TW200813046A - Process for the preparation of tiotropium bromide - Google Patents

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TW200813046A
TW200813046A TW096125102A TW96125102A TW200813046A TW 200813046 A TW200813046 A TW 200813046A TW 096125102 A TW096125102 A TW 096125102A TW 96125102 A TW96125102 A TW 96125102A TW 200813046 A TW200813046 A TW 200813046A
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Jonathan Busolli
Nicola Diulgheroff
Francesca Scarpitta
Roberta Volonte
Alessandro Pontiroli
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Sicor Inc
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Description

200813046 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及製備噻托溴銨之改良方法。 【先前技術】 噻托溴銨，溴化（1〜20，40，5〇1，70)-7_[(羥基二-2-嘍吩義乙 • 醯基）氧基]-9,9_二甲基-3·氧雜-9-氮鏽三環[3·3·1·〇]壬境或 - 6β，7β-環氧基-3β-羥基-8-甲基·1αΗ，5αΗ-噻托溴銨，一 —2_ 噻吩基乙醇酸酯，具有以下化學結構：
噻托溴銨 C i9H22N04S2Br MW: 472.4 嗟托漠銨為對蕈毒鹼受體具有特異性之抗膽鹼藥物。作為 支氣管擴張藥，其在治療哮喘或慢性阻塞性肺病（c〇pD) 中提供治療益處。該活性醫藥成分係藉由吸入投與且可作 為 SPIRIVA® HandiHaler®商業購得。 噻托溴銨最初揭示於美國專利第5,61〇，163號中，在該案 中其係經式III之N-去甲基ϋ塞托銨合成： 122659.doc 200813046
III 其藉由使用溶融金屬鈉或溶融甲醇納使式I之二（2_嗟吩基） 乙醇酸甲酯與式II之莨菪品鹼反應來獲得。因為反應條件 危險，所以該方法不適於工業規模製備。N-去甲基-噻托 銨之季銨化隨後使用溴甲烷作為季銨化劑在乙腈與二氯甲 烧之混合物中進行c該製程在以下流程中說明 ·
N-去甲基噻托銨（III) 噻托溴錢（IV) 隨後使產物自丙酮與甲醇之混合物中結晶。 先前技術中亦描述了莨菪品鹼鹽酸鹽的製備，其最初揭 示於GB 1469781中，在該案中莨菪品鹼鹽酸鹽係藉由使用 硼氫化鈉還原莨菪鹼，接著添加HC1至反應混合物中來製 備，該製程由以下流程說明：
122659.doc 200813046 該κ菪品鹼之鹽可用作莨菪品鹼之前驅物，然而，並未執 導自所要產物移除無機鹽之方法。 美國專利第6,486,321號及第6,506,900號揭示藉由採用其 他環氧化步驟經托品醇衍生物合成噻托銨及類似物，如以 下流程所述：
美國專利第6,747，154號提及以下形式方法：表明此項技 術中已知之該等方法亦可用於製備式1之化合物。
然而’該等合成方法為包括許多合成步驟之更複雜程 122659.doc 200813046 序。因此，雖然發展了不同合成方法，其中偶合係使用莨 菪品鹼甲溴化物而非莨菪品鹼進行，但是並未報導包括產 率之該偶合反應的詳細描述。 Ο
乙烯基、苯基、 琥珀醯亞胺基、芳基
美國專利公開案第2006/0047120號描述另一方法：使莨 菪品鹼甲溴化物與就地獲得之三甲基矽烷基保護之二噻吩 基乙醇酸鈉偶合。
該申請案提供經發展以改良噻托溴銨之先前技術合成法 122659.doc 200813046 的方法。 改良方法。 約0 ·5重量％至約4 〇重量 由此，需要一種製備°塞托溴錄之 【發明内容】 在一實施例中，本發明涵蓋含有 %之鹽之式II-S之莨菪品鹼鹽：
\㊉X㊀
ΟΗ II-s 其中 X 為 Br、Cl、S04、MeCOO、P〇4、MeS〇3、酒石酸 根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸 根、對甲苯磺酸根或醯胺基磺酸根。 在另一實施例中，本發明涵蓋使含有約〇5重量％至約4〇 重量％之鹽的式Π-s之莨菪品鹼鹽轉化為式以之噻托漠銨 的方法。
G 在另〆實施例中，本發明涵蓋式III之去甲基-嗟托銨 之製備， 122659.doc • 10 - 200813046
III 包含組合式I之二-(2-噻吩基）_乙醇酸甲酯
a 約〇·5重量❶/。至約4〇重量 與弱無機鹼、極性有機溶劑及含有 %之鹽的式II-s之莨菪品驗鹽 X㊀
II_s ο 以獲得混合物，且加熱該混合物。 在-實施例中，本發日月涵蓋製備嘆托溪銨之方法，其包 含a)組合式I之二_(2_噻吩基）_乙醇酸曱酯 OMg
與弱鹼、極性有機溶劑及含有約0·5重量％至約40重量％之 鹽的式Π-s之莨菪品鹼鹽以獲得混合物；b)加熱該混合物 122659.doc 200813046 提供式III之Ν·去甲基··噻托銨；〇回收該式ΙΠ2Ν_去尹基_ 噻托銨，· d)組合式m之Ν-去f基_噻托銨與漠7烷（Me^r) 及有機溶劑以得到噻托溴銨。 在另一實施例中，本發明涵蓋製備噻托溴銨之方法，其 係藉由以本發明之方法製備式出之沭去甲基_噻托銨且使 其進一步轉化為噻托溴銨而進行。 【實施方式】
如本文所用，術語&quot;室溫”係指約2(rc至約26。〇範圍之溫 度。 本^案揭示尤其由含有與GB ·781所揭示之方法相比 低含量之鹽的式II-S之莨菪品鹼氫齒化物且更具體而言下 式之莨菪品驗氳漠酸鹽合成€托漠銨之新賴方法：
Br
Η OH \ Ο 在 GB，781 中， 量％之無機鹽。 膝操作移除。 所付莨宏品鹼鹽酸鹽含有高含量超過60重 °亥等鹽不溶於水，且因此不可藉由簡單洗 通韦’含有低含量鹽之貧其 孤 &lt; 良石口口鹼虱鹵化物係指具有小於 40重量％鹽之莨菪品。 ^ ^ 通吊，如實例1所例示，鹽含 ϊ之量測係由硫酸灰分實現。 此外’本申請案之發 钐月者發現良宕品鹼鹽之純度影響合 成嘆托漠銨中之關鍵中 ^ ^ ^ ^ 丁间體式111之N-去曱基-噻托銨之純 度及產率。 122659.doc •12· 0¾ 200813046
III 舉例而言，在不限制士 个限制本發明的情況下，如將進一步說明， 使用純莨菪品鹼鹽得到 ”又N產率及純度。 o 本發明涵蓋含有约η ς 4 θ , ττ
、’々〇.5重篁❶/。至約40重量❶/❶之鹽的式II-S 之良君品驗鹽 \θ Χθ
II_s 其中 X 為 Br、Cl、S04、MeCOO、P〇4、MeS03、酒石酸 根、反丁烯二酸根、擰檬酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸 Q 根、對甲苯磺酸根或醯胺基磺酸根。 式II-s之莨菪品鹼鹽較佳含有約〇.5重量％至約2〇重量0/〇 之鹽，更佳約0.5重量％至約15重量。/❶，甚至更佳約〇·5重量 0/〇至約5重量％，且最佳約0.5重量％至約1重量％之鹽。如 -先前提及，鹽含量可藉由硫酸灰分測定。 莨菪品鹼鹽較佳係選自由HBr鹽、HC1鹽、H2S04鹽、 CH3COOH鹽、H3P〇4鹽、MeS〇3H鹽、酒石酸鹽、反丁稀 二酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸 鹽、對甲苯磺酸鹽及醯胺基磺酸鹽組成之群。該鹽更佳為 122659.doc -13- 200813046 HBr 鹽。 、上述式II-s之莨菪品鹼鹽係藉由在添加酸之前過濾反應 物而獲得。該方法包含·· a)自含有莨菪品鹼及諸如硼 酸鹽之不可溶無機鹽的反應混合物過濾固體以產生濾液； Y)以極陡有機溶劑洗滌固體；c)將水添加至濾液中以使不 ，可’合無機鹽沈澱；d)過濾濾液以移除任何沈澱鹽；㊁）以極 I*有機’合劑洗滌無機鹽；及f)將酸及極性有機溶劑添加至 q 濾、液中以獲得式Π-s之莨菪品鹼鹽。 在上逑方法中添加水使得剩餘不溶性鹽沈殿。較好，在 添加水之後，將濾液攪拌約0.5小時至約2小時，更佳約i 小時至約1.5小時。 ， 通常，添加水導致沈澱形成且因此形成懸浮液。將懸浮 液在真空下濃縮以移除水，因此增加產率。將懸浮液較佳 在至多55°C，更佳約25cc至約55π，最佳約3(rc至約35t： 之溫度下濃縮。 0 將懸浮液濃縮之後，將其過濾且以極性有機溶劑洗滌兩 次。極性有機溶劑較佳係選自由C1-6醇、c4_8醚、c3-1()酮、 C2-4腈及其混合物組成之群。c1-6醇較佳為c1-4醇，更佳為 Cw醇。Cw醇較佳為甲醇、乙醇或異丙醇。此外，可使用 • 無水乙醇。較佳C4.8醚為c4-6醚，更佳為c4_5醚。較佳c4_5 鱗為四氫咬喃或1，4-二噁烷。C3-1G酮較佳為c2_3酮。C2_3酮 較佳為丙酮。較佳Cw腈為Cl_2腈。Cl-2腈較佳為乙腈。溶 劑最佳為乙醇。 該酸較佳為HBr。 122659.doc -14- 200813046 隨後將所獲得之式n_s之莨菪品鹼鹽轉化為式IV之噻托 溴銨。該轉化將在下文說明。 該新穎方法亦包含製備噻托溴銨之方法，包含：a)組合 式I之一 塞吩基）-乙醇酸甲酉旨
〇 與弱無機鹼、極性有機溶劑及含有約0_5重量％至約40重量 °/〇之鹽的式II-s之莨菪品鹼鹽以獲得混合物；b)加熱該混合 物提供式III之N-去甲基-噻托銨；c)回收該式ΠΙ2Ν_去甲 基-噻托銨；d)組合式III之Ν-去曱基·噻托銨與溴曱烷 (MeBr)及有機溶劑以得到噻托溴銨。 該方法由以下流程說明：
(111) (IV) 其中 X為 Br、c卜 S04、MeCOO、P〇4、MeS〇3、酒石酸 根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸 根、對甲苯磺酸根或醯胺基磺酸根。 式I之乙醇酸醋可藉由以下方式製備：組合以下式之2· 122659.doc •15- 200813046 溴-嗟吩：
Mg及醚溶劑；將其與以下式之草酸二曱酯組合
及驟冷υ 組合2-溴-嘆吩、Mg及醚溶劑提供可例如根據Nyberg，K· Acta Chemica Scandinavica，24，1970，1590-1596所揭示之 方法製備之格氏試劑（Grignard reagent) 〇 式I之二-(2-噻吩基）乙醇酸甲酯可藉由自乙醇與庚烷之 混合物、無水乙醇與庚烷之混合物、異丙醇與庚烷之混合 物及甲苯與庚烷之混合物中結晶來純化。 Q 式III之N-去甲基-噻托銨
係在如下條件下製備，該等條件不危險，適於工業規模製 備且提供令人滿意之產率。此外，如以下流程所說明，在 122659.doc -16- 200813046 製備式III之Ν -去曱基_噻托銨中使用莨菪品鹼鹽代替莨菪 品鹼且施用溫和條件顯著減少莨菪品鹼至可存在於鹼性介 質中之副產物異東莨菪醇之轉化：
ΟΗ 茛菪品鹼(II)
異東莨菪醇（V) 式III之Ν-去甲基-η塞托銨之製倩 Ο
III 包含組合式I之二-(2-噻吩基&gt;乙醇酸甲酯
與弱無機驗、極性有機溶劑及含 3有約〇.5重量〇/〇至約40重量 %之鹽的式II-s之莨菪品鹼鹽 獲传、此合物及加熱該混合 物。 最初’式II-s之貧蓉品说臨阜系一&gt; 二 鹼羞w净在極性有機溶劑中。該 鹽較佳為HBr鹽。極柯古说 陡有機溶劑係選自由醯胺、亞砜、 颯、芳族烴、腈及其混合物 刃、、且成之群。極性有機溶劑較佳 122659.doc -17- 200813046 目由（Jw醯胺、 妝C2-C4亞砜C2_C4颯、〇7&lt;8芳族烴及 2 4腈組成之群。較佳Μ姻為二甲基甲酿胺、队甲 土 2比咯。疋_或二甲基乙醯胺。較佳c2-c4亞砜為二甲亞 風一 c2 c4碾幸又佳為環丁礙。C2_C4較佳為乙猜。C7_ 1較佳為甲苯。極性有機溶劑更佳為二甲基曱酿胺。 一隨後，將弱無機鹼添加至懸浮液中提供新懸浮液。通 常’將無水弱無機驗（亦即具有&lt;().5重量％水）用於該等反 0 應、中以獲得游離驗形式之笑菪品驗。弱無機驗較佳具有約 8至’Λ 12，更佳約9至約〗〇之pKa。弱無機鹼較佳係選自由 K2C〇3 ' NaHC〇3 ' Na2C03 ' Li2C03 ' Cs2C03 vt-ButOK^ t-ButOLi組成之群。弱無機鹼更佳為K2c〇3。 在添加該鹼之後，將式I之二-(2-噻吩基）-乙醇酸曱酯與 另伤弱無機驗之混合物添加至該新懸浮液中，提供混合 物。 式I之二-(2-噻吩基）_乙醇酸甲酯可以固體形式或溶液形 〇 式添加。式1之二_(2-噻吩基）-乙醇酸甲酯較佳係呈於極性 有機溶劑中之溶液形式。 弱無機鹼較佳係以每莫耳當量式Π-s之莨菪品鹼鹽約 0.45至約2.5，更佳約2至約2.5莫耳當量之量存在於混合物 • 中。弱無機鹼係以兩部份添加以防止莨菪品鹼分解且提供 有利的反應條件。 弱無機鹼與式I之二-(2-噻吩基）-乙醇酸甲酯之混合物較 佳係在約25°C至約65°C，更佳約60°C至約65°C之溫度下添 加0 122659.doc -18 - 200813046 通常，將該混合物加熱以提供式ΠΙ之N_去甲基_噻托 銨。將該混合物加熱至較佳低於70。〇，更佳約25。〇至約 65°C，甚至更佳約6(TC至約65。〇且最佳約63。〇至約65它之 溫度。加熱較佳進行約17至約24小日夺，更佳進行約18至約 20小時。 ' 加熱較佳係在減壓下進行。通常，術語&quot;減壓”係指約70 \ 至約100毫巴之壓力。 通常，该等反應係在諸如氮氣氛之惰性條件下進行。惰 性條件藉由在反應期間經由第二進口鼓入諸如氮及/或氬 之惰性氣體泡來提供。氮較佳係以約18至約2.6 ， 更佳約2.0至約2.4 L/min且甚至更佳約2·2至約2·4 L/mini 速率鼓泡。 在減壓下加熱，同時自第二進口鼓入氮氣泡幫助蒸發在 反應期間形成之甲醇，由此，使反應向形成產物之方向轉 移。 〇 式⑴之斗去甲基·噻托銨可藉由以下方式回收：冷卻混 合物；將酸添加至經冷卻之混合物中，提供包含有機相及 水相之兩相系統；用有機溶劑萃取水相；將鹼添加至水相 中以使式III之N-去甲基·噻托銨沈澱，·過濾式ΠΙ2Ν•去甲 基-噻托銨沈澱；洗滌且乾燥Ν_去甲基_噻托銨。該酸較佳 為 HBr。 將熱混合物較佳冷卻至約1(rc至約_1(rc，更佳約5。〇至 約〇°C之溫度。 有機溶劑較佳為甲 添加酸較佳提供約2至約3.5之pH值。 122659.doc •19- 200813046 苯。 弱無機鹼較佳在約0°C至約5°c之溫度下添加。弱無機_ 較佳係選自由 K2C03、NaHC03、Na2C03、Li2C〇3、 Cs2C03、t-ButOK及t-ButOLi組成之群。弱無機驗較佳為 K2CO3 〇 較佳地，用水洗滌沈澱以獲得約7之pH值。 * 莨菪品鹼視情況可代替莨菪品鹼鹽使用。當使用貧碧π 鹼時，通常需要較少量之弱無機鹼。每莫耳當量fα 队石 13 口 1 較佳可使用約1至1·5莫耳當量之弱無機鹼。 隨後可使所獲得之式III之Ν_去甲基-噻托銨轉化為嗟托 溴銨。該轉化可例如藉由美國專利第5,61〇，163號揭示之方 法或如下所述之本發明之方法進行。 式III之Ν·去甲基·噻托銨向噻托溴銨之轉化可藉由使弋 III之Ν-去甲基噻托銨與溴曱烷在有機溶劑中反應來進行 首先，將式m之ν-去曱基-噻托銨與有機溶劑組合=獲 〇 得懸浮液。有機溶劑較佳係選自由C2.4腈、C4 8直鏈或 醚、CM腈與c：4-8直鏈或環狀醚之混合物、CM芳族烴與^2 腈之混合物及CM腈與Cmig之混合物組成之。 、 猜 較佳為乙腈。較佳C4·8直鏈或環狀醚為四氫呋 m 腈斑 C4·8直鏈或環狀醚之混合物較佳為乙腈與四氫 ^ _之混合 物。C7-8芳族烴與C2_4腈之較佳混合物為曱苯與乙腈之〜人 物。C2·4腈與Cm酮之混合物較佳為丙酮與乙腈π : 物。溶劑最佳為乙腈。 3 隨後將溴甲烧添加至懸浮液中以提供混合物 /秀T燒可 122659.doc -20. 200813046 以氣體形式或溶液形式使用。較佳地，溴曱烧可以溶液形 式使用，其中溶劑為如上所述之有機溶劑。 將混合物維持在約20°C至約40°C之溫度下。將混合物較 佳維持在約2(TC至約25°c之溫度下。 通吊’維持混合物以允許形成π塞托溴錢。該混合物較佳 維持約12至約64小時，更佳約18至約22小時。 • 隨後可藉由諸如過濾及乾燥之此項技術已知之任何方法 广、 回收噻托溴銨。隨後，噻托溴銨可藉由自乙醇結晶來純 化。車父佳地，將粗嗟托溴銨溶解於乙醇中。更佳地，該乙 醇為無水乙醇。溶解較佳藉由加熱至約75。〇至約78°C之溫 度來進行。通常，在溶解後，將溶液冷卻至約22。〇至約 25°C之溫度以促使噻托溴銨沈澱。冷卻較佳進行約6小時 至約8小時之時間。 沈澱藉由過濾、用無水乙醇洗滌及乾燥自懸浮液回收。 已參考某些較佳實施例描述本發明，熟習此項技術者考 Ο 慮本6兒明書將顯而易見其他實施例。本發明藉由參考以下 詳細描述本發明之組合物之製備及使用方法之實例而進一 步界疋。热習此項技術者應顯而易見在不脫離本發明之範 疇的情況下可對物質與方法實施許多更改。 實例 用於測定K菪品驗HBrM巾^含量之錢灰分方法： 將1 g(精確稱重）笑菪品鹼HBr鹽置於錄坩堝中。添加 96%硫酸，且隨後將其置於6〇(rc烘箱中，直至達到恆重。 將内部具有有機殘餘物之掛瑪稱重以提供存在於原始物質 122659.doc -21 - 200813046 中無機鹽之百分數。 實例1 :比較實例：根據GB，781製備莨菪品鹼鹽酸逢 將1〇·〇 g(22.84 mmol)莨菪鹼氫溴酸鹽三水合物懸浮於 100 mL無水乙醇中，且將其冷卻至約〇°c。隨後逐份添加 硼氫化鈉（4.0 g，105.7 mmol)，同時維持溫度最大為 3 0 C。隨後將4 · 8 mL水添加至反應混合物中。3 · 5小時後， 、 反應完成且隨後添加5 0 mL·乙醚。隨後冷卻反應物至〇。〇， ^ 且用於乙醚中之2M鹽酸酸化至約2之pH值。在室溫下檀 拌懸浮液30分鐘，且隨後於G〇chP3上過濾。將白色固體在 45 C下在真空下乾燥4小時，得到9 g產物，由硫酸灰分測 定含有79%鹽。 實例2·製備二_(2_喧吩基）乙醇酸甲醋 將1050 mL四氫呋喃裝載入2L圓底燒瓶中。隨後添加 22·6 g(〇.93 mol)鎂屑，且保持混合物在35°c下，同時裝载 催化溴乙烷（200 mg，1.84 mmol)。逐滴添加15〇 g(〇.92 〇 m〇1)2_溴噻吩，且約15%(i3 ml)試劑之後觀察到放熱。維 持溫度最大為50-55°C，且隨後添加剩餘2·溴噻吩。在添加 結束時，將反應混合物加熱至65°c歷時1·5小時至2小時， • 且隨後將其冷卻至25°C。 ' 在約2·5小時至約3小時内，將如此形成之格氏溶液逐滴 添加至草酸二甲酯（54.3 g，〇·46 m〇1)溶解於3〇〇mL四氫呋 喃中之溶液中，同時經由冷卻浴維持溫度最大為5_1〇它。 在5-10°C下在攪拌下保持溶液〇5小時至1〇小時，且隨 後在o°c下添加飽和氯化銨（650 g固體氣化銨與2〇〇〇 水 122659.doc -22- 200813046 之1400 mL混合物），同時維持溫度（最大15_2〇它）。隨後， 外加150 mL水及625 mL甲笨。將經分離之有機相用水（9〇〇 mL)洗滌，且隨後用鹽水（9〇〇 mL)洗滌。 向有機相中添加7.5 g炭，且將混合物加熱至4〇。〇且在該 溫度下攪拌1小時。 隨後將混合物於decalite襯墊上過濾，且用曱苯（3xl5〇 ‘ mL)洗滌三次。 ◎ 在5〇_55 C下在真空（約30 mmHg)下將該溶液濃縮至270 mL，將其加熱至65。〇，且隨後經2 5小時逐滴添加72〇 正庚院。 在65°C下，將溶液攪拌丨小時，且隨後在3小時内冷卻至 25 C(約1°C/5 min)。隨後在該溫度下保持攪拌至少8小時， 於GochP3上過濾且用150 mL正庚烷洗滌一次。 在45 C下在真空下乾燥所獲得之奶油色固體7小時得到 73.6 g(總產率 63〇/。，HPLC純度 99.8 面積 ％)。 Q 實例3 :於96%乙醇/正庚烷中結晶二气噻吩基）乙酵酸 甲酯 在45 C下將粗二-(2-嗟吩基）乙醇酸甲酯（2 〇 g)溶解於 96%乙醇（8·〇 ml)中。隨後在45。〇下在2〇分鐘内逐滴添加 16.0 mL正庚烷。將該溶液維持在45t：歷時、時，且隨後 將其在1小時内冷卻至〇。〇，且在該溫度下另外保持1小 時。在燒結玻璃漏斗上過濾固體且將其用正庚烷（2 mL)洗 滌一次。在5(TC下在真空下乾燥6小時得到14 §二_(2_喧吩 基）乙醇酸甲酯（70%)。 122659.doc -23- 200813046 實例4 ·於無水乙醇/正庚烷中結晶二_(2_噻吩基）乙醇酸 甲酯 在55°C下將粗二_(2_噻吩基）乙醇酸甲酯.〇 水乙醇⑽_中。隨後在饥下在30分鐘内)逐滴⑽ 80.0 mL正庚烷。將該溶液維持在55艺下歷時丨小時，且隨 後將其經3小時冷卻至室溫，且在該溫度下保持6小時。在 、、’》玻璃漏斗上過濾固體且將其用正庚烧（丨0 0 my洗滌一 p 次。在5〇t&gt;C下在真空下乾燥18小時得到8.0 g二-(2-噻吩基） 乙醇酸甲酯（80%)。 實例5 ·於異丙醇/正庚烷中結晶二_(2_噻吩基）乙醇酸 甲酯 在60°C下將粗二_(2_噻吩基）乙醇酸甲酯（5 〇 §)溶解於異 丙醇（20.0 ml)中。隨後在6〇。〇下在3〇分鐘内逐滴添加4〇〇 mL正庚烷。將該溶液維持在45〇c下歷時i小時，且隨後將 其在1小時内冷卻至〇它，且在該溫度下另外保持丨小時。 I) 在燒結玻璃漏斗上過濾固體且將其用正庚烷（5〇 mL)洗滌 一次。在50 C下在真空下乾燥12小時得到3 6 g二气2_噻吩 基）乙醇酸甲酯（72%)。 實例6 :於甲苯/正庚烷中結晶二气2_噻吩基）乙醇酸甲酯 在55C下將粗二-(2-噻吩基）乙醇酸甲酯（25〇 〇 g)溶解於 甲苯（500 ml)中。隨後在55。〇下在2·5小時内逐滴添加丨乃❹ mL正庚烷。將該溶液維持在55它下歷時1小時，且隨後使 其經16小時冷卻至室溫，且隨後冷卻至，且在該溫度 下保持2小時。在燒結玻璃漏斗上過濾固體且將其用正庚 122659.doc -24- 200813046 烷（2x150 mL)洗滌兩次。在50°C下在真空下乾燥16小時得 到184.1 g二-(2-噻吩基）乙醇酸甲酯（73.6%)。 實例7 :於96%乙醇中製備莨菪品鹼氫溴酸鹽 將100 g(〇.228 mol)莨菪鹼氫溴酸鹽三水合物懸浮於1〇〇〇 mL 96。/。乙醇中，且將其冷卻至0它。隨後逐份添加細粉狀 硼氫化鈉（30.23 g，0.80 mol)，同時維持溫度最大為25_ - 30°C，注意到氣體逸出。 在至&gt;JEL下使反應混合物保持擾摔1 6小時，且隨後在 decahte襯墊上過濾，且用1〇〇 mL 96%乙醇洗滌兩次。將 水（19 mL)添加至經過濾之溶液中，使其保持攪拌15小 時’且在真空（約30 mmHg)下最大55°C下將所獲得之白色 懸浮液濃縮以得到300 mL殘餘物。在室溫下3〇分鐘後，將 殘餘物於GochP3上過滤，且用50 mL 96%乙醇洗滌兩次。 k後將〉谷液冷卻至〇。〇，且用30 mL 48%氫漠酸酸化至1 之pH值。在〇它下在3小時内逐滴添加7〇〇 mL四氫呋喃至反 Q 應混合物中，且將其維持在〇°C下歷時5小時。隨後將白色 固體於Goch P3上過濾，用1〇〇 mL四氫呋喃洗滌，且在 50C下在真空下乾燥16小時，得到33·2 g(產率64%，硫酸 灰分0.7%)。 實例8 :在於48% HBr中沈澱下於無水乙酵中製備莨菪 品鹼氫溴酸鹽 將5 g(l 1.4 mmol)莨菪驗氫溴酸鹽三水合物懸浮於5〇 mL …、X乙醇中，且將其冷卻至〇。〇。隨後遂份添加細粉狀棚 氫化鈉（1·73 g，45.7 mmol)，同時維持温度最大為30^。 122659.doc -25- 200813046 隨後將4.0 ml水添加至反應混合物中，且在3〇分鐘後， 將懸浮液於decalite襯墊上過濾且用30 mL無水乙醇洗滌。 在真空下在40°C下將所獲得之溶液濃縮至剩餘丨5 mL， 且2小時後，在室溫下將其於GochP3上過濾且用4 mL無水 乙醇洗滌。 隨後將溶液冷卻至0°c，且用於水中之48%氫溴酸酸化以 ， 獲得1之pH值。
隨後在0°C下將15 mL四氫呋喃逐滴添加至反應混合物 中，且將其維持在〇t：下歷時2小時，且隨後在室溫下歷時 2天。將白色固體於G〇ch P3過濾，且在50°c下在真空下乾 燥16小時，得到L4 g(52%)。在下將另外4〇 mL thF (四氫呋喃’’）添加至母液中導致另外獲得7〇〇 mg產物，含 有0.72%鹽。 實例9 :在於48% HBr中沈澱下於無水乙酵（5體積）中製 備莨菪品鹼氫溴酸鹽 Q 將10·0 g(22·84 mmo1)莨菪鹼氫溴酸鹽三水合物懸浮於50 mL無水乙醇中，且將其冷卻至〇。〇。隨後逐份添加硼氫化 鈉（3.46 g，68.6 mmol)，同時維持溫度最大為3〇Ό。 隨後將4.8 ml水添加至反應混合物中，且在3〇分鐘後， - 將懸浮液於decalite襯墊上過濾，且用10 mL無水乙醇洗 滌。 隨後將溶液冷卻至(TC，且用於水中之48%氮漠酸酸化以 獲得1之pH值。 隨後在下將100 mL四氫呋喃逐滴添加至反應混合物 122659.doc -26- 200813046 中’且將其維持在〇°C下歷時8小時。 將白色固體於Goch P3上過濾，且在50°C下在真空下乾 燥16小時，得到12·8 g(52%)，含有〇·65%鹽。 實例10 :在於48% HBr中沈澱下於乙醇中製備莨菪品鹼 氫溴酸鹽 將100 g(0.22 mol)莨菪鹼氫溴酸鹽三水合物懸浮於1000 ' mL 96%乙醇中且將其冷卻至〇°C。隨後逐份添加細粉狀硼 ◎ 氮化納（30·23 g，0·8〇 mol)，同時維持溫度最大為25- 30 C ’注意到氣體逸出。在室溫下使反應混合物保持攪拌 16小時’且隨後在心⑶丨七襯墊上過濾，且用1〇〇 96〇/〇 乙醇洗務兩次。將19 mL水添加至經過濾之溶液中，且將 其保持授拌1.5小時。在真空（約3〇rnrnHg)下在最大55°C下 將所獲得之白色懸浮液濃縮至剩餘3〇〇 mL，且在室溫下30 分鐘後，將其於GochGoch P3上過濾且用50 mL· 96。/〇乙醇 洗膝兩次。隨後將溶液冷卻至〇。〇，且用3〇 mL 48%氫溴酸 Q 酸化至1之？11值。在0°C下以3小時將1〇〇〇 mL四氫呋喃逐滴 添加至反應混合物中，且將其維持在下歷時4_5小時。 隨後將白色固體於Goch P3上過濾，用1〇〇 mL四氫呋喃洗 務且在50 C下在真空下乾燥16小時，得到45·9 g(產率 - 85.6%，硫酸灰分 ΐ2·7°/〇)。 實例11.製備Ν_去甲基_嘆托按 在25C下將15 g(〇.〇64 m〇i)莨菪品鹼氫溴酸鹽懸浮於ι65 mL二甲基甲醯胺中，隨後添加17·6 g(〇127 水碳酸 鉀，且在至溫下授拌混合物約6〇分鐘。將16·2 g(〇 〇64 122659.doc -27- 200813046 mol)一（2-噻吩基）乙醇酸甲酯溶解於3〇㈤乙二甲基甲醯胺 中，且用4.4 g(〇.〇32 mol)無水碳酸鉀，在約6〇_65t：下將其 添加至反應混合物中。在真空（7〇—1〇〇毫巴）下且脫氮（22_ 2.4 L/min)下將懸浮液加熱至65它歷時18小時。在反應結 束時，將蒸餾之DMF(”二甲基甲醯胺&quot;）再引入反應混合物 中，且另外添加2體積之DMF，總共15體積（225 mL)。將 反應混合物冷卻至〇。〇，且用約168 mL 2 μ HBr酸化至pH q 值為3(在添加期間溫度低於20°C)。將所獲得之溶液用85 mL甲苯卒取兩次，且隨後將經組合之水相冷卻至， 且用8·5 g固體碳酸鉀驗化至9之？1^值。在〇。〇下丨小時後， 將固體於Goch P3上過濾，且用6〇 mL水洗滌5次以獲得7之 pH值。在45 C下在真空下乾燥固體16小時得到16.5 g(產率 69%，HPLC純度 98.3%)。 實例12 :用含有高百分數鹽之莨菪品鹼製備去甲基_ 嗟托銨 〇 在室溫下將3·〇 g(0.〇12 mol)含有69%無機鹽之莨菪品鹼 氫漠酸鹽懸浮於27 mL二甲基甲醯胺中，隨後添加3 4 g(〇.〇25 mol)無水碳酸鉀，且在室溫下攪拌混合物約6〇分 鐘。將3.1 g(〇_〇12 mol)二-(2-噻吩基）乙醇酸甲酯溶解於9 ’ mL二甲基甲醯胺中，且用〇·85 g(〇〇〇6 m〇1)無水碳酸斜， 在約60-65°C下將其添加至反應混合物中。在真空（7〇_丨〇〇 宅巴）下且在脫氮（2.2-2.4 L/miη)下將懸浮液加熱至65歷 時18小時。在反應結束時，將蒸餾之dmf再添加至反應混 合物中，且另外添加2體積之DMF，總共15體積（45 mL)。 122659.doc -28 - 200813046 將反應混合物冷卻至〇。(3，且用33 mL 2 M HBr酸化至pH值 為3(在添加期間溫度低於2〇。〇)。將所獲得之溶液用i5 mL 甲苯萃取兩次，且隨後將經組合之水相冷卻至0-5。(：，且 用7.1 g固體碳酸鉀驗化至9之pH值。在〇。〇下1小時後，將 固體於Goch P3上過濾，且用30 mL水洗滌5次以獲得7之 pH值。在45°C下在真空下乾燥固體16小時得到ι·8 g(產率 、 37.5%，HPLC純度 70%)。 實例13 :由莨菪品鹼及弱無機鹼製備N_去甲基-噻托銨 將5.45 g(〇.〇23 mol)莨菪品鹼氡溴酸鹽懸浮於30 mL DCM中’且隨後添加5 g(〇.〇36 mol)碳酸鉀。在室溫下將 反應混合物攪拌1小時，且隨後於G〇ch P3上過濾且用乙腈 洗滌幾次（使用約10 ml乙腈）。蒸發經過濾之溶液後，獲得 2.78 g羡宏品鹼（產率77·5%)。在室溫下將3 〇 g(〇 〇2 mo” 笑容品驗懸浮於27 mL二曱基甲醯胺中，隨後添加2.7 g(0.02 mol)無水碳酸鉀，且在室溫下攪拌混合物約6〇分 Q 鐘。將4·9 g(0.〇2 mol)二-(2-嗟吩基）乙醇酸甲酯溶解於9 mL二甲基甲醯胺中，且用！ 33 g(〇 〇〇96则丨）無水碳酸 鉀，在約60-65°C下將其添加至反應混合物中。在真空（7〇-100¾巴）下且在脫氮（2.2-2.4 L/min)下將懸浮液加熱至65°c ’ 歷時18小時。在反應結束時，將蒸餾之DMF再添加至反應 混合物中且另外添加2體積之DMF，總共15體積（45 mL)。 將反應混合物冷卻至，且用33 mL 2 μ HBr酸化至pH值 為3(在添加期間溫度低於2〇。〇。將所獲得之溶液用i5 mL 甲笨萃取兩次，且隨後將經組合之水相冷卻至0-5°C，且 122659.doc -29- 200813046 用7·1 g固體碳酸鉀鹼化至9之pH值。在0°C下1小時後，將 固體於Goch P3上過濾，且用30 mL水洗滌5次以獲得7之 pH值。在45°C下在真空下乾燥固體16小時得到5.1 g(產率 69.5%，HPLC 純度 98·5%)。 實例14 :製備噻托溴銨 在氮下將〇·5 g Ν-去甲基嗟托銨（1.33 mmol)懸浮於具有5 mL CH3CN 之燒瓶中。裝載CH3Br 於 CH3CN(0.00266 mol)中 之0.525 g 48% w/w溶液且在攪拌下在22°C下使懸浮液保持 20小時。將產物過濾且用1 mL CH?CN洗滌。獲得375 mg 噻托銨（HPLC純度92·21%，起始物質7.68%)。 實例15 :製備噻托溴銨 在氮下將〇·52 g Ν-去甲基噻托銨（1·39 mmol)懸浮於具有 5.23 g CH3CN之燒瓶中。裝載CH3Br*於CH3CN(0.0071 mol) 中之1.35 g 50% w/w溶液，且在攪拌下在22°C下使懸浮液 保持12小時。將產物過濾且用1 mL CH3CN洗滌。獲得572 mg濕噻托銨（HPLC純度99.89%，起始物質0.07%)。 實例16 :製備噻托溴銨 在氮下將4·96 g N-去曱基噻托銨（13.2 mmol)裝載於具有 49.6 mL CE^CN之燒瓶中。獲得懸浮液。裝載12·61 g之
CH3Br 50% w/w-CH3CN溶液-(0.066 mol)。在攪拌下在 22°C 下使懸浮液保持64小時。將產物過濾且用2 mL CH3CN洗 滌。獲得6.93 g濕噻托銨，且在45°C下在真空下乾燥22 h(剩餘壓力4毫巴）。獲得5·9 g乾燥產物（純度99.8%，起始 0.107%)。 122659.doc -30- 200813046 實例17 :結晶噻托溴銨 在78°C下將粗噻托溴銨（1.00 g)溶解於無水乙醇（65 mL) 中。將溶液加熱至78 C歷時約3 0 min，且隨後在至少6小時 内將其冷卻至22 C。將所獲得之懸浮液維持在22它下歷時 至少3小時，且隨後將其於燒結玻璃漏斗上過濾，且將固 體用無水乙醇（2χ 1 ·0 mL)洗條兩次。在22°c下在&gt;12流下將 固體乾燥30 min，且隨後在6〇。(：下在減壓（17毫巴）下乾燥9 小時。獲得0.66 g嗟托溴銨。 實例18 .由喧托溴按乙醇化物製備嗟耗溴錢單水合物 將13.45 g來自實例16之乾燥噻托溴銨懸浮於8〇·7 mL水 中且在室溫下將懸浮液攪拌4 h。將其過濾後，用10 mL水 進行洗滌。在真空下且在氮下在室溫下將產物保持在過濾 器中歷時15 min。獲得11.66 g單水合物。樣品中之水含量 為 4.3%(TGA分析）。 實例19 :根據US 5,610，163由N-去甲基噻托銨比較製備 噻托溴銨 將1〇·〇 g(0.0265莫耳）霞菪品鹼二-(2-噻吩基）乙醇酸鹽溶 解於包含20 mL無水二氣甲烷及30 mL無水乙腈之混合物 中’且用12.8 g(〇· 1325莫耳）溴甲烷（呈於無水乙腈中之 50。/。濃度溶液形式）處理，且在室溫下使反應混合物於緊緊 禮、封之反應容器中靜置24小時。在此期間晶體得以沈澱。 在抽吸下將其過濾出，用二氯甲烷洗滌且在35。〇下在減壓 下乾燥。在於111 °c下在減壓下乾燥之後獲得白色晶體（自 甲醇/丙酮），熔點217.8。(：（分解）。 122659.doc -31 - 200813046 實例20 :在於37% HC1中沈濺下於無水乙醇（5體積）中製 備笑奢品檢鹽酸鹽 將10.0 g(22.84 mmol)莨菪鹼氫溴酸鹽三水合物懸浮於5〇 mL無水乙醇中，且將其冷卻至〇。〇。隨後逐份添加硼氫化 鈉（3·46 g，68.6 mmol)，同時維持溫度最大為3〇°C。 隨後將4.8 ml水添加至反應混合物中，且在3〇分鐘後， • 將懸浮液於decalite襯墊上過濾，且用1〇 mL無水乙醇洗 滌0 O' ^ 、、、 P这後將溶液冷卻至0°C，且用於水中之37°/〇鹽酸醆化以獲 得1之pH值。 隨後在〇°C下將100 mL四氫呋喃逐滴添加至反應混合物 中，且將其維持在0°C下歷時8小時。 將白色固體於Goch P3過濾，且在50°C下在真空下乾燥 16小時，得到 12.8 g(52%)。 實例21 :製備N_去甲基_噻托銨 Q 在25°C下將13.2 g(0.064 mol)莨菪品鹼鹽酸鹽懸浮於165 mL二曱基甲醯胺中，隨後添加17.6 g(0.127 mol)無水碳酸 鉀，且在室溫下攪拌混合物約60分鐘。將16.2 g(0.064 mol)二-(2-噻吩基）乙醇酸甲酯溶解於30 mL二甲基甲醯胺 • 中，且用4.4 g(〇.〇32 mol)無水碳酸鉀，在約60-65°C下將其 添加至反應混合物中。在真空（70-100毫巴）下且在脫氮 (2.2-2.4 L/min)下將懸浮液加熱至65°C歷時18小時。 在反應結束時，將蒸餾之DMF再引入反應混合物中，且 另外添加2體積之DMF，總共15體積（225 mL)。將反應混 122659.doc -32- 200813046
合物冷卻至〇°C，且用约168 mL 2 M HBr酸化至pH值為 3(在添加期間溫度低於2〇。〇。將所獲得之溶液用❿乙甲 苯萃取兩次，且隨後將經組合之水相冷卻至〇_5t：，且用 8·5 g固體碳酸鉀鹼化至9之？11值。在小時後，將固 體於Goch P3上過濾，且用6〇 mL水洗滌5次以獲得7之pH 值。在45 C下在真空下乾燥固體16小時得到16.5 g(產率 69%，HPLC純度 98.3°/〇)。 〇 122659.doc -33 .

Claims (1)

  1. 200813046 十、申請專利範圍： 1· 一種式ΙΙ-s之莨菪品鹼鹽， \Θ ΧΘ ' 式 n-s 1 其包含約〇·5重量％至約40重量％之鹽；其中又係選自由 q Br Cn、s〇4、MeCOO、p〇4、Mes〇3、酒石酸根、反丁 烯一 根、杯棣酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸根、對甲 本〜酸根及醯胺基續酸根組成之群。 2·如晴求項1之莨菪品鹼鹽，其中X為Br。 3·如請求項丨或2之莨菪品鹼鹽，其中該鹽含量為約0·5重量 %至約20重量％。 4.如前述請求項中任—項之K f品驗鹽，其中該笑窘品驗 鹽係選自由HBr鹽、HC1鹽、H2S04鹽、CH3COOH鹽、 〇 H3P〇4鹽、MeS03H鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬 酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥站酸鹽、蘋果酸鹽、對甲苯續 酸鹽、硼酸鹽及醯胺基磺酸鹽笑蓉品鹼鹽組成之群。 — 5· 一種製備如前述請求項中任一項之該莨菪品鹼鹽之方 、法，其包含： a·過濾含有該莨菪品鹼鹽之反應混合物以產生濾液； b.添加水至該濾液中以沈澱不溶性鹽； c·自該濾液中過濾該等不溶性鹽； d·添加酸至該濾液中以沈澱該莨菪品鹼鹽；及 122659.doc 200813046 e.收集該沈澱之K蓉品鹼鹽。 6如明求項5之方法’其中該酸為HBr。 7·如請求項5或6之方法，其進—步包含以極性有機 務該等沈殿…品驗鹽。 洗 巽月求項5至7中任—項之方法，其中該極性有機溶劑係 达自由Cu醇、C4·8醚、C3.1()酮、C2·4腈及其混合物組成 之群。 ^ 9·如凊求項8之方法，其中該極性有機溶劑係選自由甲 西f、乙醇、異丙醇、1二噁烷、丙酿！、乙睛及其混合 物組成之群。 1〇· 一種製備11塞托漠銨（Tiotropium bromide)之方法，其包含 藉由如請求項5之方法製備含有約0.5重量％至約4〇重量0/〇 鹽之式II-s之莨菪品鹼鹽，及將其轉化為噻托漠錄。 11· 一種製備式III之N-去甲基·噻托銨之方法，
    III 其包含使式I之二-(2_噻吩基）-乙醇酸甲醋 OMe
    122659.doc 200813046 與如請求項⑴中任-項之^品驗鹽反應。 12·如請求_之方法，其中該方法包含組合式j之二_(2_嗟 吩基）_乙醇酸曱酯
    與弱無機鹼、極性有機溶劑及含有約〇 5重量％至約鈎重 量％之鹽的式II-s之K菪品驗鹽以獲得混合物，及加熱該 混合物。 13. 如= 中任—項之方法，其中在該組合之前將 該莨菪品鹼鹽懸浮於極性有機溶劑中。 14. 如明求項13之方法，其中將該弱無機鹼添加至該懸浮液 中，提供新懸浮液。 15·如請求項14之方法，其中該弱無機鹼為無水者。 16. 如請求項13至15中任—項之方法，其中該弱無機驗具有 約8至約12之pKa。 17. 如明求項14之方法，其中該弱無機鹼係選自由K2C〇3、 NaHC03、Li2C〇3、Cs2C〇3、t_But〇ut But〇u組成之 群。 18·如請求項17之方法，其中該弱無機鹼為K2c〇3。 19.如請求項12至18中任—項之方法，其中在添加該弱無機 鹼之後，將該二-(2-噻吩基）_乙醇酸甲酯與另一份該弱無 機鹼之混合物添加至該新懸浮液中以提供混合物。 122659.doc 200813046 20.如請求項12至19中任一項之方法，其中該二气2•噻吩美 乙醇酸甲酯係以於極性有機溶劑中之溶液形式添力 21·如請求項12至20中任一項之方法，其中該極性有機溶兩 係選自由Ci-4醯胺、c2_c4亞砜、c2-C4砜、Α 8方麵煙 及c2-c4腈組成之群。 22·如請求項21之方法，其中該極性有機溶劑為二 1丞甲酿 胺。 Ο CJ 23. 如請求項12至22中任-項之方法，其中該弱無機驗之量 為每莫耳當量該莨菪品鹼鹽約〇·45至約2·5莫耳。 里 24. 如請求項14至23中任-項之方法，其中該弱無機驗之該 添加係在約25°C至約65°C之溫度下執行。 25 ·如睛求項24之方法，其中該混人必总 匕。物係加熱至低於約7〇〇c 之溫度。 26·如請求項11至25中任一項之方 再進一步包含回收該 N-去甲基-嗟托銨。 27.如請求項丨卜戈以中任一項之方 &amp; 八甲使用莨菪品鹼代 替該莨菪品鹼鹽。 28·如請求項丨i之方法，其中 贫口 用良石口口驗且每莫耳當量該 鼠碧品驗使用約H.5莫耳當量之該弱無機驗。 29. -種製備嗟托澳銨之方法，其包含以下步驟： a·藉由如請求項11至28中 一 化μ 項之方法製備Ν-去甲基-噻 托叙；及 b.使該Ν_去甲基_噻托銨 求# Τ庇在有機溶劑中反應以 形成噻托溴銨。 122659.doc 200813046 3〇.如=求項29之方法，其中該有機溶劑係選自由以下 之群：c2-4腈、c4-8直鏈或環狀鍵、心猜 鍵 C2·4猜之混合物、及c. 環狀醚之混合物、C7·8芳族烴與 鏈或 腈與C3-1G酮之混合物。 3 1 ·如咕求項30之方法，其中該有機溶劑係選自由乙腈、四 氫呋喃、乙腈與四氫呋喃之混合物、甲苯與乙腈之混合 物、及丙酮與乙腈之混合物組成之群。 η 32.如睛求項31之方法，其中該有機溶劑為乙腈。 33‘一種如請求項1至5中任一項之莨菪品鹼鹽在製造式ΙΠ之 Ν_去甲基噻托銨或噻托溴銨之方法中之用途。 C 122659.doc 200813046 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    122659.doc
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