CZ2011775A3 - Smesný solvát tiotropium bromidu a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Smesný solvát tiotropium bromidu a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011775A3 CZ2011775A3 CZ20110775A CZ2011775A CZ2011775A3 CZ 2011775 A3 CZ2011775 A3 CZ 2011775A3 CZ 20110775 A CZ20110775 A CZ 20110775A CZ 2011775 A CZ2011775 A CZ 2011775A CZ 2011775 A3 CZ2011775 A3 CZ 2011775A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvate
- tiotropium bromide
- common
- propylene glycol
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 83
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 28
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 22
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 22
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 4
- VPJFFOQGKSJBAY-UGTXJPTRSA-N scopine di(2-thienyl)glycolate Chemical compound C([C@@H]1N([C@H](C2)[C@@H]3[C@H]1O3)C)C2OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 VPJFFOQGKSJBAY-UGTXJPTRSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 101150117538 Set2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- GFGWBJJUXLHZAE-UHFFFAOYSA-N C(C(C)O)O.C(C(C)O)O.C(C)O Chemical compound C(C(C)O)O.C(C(C)O)O.C(C)O GFGWBJJUXLHZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- -1 anhydrous forms Chemical compound 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDBRRBGCXLACLK-UHFFFAOYSA-N bromomethane 2-hydroxyacetic acid Chemical compound CBr.OCC(=O)O KDBRRBGCXLACLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000003988 headspace gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Smesný solvát propylenglykol/ethanol solvátu tiotropium bromidu vzorce V obsahuje ethanol v rozmezí 3000 az 40000 ppm a propylenglykol v rozmezí 3000 az 40000 ppm. Dalsím predkládaným resením je zpusob prípravy solvátu tiotropium bromidu, pricemz forma tiotropium bromidu vybraná z bezvodé formy, hydrátu, solvátu nebo smesného solvátu se rozpustí ve smesi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 40 .degree.C az teploty varu rozpoustedla a vzniklý roztok se ochladí a vyloucený solvát se isoluje. Solvátu tiotropium bromidu se pouzívá k príprave inhalacního lécivého prostredku.
Description
Vynález se týká směsných solvatů tiotropium bromidu struktury I a způsobu jejich přípravy. Vynález zahrnuje nový solvát tiotropium bromidu jako kombinaci dvou rozpouštědel v množstvích přesahujících 0,1 ekvivalentu rozpouštědla vzhledem k molekule tiotropium bromidu.
xSolvent 1 xSolvent 2 x>0.1 (I)
Dosavadní stav techniky
Tiotropium bromid struktury II je obchodní název pro 6-alpha,7-alpha-Epoxy-8methyl-8-azabicyclo(3.2.1)oct-3-endo-yl-di-2-thienyl) glykolát methylbromidu. Tiotropium bromid, prvně popsán v patentu EP0418716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory M1 a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je malé (v mikrogramech), ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky.
Ol) * r κ · “· · • · * « · ·
Tiotropium bromide představuje z hlediska polymorfie velice zajímavou substanci s mnoha funkčními skupinami (esterová skupina, hydroxylová skupina, thienyl, kvartérní amoniová sůl) schopnými interakce (vodíkové vazby, Van der Waalsovy interakce, π-π skládaní), která ochotně tvoří solváty, kokrystaly a různé polymorfní formy.
Proces přípravy tiotropium bromidu byl prvně publikován v patentu EP0418716. Jedná se o reakci skopín di(2-thienyl) glykolátu vzorce VI s methyl bromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril (Schéma 1). Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s bodem tání 217 až 218 °C.
Schéma 1
V literatuře je popsán tiotropium bromid monohydrát (EP 1 326 862) a bezvodé resp. desolvatované formy tiotropium bromidu (EP 1 401 445, EP 1 682 542, EP 1 881 980). Známy jsou také solvatované formy (EP 1 879 888, EP 1 966 196, WO2010101538, WO201101588), amorfní forma (EP 1 869 035) a kokrystal s močovinou (EP 2 084 157).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je směsný solvát propylenglykol/ethanol solvátu tiotropium bromidu vzorce V
a způsob jeho přípravy. Tento solvát je použitelný pro přípravu inhalačního léčivého prostředku pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu.
Detailní popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je směsný solvát propylenglykol/ethanol solvátu tiotropium bromidu vzorce V
Směsný solvát připravený podle tohoto vynálezu vykazuje tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 13,66; 15,55; 18,36; 20,16, 21,65 +/-0,2° 2Th.
Směsný solvát podle tohoto vynálezu dále vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 10,17; 11,30;16,54; 21,16; 23,90; 27,30; 29,90,30,26 +/0,2° 2Th
Solvát tiotropium bromidu připravený podle tohoto vynálezu obsahuje v rozmezí 3000 až 40000 ppm a propylenglykol v rozmezí 3000 až 40000 ppm. Obsahy zbytkových rozpouštědel byly stanoveny plynovou chromatografií.
Směsný solvát podle tohoto vynálezu lze připravit rozpuštěním známých forem tiotropium bromidu např.bezvodých forem, hydrátů a solvátů a/ nebo známých směsných solvátů ve směsi ethanol/ propylenglykol za zvýšené teploty v rozmezí 40až teploty varu rozpouštědla, výsledný roztok se ochladí a vyloučený solvát se isoluje.
Ve výhodném provedeni se pro přípravu solvátů z tohoto vynálezu použije solvát tiotropium bromidu vybraný ze dichlormethan/acetonitril solvátů a /nebo methanol/aceton solvátů rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 60 až 80 °C a vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -5 až 10 °C a vyloučený solvát se isoluje.
Vyloučený surový solvát se pak suší normálního tlaku nebo za vakua při teplotách nižších než je teplota rozkladu směsného solvátů, typicky při teplotách v rozmezí 20 až 35°C.
Před použitím do lékové formy se pak získaný solvát mikronizuje na velikost částic 0 až -5 pm (analyzováno SEM - velikost částic).
Striktní pravidla registračních autorit podle druhu (toxicity) rozpouštědla určují limity na rozpouštědla, která se buď ve formě solvátů, nebo jako zbytkové rozpouštědlo ve farmaceutickém produktu můžou nacházet.
Jednodruhové solváty popsané v patentové literatuře (EP 1 879 888, EP 1 966 196, WO2010101538, WO201101588) mohou představovat riziko z hlediska přijatelnosti jednak kvůli vysokým množstvím jednoho rozpouštědla v solvatované formě tiotropium bromidu jako i případné vysoké toxicity rozpouštědel u popsaných solvátů.
Naproti tomu, směsné solváty mohou představovat zajímavý kompromis, kdy při použití farmaceuticky přijatelných rozpouštědel by byl deklarovaný nižší podíl rozpouštědla, protože stejný počet kavit ve mřížce solvátů je obsazeno tím samým množstvím, ale dvou nebo víc druhů rozpouštědel u směsného solvátů.
Námi provedena reprodukce přípravy tiotropium bromidu podle patentu EP 0 418 716 reakcí skopín di(2-thienyl) glykolátu s methyl bromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel dichlormethan a acetonitril a následná rekrystalizace v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu vedla ke tvorbě směsných solvátů tiotropium bromidu, konkrétně dichlormethan/acetonitril vzorce III solvátu a methanol-aceton solvátu vzorce IV.
Oba směsné solváty ale postrádají využitelnost ve farmacii, protože přítomnost toxických rozpouštědel jako dichlormethan, acetonitril, methanol patří do třídy 2, kterých množství ve farmaceutickém produktu je omezeno z důvodu toxicity spojené s těmito rozpouštědly.
My jsme při studiu přípravy směsných solvátu z různých rozpouštědel vybrali z připravených směsných solvatů jako nejvhodnějšího kandidáta Propylenglykol (propan-1,2-diol)-Ethanol solvát vzorce V, který splňuje jak podmínku nižšího množství dvou rozpouštědel, tak i nízkou toxicitu zvolených rozpouštědel pro tvorbu směsného solvátu.
xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek la. RTG práškový záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
Obrázek 1b. DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
Obrázek 1c. TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 1
Obrázek 2b. DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 2
Obrázek 2c. TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu z příkladu 2
Obrázek 3a. RTG práškový záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
Obrázek 3b. DSC záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
Obrázek 3c. TGA záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 3
Obrázek 4b. DSC záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 4
Obrázek 4c. TGA záznam methanol/aceton solvátu z příkladu 4
Obrázek 5a. RTG práškový záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 5
Obrázek 5b. DSC záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 5
Obrázek 5c. TGA záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 5
Obrázek 6b. DSC záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 6
Obrázek 6c. TGA záznam propylenglykol/ethanol solvátu z příkladu 6
Příklady provedení
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou RTG práškové difrakce, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a termogravimetrické analýzy (TGA). Množství rozpouštědel byla stanovována pomoci GC.
Měřící parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40” 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC
Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi ' * *
J ...... <·*.»·· až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla mezi 15 až 19 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Plynová chromatografíe (GC):
Metoda A: Sleduje se propylenqlykol
Stanovení propylenglycolu bylo provedeno metodou plynové chromatografíe na přístroji Agilent 7890 s Fl detekcí
Chromatografické podmínky:
| Kapilární kolona: | DB-624 (30 m; 0,53 mm ID; 3,0 pm df) nebo ekvivalentní |
| Teplotní program: | 70 °C - 2 min, gradient 10 °C /min na 170 °C - 0 min, |
| Nosný plyn: | helium pro chromatografií R', 35 cm/s, konstantní průtok |
| Nástřik: | 1 μ\ |
| Injektor: | 200 °C, splitovací poměr 5:1 |
| Detektor: | FID, 260 °C |
Hodnocení:
Obsah propylenglykolu vyjádřený v ppm je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
Λ test ref
Ax xmx J a ref test
A/ Xmx x5000, kde
A‘f plocha píku propylenglykolu na chromatogramu zkoušeného vzorku
Ar x f plocha píku propylenglykolu na chromatogramu referenčního vzorku mff navážka propylenglykolu v zásobním roztoku v mg navážka zkoušeného vzorku v mg.
Metoda B: Sledují se tato rozpouštědla: methanol, ethanol, acetonitril, aceton, dichlormethan.
Stanovení těchto zbytkových rozpouštědel bylo provedeno metodou headspace plynové chromatografie na přístroji PerkinElmer Autosystem XL s Fl detekcí za použití headspace autosampleru TurboMatrix 40
Chromatografické podmínky:
| Kapilární kolona: | CP Sil 5 CB (30 m χ 0,32 mm χ 3,0 pm) nebo ekvivalentní |
| Teplotní program: | 40 °C - 3 min, gradient 20 °C /min na 160 °C - 2 min |
| Nosný plyn: Injektor: | helium pro chromatografii R; 1,6 ml/min splitovací průtok 4,0 ml/min, 165 °C |
| Detektor: | FID, 300 °C, Rozsah: 1,Attn:-3 |
Vyhodnocení:
Obsah zbytkových rozpouštědel vyjádřený v % je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
x =
x 0,2, kde
Af ...plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu zkoušeného vzorku;
Ax ef... plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu referenčního vzorku;
mx f ...navážka jednotlivého zbytkového rozpouštědla v základním roztoku v mg;
m‘x s' ...navážka zkoušeného vzorku v mg.
Referenční příklady provedení dle postupu v patentu EP0418716:
Příprava dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium bromidu (III)
Příklad 1
15,0 g Skopín di(2-thienyl)glykolátu (39,7 mmol) byli rozpuštěny za teploty 55 °C v 150 ml směsi dichlormethanu (60 ml) a acetonitrilu (90 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a bylo přidáno 35,0 g 55% MeBr v acetonitrilu (5,1 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a ponechán volně chladnout bez míchání ještě 24 hodin. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 60 ml dichlormethanu a sušen 6 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 20,3 g bílých krystalů, HPLC čistota 99,55%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 61000 ppm, acetonitril 9700 ppm.
RTG prášková difrakce- Difrakční píky dichlormethan/acetonitril solvátu
| Pos. [°2Th.] | d [A] =0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 9,90 | 8,925 | 55,5 |
| 11,05 | 8,002 | 9,8 |
| 13,36 | 6,621 | 53,2 |
| 15,24 | 5,809 | 72,3 |
| 16,11 | 5,496 | 61,1 |
| 18,06 | 4,908 | 66,2 |
| 19,89 | 4,460 | 100,0 |
| 21,04 | 4,220 | 35,6 |
| 21,46 | 4,138 | 59,9 |
| 23,17 | 3,835 | 39,8 |
| 23,60 | 3,767 | 61,7 |
| 23,79 | 3,737 | 35,4 |
| 24,64 | 3,611 | 38,3 |
| 24,98 | 3,563 | 53,9 |
| 26,12 | 3,409 | 15,4 |
| 30,15 | 2,962 | 60,3 |
| 32,60 | 2,745 | 97,8 |
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o Tonseti=160,2 °C, Tpeak1=169,8 °C a majoritní endotermu o TOnset2=226,3 °C, TPeak2=228,4 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 9,2 % rozpouštědla.
ίο ...... ** . * - - ......
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 1a, DSC záznam na obrázku 1b, a TGA na obrázku 1c.
Příklad 2
2,0 g Skopín di(2-thienyl)glykolátu (5,3 mmol) byli rozpuštěny za 55 °C v 20 ml směsi dichlormethanu (8 ml) a acetonitrilu (12 ml), následně byl roztok vychlazen na 33 °C a přidáno 5,46 g 55% MeBr v acetonitrilu (5,1 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a pote ponechán volně chladnout bez míchání ještě 48 hodin. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 30 ml dichlormethanu a sušen 6 hodin při 35 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 2,65 g bílých krystalků, HPLC čistota 99,60%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 69000 ppm, acetonitril 8200 ppm.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktográmem z příkladu 1.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu oTOnseti=157,9 °C, Tpeaki=164,8 °C a majoritní endotermu o Tonset2=227,4 °C, TPeak2=228,9 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 8,6 % rozpouštědla.
DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 2b, a TGA na obrázku 2c.
Příprava Methanol/Aceton solvátu tiotropium bromidu (IV) (rekrystalizace dle postupu v patentu EP 0 418 716)
Příklad 3
5,0 g Tiotropium Bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 60 °C v 42 ml směsi methanol (24 ml) /aceton (18 ml)=4/3 (57% MeOH). Během 90 min byl roztok ochlazen na -10 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 3,5 hodiny. Překrystalovaný produkt zfiltrován promyt minimálním množstvím ledového acetonu a sušen 17 hodin při teplotě 87 °C za vakua. Bylo získáno 3,46 g bílých krystalků, výtěžek 69 %, HPLC čistota 99,90%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): methanol 23000 ppm, aceton 4500 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky methanol/aceton solvátu
| Pos. [°2Th.] | d [A]=0,1nm | Rel. Int. [%] |
| 6,88 | 12,831 | 25,2 |
| 10,04 | 8,806 | 33,9 |
| 11,14 | 7,937 | 27,5 |
| 13,54 | 6,536 | 62,7 |
| 13,65 | 6,481 | 95,6 |
| 15,47 | 5,724 | 66,8 |
| 18,20 | 4,870 | 67,5 |
| 20,04 | 4,427 | 75,6 |
| 21,55 | 4,121 | 100,0 |
| 23,70 | 3,751 | 12,6 |
| 24,24 | 3,668 | 27,2 |
| 24,78 | 3,590 | 17,6 |
| 25,25 | 3,524 | 27,5 |
| 26,10 | 3,411 | 17,1 |
| 27,33 | 3,261 | 34,0 |
| 28,13 | 3,170 | 18,3 |
| 30,96 | 2,886 | 14,5 |
| 32,14 | 2,783 | 20,0 |
| 33,33 | 2,686 | 13,9 |
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu oTOnseti=134,6 °C, Tpeaki=139,2 °C a majoritní endotermu o TOnset2=227,0 °C, TPeak2=230,3 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 4,1 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b, a TGA na obrázku 3c.
Příklad 4
490 mg Tiotropium Bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 75 °C v 5 ml směsi methanol (2 ml) /aceton (3 ml)=4/3 (40% MeOH). Během 60 min byl roztok ochlazen na 0 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 1,5 hodiny. Krystalický produkt zfiltrován, promyt minimálním množstvím acetonu a sušen 22 hodin 111 °C. Bylo získáno 160 mg bílých krystalků, výtěžek 33 %, HPLC čistota 99,80%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): methanol 15900 ppm, aceton 12000 ppm.
« « * » w «
RTG záznam vzorku z příkladu 4 byl podobný difraktogramu z příkladu 3.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) pro přiklad 4 obsahuje minoritní endotermu o Tonseti=113,8 °C, Tpeaki=122,2 °C a majoritní endotermu o TonSet2=228,5 °C, Tpeak2=231,7 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 3,8 % rozpouštědla.
DSC záznamy jsou uvedeny v příloze na obrázcích 4b, TGA na obrázcích 4c.
Příklady provedení podle vynálezu
Příprava propylenglykol/ethanol solvátu tiotropium bromidu (V)
Příklad 5
5,0 g Tiotropium Bromidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 80 °C v 100 ml směsi propylenglykol (40 ml) /ethanol (60 ml)=2/3. Během 90 minut byl roztok ochlazen na 5 °C a při této teplotě dále míchán po dobu 18 hodin. Krystaly zfiltrovány promyty minimálním množstvím ethanolu a sušeno 0,5 hodin při laboratorní teplotě ve vakuové sušárně 0,04 MPa (400 mbar), pote sušeno volně. Bylo získáno 4,09 g bílých krystalků, výtěžek 82 %, HPLC čistota 99,84%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): ethanol 35000 ppm, propylenglykol 14000 ppm.
RTG prášková difrakce - Difrakční píky propylenglykol/ethanol solvátu
| Pos. [°2Th.] | d [A]=0,1nm | Rel. Int. [%] |
| 10,17 | 8,695 | 16,8 |
| 11,30 | 7,821 | 19,7 |
| 13,66 | 6,478 | 50,2 |
| 15,55 | 5,694 | 50,3 |
| 16,54 | 5,356 | 15,2 |
| 18,36 | 4,829 | 100,0 |
| 20,16 | 4,401 | 78,5 |
| 21,16 | 4,196 | 55,4 |
| 21,65 | 4,102 | 90,0 |
| 23,38 | 3,803 | 16,0 |
| 23,90 | 3,720 | 32,0 |
| 24,20 | 3,675 | 37,4 |
| 24,93 | 3,569 | 31,0 |
| 25,33 | 3,513 | 36,3 |
s
| 26,24 | 3,393 | 42,1 |
| 27,30 | 3,264 | 38,1 |
| 28,07 | 3,177 | 27,5 |
| 29,90 | 2,986 | 18,1 |
| 30,26 | 2,951 | 21,0 |
| 32,19 | 2,779 | 24,0 |
| 34,53 | 2,596 | 12,3 |
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu o TonSeti=150,0 °C, Tpeaki=152,6 °C a majoritní endotermu o TOnset2=227,2 °C, TPeak2=230,2 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 6,2 % rozpouštědla.
RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 5a, DSC záznam na obrázku 5b, a TGA na obrázku 5c.
Příklad 6
2,0 g Tiotropium Bromidu (dichlormethan solvát) bylo rozpuštěno při 80 °C v 40 ml směsi propylenglykol (16 ml) /ethanol (24 ml)=2/3. Během 90 minut byl roztok ochlazen na 5 °C a při této teplotě míchán po dobu 2 hodin. Reakční směs ochlazena na 0 °C a při této teplotě míchána po dobu 2 hodin. Krystaly zfiltrovány promyty minimálním množstvím ethanolu a sušeny 0,5 hodin při laboratorní teplotě ve vakuové sušárně 0,03 až 0,04 MPa (300 až 400 mbar), pote sušeno volně. Bylo získáno 1,61 g bílých krystalků, výtěžek 81 %, HPLC čistota 99,6%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): ethanol 30000 ppm, propylenglykol 35000 ppm.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 5.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje minoritní endotermu oTonseti=154,3 °C, Tpeaki=162,6 °C a majoritní endotermu o Tonset2=222,3 °C, TPeak2=225,3 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 7,6 % rozpouštědla.
DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 6b, a TGA na obrázku 6c.
• » * nr
Patentové nároky
Claims (9)
- Patentové nároky1) Směsný solvát propylenglykol/ethanol solvátů tiotropium bromidu vzorce V Me@Me xCH2(OH)CH(OH)CH3 xCH3CH2OH \\ //OH-S
- 2) Solvát tiotropium bromidu podle nároku 1, vykazující tyto charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 13,66; 15,55; 18,36; 20,16, 21,65 +/-0,2° 2Th.
- 3) Solvát tiotropium bromidu podle nároku 1 a 2 vykazující tyto další charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa,10,17; 11,30;16,54; 21,16; 23,90; 27,30; 29,90,30,26 +/- 0,2° 2Th
- 4) Solvát tiotropium bromidu podle nároku 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že obsahuje ethanol v rozmezí 3000 až 40000 ppm.
- 5) Solvát tiotropium bromidu podle jakéhokoli z předešlých nároků vyznačující se tím, že obsahuje propylenglykol v rozmezí 3000 až 40000 ppm.
- 6) Způsob přípravy solvátů tiotropium bromidu podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že forma tiotropium bromidu vybraná z bezvodé formy, hydrátu, solvátů nebo směsného solvátů se rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 40 °C až teploty varu rozpouštědla a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se isoluje.
- 7) Způsob přípravy solvátů tiotropium bromidu podle nároku 6, vyznačující se tím, že se solvát tiotropium bromidu vybraný ze dichlormethan/acetonitril solvátů a/nebo methanol/aceton solvátů rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu za teploty v rozmezí 60 až 80 °C a vzniklý roztok se ochladí a vyloučený solvát se isoluje.15 .«,·· ·► * * * -β· · * · * * *
- 8) Způsob přípravy solvátu tiotropium bromidu podle nároku 6, vyznačující se tím, že roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -5 až 10 °C.
- 9) Použití solvátu tiotropium bromidu podle nároků 1 až 5 k přípravě inhalačního léčivého prostředku.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| PCT/CZ2012/000121 WO2013079040A1 (en) | 2011-11-28 | 2012-11-28 | Mixed solvate of tiotropium bromide and a method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011775A3 true CZ2011775A3 (cs) | 2013-06-05 |
| CZ304368B6 CZ304368B6 (cs) | 2014-04-02 |
Family
ID=47458599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-775A CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304368B6 (cs) |
| WO (1) | WO2013079040A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| EP1326862B1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-09-15 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Kristallines monohydrat von tiotropiumbromid, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| PL208137B1 (pl) | 2001-06-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium |
| ATE453641T1 (de) | 2003-11-03 | 2010-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit |
| MX2007013691A (es) * | 2005-05-02 | 2008-01-21 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio. |
| DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| MX2007009987A (es) * | 2005-12-19 | 2007-10-02 | Sicor Inc | Bromuro de tiotropio puro y estable. |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| BRPI0608427A2 (pt) | 2005-12-19 | 2009-12-29 | Sicor Inc | novas formas de brometo de tiotrópio e processos para seu preparo |
| EP1923393A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| WO2010101538A2 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Bilgic Mahmut | New crystal forms |
| JP5333342B2 (ja) | 2009-06-29 | 2013-11-06 | 株式会社デンソー | 半導体装置 |
| WO2011015883A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
-
2011
- 2011-11-28 CZ CZ2011-775A patent/CZ304368B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-28 WO PCT/CZ2012/000121 patent/WO2013079040A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ304368B6 (cs) | 2014-04-02 |
| WO2013079040A1 (en) | 2013-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JP7582970B2 (ja) | Ｗｅｅ１阻害剤化合物の結晶形及びその応用 | |
| EP3057965B1 (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| US11414374B2 (en) | Crystalline forms of vilanterol trifenatate and processes for their preparation | |
| US12195480B2 (en) | Polymorphs of integrase inhibitor | |
| KR20180093995A (ko) | 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체 | |
| KR102220848B1 (ko) | 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형 | |
| EA016592B1 (ru) | Трициклические производные изохинолина для лечения ожирения | |
| EP3009424B1 (en) | Bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound | |
| EP3077392B1 (en) | Crystalline forms of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl) - 2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl - 2-thienyl)-1-phthalazinamine pharmaceutically acceptable salts and uses thereof | |
| CZ2011775A3 (cs) | Smesný solvát tiotropium bromidu a zpusob jeho prípravy | |
| WO2009151770A2 (en) | Colchicine solid-state forms; methods of making; and methods of use thereof | |
| CZ2015575A3 (cs) | Soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a jejich příprava | |
| EP2262488B1 (en) | Colchicine solid complex; methods of making; and methods of use thereof | |
| EP3253769B1 (en) | Novel polymorphs | |
| US10344041B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CZ2013767A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| US20240368157A1 (en) | Forms and compositions of a jak2 inhibitor | |
| CZ201241A3 (cs) | Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| TW202442647A (zh) | 一種含氮四環化合物的結晶形式及其製備方法 | |
| CN118908944A (zh) | 磺酰胺基嘧啶衍生物的结晶及用途 | |
| CN118510766A (zh) | 一种含硫异吲哚啉类衍生物的晶型 | |
| WO2020161284A1 (en) | Crystalline form of iclaprim mesylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191128 |