JP2008063319A - 臭化チオトロピウムの調製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】約0.5重量%〜約40重量%の塩を含んで成るスコピン塩であって対アニオンが、Br、Cl、SO4、MeCOO、PO4、MeSO3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸及びアミドスルホン酸から成る群から選択される塩と、メチル−ジ−(2−チエニル)−グリコレートとを反応させる工程を含んで成るN−デメチル−チオトロピウムの調製、並びに上記で得られたN−デメチル−チオトロピウムに臭化メチルを反応させる工程からなる事を特徴とする臭化チオトロピウムの調製方法。
【選択図】なし
Description
ある態様において、本発明は、約0.5重量%〜約40重量%の塩を含有する、式II−s
式中、Xが、Br、Cl、SO4、MeCOO、PO4、MeSO3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である塩を包含する。
式I
式中、Xが、Br、Cl、SO4、MeCOO、PO4、MeSO3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である塩を包含する。
15g(0.064mol)のスコピン臭化水素酸塩を、165mLのジメチルホルムアミド中に25℃で懸濁し、その後17.6g(0.127mol)の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約60分間撹拌した。16.2g(0.064mol)のメチルジ−(2−チエニル)−グリコレートを30mLのジメチルホルムアミド中に、4.4g(0.032mol)の無水炭酸カリウムと共に溶解し、そしてこれらを該反応混合物に約60〜65℃において添加した。該懸濁液を、真空下(70〜100mbar)で、窒素ストリッピング(2.2〜2.4L/分)下で18時間、65℃に加熱した。該反応の最後に、希DMF(「ジメチルホルムアミド」)を、該反応混合物に再導入し、そしてさらに総量15容量(225mL)について2容量のDMFを添加した。該反応混合物を0℃に冷却し、そして約168mLの2MのHBrでpH3に酸性化した(添加中の温度は20℃以下)。得られた溶液を85mLのトルエンで2回抽出し、その後、あわせた水相を0〜5℃に冷却し、そして8.5gの固形の炭酸カリウムでpH9に塩基化した。0℃で1時間後、固形物をGochP3で濾過し、そしてpH7となるように60mLの水で5回洗浄した。該固形物を真空下において45℃で16時間乾燥させ、16.5g(69%の収率、98.3%のHPLC純度)を産生した。
Claims (33)
- 前記式中、XがBrである、請求項1に記載のスコピン塩。
- 前記塩含有量が、約0.5重量%〜約20重量%である、請求項1又は請求項2に記載のスコピン塩。
- 前記スコピン塩が、HBr、HCl、H2SO4、CH3COOH、H3PO4、MeSO3H、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、ホウ酸及びアミドスルホン酸のスコピン塩から成る群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のスコピン塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のスコピン塩の調製方法であって:
a. 前記スコピン塩を含有する反応混合物を濾過し、濾液を産生する工程、
b. 該濾液に水を添加し、不溶性塩を沈殿させる工程;
c. 該不溶性塩を該濾液から濾過する工程;
d. 酸を該濾液に添加し、前記スコピン塩を沈殿させる工程;そして
e. 該沈殿したスコピン塩を回収する工程、
を含んで成る、方法。 - 前記酸がHBrである、請求項5に記載の方法。
- さらに、前記沈殿したスコピン塩を極性有機溶媒で洗浄する工程を含んで成る、請求項5又は請求項6に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒が、C1-6アルコール、C4-8エーテル、C3-10ケトン、C2-4ニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1,4−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 臭化チオトロピウムを調製するための方法であって、請求項5の方法により約0.5重量%〜約40重量%の塩を含有する式II−sのスコピン塩を調製し、そしてこれを臭化チオトロピウムに変換する工程を含んで成る、方法。
- 前記混合の前に前記スコピン塩が極性有機溶媒中で懸濁される、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記弱無機塩基が、新たな懸濁液を供する前記懸濁液に添加される、請求項13に記載の方法。
- 前記弱有機塩基が無水である、請求項14に記載の方法。
- 前記弱無機塩基が、約8〜約12のpKaを有する、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記弱無機塩基が、K2CO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、t−ButOK、及びt−ButLiから成る群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記弱無機塩基が、K2CO3である、請求項17に記載の方法。
- 前記弱無機塩基の添加後、前記メチル−ジ−(2−チエニル)−グリコレート及び前記弱無機塩基の他の部分を前記新たな懸濁液に添加し、混合物を供する、請求項12〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メチル−ジ−(2−チエニル)−グリコレートが、極性有機溶媒中の溶液において添加される、請求項12〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒が、C1−C4アミド、C2−C4スルホキシド、C2−C4スルホン、C7−C8芳香族炭化水素、及びC2−C4ニトリルから成る群から選択される、請求項12〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項21に記載の方法。
- 前記弱無機塩基の量が、前記スコピン塩のモル等量あたり約0.45〜約2.5モルである、請求項12〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記弱無機塩基の添加が、約25℃〜約65℃の温度で行われる、請求項14〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合物が、約70℃以下の温度に加熱される、請求項24に記載の方法。
- さらに、前記N−デメチル−チオトロピウムを回収する工程を含んで成る、請求項11〜25のいずれか一項に記載の方法。
- スコピン塩基が、前記スコピン塩の代わりに使用される、請求項11又は12に記載の方法。
- スコピン塩基が使用され、かつ該スコピン塩基のモル等量あたり、約1〜1.5モル等量の前記弱無機塩基が使用される、請求項11に記載の方法。
- 臭化チオトロピウムの調製方法であって、以下の工程:
a. 請求項11〜28のいずれか一項に記載の方法により、N−デメチル−チオトロピウムを調製する工程;そして
b. 有機溶媒中で該N−デメチル−チオトロピウムと臭化メチルを反応させ、臭化チオトロピウムを形成する工程、
を含んで成る方法。 - 前記有機溶媒が、C2-4ニトリル、C4-8直状若しくは環状エーテル、C2-4ニトリルとC4-8直状若しくは環状エーテルの混合物、C7-8芳香族炭化水素とC2-4ニトリルの混合物、及びC2-4ニトリルとC3-10ケトンの混合物から成る群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物、トルエンとアセトニトリルの混合物及びアセトンとアセトニトリルの混合物から成る群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項31に記載の方法。
- 式IIIのN−デメチルチオトロピウム又は臭化チオトロピウムの製造のための方法における、請求項1〜5のいずれか一項に記載のスコピン塩の使用。
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