KR20050086887A - 티오트로퓸을 함유하는 흡입용 분말 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티오트로퓸을 함유하는 분말 제제, 이의 제조방법 및 호흡관의 질환, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 및 천식 치료용 의약을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

티오트로퓸을 함유하는 흡입용 분말 제형{Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium}
티오트로퓸 브로마이드는 유럽 공개특허공보 제418 716 A1호에 공지되어 있고, 다음 화학적 구조를 갖는다:
티오트로퓸 브로마이드는 호흡 장애, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 및 천식을 치료하는데 사용할 수 있는 장시간 지속되는 활성을 갖는 매우 효과적인 항콜린성 화합물이다. 티오트로퓸이란 용어는 유리 암모늄 양이온을 말한다.
상기한 장애를 치료하기 위해, 활성 물질을 흡입에 의해 투여하는 것이 유용하다. 기관지 활성 화합물을 계량된 에어로졸 및 흡입성 용액의 형태로 투여하는 것 이외에, 활성 물질을 함유하는 흡입 분말의 용도가 특히 중요하다.
특히 높은 효능을 갖는 활성 물질의 경우에, 목적하는 치료학적 효과를 성취하는데는 단일 투여 당 단지 소량의 활성 물질이 필요하다. 이러한 경우, 흡입 분말을 제조하기 위하여는 활성 물질을 적합한 부형제로 희석시켜야 한다. 다량의 부형제로 인해, 흡입 분말의 특성은 부형제의 선택에 의해 크게 영향을 받는다. 부형제를 선택하는 경우, 이의 입자 크기가 특히 중요하다. 일반적으로, 부형제가 미세할 수록, 이의 유동성은 저하된다. 그러나, 제제의 각각의 투여량을 충전하고 분할하는 경우, 예를 들면, 분말 흡입용 캡슐(inhalette)을 제조하는 경우 또는 환자가 다중투여용 흡입기를 사용하기 전에 각 투여량을 계량하는 경우, 우수한 유동성이 매우 정확한 계량을 위한 필요조건이다. 또한, 부형제의 입자 크기는 흡입기에 사용되는 경우 캡슐의 배출(emptying) 특성에 매우 중요하다. 또한, 부형제의 입자 크기는 흡입으로 전달되는 흡입성 분말 중 활성 물질의 비율에 상당한 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 활성 물질의 흡입 비율이란 용어는 호흡으로 흡입되는 경우 폐의 분지(branch)로 깊숙히 전해지는 흡입 분말의 입자를 지칭한다. 이에 요구되는 입자 크기는 1 내지 10㎛, 바람직하게는 6㎛ 미만이다.
본 발명의 목적은, (제조업자에 의해 각 캡슐로 충전되는 활성 물질 및 분말 혼합물의 양 및 흡입 과정에 의해 각 캡슐로 부터 폐로 방출 및 전달되는 활성 물질의 양의 관점에서) 정확하게 계량되고, 활성 물질이 다량의 흡입 비율로 투여될 수 있도록 하는 티오트로퓸-함유 흡입성 분말을 제조하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 흡입기를 사용하는 환자에게 투여되는 경우(참조: WO 94/28958) 또는 시험관내에서 충격기 또는 집진기를 사용하는 경우에 따라, 캡슐의 우수한 배출 특성을 보장하는 티오트로퓸-함유 흡입성 분말을 제조하는 것이다.
티오트로퓸, 특히 티오트로퓸 브로마이드가 매우 적은 용량에서도 치료학적 효능을 갖는다는 사실이, 매우 정확한 계량으로 사용되는 흡입 분말에 대해 추가의 조건을 부과한다. 치료학적 효과를 성취하는데는 흡입 분말 중에 단지 저농도의 활성 물질이 필요하기 때문에, 분말 혼합물의 고도의 균질성이 필수적이고 또한 캡슐의 하나의 배치로 부터 다음 배치까지의 분산 특성이 단지 약간만 변동되는 것이 필수적이어야 한다. 분말 혼합물의 균질성 및 분산 특성의 약간의 변동은, 활성 물질의 흡입 비율을 일정한 양으로, 가능한 최저로 변화되면서 반복적으로 방출하도록 하는데 중요하다.
따라서, 본 발명의 또다른 목적은, 고도의 균질성 및 분산 균일성을 특징으로하는 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말을 제조하는 것이다. 또한, 본 발명은, 투여되는 활성 물질의 흡입 비율이 가능한 한 최저로 변화되는 흡입 분말을 제공하고자 하는 것이다.
상기한 요건을 따르는 티오트로퓸-함유 흡입 분말이 예를 들어 문헌[WO 02/30389]에 공지되어 있다. 이들 흡입 분말은, 티오트로퓸으로 부터 형성된 하나의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 활성물질 티오트로퓸 이외에, 조 부형제 분획과 미세 부형제 분획을 혼합함으로써 수득되는 부형제를 함유함을 필수적인 특징으로 한다. 그러나, 문헌[WO 02/30389]에 공지된 이들 흡입 분말을 제조하기 위하여는, 기술적으로 복잡한 제조 방법 및 혼합 방법이 요구된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은, 위에서 언급된 문제를 해결할 뿐만 아니라, 보다 용이한 제조 기법에 의해 수득될 수 있는 흡입 분말을 제공하는 것이다.
분말 저장소 (활성 물질을 함유하는 흡입 분말이 흡입을 위해 방출되어지는 용기)로 부터의 배출 특성은, 분말-함유 캡슐을 사용하여 흡입 분말을 투여함에 있어서 반드시 그런 것은 아니나, 특히 중요한 역할을 한다. 최소 또는 저조한 배출 특성의 결과로 인해 단지 소량의 분말 제형이 분말 저장소로부터 방출되는 경우에, 활성 물질을 함유하는 흡입 분말의 상당량이 분말 저장소(예: 캡슐)에 남아서, 치료을 위해 환자에게 이용될 수 없다. 이러한 결과는, 전달된 활성 물질의 양이 목적하는 효과를 수득하는데 충분하도록 분말 혼합물 중의 활성 물질의 용량이 증가되어야 한다는 것이다.
이러한 배경에 대하여, 본 발명은 또한 우수한 배출 특성을 특징으로 하는 흡입 분말을 제공하고자 하는 것이다.
놀랍게도, 위에서 약술된 목적은 후술되는 본 발명에 따른 흡입용 분말화 제제(흡입 분말)에 의해 성취될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은, 부형제가 평균 입자 크기가 10 내지 50㎛이고, 0.5 내지 6㎛의 미세 함량이 10%이고, 비표면적이 0.1 내지 2m2/g인 것을 특징으로 하는, 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 0.001 내지 3%의 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말에 관한 것이다.
본원에서 평균 입자 크기는 건식 분산법에 의해 레이저 회절계를 사용하여 측정된 용적 분포의 50% 값을 의미한다. 유사하게, 이러한 경우에 10% 미세 함량은 레이저 회절계를 사용하여 측정된 용적 분포의 10% 값을 의미한다. 환언하면, 본 발명의 목적을 위하여, 10% 미세 함량이란 (용적 분포를 기준으로 하여) 입자량의 10%가 그 보다 작은 것으로 밝혀진 입자 크기를 의미한다.
비 표면적이란, 본 발명의 목적을 위하여, 액체 질소의 비등점에서 관측된 N2 흡수 등온선으로 부터 계산된, 질량-특이적 분말 표면적을 의미한다(Brunauer, Emmett 및 Teller의 방법).
본 발명에 있어서, 0.01 내지 2%의 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말이 바람직하다. 특히 바람직한 흡입 분말은 티오트로퓸을 약 0.03 내지 1%, 바람직하게는 0.05 내지 0.6%, 보다 바람직하게는 0.06 내지 0.3%의 양으로 함유한다. 본 발명에 있어서, 약 0.08 내지 0.22%의 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말이 특히 중요하다.
티오트로퓸은 유리 암모늄 양이온을 의미한다. 활성 물질이란 용어가 본 발명의 범위 내에서 사용되는 경우에, 이는 상응하는 짝이온과 결합된 티오트로퓸을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 짝이온(음이온)은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트일 수 있다. 이러한 음이온 중에서, 브로마이드가 바람직하다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 0.0012 내지 3.6%, 바람직하게는 0.012 내지 2.4%의 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 흡입성 분말에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 0.036 내지 1.2%, 바람직하게는 0.06 내지 0.72%, 보다 바람직하게는 0.072 내지 0.36%의 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 흡입성 분말이 특히 중요하다. 본 발명에 있어서, 약 0.0096 내지 0.264%의 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 흡입성 분말이 특히 중요하다.
본 발명에 다른 흡입 분말 중에 바람직하게는 함유된 티오트로퓸 브로마이드는 결정화 도중의 용매 분자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 티오트로퓸 브로마이드의 수화물은 본 발명에 따른 티오트로퓸-함유 흡입 분말을 제조하는데 사용된다. 가장 바람직하게는, 문헌[WO 02/30928]에 공지된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물이 사용된다. 이러한 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은, DSC에 의해 열적으로 분석될 때, 10K/분의 가열 속도에서 230±5℃의 최대 흡열을 특징으로 한다. 또한, IR 스펙트럼에서 상기 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물이 특히 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 및 720cm-1 파장에서 밴드를 가지는 것을 특징으로 한다. 최종적으로, 이러한 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은, X-레이 구조 분석에 의해 측정했을 때 a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β= 102.691°, V = 2096.96 Å3의 치수를 갖는 단순 단사정 쎌을 가진다.
따라서, 본 발명은 0.0013% 내지 3.75%, 바람직하게는 0.0125 내지 2.5%의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 함유하는 흡입용 분말에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 0.0375% 내지 1.25%, 바람직하게는 0.0625 내지 0.75%, 보다 바람직하게는 0.075% 내지 0.375%의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 함유하는 흡입 분말이 특히 중요하다. 최종적으로, 본 발명에 있어서, 0.1 내지 0.275%의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 함유하는 흡입 분말이 특히 중요하다.
본 발명의 범위 내에서 주어진 %는 다른 언급이 없는 한 항상 중량%이다.
특히 바람직한 흡입 분말에서, 부형제는 평균 입자 크기가 12 내지 35㎛, 보다 바람직하게는 13 내지 30㎛인 것을 특징으로 한다. 또한, 10% 미세 함량이 약 1 내지 4㎛, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 3㎛인 흡입 분말이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 부형제의 비 표면적이 0.2 내지 1.5m2/g, 바람직하게는 0.3 내지 1.0m2/g인 흡입 분말이 또한 바람직하다.
본 발명의 목적을 위하여 사용되는 부형제는 당업계에 공지된 통상의 방법을 사용하여 적당한 밀링 및/또는 스크리닝에 의해 제조된다. 특히, 본 발명에 따라 사용된 부형제는 상이한 평균 입자 크기를 가진 부형제를 함께 혼합하여 수득된 부형제의 혼합물이 아니다.
본 발명에 따른 인할레테(inhalette)에 사용된 흡입 분말으 제조하는데 사용될 수 있는 셍리학적으로 허용될 수 있는 부형제의 예로는, 모노삭카리드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디삭카리드(예: 락토스, 삭카로스, 말토스 또는 트레할로스), 올리고- 및 폴리삭카리드(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 또는 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘)이 포함된다. 바람직하게는, 모노- 또는 디삭카리드가 사용되나, 락토스 또는 글루코스의 사용이 바람직하며, 반드시는 아니나 특히 이들의 수화물의 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 락토스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
바람직하게는, 고 결정성의 부형제가 본 발명에 따른 분말 제형을 위해 사용된다. 이러한 결정성은 부형제가 용해될 때 방출되는 엔탈피(용액 엔탈피)에 의해 평가될 수 있다. 본 발명에 따라 가장 바람직하게 사용되는 락토스 일수화물 부형제의 경우에, ≥45 J/g, 바람직하게는 ≥50 J/g, 특히 바람직하게는 ≥52 J/g의 용액 엔탈피를 특징으로 하는 락토스를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입 분말은, 본 발명이 고려하는 문제에 적절하게, 단일 용량의 정확도 면에서 고도의 균일성을 특징으로 한다. 이는 < 8% , 바람직하게는 < 6%, 가장 바람직하게는 < 4%의 범위내이다.
출발 물질을 칭량한 후, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 부형제 및 활성 물질로 부터 흡입 분말을 제조한다. 예를 들면, 문헌[WO 02/30390]의 내용을 참조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 흡입 분말은 후술되는 실시예에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다. 이후 기재된 제조 방법에서, 성분들은 위에서 언급된 흡입 분말 조성에 기재된 중량비로 사용된다.
먼저, 부형제 및 활성 물질을 적당한 혼합 용기속에 넣는다. 사용된 활성 물질의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 보다 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 부형제 및 활성 성분을, 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 체(sieve) 또는 과립화 체를 사용하여 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 부형제를 먼저 투입한 다음에, 활성 물질을 상기 혼합 용기에 첨가한다. 이러한 혼합 공정에서, 두 개의 성분들을 배치식으로 첨가한다. 두 개의 성분을 교대적 층으로 체질하는 것이 특히 바람직하다. 활성 성분과 부형제의 혼합은, 두 성분이 여전히 첨가되는 동안에 이루어질 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 혼합은 두 개의 성분이 층층이 체질된 다음에만 수행된다.
화학적으로 제조된 후 상기 공정에 사용된 활성 물질이 앞서 언급된 입자 크기를 갖는 결정형으로 아직 수득될 수 없는 경우에는, 활성 물질을 위에서 언급된 파라미터에 일치하는 입자 크기로 분쇄할 수 있다(소위 미분화).
사용된 활성 물질이 문헌[WO 02/30928]에 기재된, 본 발명에 있어서 특히 바람직한 결정형 티오트로퓸 브로마이드 일수화물인 경우에, 아래의 공정이 결정형 활성 물질 변형을 미분화하는데 특히 적합하다는 것이 입증되었다. 당해 공정은 통상의 제분기를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 미분화는 수분의 배제하에, 보다 바람직하게는 예를 들면 질소와 같은 상응하는 불활성 기체를 사용하여 수행한다. 물질들이 입자 서로 간의 충격 및 분쇄 용기의 벽에 대한 입자의 충격에 의해 전달되는 공기 분사식 제분기를 사용하는 것이 특히 바람직한 것으로 입증되었다. 본 발명에 따르면, 바람직하게는 질소가 분쇄 가스로서 사용된다. 분쇄하기 위한 물질은 특정 압력(분쇄 압력)하에 분쇄 가스에 의해 운반된다. 본 발명의 범위내에서, 분쇄 압력은 통상적으로 약 2 내지 8bar, 바람직하게는 약 3 내지 7bar, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 6.5bar의 값으로 설정된다. 분쇄하기 위한 물질을 특정 압력(공급 압력(feed pressure))하에 공급 가스를 이용하여 공기 분사식 제분기 속에 공급한다. 본 발명의 범위내에서 약 2 내지 8bar, 바람직하게는 약 3 내지 7bar, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 6bar의 공급 압력이 만족스러운 것으로 입증되었다. 사용된 공급 가스는 또한 바람직하게는 불활성 가스, 가장 바람직하게는 질소이다. 분쇄될 물질(결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물)은 약 5 내지 35g/분, 바람직하게는 약 10 내지 30g/분의 속도로 공급될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 대상을 이에 제한하지 않으면서, 아래의 장치가 공기 분사식 제분기의 가능한 태양으로서 적합한 것으로 입증되었다: 0.8mm 내경의 분쇄 링을 가진 2 인치의 미분기(제조원: Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA). 당해 장치를 사용하여, 분쇄 공정을 바람직하게는 다음의 분쇄 파라미터에 따라 수행한다: 분쇄 압력: 약 4.5 내지 6.5bar; 공급 압력: 약 4.5 내지 6.5 bar: 분쇄 물질의 보급: 약 17 내지 21g/분.
이어서, 이와 같이 수득된 분쇄 물질을 아래의 특정 조건하에서 추가로 처리한다. 미분물질을, 40% 이상의 상대 습도, 및 15 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 35℃, 가장 바람직하게는 25 내지 30℃의 온도에서 수증기에 노출시킨다. 바람직하게는, 습도를 50 내지 95% 상대 습도, 바람직하게는 60 내지 90% 상대 습도, 가장 바람직하게는 70 내지 80% 상대 습도의 값으로 설정한다. 상대 습도(r.h.)는, 특정 온도에서 부분 증기압 및 물의 증기압의 지수를 의미한다. 바람직하게는, 상기한 분쇄 공정으로 부터 수득된 미분물질을 위에서 언급된 챔버 조건에 6시간 이상 동안 방치한다. 그러나, 바람직하게는, 미분물질을 위에서 언급된 챔버 조건에 약 12 시간 내지 48시간, 바람직하게는 약 18 내지 36 시간, 보다 바람직하게는 약 20 내지 28시간 동안 방치한다.
상기 방법에 의해 수득가능한 티오트로퓸 브로마이드의 미분물질은, 1.0㎛ 내지 3.5㎛, 바람직하게는 1.1㎛ 및 3.3㎛, 가장 바람직하게는 1.2㎛ 내지 3.0㎛의 특징적 입자 크기, 및 60% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 80% 초과의 Q(5.8)을 가진다. 특징적 값 Q(5.8)은, 입자의 용적 분포를 기준으로 하여, 5.8㎛ 이하 입자의 양을 나타낸다. 입자 크기는 본 발명의 범위내에서 레이저 회절법(Fraunhofer 회절)에 의해 측정되었다. 이러한 사항에 관한 보다 상세한 정보는 본 발명의 실험 기재에서 찾아 볼 수 있다.
또한, 상기 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 티오트로퓸 브로마이드 미분물질의 특징은 비 표면적(Specific Surface Area) 값이 2 m2/g 내지 5 m2/g, 보다 특히 2.5 m2/g 내지 4.5 m2/g, 가장 뛰어나게는 3.0 m2/g 내지 4.0 m2/g이라는 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 양상은, 본원에서 앞서 기재된 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 함량을 특징으로 하는 본 발명에 따른 흡입 분말에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 호흡기 질환, 특히 COPD 및/또는 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 흡입 분말의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입 분말은, 예를 들면 계량 챔버(예: US 4570630A에 따름) 또는 기타 수단(예: DE 36 25 685A에 따름)에 의해 저장소로 부터 단일 용량을 계량하는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 본 발명에 따른 흡입 분말은, 예를 들면 문헌[WO 94/28958]에 기술된 것과 같은 흡입기에 사용된 캡슐(소위 인할레테(inhalette))를 제조하기 위한 것) 속에 충전된다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 흡입 분말을 함유하는 캡슐은 도 1에 도시된 흡입기를 사용하여 투여한다. 이러한 흡입기는, 두 개의 윈도우(2)를 갖는 하우징(1); 데크(3)(여기에는 공기 유입구가 있고, 스크린 하우징(4)를 통해 고정된 스크린(5)이 장착된다); 데크(3)에 연결된 흡입 챔버(6)(여기에는 푸쉬 버튼(9)가 있고 푸쉬 버튼에는 두개의 뾰족한 핀(7) 및 스프링(8)으로 이동가능한 카운터가 장착된다); 마우스피스(12)(이는 스핀들(10)을 통해 하우징(1), 데크(3) 및 커버(11)에 연결되어 플립방식으로 열리거나 닫힐 수 있다); 및 유동 저항을 조정하기 위한 공기 구멍(13)을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 상기되고 도 1에 도시된 흡입기를 사용함을 특징으로 하여 호흡기 장애, 특히 COPD 및/또는 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 흡입 분말의 용도에 관한 것이다.
분말-충전된 캡슐을 사용하여 본 발명에 따른 흡입 분말을 투여하는 경우에, 합성 플라스틱 중에서 선택된, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 중에 선택된 물질로 이루어진 캡슐을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 합성 플라스틱 물질은 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트이다. 폴리에틸렌이 본 발명에 따른 특히 바람직한 캡슐 물질 중의 하나로서 사용되는 경우에, 900 내지 1000kg/m3, 바람직하게는 940 내지 980kg/m3, 보다 바람직하게는 약 960 내지 970kg/m3의 밀도를 가진 폴리에틸렌(고밀도 폴리에틸렌)을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 합성 플라스틱은 당업계에 공지된 제조 방법을 사용하여 다양하게 가공될 수 있다. 본 발명에 있어서 플라스틱의 사출 성형이 바람직하다. 이형제를 사용하지 않는 사출 성형이 특히 바람직하다. 이러한 제조 방법은 익히 규정되어 있으며 특히 반복가능성을 특징으로 한다.
또 다른 양상으로, 본 발명은, 본 발명에 따른 위에서 언급된 흡입 분말을 함유하는 위에서 언급된 캡슐에 관한 것이다. 이들 캡슐은 약 1 내지 20mg, 바람직하게는 약 3 내지 15mg, 가장 바람직하게는 약 4 내지 12mg의 흡입 분말을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 제형은 4 내지 6mg의 흡입 분말을 함유한다. 본 발명에 있어서, 본 발명에 따른 제형을 8 내지 12mg의 양으로 함유하는 흡입용 캡슐이 마찬가지로 중요하다.
또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 흡입 분말의 함량을 특징으로 하는 하나 이상의 상기 캡슐과 도 1에 따른 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 호흡기 장애, 특히 COPD 및/또는 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 흡입 분말의 함량을 특징으로 하는 위에서 언급된 캡슐의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입 분말을 함유하는 충전 캡슐은, 당업계에 공지된 방법에 의해, 빈 캡슐 속에 본 발명에 따른 흡입 분말을 충전시킴으로써 제조된다.
아래의 실시예는, 본 발명의 범위를 후술되는 예시 태양으로 제한하지 않으면서, 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하는 것이다.
출발 물질
I) 부형제
후술되는 실시예에서, 락토스-일수화물을 부형제로 사용한다. 이는 제조원[Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL]으로 부터 제품명 Lactochem Extra Fine Powder로 구입할 수 있다. 입자 크기 및 비 표면적에 대한 본 발명에 따른 조건은 상기 등급의 락토스에 의해 충족될 수 있다. 추가로, 이러한 락토스는 본 발명에 따른 락토스에 대한 위에서 언급된 바람직한 용액 엔탈피를 가진다.
II) 결정형 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 미분화
문헌[WO 02/309218]에 따라 수득가능한 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을, 분쇄 링(내경 0.8mm)을 가진 2-인치의 미분기 유형의 공기 분사식 제분기(제조원: Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA)를 사용하여 미분한다. 질소를 분쇄 가스로서 사용하여, 예를 들면 아래의 분쇄 파라미터를 설정한다:
분쇄 압력: 5.5 bar; 공급 압력: 5.5 bar; (결정형 일수화물의) 보급 또는 유도: 19g/min.
이어서, 수득된 분쇄 물질을 금속판대(sheet metal rack)상에 약 1cm의 두께로 도포하고, 아래의 기후 조건에 24 내지 24.5 시간 동안 방치한다: 온도 25 내지 30℃; 상대 습도 70 내지 80%.
측정 방법
미분된 티오트로퓸 일수화물의 입자의 측정:
측정 장비 및 셋팅
당해 장비를 제조업자의 지침에 따라 작동시킨다.
측정 장비: HELOS 레이저-회절 분광계, (SympaTec)
분산 유닛: 흡입 깔때기가 장착된 RODOS 건식 분산기(SympaTec)
샘플 양: 200 mg ±150mg
제품 공급: Vibri 진동 채널(제조원: Sympatec)
진동 채널의 진동수: 100 %까지 상승
샘플 공급의 지속시간: 15 내지 25 초 (200 mg의 경우)
촛점 길이: 100 mm (측정 범위: 0.9 내지 175㎛)
측정 시간: 약 15 초 (200 mg의 경우)
사이클 시간: 20 ms
출발/종료 시: 채널 28상에서 1 %
분산 가스: 압축 공기
압력: 3 bar
진공: 최대
평가 방법: HRLD
샘플 제조/제품 공급:
약 200mg의 시험 물질을 중량을 측정하여 한 장의 카드(card) 위에 놓는다. 또 다른 카드를 사용하여, 큰 덩어리를 모두 부순다. 이어서, 당해 분말을, (전방 가장자리로 부터 약 1cm로 부터 시작하여) 진동 채널의 앞쪽 반 부분에 미세하게 뿌린다. 측정을 개시한 후, 진동 채널의 진동수가 달라지므로, 샘플을 가능한 한 계속적으로 공급한다. 그러나, 적절한 분산을 보장하기 위하여, 제품의 양이 너무 많아서는 안된다.
II) 락토스의 입자 크기의 측정:
측정 장비 및 셋팅
당해 장비를 제조업자의 지침에 따라 작동시킨다.
측정 장비: HELOS 레이저-회절 분광계, (SympaTec)
분산 유닛: 흡입 깔때기가 장착된 RODOS 건식 분산기(SympaTec)
샘플 양: 200 mg ±100mg
제품 공급: Vibri 진동 채널(제조원: Sympatec)
진동 채널의 진동수: 100 %까지 상승
촛점 길이: 200 mm (측정 범위: 1,8 내지 350㎛)
측정 시간: 약 10 초 (200 mg의 경우)
사이클 시간: 10 ms
출발/종료 시: 채널 28상에서 1 %
분산 가스: 압축 공기
압력: 3 bar
진공: 최대
평가 방법: HRLD
샘플 제조/제품 공급:
약 200mg의 시험 물질을 중량을 측정하여 한 장의 카드(card) 위에 놓는다. 또 다른 카드를 사용하여, 큰 덩어리를 모두 부순다. 당해 분말을 진동 채널로 옮긴다. 진동 채널과 깔대기 사이에 1.2 내지 1.4mm의 갭을 만든다. 측정 개시 후, 진동 채널의 진동수를 측정의 종료에 가까울 수록 가능한 한 100%까지 계속적으로 증가시킨다.
III) 미분된 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 비 표면적의 측정 (1-포인트 B.E.T. 방법):
방법:
분말 샘플을 상이한 압력하에 질소/헬륨 대기에 노출시켜, 비 표면적을 측정한다. 샘플을 냉각시켜, 질소 분자를 입자의 표면상에 응결시킨다. 응결된 질소의 양을 질소/헬륨 혼합물의 열 전도도의 변화를 이용하여 측정하고, 샘플의 표면을 표면 질소 요구를 이용하여 계산한다. 이러한 값과 샘플의 중량을 이용하여, 비 표면적을 계산한다.
장비 및 재료
측정 장비: Monosorb(제조원: Quantachrome)
가열기: Monosorb(제조원: Quantachrome)
측정 및 건조 가스: 질소(5.0)/헬륨(4.6) 70/30 (제조원: Griesheim)
흡착물: 헬륨중의 30% 질소
냉각제: 액체 질소
측정 쎌: 모세관 튜브 (제조원: W. Pabisch GmbH&Co.KG)
교정 피크: 1000 ㎕ (제조원: Precision Sampling Corp.)
분석 저울: R 160 P (제조원: Satorius)
비 표면적의 계산:
측정된 값은 당해 장비에 의해 표시되며[m2], 통상적으로 중량 측정(무수 질량)에 의해 전환된다[cm2/g].
Aspez = 비 표면적[cm2/g]
MW = 측정된 값 [m2]
mtr = 무수 질량 [g]
10000 = 전환율 [cm2/m2]
IV) 락토스의 비 표면적의 측정 (다중-포인트 B.E.T. 방법):
방법:
분말 샘플을 상이한 압력하에 질소 대기에 노출시켜, 비 표면적을 측정한다. 샘플을 냉각시켜, 질소 분자를 입자의 표면상에 응결시킨다. 응결된 질소의 양을 당해 계 내의 압력의 저하를 이용하여 측정하고, 샘플의 비 표면을 표면 질소 요구 및 샘플의 중량을 이용하여 계산한다.
당비 장비를 제조업자의 지침에 따라 작동한다.
측정 장비 및 셋팅
측정 장비: Tri Star Multi Point BET (제조원: Micromeritics)
가열기: VacPrep 061 (제조원: Micromeritics)
가열: 약 12h/40℃
샘플 튜브: 1/2 인치; 용가재(filler rod) 사용
분석 조건: 10 포인트 BET 표면 0.1 내지 0.20 p/po
절대 압력 관용성(P. tolerance): 5.0mmHg
상대 압력 관용성: 5.0%
배출 속도: 50.0mmHg/sec.
비제한적 배출 치명성(eva f.): 10.0mmHg
배출 시간: 0.1 시간
자유 공간: 저급 듀어(Lower Dewar), 시간: 0.5h
평형 간격: 20초
최소 평형 지연: 600 초
흡착물: 질소
V) 용액의 열 (용액의 엔탈피) E c 의 측정;
용액의 엔탈피를 용액 칼로리측정계 2225 Precision Solution Calorimeter (제조원: Thermometric)를 사용하여 측정한다. 용액의 열을 (용해 과정의 결과로서) 일어나는 온도의 변화, 및 기준선으로 부터 계산된 온도의 시스템-관련 변화를 이용하여 계산한다.
앰풀을 파괴하기 전 및 후에, 정확하게 공지된 전력의 통합 가열 저항기를 사용하여 전기적 검정(electrical calibration)을 수행한다. 공지된 열 산출량을 정해진 기간 동안 시스템으로 전달하며 온도의 급등을 측정한다.
방법 및 장비 파라미터:
용액 칼로리측정계: 2225 Precision Solution Calorimeter(제조원: Thermometric)
반응 쎌: 100 ml
써미스터(thermistor) 저항: 30.0 kΩ(25℃ 경우)
교반기의 속도: 500 U/분
자동온도조절기: 2277 Thermal Activity Monitor TAM 자동온도조절기(제조원: Thermometric)
온도: 25℃ ±0.0001℃ (24시간)
측정 앰풀: Crushing 앰풀 1 ml(제조원: Thermometric)
봉인: 실리콘 마개 및 밀랍(제조원: Thermometric)
중량: 40 내지 50 mg
용매: 화학적으로 순수한 물
용매의 용적: 100 ml
욕 온도: 25℃
온도 분석력: 높음
출발 온도: -40mK (±10mK) 온도-오프셋
계면: 2280-002 TAM 부속 계면 50 Hz, (제조원: Thermometric)
소프트웨어: 윈도우용 SolCal V 1.1
평가: 메뉴 포인트 CALCULATION/ANALYSE EXPERIMEN를 사용한 자동 평가 (기준선의 역학; 앰풀의 파괴 후 검정).
전기적 검정
전기적 검정은, 앰풀의 파괴 전 1회 및 파괴 후 1회 씩, 측정 동안에 이루어진다. 앰풀의 파괴 후 검정이 본 발명에 사용된다.
열의 양: 2.5 J
가열력: 250 mW
가열 시간: 10 초
기준선의 지속시간: 5 분 (가열 전 및 후)
본 발명에 따른 분말 제형의 제조
I) 장치
예를 들어, 아래의 기계 및 장비를 사용하여 흡입 분말을 제조할 수 있다.
혼합 용기 또는 분말 혼합기: Turbulamischer 2L, 2C형 (제조원: Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel)
핸드-헬드 스크린(Hand-held screen): 0.135 mm 메쉬 체
빈 흡입 캡슐 속에 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말을 수작업으로 또는 기계식으로 충전시킨다. 아래의 장비를 사용할 수 있다.
캡슐 충전기:
MG2, G100 형 (제조원: MG2 S.r.1, I-40065 Pian di Macina di Pianopo (BO), Italy).
실시예 1
분말 혼합물
분말 혼합물을 제조하기 위하여, 299.39g의 부형제 및 0.61g의 미분된 티오트로퓸 브로마이드-일수화물을 사용한다. 생성된 300g의 흡입 분말 중에, 활성 물질의 함량은 0.2% 이다(티오트로퓸 기준).
약 40 내지 45g의 부형제를, 메쉬 크기가 0.315mm인 핸드-헬드 스크린을 통해 적당한 혼합 용기에 넣는다. 이어서, 약 90 내지 110mg 배치의 티오트로퓸 브로마이드-일수화물 및 약 40 내지 45g 배치의 부형제를 교대적인 층으로 스크리닝한다. 부형제 및 활성 물질을 각각 7 및 6개 층에 첨가한다.
스크리닝되어진, 성분들을 혼합한다(혼합 속도 900rpm). 최종 혼합물을 핸드-헬드 스크린을 통해 2회 이상 통과시킨 다음, 900rpm으로 다시 혼합한다.
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여, 적합한 비닐 캡슐 속에 충전되는 경우, 예를 들면 아래의 흡입용 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있는 흡입 분말을 수득할 수 있다.
실시예 2:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0113 mg
락토스 일수화물*): 5.4887 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 17.9㎛;
10% 미세 함량: 2.3㎛;
비 표면적: 0.61m2/g
실시예 3:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0113 mg
락토스 일수화물*): 5.4887 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 18.5㎛;
10% 미세 함량: 2.2㎛;
비 표면적: 0.83m2/g
실시예 4:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0113 mg
락토스 일수화물*): 5.4887 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 21.6㎛;
10% 미세 함량: 2.5㎛;
비 표면적: 0.59m2/g
실시예 5:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0113 mg
락토스 일수화물*): 5.4887 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 16.0㎛;
10% 미세 함량: 2.0㎛;
비 표면적: 0.79m2/g
실시예 6:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물*): 5.4775 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 17.9㎛;
10% 미세 함량: 2.3㎛;
비 표면적: 0.61m2/g
실시예 7:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물*): 5.4775 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 18.5㎛;
10% 미세 함량: 2.2㎛;
비 표면적: 0.83m2/g
실시예 8:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물*): 5.4775 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 21.6㎛;
10% 미세 함량: 2.5㎛;
비 표면적: 0.59m2/g
실시예 9:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물*): 5.4775 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 16.0㎛;
10% 미세 함량: 2.0㎛;
비 표면적: 0.79m2/g
실시예 10:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0056 mg
락토스 일수화물*): 5.4944 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 17.9㎛;
10% 미세 함량: 2.3㎛;
비 표면적: 0.61m2/g
실시예 11:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0056 mg
락토스 일수화물*): 5.4944 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 18.5㎛;
10% 미세 함량: 2.2㎛;
비 표면적: 0.83m2/g
실시예 12:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0056 mg
락토스 일수화물*): 5.4944 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 21.6㎛;
10% 미세 함량: 2.5㎛;
비 표면적: 0.59m2/g
실시예 13:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0056 mg
락토스 일수화물*): 5.4944 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 105.5mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 16.0㎛;
10% 미세 함량: 2.0㎛;
비 표면적: 0.79m2/g
실시예 14:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0056 mg
락토스 일수화물*): 9.9944 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 110.0mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 17.9㎛;
10% 미세 함량: 2.3㎛;
비 표면적: 0.61m2/g
실시예 15:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0113 mg
락토스 일수화물*): 9.9887 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 110.0mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 18.5㎛;
10% 미세 함량: 2.2㎛;
비 표면적: 0.83m2/g
실시예 16:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0225 mg
락토스 일수화물*): 9.9775 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 110.0mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 21.6㎛;
10% 미세 함량: 2.5㎛;
비 표면적: 0.59m2/g
실시예 17:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0125 mg
락토스 일수화물*): 9.9875 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 110.0mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 17.9㎛;
10% 미세 함량: 2.3㎛;
비 표면적: 0.61m2/g
실시예 18:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0125 mg
락토스 일수화물*): 9.9875 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 110.0mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 18.5㎛;
10% 미세 함량: 2.2㎛;
비 표면적: 0.83m2/g
실시예 19:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0125 mg
락토스 일수화물*): 9.9875 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 110.0mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 21.6㎛;
10% 미세 함량: 2.5㎛;
비 표면적: 0.59m2/g
실시예 20:
티오트로퓸 브로마이드 일수화물: 0.0125 mg
락토스 일수화물*): 9.9875 mg
폴리에틸렌 캡슐: 100.0 mg
총량: 110.0mg
*) 당해 부형제는 아래의 파라미터를 특징으로 한다:
평균 입자 크기: 16.0㎛;
10% 미세 함량: 2.0㎛;
비 표면적: 0.79m2/g
본 발명은 티오트로퓸을 함유하는 흡입용 분말화된 제제, 이의 제조방법, 및 호흡 장애 치료용, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 및 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 부형제가 평균 입자 크기가 10 내지 50㎛이고, 0.5 내지 6㎛의 미세 함량이 10%이고, 비표면적이 0.1 내지 2m2/g인 것을 특징으로 하는, 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 0.001 내지 3%의 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말.
  2. 제1항에 있어서, 티오트로퓸이 이의 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 흡입 분말.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 부형제가 모노삭카리드, 디삭카리드, 올리고- 및 폴리삭카리드, 폴리알코올 또는 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입 분말.
  4. 제3항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 부형제가 글루코스, 아라비노스, 락토스, 삭카로스, 말토스 및 트레할로스, 및 임의로 이들의 수화물 형태 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입 분말.
  5. 호흡기 장애, 특히 COPD 및/또는 천식을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 흡입 분말의 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 흡입 분말을 함유하는 캡슐.
  7. 제6항에 있어서, 캡슐 물질이 합성 플라스틱으로 이루어진 것을 특징으로 하는 캡슐.
  8. 제7항에 있어서, 캡슐 물질이 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 흡입용 분말 약 1 내지 20mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  10. 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 캡슐, 및 분말-충전된 캡슐로 부터 흡입 분말을 투여하는데 사용될 수 있는 흡입기로 이루어진 흡입 키트.
  11. 제10항에 있어서, 흡입기가, 두 개의 윈도우(2)를 갖는 하우징(1); 데크(3)(여기에는 공기 유입구가 있고, 스크린 하우징(4)를 통해 고정된 스크린(5)이 장착된다); 데크(3)에 연결된 흡입 챔버(6)(여기에는 푸쉬 버튼(9)가 있고 푸쉬 버튼에는 두개의 뾰족한 핀(7) 및 스프링(8)으로 이동가능한 카운터가 장착된다); 마우스피스(12)(이는 스핀들(10)을 통해 하우징(1), 데크(3) 및 커버(11)에 연결되어 플립방식으로 열리거나 닫힐 수 있다); 및 유동 저항을 조정하기 위한 공기 구멍(13)을 특징으로 하는 흡입 키트.
KR1020057009548A 2002-11-28 2003-11-19 티오트로퓸을 함유하는 흡입용 분말 제형 KR101066805B1 (ko)

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006016904A1 (de) * 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator
DE102008014025A1 (de) 2008-03-13 2009-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator und Sieb für einen Inhalator
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
KR101805958B1 (ko) * 2010-08-03 2017-12-07 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 건조 분말 제제
BR112015010601B1 (pt) * 2012-11-09 2022-07-19 Civitas Therapeutics, Inc. Composição farmacêutica e uso da composição
KR101748796B1 (ko) * 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
KR101728116B1 (ko) * 2015-11-03 2017-04-18 한미약품 주식회사 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물
CN111514418B (zh) * 2019-06-12 2022-01-14 中南大学湘雅二医院 一种自吸式经鼻粉末材料给送装置

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4318455A1 (de) * 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
CA2347856C (en) * 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
AU757008B2 (en) * 2000-10-12 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel tiotropium-containing inhalation powder
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
ATE339951T1 (de) * 2002-04-04 2006-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pulverzubereitungen zur inhalation
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium

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