KR101298046B1

KR101298046B1 - 솔리페나신과 이의 염의 효율적 제조방법

Info

Publication number: KR101298046B1
Application number: KR1020110146072A
Authority: KR
Inventors: 정헌석; 장도연; 방형태; 신경숙
Original assignee: 동방에프티엘(주)
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2013-08-20
Also published as: KR20130077391A

Abstract

본 발명은 솔리페나신과 이의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드를 이용하여 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 (R)-3-퀴누클리디놀을 반응시켜 짧은 반응시간과 높은 수율로 목적하는 솔리페나신 그리고 이의 염화합물을 효율적으로 합성 할 수 있는, 산업적으로 이용 가능한 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

솔리페나신과 이의 염의 효율적 제조방법{Efficient process of solifenacin and it's salt}

솔리페나신 (solifenacin)은 하기 화학식 1로 표시되는 되며, 화합물명은(1S)-(3R)-1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일-3,4-디히드로-1-페닐-2-(1H)-이소퀴놀린카복실레이트이다.

[화학식 1]

솔리페나신 약물로서 시판되고 있는 베시케어(Vesicare™)는 숙신산과 솔리페나신이 1:1 몰비를 이루고 있는 솔리페나신 숙신산염 (solifenacin succinate)이 활성성분으로 포함되어 있다.

솔리페나신은 경쟁적이고 선택적인 M3 무스카린 수용체 길항제로서 활성을 가지므로, 과민성 방광염 (overactive bladder symptoms), 절박 요실금 (urge urinary incontinence), 요절박 (urgency) 및 빈뇨 (urinary frequency)의 치료제로 유용하다.

현재까지 발표되어 있는 솔리페나신의 대표적인 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.

[반응식 1]

미국등록특허 제6,017,927호에는 상기 합성경로 A와 B에 따른 솔리페나신의 제조방법이 개시되어 있다. 하지만, 미국등록특허 제6,017,927호에 개시된 방법은 반응완결이 되지 않거나 부산물이 형성되며, 대량 생산 공정에서 취급이 불편하거나 위험한 소디움 하이드라이드(NaH) 및 맹독성의 포스겐 가스(COCl₂)를 사용하는 단점이 있다.

또한, 국제특허공개 WO 2005/075474호에는 합성경로 A에 따른 솔리페나신의 제조방법이 개시되어 있다. 국제특허공개 WO 2005/075474호에서는 위험성이 적은 소디움 에톡사이드 염기를 사용하는 것으로 변화를 주었지만, 환류반응시간이 길며, 염기변화에 따른 반응부산물이 생기는 단점을 극복하지 못하였다.

또한, 미국등록특허 제7,741,489호 및 미국등록특허 제7,829,715호에는 합성경로 C에 따른 솔리페나신의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 특허들에서는 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-카보닐디트리아졸을 사용하며, 기존의 방법보다 반응조건이 온화하고, 후속처리가 더 용이하며 반응성과 작업효율이 향상되는 효과를 얻을 수 있다고 주장하고 있다. 하지만, 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 3-퀴누클리디놀을 커플링하는 카바메이트 제조과정을 110℃에서 수 시간동안 환류반응을 진행해야 하는 단점이 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 현재까지 알려진 솔리페나신 또는 이의 염의 제조방법은 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다. 따라서 보다 효율적으로 합성할 수 있는 개선된 제조방법의 개발이 절실히 요구된다.

본 발명은 공업적으로 생산하기에 적합한 솔리페나신 또는 이의 염의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 2로 표시되는 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드와 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시키는 1단계 과정; 및

상기 1단계 반응물에, 하기 화학식 5로 표시되는 (R)-3-퀴누클리디놀을 첨가하여 커플링 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 솔리페나신을 제조하는 2단계 과정을 포함하는 솔리페나신의 제조방법을 그 특징으로 한다.

[반응식 2]

본 발명은 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 3-퀴누클리디놀을 커플링하여 카바메이트 결합을 형성하는 반응을 1시간 이내로 반응시간을 크게 단축하는 효과가 있다.

본 발명은 기존의 반응조건보다 더 온화하고 수득율이 우수하며 커플링 단계의 반응성을 높이기 위하여 이탈기의 활성을 극대화하는 효과가 있다.

본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 상기 화학식 5로 표시되는 3-퀴누클리디놀을 커플링하여 카바메이트 결합을 형성할 때, 상기 화학식 2로 표시되는 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드를 사용하는 특징이 있다.

상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 카바모일이미다조늄 형태의 염 화합물로서, 상기 화학식 5로 표시되는 (R)-3-퀴누클리디놀이 친핵성 치환공격을 진행할 시 좋은 이탈기가 될 수 있다. 본 발명자들의 예비실험에 의하면, 1,1'-카보닐디이미다졸에 비하여 친핵성 치환반응에서 좋은 반응성을 나타냄을 확인하였다.

상기 화학식 2로 표시되는 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드는 공지화합물로서, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 1,1'-카보닐디이미다졸과 아이오도메탄을 이용하여 상온 조건에서 쉽게 제조할 수 있다.

[반응식 3]

상기 반응식 3의 제조과정에서 사용되는 용매는 극성 비양자성 용매이며, 대표적으로 아세토나이트릴이 포함될 수 있다. 또한, 상기 반응식 3의 제조과정이 완결된 후에는 용매를 감압하에 증류하는 간단한 분리 정제방법을 통해 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 고 수율 및 고 순도로 회수할 수 있는 장점을 가지고 있다. 이는 산업적으로 생산규모의 확대에 실제적인 의의를 가질 수 있다.

본 발명에 따른 솔리페나신의 제조방법을 각 제조단계별로 세분화하여 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

하기 반응식 4에는 본 발명에 따른 솔리페나신의 제조방법 전체 공정을 반응식으로 표시하여 나타내었다.

[반응식 4]

상기 반응식 4에 나타낸 1단계 과정은, 상기 화학식 2로 표시되는 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드와 상기 화학식 3으로 표시되는 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시키는 과정이다.

상기 1단계 과정에서는 반응용매로서 통상의 유기용매 예를 들면 방향족탄화수소용매, 극성 유기용매 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 톨루엔과 디메틸포름아미드의 혼합용매를 사용한 예를 구체적으로 예시하고 있지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 반응온도는 상온 내지 70℃ 온도를 유지하며, 바람직하기로는 30℃ 내지 60℃ 온도범위에서 가열 반응시키는 것이다. 2시간 정도 교반하면 반응은 거의 완결되며, 생성된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 통상의 분리 정제방법을 통해 분리하여 다음의 반응에 사용될 수도 있지만, 별도의 분리 정제과정 없이 바로 다음 반응에 사용하더라도 본 발명이 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.

상기 반응식 4에 나타낸 상기 2단계 과정은, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 상기 화학식 5로 표시되는 (R)-3-퀴누클리디놀을 첨가하여 커플링 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 솔리페나신을 제조하는 과정이다.

상기 커플링 반응은 염기 존재하에서 진행되며, 이때 사용되는 염기는 통상의 유기염기 또는 무기염기를 사용할 수 있다. 상기 염기로는 대표적으로 알칼리금속 화합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 C₁-C₁₀알콕사이드 등을 사용하며, 바람직하기로는 포타슘 tert-부톡사이드를 사용하는 것이다. 상기 염기는 1 내지 3 당량범위, 바람직하기로는 1 내지 1.5 당량범위로 사용할 수 있다. 커플링 반응온도는 60℃ 내지 110℃의 가열온도 조건을 유지하는 것이고, 바람직하기로는 사용된 용매의 환류온도를 유지하는 것이다. 반응용매로는 방향족탄화수소용매, 극성 유기용매 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 톨루엔을 사용한 예를 구체적으로 예시하고 있지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 커플링 반응은 2시간 정도이면 완결되며, 반응이 완결을 확인하면 반응액을 약산성인 암모늄클로라이드 수용액으로 세척해 유기층으로 솔리페나신을 추출하여 분리한 다음, 탈수 및 농축하여 솔리페나신을 수득한다.

한편, 본 발명은 솔리페나신 유리염기(free base) 이외에도 솔리페나신의 염 화합물을 제조하는 방법에도 특징이 있는 바, 솔리페나신의 염 화합물은 통상의 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있으며, 구체적으로는 산부가염일 수 있다. 산부가염은 약제학적 분야에서 이용되는 통상의 염으로서 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 부가하여 제조할 수 있다.

예를 들면, 산부가염으로서 솔리페나신 숙신산염의 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 솔리페나신에 숙신산을 첨가하고 60℃ 내지 80℃ 온도로 가열 교반하여 제조한다. 이때 사용되는 용매는 방향족탄화수소 용매, 케톤 용매, 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 대표적으로 아세톤을 사용하고 있지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응액을 상온으로 냉각하게 되면 솔리페나신 숙신산염은 결정으로 석출되므로, 간단한 여과에 의해 쉽게 회수가 가능하다. 또한, 솔리페나신 숙신산염의 순도를 높이기 위해 적절한 용매로 세척할 수도 있으며, 이때 세척용매로는 방향족탄화수소 용매, 케톤 용매, 또는 이의 혼합용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 세척용매로서 아세톤을 사용하고 있지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 솔리페나신 또는 이의 염 화합물의 제조방법을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[참고예]

하기의 실시예로부터 얻은 각 화합물의 순도는 HPLC로 측정하였으며, HPLC 측정조건은 하기와 같다.

[HPLC 측정 조건]

1) HPLC 실험방법 1 (키랄)

컬럼은 Chiralpak AD-H (250mm×4.6mm ID, Daicel chemical)을 사용하였으며, 자외부 흡광광도계 (파장: 220 nm) 검출기를 사용하였다.

이동상은 액체크로마토그래피용 n-헥산, 액체크로마토그래피용 2-프로판올, 및 디에틸아민의 혼합액(800:200:1 부피비)을 사용하였으며, 유속은 1.0 mL/min 이었다.

컬럼온도는 20℃이며, 샘플 250 mg을 액체크로마토그래프용 n-헥산과 액체크로마토그래피용 2-프로판올의 1:1 혼합용액 100 mL에 녹인 후, 1 mL를 취해 검액으로 하고 10 uL를 주입하여 측정하였으며 광학이성질체 양은 0.4% 이하이었다.

2) HPLC 실험방법 2

컬럼은 Develosil ODS-UG-5 (150mm×4.6mm ID, Nomura Chemical)을 사용하였으며, 자외부 흡광광도계 (파장: 210 nm) 검출기를 사용하였다.

이동상은 인산수소이칼륨 8.7 g을 물에 녹여 1000 mL를 만들고 이 용액에 인산을 가하여 pH를 6.0으로 조절하였으며, 이용액 700 mL에 액체크로마토그래피용 아세토나이트릴 300 mL 합하여 사용하였으며, 유속은 1.0 mL/min 이었다.

컬럼온도는 40℃이며, 샘플 50 mg을 이동상 100 mL에 녹인 후 1 mL를 취해 검액으로 하고 10 uL를 주입하여 측정하였다.

[실시예]

실시예 1: 숙신산 솔리페나신의 합성

1) 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드의 제조

반응부에 1,1'-카보닐디이미다졸 6 g (36.99 mmol), 아세토나이트릴 120 mL, 아이오도메탄 18.3 g (295.92 mmol)을 가하고 질소기체 하에 상온에서 10시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 용매를 감압농축하여 반응용매와 잔여 아이오도메탄을 제거하여 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드를 16.4 g (수율: 99.5%) 얻었다.

2) 솔리페나신의 제조

반응부에 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드 16.4 g(36.8 mmol), 톨루엔 120 mL, 디메틸포름아미드 12 mL, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 7.7 g (36.8 mmol)을 가하고, 질소기체 하에 35-40℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응액을 약 1/2 부피로 감압 농축하였다(용액 1).

다른 반응부에 포타슘 tert-부톡사이드 4.97 g (44.3 mmol), 톨루엔 20 mL, (R)-3-퀴누클리디놀 5.64 g (44.3 mmol)을 가하고 40℃에서 교반하여 혼합한 용액을 상기에서 제조한 용액 1에 첨가하고 108-110℃에서 1시간동안 환류 반응하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 30~40℃로 냉각하고 암모늄 클로라이드 수용액으로 두 번 세척하였다. 세척한 유기층을 무수 소디움설페이트로 건조, 여과하고 약 1/3부피로 감압 농축하여 솔리페나신을 얻었다(용액 2).

3) 솔리페나신 숙신산염의 제조

반응부에 숙신산 4.35 g (36.8 mmol)과 아세톤 90 mL를 가하고 환류 하에 용해한 후, 상기 솔리페나신을 함유한 용액 2를 첨가하고, 60-70℃에서 1시간 교반하였다. 서서히 온도를 상온으로 냉각하며 교반하면 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과하고, 아세톤 5 mL로 세척한 후 건조하여 솔리페나신 숙신산염 11.28 g (수율 71.2%; HPLC (방법1)로 측정한 순도 99.8%, HPLC (방법2)로 측정한 순도 99.2%) 얻었다.

실시예 2: 솔리페나신 숙신산염의 합성

1) 솔리페나신 숙신산염의 제조

반응부에 1,1'-카보닐디이미다졸 6 g (36.99 mmol), 아세토나이트릴 120 mL, 아이오도메탄 18.3 g (295.92 mmol)을 가하고 질소기체 하에 상온에서 10시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 용매를 감압농축하여 반응용매와 잔여 아이오도메탄을 제거하였다. 상기 농축액에 톨루엔 120 mL, 디메틸포름아미드 12 mL, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 7.74 g(36.99 mmol)을 가하고 질소기체 하에 35-40℃에서 2시간 교반하고 반응액을 약 1/2 부피로 감압 농축하였다 (용액 1).

다른 반응부에 포타슘 tert-부톡사이드 4.97 g (44.3 mmol), 톨루엔 20 mL, (R)-3-퀴누클리디놀 5.64 g (44.3 mmol)을 가하고 40℃에서 교반하여 혼합한 후, 상기에서 제조한 용액 1을 첨가하고 108-110℃에서 1시간동안 환류 반응하였다. 반응이 완결 된 후 반응용액을 30-40℃로 냉각하고 암모늄 클로라이드 수용액으로 두 번 세척하였다. 세척한 유기층을 무수 소디움설페이트로 건조 및 여과하고 약 1/3부피로 감압 농축하였다 (용액 2).

또 다른 반응부에 숙신산 4.36 g (36.99 mmol), 아세톤 90 mL를 가하고 환류 하에 용해한 후, 상기에서 제조한 용액 2를 첨가하고 60~70℃에서 환류 하에 1시간 교반하였다. 서서히 온도를 상온으로 냉각하면서 교반하면 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 여과하고, 아세톤 5 mL로 세척한 후 건조하여 솔리페나신 숙신산염을 11.74 g (수율 70.5%; HPLC (방법1) 측정한 순도 99.7%, HPLC (방법2) 측정한 순도 99.15%) 얻었다.

2) 솔리페나신 숙신산염의 정제

반응부에 솔리페나신 숙신산염 11.74 g과 톨루엔 80 mL, 아세톤 120 mL를 가하고 60-65℃ 환류 교반하여 용해하였다. 서서히 온도를 낮추면서 20-25℃에서 1시간 교반하면 결정이 석출되었다. 석출된 결정을 5-10℃에서 2시간 교반 후 여과하고, 아세톤 5 mL로 세척한 후 감압 건조하여 정제된 솔리페나신 숙신산염 10.68 g (수율 91%; HPLC (방법1) 측정한 순도 99.92%, HPLC (방법2) 측정한 순도 99.87%)을 얻었다.

Claims

하기 화학식 2로 표시되는 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드와 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시키는 1단계 과정; 및
상기 1단계 반응물에, 하기 화학식 5로 표시되는 (R)-3-퀴누클리디놀을 첨가하여 커플링 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 솔리페나신을 제조하는 2단계 과정;
을 포함하는 것을 특징으로 하는 솔리페나신의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 2단계 과정에서 제조된 솔리페나신에, 숙신산을 첨가하여 환류 교반하여 제조된 솔리페나신 숙신산염을 회수하는 3단계 과정;
을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 솔리페나신의 제조방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 1단계 또는 2단계에서 제조된 화합물의 분리 정제과정 없이 연속적으로 수행하여 솔리페나신 또는 솔리페나신 숙신산염을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸-3-늄)아이오다이드는 1,1'-카보닐디이미다졸과 아이오도메탄을 반응시켜 제조된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서,
상기 반응은 아세토나이트릴의 극성 비양자성 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1단계 과정은 톨루엔과 디메틸포름아미드의 혼합용매하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 2단계 과정에서의 커플링 반응은 알칼리금속 수산화물 및 알칼리금속 C₁-C₁₀알콕사이드로부터 선택된 염기하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 7항에 있어서, 상기 염기는 포타슘 tert-부톡사이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.