入乙酸四丁基铵溶液，后使用DCM进行萃取浓缩，再加入4-甲基-2-戊酮，冷却沉淀得到化合物9 (2S,5R)-2-甲酰胺-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸单酯四丁基铵盐；将化合物9在醇类和甲基叔丁基醚的混合液中进行结晶，提高纯度；
S8、将2-乙基己酸钠的乙醇溶液加入到化合物9的乙醇水溶液中，反应2-3h后过滤洗涤干燥，得到化合物10。
最后应说明的是：
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (6)

1.一种阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、化合物1在三甲基碘代氧化硫、叔丁醇钾、二甲基亚砜、THF条件下生成化合物2；
S2、氮气保护下，向反应釜中加入化合物2、乙酸乙酯，氮气保护，加入O-苄基羟胺氢盐酸盐，升温到40℃- 60℃搅拌反应2 小时，降温到常温，反应液水洗、减压浓缩得到化合物3；
S3、将所得化合物3加入到DMF 中，然后加入碱，常温反应7-9小时，向反应液加入水后，用乙酸乙酯萃取，将萃取液进行水洗，将水洗后的萃取液用硫酸钠干燥备用，得到化合物4的乙酸乙酯溶液；
S4、将所得化合物4的乙酸乙酯溶液降温至-5～0℃，搅拌下缓慢加入酸，控制温度-5～0℃加入还原剂，反应至化合物4转化完全，得到化合物5；
S5、将化合物5与氨的甲醇溶液混合，室温下搅拌8小时，直到反应完成，通过过滤、洗涤、干燥得到白色固体化合物6；
S6、将化合物6与二异丙基乙胺和氯苯混合，将氯甲酸苄酯和氯苯的混合液加入到反应混合物中进行反应，然后滴加羰基二咪唑，并在15℃下继续搅拌11小时，直到反应完成，加入二乙胺，并在室温下继续搅拌2小时，加入盐酸调节pH至2-6，并将混合物冷却至0°C，通过过滤、洗涤，并干燥，得到化合物7；
S7、将化合物7与三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物、三乙胺、催化剂、异丙醇和水混合，在氢化反应器中进行脱苄基反应，通过过滤除去催化剂，得到含有化合物8的滤液，滤液中加入乙酸四丁基铵溶液，后使用DCM进行萃取浓缩，再加入4-甲基-2-戊酮，冷却沉淀得到化合物9；将化合物9在醇类和甲基叔丁基醚的混合液中进行结晶，提高纯度；
S8、将2-乙基己酸钠的乙醇溶液加入到化合物9的乙醇水溶液中，反应2-3h后过滤洗涤干燥，得到化合物10；
所述化合物10的合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述S3中碱为KHCO3。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述S4中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述酸为硫酸。
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述S5中氨的甲醇溶液为7M氨甲醇溶液，洗涤时采用甲基叔丁基醚洗涤。
5.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述S6中盐酸为3M盐酸水溶液，洗涤时采用水和1-氯丁烷混合液洗涤。
6.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述S7中催化剂为10%w/wPd/C。
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