JP2002528546A - ２−（ｒ）−（１−（ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−４−（（５−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾール（Ｉ）に関する。該化合物は、治療薬として有効なサブスタンスＰ（またはニューロキニン−１）受容体の強力な選択的アンタゴニストである２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン（ＩＩ）の新規な収斂的製造方法に重要な中間体である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本出願は１９９８年１０月３０日出願の米国特許出願Ｎｏ．６０／１０６，２
９１の優先権を主張する。

【０００２】 本発明は、医薬化合物の製造に重要な中間体である化合物４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−アミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾールに関する。本発明
は更に、治療薬、特にサブスタンスＰ（またはニューロキニン−１）受容体の強
力な選択的アンタゴニストとして有効な２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチル−ア
ミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（
４−フルオロフェニル）モルホリンの製造方法に関する。サブスタンスＰのアン
タゴニストは、炎症性疾患、嘔吐、抑鬱、不安及びその他の精神神経性疾患、例
えば二極細胞障害及び精神分裂症の治療に役立つ可能性を有している。

【０００３】 米国特許第５，６１２，２３７号は、構造：

【０００４】

【化１】 を有する２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−ト
リアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リンを製造するための、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）−フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル
）モルホリンを出発材料とする４段階方法を記載している。米国特許第５，６１
２，２３７号の実施列１２，方法Ａを参照すると、該化合物が

【０００５】

【化２】

【０００６】

【化３】 の手順で製造される。

【０００７】 米国特許第５，６１２，２３７号の実施列１２，方法Ｂを参照すると、同じ化
合物が

【０００８】

【化４】

【０００９】

【化５】 の手順でも製造される。

【００１０】 これらの従来技術の方法によるこの化合物の合成は、実験室規模でないときに
は問題が多い。従って、容易に規模を拡大でき製造プラントで実用化できる方法
の開発が要望されている。

【００１１】 （発明の概要） 本発明は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル
）フェニル）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３
−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ
ルホリンを製造するための新規な収斂的方法に関する。この化合物は、炎症性疾
患、嘔吐、抑鬱、不安及びその他の精神神経性疾患、例えば二極神経障害及び精
神分裂症に対して有効なサブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体のアンタ
ゴニストである。本発明はまた、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（
トリフルオロ−メチル）フェニル）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ
）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリンを製造するために有効な中間体である化合物４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾールに関
する。

【００１２】 （詳細な説明） 本発明は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル
）フェニル）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３
−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−
モルホリンを製造するための収斂的方法に関する。

【００１３】 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾ
ル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンの
一般的な製造プロセスは以下によって示される：

【００１４】

【化６】 即ち本発明は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）−メチル−１，
２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−モルホリンの製造に好適な４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホル
ミル−１，２，３−トリアゾールによる１段階還元性アミノ化を使用し、多段階
または高温環化の必要がない簡便で効率的な方法を提供する。

【００１５】 従って、本発明の第一の特徴によれば、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）−エトキシ）−４−（５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）−モルホリンの製造方法であって、２−（Ｒ）−（
１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンを、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−メチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾールに、有機溶媒中、還元
剤の存在下で接触させることによって、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリンを得る方法が提供される。

【００１６】 上記反応に使用される適当な還元剤は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
；ボラン−トリエチルアミン錯体；ボラン−トリメチルアミン錯体；ホウ水素化
ナトリウム；シアノホウ水素化ナトリウム；トリエチルアミンのようなアミン塩
基の存在下のボラン；ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体；ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミン錯体；ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン錯体；ボラン−ジ
メチルアミン錯体；ボラン−メチルスルフィド錯体；ボラン−モルホリン錯体；
ボラン−ピリジン錯体；ボラン−テトラヒドロフラン錯体；水素化リチウムアル
ミニウム；水素化ホウ素リチウム；水素化リチウムトリエトキシアルミニウム；
水素化リチウムトリメトキシアルミニウム；金属または有機金属の触媒作用の存
在下の接触水素化、などを含む。好ましい還元剤は、トリアセトキシホウ水素化
ナトリウム；ボラン−トリエチルアミン錯体；ボラン−トリメチルアミン錯体で
ある。

【００１７】 上記反応に使用される適当な有機溶媒としては、トルエン；ジメチルホルムア
ミド；ジメチルアセトアミド；キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キ
シレン及びその混合物を含む）；ベンゼン；石油エーテル；ヘキサン；ヘプタン
；クメン；メシチレン；ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン；ジグリム（２
−メトキシ−エチルエーテル）；メチル−ｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルト−ジク
ロロベンゼンのような塩素化炭化水素；など；及びその混合物から成るグループ
から選択される有機溶媒がある。好ましい実施態様では、有機溶媒がトルエン、
ジメチルホルムアミド及びその混合物から選択された溶媒を含む。より好ましい
実施態様では、有機溶媒がジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドから
選択された溶媒を含む。例えば、生成物の製造を促進するためまたは反応の進行
をモニターするための別の成分が反応混合物中に存在してもよい。

【００１８】 最も好ましくは、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下にジメチルア
セトアミドを含む有機溶媒中で上記反応を行わせる。

【００１９】 この反応に適当な温度は約０℃−１００℃の範囲、好ましくは約２０℃−４０
℃の範囲であり、最も好ましくは室温である。

【００２０】 好ましくは、上記の反応に使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）モルホリンはそのトルエンスルホン酸塩の形態である。

【００２１】 代替的実施態様では、本発明は、以下の構造：

【００２２】

【化７】 を有している化合物４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２
，３−トリアゾールまたはその塩に関する。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル
−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾールの好ましい塩は、無機酸及び有機酸
を使用して誘導された塩のような酸付加塩である。このような酸の例は、塩酸、
硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン
酸、コハク酸、マロン酸などである。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−
ホルミル−１，２，３−トリアゾールの好ましい塩形態はトリフルオロ酢酸塩で
ある。

【００２３】 この化合物は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ−
メチル）フェニル）−エトキシ−４−（５−（ジメチル−アミノ）メチル−１，
２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリンを製造するために有効な中間体である。

【００２４】 本発明の別の特徴によれば、（ａ）１−ジメチルアミノ−２−プロピンを強塩
基で処理することによってアセチリドを形成し、 （ｂ）アセチリドをＮ−メチルホルムアニリドで処理し、 （ｃ）強酸を添加することによってアセチリニックアルデヒドを形成し、 （ｄ）アセチリニックアルデヒドをナトリウムアジドで処理することによって４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾールと
する段階を含む４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３
−トリアゾールの製造方法が提供される。

【００２５】 上記段階（ａ）の強塩基は例えばエチルマグネシウムクロリド、エチルマグネ
シウムブロミドもしくメチルマグネシウムクロリドのようなハロゲン化有機マグ
ネシウム、または、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウムのような有機リチウム試薬であり、好ましくはｎ−ブチルリチウムであ
る。段階（ａ）で使用するための適当な有機溶媒としては、ジエチルエーテル；
テトラヒドロフラン；ジグリム（２−メトキシ−エチルエーテル）；メチル−ｔ
−ブチルエーテル；トルエン；ジメチルホルムアミド；キシレン（ｏ−キシレン
、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン及びその混合物を含む）；ベンゼン；石油エーテ
ル；ヘキサン；ヘプタン；クメン；メシチレン；など；及びその混合物から成る
グループから選択される有機溶媒がある。好ましい実施態様では、有機溶媒はテ
トラヒドロフランを含む。段階（ａ）の適当な温度は、約−８０℃〜２０℃の範
囲、好ましくは約−４０℃〜０℃の範囲、最も好ましくは約−２５℃〜−１５℃
の範囲である。

【００２６】 上記段階（ｂ）では、Ｎ−メチルホルムアニリドを反応混合物に直接添加する
のが好ましい。また、反応温度を約−４０℃〜０℃に維持し、次いで反応混合物
を室温まで加温するのが好ましい。

【００２７】 上記段階（ｃ）の適当な強酸は、トリフルオロ酢酸；メタンスルホン酸；塩酸
；塩化水素ガス；臭化水素；ヨウ化水素；トリフルオロメタンスルホン酸；ショ
ウノウスルホン酸；硫酸；リン酸；及び、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸及びｐ−クロロベンゼンスルホン酸のようなアリールスルホン酸である
。好ましい強酸は、トリフルオロ酢酸；メタンスルホン酸；ショウノウスルホン
酸；ベンゼンスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸；及びｐ−クロロベンゼンス
ルホン酸である。最も好ましい強酸はトリフルオロ酢酸である。段階（ｃ）の反
応混合物の温度は約−３０℃以下に維持するのが好ましい。

【００２８】 上記段階（ｄ）では、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメト
キシエタンまたはジオキサンのような溶媒中のナトリウムアジドの溶液に反応混
合物を添加するのが好ましい。溶媒が更に水を含んでいてもよい。

【００２９】 本発明方法による所望化合物の製造は、順次的または収斂的な合成経路で実施
し得る。幾つかの場合には、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物
を回避するために目的反応の実施順序を変更してもよい。一般に、本発明方法は
本文中に記載のように収斂的方法として行う。

【００３０】 ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ_３中で測定し、^１Ｈ及び^１３Ｃスペクトルは２５
０及び６２．９ＭＨｚで測定した。重量％検定用プロトンスペクトルは１０秒の
パルス間遅延で測定した。トルエンは３Åふるいで水が１５０μｇ／ｍＬ未満（
カールフィッシャー滴定法）になるまで乾燥した。反応及び検定には標準不活性
雰囲気法を使用した。

【００３１】 出発材料の多くは、市販されているかもしくは文献によって公知であり、その
他は文献に記載の類似化合物の製造方法に準じて製造できる。得られた反応生成
物の反応及び精製に必要な技術は当業者に公知である。精製手順としては、結晶
化、順相または逆相クロマトグラフィーがある。

【００３２】 以下の実施例は本発明の単なる代表例であり、本発明の開示は実施例の記載に
限定されない。

【００３３】 実施例１ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾー ル 材料 量 Mol(当量) MW 1-ジメチルアミノ- 16.65g 0.20mol 83.13 2-プロピン (12.85mL) n-ブチルリチウム 125mL 0.20mol (ヘキサン中に1.6M) N-メチルホルムアニリド 27.05gまたは24.7mL 0.20mol 135.17 トリフルオロ酢酸 22.80gまたは15.4mL 0.20mol 114.02 ナトリウムアジド 12.35g 0.19mol 65.01 THF 200mL DMF 500mL 水 25mL及び200mL MTBE 600mL

【００３４】 １−ジメチルアミノ−２−プロピン（１６．６５ｇ，１２．８５ｍＬ，０．２
ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の均質溶液をドライア
イス−アセトン浴で冷却した。温度を−２５℃〜−１５℃に維持しながらｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ，１２５ｍＬ，０．２ｍｏｌ）を約５分間
を要して添加した。ｎ−ブチルリチウムをＮ−ピバロイル−ｏ−トルイジンで滴
定した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，５０９）。添加の終了後、反
応混合物は、高濃度のアセチリドの凝塊に起因する白色ペースト状（但し、撹拌
可能）を呈した。

【００３５】 Ｎ−メチルホルムアニリド（２７．０５ｇ，２４．７ｍＬ，０．２ｍｏｌ）を
一回で添加し、反応混合物を約１５分間で室温に加温し、この温度で更に３０分
間熟成した。Ｎ−メチルホルムアニリドの添加は−２０℃では発熱性でなかった
。反応混合物はほぼ０℃で透明（やや黄色）な均質液となる。

【００３６】 次に、反応混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却し、−３０℃以下の温度
に維持しながらトリフルオロ酢酸ＴＦＡ（２２．８０ｇ，１５．４ｍＬ，０．２
ｍｏｌ）を約１０分間で添加した。得られたアセチレニックアルデヒドは−３０
℃で１−２時間以上は安定でなかった（もっと低い温度ではもっと安定である）
。反応混合物は黄色であったが、アルデヒドの分解に伴って暗褐色に変色した。
粗アセチレニックアルデヒドをナトリウムアジドによって１−２時間以内に反応
停止させる必要がある。

【００３７】 次に、反応混合物（−３０℃に維持）を、ナトリウムアジド（１２．３５ｇ，
０．１９ｍｏｌ）と水（２５ｍＬ）とを含有するＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）溶液
に室温で約１５分を要して添加した。バッチの最終温度は〜１８℃であった。溶
液は橙赤色でｐＨ≧１２であった。この段階で、溶液は室温で数日間安定であっ
た。

【００３８】 反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出
した。水溶液（２．５／１のＤＭＦ／水）をＨＣｌ水溶液（１２Ｎ，約１０ｍＬ
）でｐＨ８．５に調整した。検定収率（Ａ）は９５％であった（限定試薬ナトリ
ウムアジド基準，複素環検定量２７．７ｇ，０．１８ｍｏｌ）。Ｎ−メチルアニ
リン副生物及び未反応のＮ−メチルホルムアニリドはＭＴＢＥ層に抽出される。
複素環は無機塩と共に水層に残留し、＞９８Ａ％であった（２６０ｎｍで）。

【００３９】 先ず約６当量の強酸性イオン交換樹脂（例えばＤｏｗａｘまたはＡＧ−５０）
を使用して生成物を単離し、次に数倍の容量の水で洗浄し、次いで生成物をＩＰ
Ａ／水／ＮＨ_３で溶出した。得られた水層を濃縮して水を除去し、生成物をＩＰ
Ａ中で晶出させた。生成物４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−
１，２，３−トリアゾールは高度に結晶質の化合物であり、無水ＩＰＡ中の溶解
度は低かった（４００μｇ／ｍＬ未満のＫＦでＩＰＡ中に４ｍｇ／ｍＬ）。生成
物を濾過し、乾燥すると、室温の空気中で安定であった。４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾール：Ｃ_６Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ，
分子量１５４．１７^１ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_３Ｏ；全部のピークがシングレット）： 遊離塩基：９．９５ｐｐｍ（１Ｈ），４．４ｐｐｍ（２Ｈ），２．８０ｐｐｍ（
６Ｈ） ＴＦＡ塩：１０．１ｐｐｍ（１Ｈ），４．５ｐｐｍ（６Ｈ），２．８８ｐｐｍ（
２Ｈ）。

【００４０】 分析条件： Ｍｅｔａｃｈｅｍ ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（２５０×４．６）；１．
０ｍＬ／分；２２０及び２６０ｎｍで検出；ＨＰ１１００；Ａ：Ｈ_２Ｏ（ｐＨ７
に緩衝）；Ｂ：アセトニトリル，−０．０分で９９％Ａ；１０．０分で９０％Ａ
；２０．０分で３０％Ａ。 ＮａＮ_３：２．８５分（＠２６０ｎｍに吸収なし） ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾール
：６．７５分 ＤＭＦ：７．８５分（＠２６０ｎｍに吸収なし） Ｎ−メチルホルムアニリド：１９．８５分 Ｎ−メチルアニリン：２２．５５分。

【００４１】 実施例２ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾー ル 材料 量 Mol(当量) MW 1-ジメチルアミノ-2-プロピン 16.65g 0.20mol 83.13 EtMgCl(THF中に2.0M) 110.0mL 0.22mol N-メチルホルムアニリド 32.4g(29.6mL) 0.24mol 135.17 ナトリウムアジド 12.35g 0.19mol 65.01 THF 90mL DMSO 400mL 水 20mL 1.0MのHCl水溶液 ca.200mL ca.0.4mol 酢酸エチル 200mL Dowex(登録商標) 50W X8-100 590mL 水 1.8L アセトニトリル/水/ 1.8L トリエチルアミン(6:3:1) イソプロピルアルコール 1240mL

【００４２】 １−ジメチルアミノ−２−プロピン（１６．６５ｇ，２１．５４ｍＬ，０．２
ｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の均質溶液に、ＥｔＭｇ
Ｃｌ（ＴＨＦ中に２．０Ｍ，１１０．０ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）を２０℃−２５
℃の温度を維持しながら１０分−１５分を要して添加した。反応混合物をこの温
度で２時間熟成した。添加はやや発熱性であり、冷却によって調整した。

【００４３】 Ｎ−メチルホルムアニリド（３２．４ｇ，２９．６ｍＬ，０．２４ｍｏｌ）を
室温で約１０分を要して添加した。反応混合物を６０分間熟成した。添加は発熱
性であり、冷却によって調整した。

【００４４】 別のフラスコでナトリウムアジド（１２．３５ｇ，０．１９ｍｏｌ）をＤＭＳ
Ｏ（４００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を激しく撹拌しながら、
マグネシウムアセチリド混合物を２０℃−２５℃で１５分−３０分を要して添加
した。反応は発熱性であり、冷却によって調整した。反応混合物の最終温度は〜
２０℃であった。溶液は帯黄色でありマグネシウム塩に起因する濁りを呈した。
溶液は室温で数日間安定であった。

【００４５】 反応混合物のｐＨを塩酸水溶液（１．０Ｍ）でｐＨ７．０−７．５に調整し、
酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層が分離する。１−ジメチルアミノ−２
−プロピンの検定収率はアセチレン基準で９０％であり、ナトリウムアジド基準
で９５％であった（複素環の検定量２７．７５ｇ，０．１８ｍｏｌ）。約９０％
のＮ−メチルアニリン副生物及び未反応のＮ−メチルホルムアニリドは酢酸エチ
ル層に抽出される。

【００４６】 水溶液をイオン交換樹脂カラム（強酸性樹脂Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ
Ｘ８−１００；１．７ｍｅｑ／ｍＬ ｗｅｔ，５当量，１．０ｍｏｌ，５９０ｍ
Ｌ）に、４−５ベッドボリューム／時の流速で充填した。Ｄｏｗｅｘ（登録商標
）５０Ｗ Ｘ８−１００は使用前に適宜再生しなければならない。次に、３ベッ
ドボリュームの脱イオン水（１．８Ｌ）を４−５ベッドボリューム／時の流速で
使用して樹脂を洗浄することによってＤＭＳＯを除去した。樹脂に付いた洗浄液
を１ベッドボリュームのアセトニトリル／水／トリエチルアミン（６：３：１）
混合物で置換した。流れを止め、カラムを１６時間熟成した。

【００４７】 この段階で、複素環はまだ樹脂上に存在していた。熟成によって平衡させると
、基底洗浄液（ｂａｓｅ ｗａｓｈ）の量が減少する。最初のベッドボリューム
を収集し、以後の２ベッドボリュームを約１時間溶出させると、複素環が９５％
の検定回収率で得られた（検定量２６．４ｇ，０．１７１ｍｏｌ）。集めた画分
を１００ｍＬに濃縮する。イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）を添加し、混
合物を１００ｍＬに濃縮した。水とトリエチルアミンとのレベルが＜１Ｖ％に低
下するまでこの手順を繰り返した。溶媒の置換中に生成物が晶出する。容量を〜
２５０ｍＬに調整した。トリアゾールアルデヒドを濾過し、イソプロピルアルコ
ール（〜４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で窒素流によって乾燥すると、２
５ｇの純化合物（＞９９重量％）が総単離効率８０％（１−ジメチルアミノ−２
−プロピン基準）で得られた。

【００４８】 分析条件： Ｍｅｔａｃｈｅｍ ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（２５０×４．６）；０．
７５ｍＬ／分；２００、２２０及び２４０ｎｍで検出；ＨＰ１１００；Ａ：Ｈ_２ Ｏ（ｐＨ７に緩衝）；Ｂ：アセトニトリル，−０．０分で９９％Ａ；２０．０分
で７０％Ａ；２５．０分で３０％Ａ；３０．０分で０％Ａ。 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾール
：２．８５分 Ｎ−メチルアニリン：４．５５分（強＠２００ｎｍ；弱＠２２０及び２４０ｎｍ
） ＮａＮ_３：７．５分（強＠２００ｎｍ） 酢酸エチル：１８．６０分 Ｎ−メチルホルムアニリド：２５．６５分。

【００４９】 実施例３ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾー ル 材料 量 Mol(当量) MW 1-ジメチルアミノ-2-プロピン 16.65g 0.20mol 83.13 EtMgCl(THF中に2.0M) 110.0mL 0.22mol N-メチルホルムアニリド 32.4g(29.6mL) 0.24mol 135.17 ナトリウムアジド 12.35g 0.19mol 65.01 THF 90mL DMSO 400mL 水 20mL 1.0MのHCl水溶液 約420mL 約.0.42mol 酢酸エチル 200mL Dowex（登録商標） 50W X8-100 600mL 水 1.2L アセトニトリル/水/ 1.8L トリエチルアミン(6:3:1) 2-ブタノール 640mL

【００５０】 １−ジメチルアミノ−２−プロピン（１６．６５ｇ，２１．５４ｍＬ，０．２
ｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の均質溶液に、ＥｔＭｇ
Ｃｌ（ＴＨＦ中に２．０Ｍ，１１０．０ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）を２０℃−２５
℃の温度を維持しながら１０分−１５分を要して添加した。反応混合物を２時間
熟成した。Ｎ−メチルホルムアニリド（２７．０５ｇ，２４．７ｍＬ，０．２４
ｍｏｌ）を室温で約１０分を要して添加し、混合物を６０分間熟成した。ＥｔＭ
ｇＣｌ及びＮ−メチルホルムアニリドの添加はやや発熱性であり、冷却によって
調整する。

【００５１】 ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のナトリウムアジド（１２．３
５ｇ，０．１９ｍｏｌの激しく撹拌した溶液に、マグネシウムアセチリドの溶液
を２０℃−２５℃で１５分−３０分を要して添加した。反応は発熱性であり、冷
却によって調整した。反応混合物は帯黄色で濁りを呈した（マグネシウム塩）。
反応混合物中の生成物は室温で数日間安定であった。

【００５２】 反応混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）によってｐＨ７．０−７．５に
調整した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。約９０％のＮ−メチル
アニリン副生物及び未反応のＮ−メチルホルムアニリドは酢酸エチルに抽出され
る。検定収率は、１−ジメチルアミノ−２−プロピン基準で９０％であり、ナト
リウムアジド基準で９５％であった（複素環の検定量２７．７５ｇ，０．１８ｍ
ｏｌ）。検定によってアジドは全く検出されなかった（ＬＯＤ＜５０ｐｐｍ）。

【００５３】 粗反応混合物を強酸性樹脂Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ Ｘ８−１００（１
．７ｍｅｑ／ｍＬ ｗｅｔ，５当量，６０６ｍＬ）に、４−５ベッドボリューム
／時の流速で充填した。

【００５４】 Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ Ｘ８は使用前に適宜再生しなければならない
。新しい樹脂の場合、ベッドを１．５ベッドボリュームの９０％メタノール／水
で洗浄して、モノマー及びその他の可溶性有機不純物を除去した。１Ｌの樹脂に
対して以下の手順で処理する。水中の１ＬのＤｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ樹脂
のスラリーを適当なカラムに移し、ベッドの上部から排水する。ベッドを９０％
メタノール／水（１．５Ｌ）で、１ベッドボリューム（１Ｌ）あたり〜２５分の
流速で洗浄する。１ベッドボリュームの水（１Ｌ）でカラムを洗浄した。１Ｎの
ＮａＯＨ溶液（３Ｌ）をカラムに通し、次いで１ベッドボリュームの水（１Ｌ）
で洗浄した。カラムを１ベッドボリュームの１ＮのＨＣｌ（３Ｌ）で酸サイクル
に戻した。最後に１ベッドボリュームの水で洗浄すると、樹脂カラムの使用準備
が整った。カラムを以下の手順で再生した。カラムを１ベッドボリュームの水で
洗浄し、次いで３ベッドボリュームの１ＮのＨＣｌで洗浄した。最後に１ベッド
ボリュームの水で洗浄すると、カラムの再使用準備が整った。次に、４−５ベッ
ドボリューム／時の流速の２ベッドボリュームの脱イオン水（１．２Ｌ）で樹脂
を洗浄することによってＤＭＳＯを除去した。

【００５５】 次に、生成物をアセトニトリル／水／トリエチルアミン（６：３：１）混合物
で溶出した。１ベッドボリューム（〜６００ｍＬ）の該混合物をカラムに添加し
て洗浄水に置換し、流れを止めて、カラムを１−２時間平衡させた。溶媒置換中
の漏出分はすべてカラムに再循環できる。この段階で生成物は樹脂上に存在して
いた。熟成によって平衡させると、基底洗浄液の量が減少する。追加の１．５ベ
ッドボリューム（１．２Ｌ）を〜１時間溶出させると、複素環の検定回収率が９
７％になる（検定量２６．４ｇ，０．１７１ｍｏｌ）。総溶出量は２．５ベッド
ボリュームであった。１．５ベッドボリュームだけを回収して、１ベッドボリュ
ームはカラムに残す。合計１．５ベッドボリュームが回収される（〜９００ｍＬ
）。豊画分を〜１００ｍＬに濃縮する。２−ブタノール（３００ｍＬ）を添加し
、混合物を再度１００ｍＬに濃縮した。水及びトリエチルアミンの各々が＜１％
に減少するまで２−ブタノール（３００ｍＬ）を添加して濃縮を繰り返した。二
回目の濃縮中に生成物が晶出した。最終量を１５０ｍＬに調整した。結晶質生成
物を濾過し、２−ブタノール（〜４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で窒素流
によって乾燥すると、２５ｇの純トリアゾールアルデヒド（＞９９重量％）が、
１−ジメチルアミノ−２−プロピン基準の総単離効率８０％で得られた。

【００５６】 実施例４ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾー ル 材料 量 Mol(当量) MW 1-ジメチルアミノ-2-プロピン 457.0g(593.0mL) 5.50mol 83.13 EtMgCl(THF中に2.0M) 3.02L 6.05mol N-メチルホルムアニリド 892g(813mL) 6.60mol 135.17 ナトリウムアジド 339.7g 5.22mol 65.01 THF 2.5L+0.4L DMSO 11.0L 水 330.0mL

【００５７】 機械的撹拌機と熱電対と窒素導入口と５Ｌの添加漏斗とを備えた１２Ｌ容のフ
ラスコに、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（この物質として４５７ｇ，５９
３ｍＬ，５．５０ｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（２．５Ｌ）とを充填した
。得られた黄色の均質溶液を〜１０℃に冷却し、温度を２０−２５℃に維持しな
がらＥｔＭｇＣｌ（２．０Ｍ，３．０２Ｌ，６．０５ｍｏｌ）を３０分間で添加
した。反応混合物を室温で２時間熟成した。次に反応温度を２０−２５℃に維持
しながらＮ−メチルホルムアニリド（８９２ｇ，８１３ｍＬ，６．６０ｍｏｌ）
を２０分で添加した。得られた黄緑色の透明な混合物を室温で１時間熟成した。
ＥｔＭｇＣｌ及びＮ−メチルホルムアニリドの添加はやや発熱性である。反応混
合物を冷却することによって温度を調整した。グリニャール添加中にエタンが生
成した（約１２５Ｌ）。

【００５８】 ナトリウムアジド（３３９．７ｇ，５．２２ｍｏｌ）と水（３３０ｍＬ，１８
．３ｍｏｌ）とを含有しているＤＭＳＯ（１１．０Ｌ）の激しく撹拌した溶液に
１５℃−２５℃の温度を維持しながら反応混合物を３０分を要して移した。１２
Ｌ容のフラスコをＴＨＦ（０．４Ｌ）で洗浄した。反応は発熱性であり、反応混
合物を冷却することによって調整した。トルエン及びＡｌｉｑｕａｔ（登録商標
）で希釈した後の最終容量が〜４０Ｌだったので５０Ｌ容のフラスコを使用した
。検定収率（複素環の検定量７６３ｇ，４．９５ｍｏｌ）は、１−ジメチルアミ
ノ−２−プロピン基準で〜９０％、ナトリウムアジド基準で〜９５％であった。
ナトリウムアジドの残留レベルを検定すると、＜３０ｐｐｍであった。反応混合
物は黄橙色でありマグネシウム塩に起因する濁りを呈した。混合物のｐＨは９．
７であった。

【００５９】 実施例４Ａ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾー ル：抽出単離法 材料 量 Mol(当量) MW 水 18L トルエン 33L Aliquat（登録商標）336 6.67Kg(7.5L) 16.50mol 404.17 d=0.884 氷酢酸 630mL 11.0mol 60.05 d=1.049 2-ブタノール 約13L

【００６０】 実施例４の反応混合物にＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（４．４４ｋｇ，
５．０Ｌ，１１．０ｍｏｌ）及びトルエン（１１．０Ｌ）を添加した。混合物を
窒素下で３０分間撹拌し、抽出装置に移した。水（６．０Ｌ）を添加すると、２
つの相が生じた。層を十分に混合して分離させる。水層をトルエン（１１．０Ｌ
）中のＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（１．１１ｋｇ，２．７５ｍｏｌ）の
溶液で逆抽出した。層を分離し、水層をトルエン（１１．０Ｌ）中のＡｌｉｑｕ
ａｔ（登録商標）３３６（１．１１ｋｇ，２．７５ｍｏｌ）中で再度逆抽出した
。

【００６１】 最終水層は、懸濁マグネシウム塩に起因してややゼラチン質であった。ｐＨは
９．７であった。この段階で、集めた有機層に生成物の〜９４％（トリアゾール
アルデヒドの検定量〜７１５ｇ，４．６５ｍｏｌ）が抽出された。集めた有機層
はまた、トリアゾールアルデヒドに対して〜３５Ａ％のＤＭＳＯとＡｌｉｑｕａ
ｔ（登録商標）３３６とＮ−メチルアニリン副生物と余剰のＮ−メチルホルムア
ニリドとを含有している。

【００６２】 集めた有機層を水（６．０Ｌ）で洗浄してＤＭＳＯを除去する。１％未満のト
リアゾールアルデヒドが水層に抽出された（約０．６％）。有機層は約３Ａ％の
ＤＭＳＯを含有する。得られた有機層を集めて、氷酢酸（６３０ｍＬ，１１．０
ｍｏｌ）を含有する水（４．５Ｌ）で洗浄して、トリアゾールアルデヒドを遊離
した。層を分離し、有機層を水（２．０Ｌ）で再度洗浄した。

【００６３】 ２回の抽出でトリアゾールアルデヒドの９５％が回収される（１回目に８５％
、二回目に１０％）。Ｎ−メチルアニリン副生物と余剰のＮ−メチルホルムアニ
リドとが有機層に残存する。この段階で、トリアゾールアルデヒドの総回収率は
８６％であった（検定量〜６６０ｇ，４．２５ｍｏｌ）。

【００６４】 水層を集めて１．５Ｌに濃縮する。２−ブタノール（１２Ｌ）を添加し、混合
物を〜２Ｌに濃縮した。水のレベルが＜０．５Ｖ％に低下するまでこの手順を繰
り返した。溶媒置換中に生成物が晶出する。

【００６５】 容量を〜３Ｌに調整した。トリアゾールアルデヒドを濾過し、２−ブタノール
（１．０Ｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で窒素流によって１６時間乾燥すると、
５６２ｇの純トリアゾールアルデヒド（＞９９．５Ａ％，＞９８．５重量％）が
光沢のある黄白色結晶質固体として得られた。総単離効率は、１−ジメチルアミ
ノ−２−プロピン基準で６６％であった。母液中の損失分（検定量９８ｇ）は１
５％であった。

【００６６】 実施例４Ｂ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾー ル：塩濾過単離法 材料 量 Mol(当量) MW 水 18.5L トルエン 14.5L Aliquat（登録商標）336 6.67Kg(7.5L) 16.50mol 404.17 d=0.884 Solka-floc 3000mL 氷酢酸 630mL 11.0mol 60.05 d=1.049 2-ブタノール 約13L

【００６７】 実施例４と同じＤＭＳＯ／ＴＨＦ中のトリアゾールアルデヒドのナトリウム塩
の混合物を以下の代替手順で処理した。反応混合物にＡｌｉｑｕａｔ（登録商標
）３３６（６．６７ｋｇ，１６．５ｍｏｌ）及びトルエン（１１．０Ｌ）を添加
した。混合物は黄橙色であり、マグネシウム塩に起因する濁りを呈した。この混
合物を窒素下で２時間熟成した。ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃパッド（３０００ｍＬ；
６Ｌ容の焼結ガラス漏斗中で〜３インチ）で濾過することによって塩を除去する
。Ａｌｉｑｕｏｔの塩化物をトリアゾールのナトリウム塩で置換することによっ
て形成された塩化ナトリウムを濾過によって除去する。この結果、Ａｌｉｑｕｏ
ｔがトルエン中に可溶性トリアゾール塩として残存する。混合物の濾過に〜１．
５時間を要する。約３インチのｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃケーキに対して約１．５イ
ンチの塩が除去される。

【００６８】 ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃパッドをトルエン（３．５Ｌ）で洗浄した。得られた濁
った黄色の濾液を抽出装置に移し、水（６．０Ｌ）で希釈した。混合物が２相に
分離する。層を十分に混合して分離させる。得られた水層はマグネシウム塩に起
因してややゼラチン質である。ｐＨは９．７であった。この段階で生成物の〜８
９％が抽出された（検定量〜６８０ｇ，４．４０ｍｏｌ）。トルエン層は、トリ
アゾールアルデヒドを〜３５Ａ％のＤＭＳＯ（トリアゾールアルデヒドに対して
）とＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６とＮ−メチルアニリン副生物と余剰のＮ
−メチルホルムアニリドと共に含有している。

【００６９】 有機層を水（６．０Ｌ）で洗浄してＤＭＳＯを除去した。トルエン層は〜３Ａ
％のＤＭＳＯを含有している。水層中のトリアゾールアルデヒドの損失分は１％
未満（〜０．６％）であった。有機層を、氷酢酸（６３０ｍＬ，１１．０ｍｏｌ
）を含有する水（４．５Ｌ）で洗浄してトリアゾールアルデヒドを遊離した。層
を分離し、有機層を水（２．０Ｌ）で洗浄した。これらの２回の抽出でトリアゾ
ールアルデヒドの９４％が回収される（１回目に８５％、２回目に９％）。Ｎ−
メチルアニリン副生物及び余剰のＮ−メチルホルムアニリドが有機層中に残存す
る。この段階でトリアゾールアルデヒドの総回収率は８１％であった（検定量〜
６２０ｇ，４．０ｍｏｌ）。水層を集めて〜１．５Ｌに濃縮する。２−ブタノー
ル（１２Ｌ）を添加し、混合物を〜２Ｌに濃縮した。水のレベルが＜０．５Ｖ％
に低下するまでこの手順を繰り返した。溶媒置換中に生成物が晶出する。

【００７０】 容量を〜３Ｌに調整した。固体を濾過し、２−ブタノール（１．０Ｌ）で洗浄
し、真空下、４０℃で窒素流で１６時間乾燥すると、５２０ｇの純トリアゾール
アルデヒド（＞９９．５Ａ％，＞９８．５重量％）が光沢のある黄白色結晶質固
体として得られた。総単離効率は６１％であった（１−ジメチルアミノ−２−プ
ロピン基準）。母液中の損失分（検定量９５ｇ）は１６％であった。

【００７１】 実施例５ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾー ル 材料 量 Mol(当量) MW 1-ジメチルアミノ-2-プロピン 26.2g 0.315mol 83.13 EtMgCl(THF中に2.0M) 173mL 0.346mol N-メチルホルムアニリド 51.1g(46.7mL) 0.378mol 135.17 ナトリウムアジド 19.5g 0.300mol 65.01 THF 70mL DMSO 500mL+90mL+60mL 水 8.1mL 0.450mol 18.0 塩化水素HCl 145mL 0.610mol (4.2N/IPA) ピペリジン 29.4g(34.2mL) 0.346mol 85.15 酢酸エチル 310mL+150mL トリフルオロ酢酸(TFA) 26.7g(18.0mL) 約0.234mol 114.02 (d:1.48) Solka-floc 約100mL 2-プロパノール(IPA) 360mL+40mL

【００７２】 オーバーヘッド撹拌機と熱電対と窒素導入口と２５０ｍＬの滴下漏斗とを備え
た５００ｍＬ容のフラスコに、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（純度非補正
で２６．２ｇ，０．３１５ｍｏｌ）とＴＨＦ（７０ｍＬ）とを充填した。得られ
た黄色の均質溶液を氷浴で約＋１０℃に冷却し、＋２０℃〜＋２５℃の範囲の温
度に維持しながらＥｔＭｇＣｌ（２．０Ｍ，１７３ｍＬ，０．３４６ｍｏｌ）を
３０分間で添加した。添加の終了後、反応混合物を室温（２０〜２５℃）に加温
し、２時間熟成した。次に、＋２０℃〜＋２５℃の反応温度を維持しながらＮ−
メチルホルムアニリド（５１．１ｇ，４６．７ｍＬ，０．３７８ｍｏｌ）を約２
０分間で添加した。得られた黄緑色（透明均質）混合物を室温で１時間熟成した
。ＥｔＭｇＣｌ及びＮ−メチルホルムアニリドの添加はやや発熱性である。グリ
ニャール添加中にエタンが生成した（約７Ｌ）。

【００７３】 ナトリウムアジド（１９．５ｇ，０．３ｍｏｌ）と水（８．１ｍＬ，０．４５
ｍｏｌ）とを含有しているＤＭＳＯ（５００ｍＬ）の激しく撹拌した溶液に、温
度を＋１５℃〜＋２５℃に維持しながら反応混合物を３０分間で添加した。反応
は発熱性であり、反応混合物を冷却することによって調整した。バッチの最終温
度は約＋２０℃であった。検定収率は、１−ジメチルアミノ−２−プロピン基準
で９１％、ナトリウムアジド基準で９６％であった（複素環の検定量４４．２ｇ
，０．２８７ｍｏｌ）。残留ナトリウムアジドの検定レベルは＜３０ｐｐｍであ
った。反応混合物は黄橙色で濁っており、ｐＨは９．７であった。

【００７４】 ＋２０℃〜＋２５℃の範囲の温度を維持しながら塩化水素（ＩＰＡ中に４．２
ＮのＨＣｌ，０．６１ｍｏｌ）を約１５分間で添加した。添加の終了後、得られ
た黄橙色のマグネシウム塩のスラリーを濃縮してＴＨＦとＩＰＡとを除去した。
混合物をｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃパッド（１００ｍＬ；６００ｍＬの焼結ガラス漏
斗中に約０．５インチ）で濾過して、不溶性塩を除去した。ｓｏｌｋａ−ｆｌｏ
ｃパッドをＤＭＳＯ（９０ｍＬ）で洗浄した。黄橙色の透明濾液が得られた。ｐ
Ｈは８．２５であった。等量の水で希釈した溶液のアリコートから測定したｐＨ
の目標値は７．０から８．５の範囲であった。ＨＣｌ（ＩＰＡ中に４Ｎ）の代わ
りにＴＦＡを使用して中和すると、二量体の回収率が低下した（約７０％対８５
％）。その理由は無機塩の除去が十分でなかったためであると考えられる。

【００７５】 得られたＤＭＳＯ濾液に酢酸エチル（３１０ｍＬ）（３４４ｍＬ，〜１Ｍ）中
のピペリジン（３４．２ｍＬ，０．３４６ｍｏｌ）を２−３時間を要して添加し
、反応混合物を室温で約１６時間熟成した。ピペリジンの添加中に二量体付加物
が晶出して撹拌可能なスラリーが形成される。

【００７６】 得られた黄色スラリーを濾過すると二量体付加物が白色固体として得られた。
これをＤＭＳＯ（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、
４０℃で窒素流によって１６時間乾燥すると、６２．１ｇの生成物（９５Ａ％，
約８７重量％）が白色固体として得られた。単離効率は１−ジメチルアミノ−２
−プロピン基準で７４．５％、ナトリウムアジド基準で７８％であった（二量体
検定量５４．０ｇ，０．１１７ｍｏｌ）。濾過は迅速であった。濾液中の生成物
の溶解度はトリアゾール−アルデヒド当量として約１０ｇ／Ｌであり、これは１
８％の収率損を表す。濾液のｐＨは１０．３であった。二量体は純粋であった。
低い重量％（８７重量％）の原因は残留ＤＭＳＯであるが、これは次段階に影響
を与えない。

【００７７】 ピペリジン付加物（６２．１ｇ，８７重量％，検定量５４．０ｇ，０．１１７
ｍｏｌ）をＩＰＡ／水（９８：２，３６５ｍＬ）中でスラリー化した。２０℃−
２５℃の温度を維持しながらＴＦＡ（２６．７ｇ，１８．０ｍＬ，０．２３４ｍ
ｏｌ）を１０分間で添加した。ｐＨ調整中にトリアゾールアルデヒドが遊離した
。反応混合物から生成物が晶出した。

【００７８】 スラリーを室温で２時間撹拌した。トリアゾール−アルデヒドを濾過し、ＩＰ
Ａ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で窒素流によって１６時間乾燥すると
、３０．５ｇの純生成物（＞９９．９Ａ％，＞９９．５重量％）が白色結晶質固
体として得られた。単離効率は１−ジメチルアミノ−２−プロピン基準で６３％
、ナトリウムアジド基準で６５．５％であった。

【００７９】 実施例６ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）−メチル−１，２，３−トリア ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンＴｓＯＨ塩
（６０９ｇ，１ｍｏｌ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−
１，２，３−トリアゾール（２２５ｇ，１．５ｍｏｌ）とを３Ｌのトルエン及び
１ＬのＤＭＦに懸濁させる。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次いで１当量の
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１２ｇ，１ｍｏｌ）を添加した。３０
分後、追加量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１２ｇ，１ｍｏｌ）を
添加した。得られた溶液／懸濁液を２５℃で５時間熟成し、出発材料である第二
アミンのＬＣ測定量が０．１Ａ％未満（２２０ｎｍで）になったときに反応が完
了した。反応の完了後、２当量の１ＮのＨＣｌ（２Ｌ，２ｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を４時間熟成した（ある程度のホウ素錯体を分解するため）。次に溶液
をＮａＯＨまたはＮａ_３ＰＯ_４でｐＨ＝８−９に戻るまで中和し、トルエン（３
Ｌ）で抽出し、有機層を２回水洗し、濃縮すると、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）−エトキシ）−４−（５−
（ジメチルアミノ）−メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３
−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンが得られた。

【００８０】 実施例７ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）−メチル−１，２，３−トリア ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン
材料 量 MW 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)- フェニル)-エトキシ)-3-(S)-(4- フルオロフェニル）-モルホリンTsOH塩 609g,1mol 609 4-N,N-ジメチルアミノメチル-5-ホルミル- 1,2,3-トリアゾール 200g(1.3mol) 154.17 NaBH(OAc)₃ 414g(95wt%,1.9mol) 211.94 DMAC(ジメチルアセトアミド) 2.7L

【００８１】 ０℃〜−５℃でジメチルアセトアミド（１．７Ｌ）中の４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾール（２００ｇ，１．３ｍ
ｏｌ）に、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンＴ
ｓＯＨ塩（６０９ｇ，１ｍｏｌ）を充填した。得られたスラリーを別の容器に移
し、０．３Ｌのジメチルアセトアミドを使用して洗浄した。次に、ジメチルアセ
トアミド（０．７Ｌ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４１４ｇ，１．９ｍｏｌ）の
溶液を添加した（別の容器を使用してオフラインで調製）。第二アミン充填中の
副反応を防止するために溶液を０〜−５℃に冷却する必要があった。反応は０〜
−５℃で緩徐であり、やや発熱性であった。反応溶液を４０℃までゆっくりと加
熱し、１時間維持して反応を完了させた。第二アミンのＨＰＬＣ測定量が０．１
Ａ％未満（２２０ｎｍ）になったことによって反応の完了を判定した。

【００８２】 次にＨＣｌ水溶液（１．３３Ｌ，３Ｎ，４ｍｏｌ）を添加し（ＨＣｌ充填中に
冷却して４０℃に維持する）、４０℃で２時間熟成した（余剰のトリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウムをある程度分解し、かつホウ素錯体を分解するため）。ト
ルエン（３Ｌ）を添加し、次いで溶液をＮａＯＨ（５Ｎ，〜２Ｌ）でｐＨ＝８〜
９に戻るまで中和した。生成物の沈殿物の遊離塩基がガムボールになることを防
止するためにｐＨ調整の前にトルエン（３Ｌ）の添加が必要であった。追加量の
水（２．１Ｌ）を添加し、有機層を分離し、水（４Ｌ）で２回洗浄し、定容蒸留
によって水を共沸的に除去すると、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）
メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）モルホリンの溶液が得られた。

【００８３】 本発明を幾つかの特定実施態様に関して記載し説明したが、手順及びプロトコ
ルの種々の応用、変更、修正、置換、削除または追加が本発明の要旨及び範囲を
逸脱することなく可能であることは当業者に理解されよう。例えば、本発明の方
法において化合物の製造に上記とは異なる試薬または方法を使用した変更の結果
として、本文中で前述した特定条件以外の反応条件を使用してもよい。同様に、
存在する特定置換基または製造条件に従ってまたは依存して出発材料の比反応性
を変更してもよい。予測されるこのような結果の変化または差異は本発明の目的
及び実施に適合すると考えられる。従って、本発明は特許請求の範囲によって定
義されており、該特許請求の範囲は妥当な範囲で最も広義に解釈されるべきであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジユルネ，ミシエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 カウア，ジエイスン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーセン，ロバート・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC54 DD42 EE05 (54)【発明の名称】 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−４− （（５−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３−（Ｓ) −（４−フルオロフェニル）モルホリン化合物の製造方法

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２
   −トリアゾールまたはその塩である化合物。
2. 【請求項２】 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２
   −トリアゾールトリフルオロ酢酸塩である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２
   ，３−トリアゾールである化合物。
4. 【請求項４】 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２
   ，３−トリアゾールの製造方法であって、 （ａ）１−ジメチルアミノ−２−プロピンを強塩基で処理することによってアセ
   チリドを形成し、 （ｂ）アセチリドをＮ−メチルホルムアニリドで処理し、 （ｃ）強酸を添加することによってアセチリニックアルデヒドを形成し、 （ｄ）アセチリニックアルデヒドをナトリウムアジドで処理することによって４
   −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾールを
   得る段階を含む方法。
5. 【請求項５】 段階（ａ）の強塩基がエチルマグネシウムクロリドまたはｎ
   −ブチルリチウムであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 段階（ａ）の強塩基がエチルマグネシウムクロリドであるこ
   とを特徴とする請求項４に記載の方法。
7. 【請求項７】 段階（ｂ）でＮ−メチルホルムアニリドをアセチリドに直接
   添加することを特徴とする請求項４に記載の方法。
8. 【請求項８】 段階（ｃ）の強酸がトリフルオロ酢酸であることを特徴とす
   る請求項４に記載の方法。
9. 【請求項９】 アセチリニックアルデヒドをナトリウムアジドの溶液に添加
   する段階（ｄ）で、溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメ
   トキシエタン及びジオキサンから選択され、更に水を含有し得ることを特徴とす
   る請求項４に記載の方法。
10. 【請求項１０】 段階（ｄ）の溶媒がジメチルスルホキシドであることを特
    徴とする請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 段階（ｄ）の溶媒が更に水を含むことを特徴とする請求項
    １０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
    ロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチル−アミノ）メチル−１
    ，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）モルホリンの製造方法であって、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
    ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンを４−Ｎ，Ｎ
    −ジメチルアミノメチル−５−ホルミル−１，２，３−トリアゾールに有機溶媒
    中で還元剤の存在下で接触させることによって、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（
    ３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメ
    チル−アミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ
    ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンを得ることを含む方法。
13. 【請求項１３】 還元剤が、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−トリ
    メチルアミン錯体、及び、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムから選択される
    ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 還元剤が、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムであるこ
    とを特徴とする請求項１２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 有機溶媒が、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
    アセトアミド及びその混合物から選択される溶媒を含むことを特徴とする請求項
    １２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 有機溶媒が、トルエン、ジメチルホルムアミド及びその混
    合物から選択される溶媒を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
17. 【請求項１７】 有機溶媒が、ジメチルアセトアミドを含む溶媒であること
    を特徴とする請求項１２に記載の方法。
18. 【請求項１８】 反応を室温で行うことを特徴とする請求項１２に記載の方
    法。