EA025960B1

EA025960B1 - Стабилизация сольватов тиотропия

Info

Publication number: EA025960B1
Application number: EA201590872A
Authority: EA
Inventors: Игор Церна; Йосеф Гайицек; Ондрей Даммер; Моктар Кеббати; Паскаль Билло; Патрик Озек
Original assignee: Зентива, К.С.
Priority date: 2012-11-05
Filing date: 2012-11-05
Publication date: 2017-02-28
Also published as: EP2914593A1; MX2015005319A; WO2014067499A1; LT2914593T; BR112015009654A2; EA201590872A1; CN104797579A; JP2016502518A; SI2914593T1; HK1207625A1; ES2620758T3; DK2914593T3; HUE032455T2; HRP20170523T1; CY1118828T1; UA115888C2; ME02679B; PL2914593T3; EP2914593B1; RS55919B1

Abstract

Способ стабилизации микронизированных или измельченных сольватов тиотропия бромида, в котором сольваты помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления исходного количества растворителя в сольвате. Стабильный сольват тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом.

Description

Изобретение относится к способу стабилизации сольватов тиотропия бромида и к стабильным сольватам, полученным таким образом.

Предшествующий уровень техники

Тиотропия бромид является активным веществом, обладающим терапевтическим эффектом при лечении астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), и был впервые описан в основном патенте ЕР 418716.

Химическим названием тиотропия бромида является (1а,2в,4в,7в)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромид и он имеет следующую структуру:

Тиотропия бромид поставляется компанией ВосНппдсМпдсПюип в устройстве для ингаляции под торговой маркой 8ртуа. В фармацевтической композиции он присутствует в моногидратной форме, описанной в патенте ЕР1326862. Тиотропия бромид используется в очень маленькой дозировке, следовательно, активный ингредиент должен быть тонко измельчен, до или в процессе приготовления фармацевтической композиции.

Тиотропия бромид известен во многих полиморфных формах, таких как безводные формы, описанных в ГСО 2003000265, ГСО 2006117299 или ГСО 2005042527.

В литературе описаны также сольваты с различными растворителями. В примерах, приведенных в основном патенте, в ходе очистки были получены метанол/ацетоновые, или дихлорметан/ацетонитриловые сольваты. Многие сольваты были описаны в патентах ГСО 2006117299 и ГСО 2006117300. Также были получены сольваты с этанолом, метанолом, 1,4-диоксаном и 1,2-пропандиолом. Например, патент ГСО 2007075858 описывает н-пропаноловый сольват. Дихлорметановый сольват был описан в патенте ГСО 2011015883, н-бутандиоловый сольват и аллилового спирта сольваты были описаны в ГСО 2010101538.

Как следует из предшествующих документов, сольваты, в основном, используются для выделения и в качестве исходного материала для других форм для получения фармацевтической композиции.

Документы ГСО 2006117299 и ГСО 2006117300 предлагают использование сольватов во вдыхаемых порошках или аэрозолях, но в качестве примеров были приведены только безводные формы; не было приведено никаких данных о стабильности фармацевтических композиций с сольватами.

Фармацевтическая композиция, содержащая сольваты и лактозу, была описана в патенте ГСО 2010101538, но не было приведено никаких данных о стабильности такой фармацевтической композиции.

Как было упомянуто в документах ГСО 2006117299 и ГСО 2006117300, правильное производство ингаляционных композиций, пригодных для введения фармацевтически активного вещества в организм путем ингаляции, основано на различных параметрах, связанных с природой самого активного вещества. В фармацевтических композициях, которые применяются, таких как тиотропия бромид, в форме ингаляционных порошков или ингаляционных аэрозолей для получения фармацевтической композиции кристаллическое активное вещество используется в микронизированной (тонко измельченной) форме. Фармацевтическое качество фармацевтической композиции требует, чтобы активное вещество сохраняло одну и ту же кристаллическую модификацию в течение всего срока годности при хранении. Стабильность и свойства кристаллического активного вещества, в этом смысле, являются предметом строжайших требований.

Особенно желательно, чтобы активное вещество было получено в виде однородной и четко определенной кристаллической модификации. Также предпочтительно, чтобы активное вещество было получено в кристаллической форме, обладающей высокой степенью стабильности, даже в течение длительных периодов хранения.

Постоянно существует необходимость в стабильных формах тиотропия бромида, которые сохраняют стабильность в ходе микронизации и в течение всего срока годности при хранении полученной фармацевтической композиции.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу стабилизации сольватов тиотропия бромида.

Микронизированные или измельченные сольваты тиотропия бромида помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления раствори- 1 025960 теля. Таким образом, в стабилизации по изобретению используют такой период времени, который достаточен для восстановления исходного количества растворителя в сольвате.

Указанные сольваты тиотропия бромида представляют собой сольваты с низшими С1-С4 спиртами, например с метанолом, этанолом, 2-пропанолом, 1,2-пропандиолом, 1,3-пропандиолом, н-бутанолом, 1,4бутандиолом или трет-бутанолом.

Микронизированные или измельченные сольваты имеют медианный диаметр частиц И₅₀ от 1 до 10 мкм, измеренный с помощью оптической микроскопии или сканирующей электронной микроскопии (§ЕМ - ксапшпд с1сс1гоп писгохсору). предпочтительно от 3 до 5 мкм. И₅₀ означает, что 50% частиц в образце имеют размер ниже заданного значения. Размер частиц определяют с помощью оптического анализа нескольких фотографий, полученных с помощью оптической микроскопии (№коп Есйрке Е600, оснащенный видеокамерой и программным обеспечением АтсЫтеб) или §ЕМ (НбасЫ ТМ-1000, образцы покрыты золотом).

Лоток с соответствующим спиртом помещают рядом с микронизированным образцом в закрытый контейнер для достижения насыщенной атмосферы. Вакуум может быть создан в диапазоне от 0,5 кПа (5 мбар) до 10 кПа (100 мбар) в течение нескольких минут для ускорения процесса.

Соответствующий спирт представляет собой тот же спирт, который содержится в сольвате. Например, для сольвата этанола используют атмосферу этанола и для сольвата 1,3-пропандиола используют атмосферу 1,3-пропандиола.

Время, достаточное для восстановления растворителя, обычно составляет как минимум от 1 ч и до нескольких дней, предпочтительно от 48 до 60 ч.

Стабилизацию осуществляют предпочтительно при температуре от 10 до 60°С, предпочтительно при комнатной температуре. Под комнатной температурой понимают температуру от 20 до 25°С.

Количества растворителей определяют методом газовой хроматографии (ГХ). Используют колонку КТХ200 или эквивалентную, температура впрыска составляет 130°С, объем впрыска 0,5 мкл со сбросом 1/20°, детекцию осуществляют с помощью ЕГО (йате ίοηίζαΐίοη бе1есЮг - пламенно-ионизационный детектор), температура детектора составляет 280°С. Газ представляет собой гелий при скорости потока 1,7 мл/ч. Градиент температуры соответствует указанному в табл. 1.

Таблица 1

Температурный градиент газовой хроматографии

Исходная температура [°С]	Конечная температура [°С]	Скорость градиента [° С/мин]	Время выдержки [мин]
35	35	Изотермичный	3,5
35	90	15	0
90	120	20	0
120	160	40	1
160	240	40	0.83

Сольваты до стабилизации измельчают в вихревой мельнице из нержавеющей стали или тефлона, достигают желаемого размера частиц 5 мкм при использовании, например, следующего набора параметров: приблизительная скорость подачи 66 г/ч, давление измельчения 400 кПа (4 бар), давление впрыска 500 кПа (5 бар).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому стабильному сольвату тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом.

Изобретение относится к кристаллическому сольвату тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого при измерении с помощью СиКа содержит основные пики при (±0,2° 2θ) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0 и другие характеристические пики 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения сольвата с 1,3-пропандиолом. Сольват может быть получен из любой известной формы тиотропия бромида с помощью кристаллизации из 1,3-пропандиола.

Тиотропия бромид растворяют в чистом 1,3-пропандиоле или в смеси 1,3-пропандиола со способными смешиваться растворителями при температуре от 40°С до температуры кипения растворителя или в смеси растворителей, предпочтительно при температуре от 80 до 85°С. Раствор может быть сконцентрирован, например, в вакууме. Затем раствор охлаждают до температуры от 0 до 20°С. 1,3-Пропандиолсольват отфильтровывают.

Для дальнейшей переработки в фармацевтическую композицию активные ингредиенты должны быть микронизированы. В исследованиях лекарственных кандидатов мы протестировали стабильность микронизированного АФИ (активного фармацевтического ингредиента) в режиме продолжительного тестирования стабильности (25°С/60% ОВ (относительной влажности) и режиме ускоренного тестирования (40°С/75% КН). Сольват этанола был стабильным в ходе микронизации, как показано в табл. 1. Однако оба способа определения стабильности показали низкую полиморфную стабильность; сольват стре- 2 025960 мился превратиться в моногидратную форму М или безводную форму В1. Повышение температуры вызывало увеличение скорости полиморфных изменений, как показано в табл. 2.

В исследовании лекарственных кандидатов также тестировали стабильность сольвата в смеси с лактозой, которая используется в ингаляционных порошках, например, Ьас!оЬа1е ЬН 200. Тестирование подтвердило тенденцию к полиморфным изменениям (табл. 5 и 6).

Авторами неожиданно обнаружено, что стабилизация микронизированных сольватов по изобретению решает проблему полиморфной нестабильности сольватов. Продолжительное и ускоренное тестирование стабильности микронизированных сольватов и их смесей с лактозой показали, что стабилизированные сольваты обладают превосходной полиморфной стабильностью и подходят для дальнейшей переработки во вдыхаемые фармацевтические композиции.

Контрольные эксперименты были выполнены для анализа стабильности сольватной формы тиотропия бромида (сольвата этанола) в ходе микронизации (или измельчения). Микронизация этой сольватной формы практически может быть выполнена в вихревой мельнице из нержавеющей стали. Желаемого размера 5 мкм достигали за счет низкоэнергетического измельчения. Полученный размер частиц (оцениваемый с помощью §ЕМ-сканирующей электронной микроскопии) составлял менее 3 мкм для большинства частиц и составлял менее 6 мкм для практически всех частиц после микронизации (начиная с размеров частиц от 50 до 700 мкм в неизмельченном образце).

Было отмечено, что микронизация сольватной формы тиотропия (сольвата этанола) ведет к небольшому уменьшению содержания остаточного растворителя (табл. 2). В соответствии с порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД) только незначительные различия присутствуют при 20 и 28°.

Таблица 2

Сравнение образцов сольватов этанола после микронизации и стабилизации

Образец	Содержание этанола (ГХ)	ТГА потеря по массе	ПРД	Раман
Неизмельчен ный	4,6 масс.%	4,9 масс.%	Сольватная форма	Сольватная форма
Микронизиро ванный	4,2 % масс.%	4,3 масс.%	неизмененная	неизмененная
Стабилизиро ванный	4,5 масс.%	5,1 масс.%	неизмененная	неизмененная

ТГА - термогравиметрический анализатор.

В табл. 2 показано, что после микронизации содержание этанола в микронизированных образцах уменьшалось (измерено с помощью ГХ). Уменьшение составило около 0,4% этанола. После стабилизации содержание этанола, измеренное этим же способом, вернулось обратно к исходному содержанию 4,5%. Такое же поведение наблюдали и для сольвата 1,3-пропандиола.

Полиморфную стабильность нестабилизированных и стабилизированных микронизированных измельченных сольватов (как сольватов этанола, так и сольватов 1,3-пропандиола) анализировали в условиях хранения (общий случай) в двух режимах, включая продолжительное (25°С/60% относительной влажности) и ускоренное (40°С/75% относительной влажности) режимы тестирования термической стабильности и чувствительности к влаге. Полиморфную стабильность контролировали с помощью ПРД. Результаты суммированы в табл. 2 и 3 и на фиг. 1 и 2 для каждого сольвата.

Таблица 3

Сольват этанола

Условия хранения	Период времени (месяц)	Неотабилизированный	Стабилизированный
продолжительный (25°С/бО%ОВ)	1	неизмененный	неизмененный
продолжительный (25°С/60%ОВ)	3	неизмененный
ускоренный (40°С/75%ОВ)	1	частичное превращение в М и Р-В1	неизмененный

М - моногидратная форма; Р-В1 - ангидридная форма В1.

- 3 025960

Частичное фазовое превращение дестабилизированного микронизированного образца в смесь моногидратной формы и безводной формы четко прослеживается. Стабилизированный измельченный образец остается неизмененным.

Таблица 4

Сольват 1,3-пропандиола

Условия хранения	Период времени (месяц)	Нестабилизированный	Стабилизированный
продолжительный (25*С/60%ОВ)	1	неизмененный	неизмененный
продолжительный (25*С/60% ОВ)	3	неизмененный	неизмененный
ускоренный (40°С/75% ОВ)	1	неизмененный	неизмененный
ускоренный (40°С/75% ОВ)	3	частичное превращение в М	неизмененный

Частичное фазовое превращение нестабилизированного микронизированного образца в моногидратную форму четко прослеживается. Стабилизированный микронизированный образец остается неизмененным.

Оба микронизированных сольвата (а именно, сольваты этанола и 1,3-пропандиола), стабилизированные и дестабилизированные, также были подвергнуты испытанию на полиморфную стабильность в присутствии Ьас1оЬа1е ЬН 200 (в качестве наиболее вероятного потенциального эксципиента для ингаляционной фармацевтической композиции) в условиях продолжительного (25°С/60% ОВ) и ускоренного (40°С/75% ОВ) режимов хранения. В испытании оценивали термическую стабильность и чувствительность к влаге в присутствии моногидрата лактозы. Соотношение между тиотропия бромидом и Ьас1оЬа1е ЬН 200 составляло 1:1 (мас.%). Полиморфную стабильность контролировали с помощью ПРД. Эти результаты суммированы в табл. 4 и 5 для каждого сольвата.

Таблица 5

Сольват этанола, смесь с Ьас!оЬа1е ЬН 200

Условия хранения	Период времени (месяц)	Нестабилизированный	Стабилизированный
продолжительный (25°С/60% ОВ)	1	неизмененный	неизмененный
ускоренный (40°С/75% ОВ)	1	превращение в М и Р-В1	неизмененный

М - моногидратная форма; Р-В1 - безводная форма В1.

Частичное фазовое превращение нестабилизированного микронизированного образца в смесь моногидратной формы и безводной формы В2 наблюдалось в условиях ускоренного хранения. Стабилизированный микронизированный образец оставался неизменным в условиях, как продолжительного хранения, так и ускоренного хранения через 1 месяц.

- 4 025960

Таблица 6

Сольват 1,3-пропандиола, смесь с Ьас1ока1е ЬН 200

Условия хранения	Период времени (месяц)	Нестабилизированный	Стабилизированный
продолжительный (25°С/60% ОВ)	1	неизмененный	неизмененный
продолжительный (25°С/60% ОВ)	3	неизмененный	неизмененный
ускоренный (40°С/75% ОВ)	1	неизмененный	неизмененный
ускоренный (40°С/75% ОВ)	3	частичное превращение в М	неизмененный

Нестабилизированные и стабилизированные микронизированные образцы сольвата 1,3пропандиола тиотропия бромида оставались неизмененными в условиях как продолжительного, так и ускоренного хранения через 1 месяц.

Хорошо видно, что помещение сольватной формы тиотропия бромида в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя после микронизации, или измельчения, может повысить его устойчивость даже в присутствии моногидрата лактозы.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 - порошковые рентгеновские дифрактограммы сольвата этанола и сравнение с моногидратной формой и безводной формой В2. Фигура изображает сверху донизу дифрактограмму сольвата нестабилизированного микронизированного образца через 1 месяц хранения в условиях ускоренного хранения (40°С/75% ОВ), стабилизированного микронизированного образца через 1 месяц в условиях ускоренного хранения, и дифрактограммы для моногидратной и безводной формы В2 тиотропия бромида.

Фиг. 2 - порошковые рентгеновские дифрактограммы сольвата 1,3-пропандиола и его сравнение с моногидратной формой. Фигура показывает сверху донизу дифрактограммы сольвата 1,3-пропандиола нестабилизированного микронизированного образца через 1 месяц хранения в условиях ускоренного хранения (40°С/75% ОВ), стабилизированного микронизированного образца через 1 месяц хранения в условиях ускоренного хранения и дифрактограммы моногидратной формы тиотропия бромида.

Фиг. 3 - порошковая рентгеновская дифрактограмма сольвата 1,3-пропандиола.

Примеры

Порошковая рентгеновская дифрактограмма (ПРД).

Устройство и условия: Вгискег Ό8 абуаисе, отраженная волна, монокристаллический наполнитель.

Измельчение.

Устройство и условия: вихревая мельница из нержавеющей стали, желаемого размера частиц 5 мкм достигают за счет использования, например, следующего набора параметров: приблизительная скорость подачи 66 г/ч, давление измельчения 400 кПа (4 бар), давление впрыска 500 кПа (5 бар).

Измерение размеров частиц с помощью оптического микроскопа или с помощью ЗЕМ:

Устройство и условия: сканирующий электронный микроскоп (ЗЕМ) НйасП ТМ-1000, размер частиц, покрытых золотом, оценивали путем оптического анализа нескольких изображений, сделанных с помощью микроскопии (№кои Есйрке Е600, оснащенный видеокамерой и программным обеспечением АтсЫтеб) и ЗЕМ.

ТГА (термогравиметрический анализатор).

Устройство и условия: термогравиметрический анализатор ТА ПтЛгитеШк ТОА Ц500, начиная с 25°С нагревали со скоростью 10 К/мин до 280°С.

Раман.

Устройство и условия: Кшкет Орйса1 ЗуЧет ΚΧΝ1, РкаСЗоибе.

Пример 1.

4,0 г неочищенного тиотропия бромида растворяли в безводном этаноле (200 мл) при кипячении с обратным холодильником. Перемешанный раствор охлаждали до 15°С в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали безводным этанолом. Продукт сушили при 30°С при пониженном давлении 10 кПа (100 мбар) в течение 24 ч. Получали 3,5 г сольватной формы тиотропия бромида (выход 87%). (ПРД) сольватная форма; (ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия) Тначальная1 = 154,1°С, Тпик1 = 159°С та.)ог еибоШетт Тначальная2 = 228,8°С, Тпик2 = 230,8°С; (ТГА) 5,4%.

Пример 2.

4,0 г тиотропия бромида (сольват дихлорметан/ацетонитрила) растворяли в 96% этаноле (80 мл) при 95°С. Перемешанный раствор охлаждали до -10°С в течение 45 мин. Полученную суспензию перемешивали в течение еще 2 ч. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали минимальным количест- 5 025960 вом безводного этанола. Продукт сушили при 50°С при пониженном давлении 2,5 кПа (25 мбар) в течение 24 ч. Получали 3,4 г сольватной формы тиотропия бромида (выход 86%). (ПРД) сольватная форма.

Пример 3.

В 1 л нагретой емкости растворяли 100 г тиотропия бромида при температуре от 80 до 85°С в 600 мл 1,3-пропандиола. Около 100 мл отгоняли под небольшим вакуумом; перегонки могут быть удалены с газом. Затем смесь охлаждали до 5°С для кристаллизации и фильтровали. Осадок промывали 100 мл 1,3пропандиола 2 раза и сушили под вакуумом (около 4 кПа (40 мбар)) при 40°С.

Пример 4. Стабилизация сольвата этанола.

После вихревого помола выделенный продукт помещали в лоток в виде тонкого слоя. На дно эксикатора под перфорированную пластину помещали лоток, содержащий жидкий этанол, обычно 100 мл этанола. Образец 0,2 г в виде тонкого слоя помещали в эксикатор на перфорированную пластину. Эксикатор затем плотно закрывали и создавали вакуум (4 кПа (40 мбар)) в течение 10 мин. Продукт выдерживали для стабилизации в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем продукт помещали в герметическую бутылку.

Пример 5. Стабилизация сольвата 1,3-пропандиола.

После струйного помола, выделенный продукт помещали в лоток в виде тонкого слоя. На дно эксикатора под перфорированную пластину помещали лоток, содержащий жидкий 1,3-пропандиол, как правило, 100 мл 1,3-пропандиола. Образец 1 г в виде тонкого слоя помещали в эксикатор на перфорированную пластину. Эксикатор затем плотно закрывали и создавали вакуум (4 кПа (40 мбар)) в течение 10 мин. Продукт выдерживали для стабилизации в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем продукт помещали в герметическую бутылку.

Пример 6. Стабилизация сольвата 1,3-пропандиола.

После вихревого помола выделенный продукт помещали в лоток в виде тонкого слоя. На дно эксикатора под перфорированную пластину помещали лоток, содержащий жидкий 1,3-пропандиол, как правило, 100 мл 1,3-пропандиола. Образец 1 г в виде тонкого слоя помещали в эксикатор на перфорированную пластину. Эксикатор затем плотно закрывали и создавали вакуум (4 кПа (40 мбар)) в течение 10 мин. Продукт выдерживали для стабилизации в течение 60 ч при 40°С. Затем продукт помещали в герметическую бутылку.

Пример 7. Способы испытаний стабильности сольватов с или без лактозы.

Подготовка образцов сольвата тиотропия бромида для естественного и ускоренного режимов тестирования стабильности 50 мг сольватной формы тиотропия бромида (сольват этанола или 1,3пропандиола) были перенесены в ПЭ (полиэтиленовый) фольговый пакет с затвором типа молния. Этот пакет вставляли в другой ПЭ фольговый пакет с затвором типа молния и, наконец, пакет упаковывали в пакет из алюминиевой фольги и запечатывали. Эти пакеты хранили при определенных условиях для естественного (25°С/60% ОВ) или ускоренного (40°С/75% ОВ) режимов тестирования стабильности.

Подготовка образцов сольвата тиотропия бромида для естественного и ускоренного режимов тестирования стабильности с лактозой 100 мг тиотропия бромида и 100 мг Ьас1ойа1е ЬН 200 (измельченный фармацевтический моногидрат α-лактозы) переносили в ПЭ фольговый пакет с затвором типа молния и смешивали. Этот пакет вставляли в другой ПЭ фольговый пакет с затвором типа молния и, наконец, пакет упаковывали в пакет из алюминиевой фольги и запечатывали. Эти пакеты хранили при определенных условиях для естественного (25°С/60% ОВ) или ускоренного (40°С/75% ОВ) режимов тестирования стабильности.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ стабилизации микронизированных или измельченных сольватов тиотропия бромида, при котором указанные сольваты помещают в насыщенную атмосферу соответствующего растворителя на период времени, достаточный для восстановления количества растворителя в сольвате, причем указанные сольваты выбирают из сольватов с метанолом, этанолом, 2-пропанолом, 1,2-пропандиолом, 1,3пропандиолом, н-бутанолом, 1,4-бутандиолом и трет-бутанолом, где насыщенную атмосферу создают путем создания вакуума в диапазоне от 0,5 кПа (5 мбар) до 10 кПа (100 мбар), а период времени, достаточный для восстановления растворителя, составляет от 48 до 60 ч.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты имеют Ό₅₀ (медианный диаметр частиц) от 1 до 10 мкм.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные сольваты помещают в закрытый контейнер, в котором создают вакуум для достижения насыщенной атмосферы соответствующего растворителя.
4. Сольват тиотропия бромида с 1,3-пропандиолом, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого при измерении с помощью СиКа содержит основные пики при (±0,2° 2θ) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0.
5. Сольват тиотропия бромида по п.4, спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы которого содержит другие характеристические пики при (±0,2° 2θ) 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.

- 6 025960
6. Способ получения сольвата тиотропия бромида по п.4 или 5, отличающийся тем, что тиотропия бромид растворяют в 1,3-пропандиоле при температуре от 40°С до точки кипения, раствор охлаждают до температуры от 0 до 10°С и затем твердый сольват отфильтровывают.
7. Применение стабилизированных сольватов, полученных способом по п.1, для получения фармацевтической композиции.