CN1717225A - 供吸入用的含噻托铵的粉状制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及供吸入用的含噻托铵的粉末状制剂、它们的制备方法，及它们在制备用于治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘的药物中的用途。

Description

供吸入用的含噻托铵的粉状制剂
技术领域
本发明涉及供吸入用的含噻托铵(tiotropium)的粉末状制剂、制备它们的方法，及它们在制备用于治疗呼吸系统疾病，尤其是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的药物组合物中的用途。
背景技术
自欧洲专利申请EP 418 716 A1中已知噻托溴铵，其具有以下化学结构：
Figure A20038010459900031
噻托溴铵是一种具有持久活性的高效抗胆碱能药，其可用于治疗呼吸系统疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘。术语噻托铵是指游离铵阳离子。
为治疗上述疾病，通过吸入来给予该活性物质是有利的。除了以计量气雾剂及可吸入溶液的形式来给予支气管活性化合物之外，含活性物质的可吸入粉末的使用尤为重要。
对于具有特别高的功效的活性物质，每单次剂量仅需要少量的该活性物质以达到所要的疗效。在该情况下，活性物质必须用合适的赋形剂来稀释，以制备可吸入的粉末。由于赋形剂的量极大，因此赋形剂的选择严重影响该可吸入的粉末的特性。当选择赋形剂时，其粒径尤为重要。一般而言，赋形剂愈细微，其流动特性愈差。然而，当封装或分割制剂的个别剂量时，例如当制造供粉末吸入用的胶囊(吸入管(inhaletten))或当病人在使用多剂量吸入器之前计量个别剂量时，好的流动特性是高精确计量的先决条件。此外，赋形剂的粒径对于胶囊在用于吸入器时的排空特征极其重要。还发现赋形剂的粒径对被输送用于吸入的可吸入粉末中的活性物质的部分影响较大。该术语“活性物质的可吸入部分”是指当通过呼吸而吸入时，被传送至肺部分支的深处的该可吸入粉末的颗粒。所需要的粒径在1至10μm之间，优选小于6μm。
发明内容
本发明的目的在于制备一种含噻托铵的可吸入粉末，当该粉末被精确计量(依据填充到每个胶囊的活性物质与粉末混合物的量，及通过吸入过程自每个胶囊释放并输送至肺部的活性物质的量)使得在批次之间仅具有轻微偏差时，可使该活性物质以较大可吸入部分被给药。本发明的另一目的在于制备一种含噻托铵的可吸入粉末，无论其是否通过吸入器(例如，于WO94/28958中所述)或通过压紧器或撞击器在活体外给药于病人，其可保证胶囊的良好排空特征。
噻托铵，尤其是噻托溴铵，即使在极低剂量也具有治疗功效的事实，对高精确度计量使用的可吸入粉末强加了进一步的限制条件。因为在该可吸入粉末中仅需要低浓度的活性物质来达到该疗效，因此该粉末混合物的高度均一性及其自一批次的胶囊至下一批次在分散特征中仅具有轻微的波动是必要的。该粉末混合物的均一性及在分散特性中的较小波动对于保证活性物质的可吸入部分以恒定量且以最低可能的变化而重复(reproducibly)释放而言极其关键。
因此，本发明的又一目的为制备含噻托铵的可吸入粉末，其特征在于具有分散的高度均一性及一致性。本发明还提供了一种可吸入粉末，其允许以最低可能的变化来给予该活性物质的可吸入部分。
例如自WO 02/30389可知符合上列要求的含噻托铵的可吸入粉末。这些可吸入粉末的基本特征在于它们除了包含以自噻托铵所形成的可药用盐中的一种形式的活性物质噻托铵之外，还包含通过混合较粗糙赋形剂部分(fraction)与较细微赋形剂部分而获得的赋形剂。然而，为了制备WO02/30389中已知的这些可吸入粉末，技术上需要复杂制造及混合方法。因此，本发明的又一目的在于提供不仅可解决上述问题而且可通过较容易的制备技术方法而获得的可吸入粉末。
自该粉末储存器(含该活性物质的可吸入粉末自其被释放出来供吸入用的容器)排空的特征，特别(但不限于)在使用含粉末的胶囊来给予可吸入粉末中起重要作用。若由于最低或较差排空特征而导致仅少量的粉状制剂自该粉末储存器被释放，则大量的含该活性物质的可吸入粉末被遗留在该粉末储存器(例如胶囊)中，而不能被病人用于治疗。此结果导致必须增加该粉末混合物中活性物质的剂量，使得所输送的活性物质的量足以产生所要的疗效。
鉴于此背景，本发明还提供了一种也以极佳排空特征为特征的可吸入粉末。
具体实施方式
令人惊奇地发现，可通过根据下文所述的本发明的供吸入用的粉末状制剂(可吸入粉末)来实现上文概述的目的。
因此，本发明涉及含混合有生理学上可接受的赋形剂的0.001至3％的噻托铵的可吸入粉末，其特征在于该赋形剂具有10-50μm的平均粒径、具有10％的0.5-6μm的细微粒子部分(fine content)及具有0.1至2m2/g的比表面积。
通过平均粒径，指的是通过干燥分散方法使用激光衍射仪所测量的体积分布值的50％。类似地，在此情况中的10％的细微粒子部分是指使用激光衍射仪所测量的体积分布的10％值。换言之，为了本发明的目的，该10％细微粒子部分表示低于该值的粒子尺寸，可发现有10％的粒子量(基于该体积分布)。
通过比表面积，指的是为了本发明的目的，自N2吸收等温线(其可在液态氮的沸点观测到)(Brunauer、Emmett和Teller的方法)所计算的比质量的粉末表面积。
根据本发明，含0.01至2％的噻托铵的可吸入粉末是优选。特别优选的可吸入粉末所含噻托铵的量为约0.03至1％，优选0.05至0.6％，更优选0.06至0.3％。最后，根据本发明含约0.08至0.22％噻托铵的可吸入粉末尤其重要。
通过噻托铵指的是游离铵阳离子。在本发明的范围之内使用术语活性物质之处，应被理解为是指组合有相应的反离子的噻托铵。该反离子(阴离子)可优选为氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在这些阴离子中，优选溴化物。
因此，本发明优选涉及含0.0012至3.6％、优选0.012至2.4％的噻托溴铵的可吸入粉末。根据本发明，含约0.036至1.2％、优选0.06至0.72％、更优选0.072至0.36％的噻托溴铵的可吸入粉末尤为重要。根据本发明，含约0.096至0.264％的噻托溴铵的可吸入粉末尤为重要。
根据本发明，可吸入粉末中优选包含的噻托溴铵在结晶过程中可包括溶剂分子。优选地，噻托溴铵的水合物可被用于制备含根据本发明的可吸入粉末的噻托铵。最优选地，使用WO 02/30928中已知的结晶噻托溴铵单水合物。此结晶噻托溴铵单水合物的特征在于：当通过DSC进行热分析时，于10K/分钟的加热速率下在230±5℃为吸热最大值。其特征还在于：在IR光谱中，其具有尤其位于3570、3410、3105、1730、1260、1035及720cm-1波长下的谱带。最后，此结晶噻托溴铵单水合物具有简单单斜晶单元，其通过单晶体X-射线结构分析所测定的尺寸如下：a＝18.0774
Figure A20038010459900061
b＝11.9711 c＝9.9321 β＝102.69l°，V＝2096.96A3。
因此，本发明涉及含0.0013至3.75％、优选0.0125至2.5％的噻托溴铵单水合物的供吸入用的粉末。根据本发明，含约0.0375至1.25％、优选0.0625至0.75％、更优选0.075至0.375％的噻托溴铵单水合物的可吸入粉末尤其重要。最后，根据本发明，含约0.1至0.275％的噻托溴铵单水合物的可吸入粉末尤为重要。
在本发明范围之内给定的百分数始终为重量百分比，除非特别说明与此不同。
在特别优选的可吸入粉末中，该赋形剂的特征在于：其平均粒径为12至35μm，更优选为13至30μm。还特别优选的是其中10％的细微粒子部分为约1至4μm、优选约1.5至3μm的可吸入粉末。
根据本发明还优选的是其中赋形剂具有0.2至1.5m2/g、优选0.3至1.0m2/g的比表面积的可吸入粉末。
利用本领域已知的常规方法以合适的碾磨和/或筛滤来制备用于本发明目的的赋形剂。特别地，根据本发明所用的赋形剂不是将具有不同平均粒径的赋形剂部分相混合而获得的赋形剂混合物。
可用来制备用于本发明的吸入管的可吸入粉末的生理学上可接受的赋形剂的实例包括，例如单醣(如葡萄糖或阿拉伯糖)、二醣(如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡醣及多醣(如右旋糖酐)、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、或盐类(如氯化钠、碳酸钙)。优选使用单醣或二醣，而优选者是使用乳糖或葡萄糖，特别是但不限于其水合物的形式。以本发明目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选的。
优选地，将具有高结晶度的赋形剂用于根据本发明的粉状制剂。此结晶度可通过当该赋形剂溶解时所释放的焓(溶解焓)来评定。在根据本发明最优选使用的乳糖单水合物赋形剂的情况下，优选使用具有以下特征的乳糖：其溶解焓≥45J/g，优选≥50J/g，特别优选≥52J/g。
根据本发明的可吸入粉末的特征(根据本发明所基于的问题)在于：在单次剂量的精确度意义上高度均一性。此范围为＜8％、优选＜6％、更优选＜4％。
在已称量起始材料之后，通过使用本领域已知的方法自赋形剂及活性物质制备该可吸入粉末。举例而言，可参考WO 02/30390所公开的内容。因此，根据本发明的可吸入粉末可通过例如下文所描述的方法来获得。在下文所述的制备方法中，这些成分以可吸入粉末的上述组合物中所述的重量比来使用。
首先，将赋形剂及活性物质置于合适的混合容器中。所使用的活性物质的平均粒径为0.5至10μm，优选1至6μm，最优选2至5μm。优选使用具有0.1至2mm、优选0.3至1mm、最优选0.3至0.6mm的网目尺寸的筛或粒化筛来添加该赋形剂及活性物质。优选是首先放入该赋形剂，接着再将该活性物质添加至该混合容器。在此混合过程中，优选是以批量方式添加这两种成分。特别优选是以交替层形式筛滤(sieve)该两种成分。可仍在添加这两种成分时，将赋形剂与活性物质混合。然而，优选是仅在这两种成分已被逐层筛滤时，才进行混合。
若在化学制备之后，用于上述过程的活性物质尚未达成其具有前述粒径的结晶体形态，可将其碾碎成符合前述参数的粒径(所谓的微粉化)。
若所使用的活性物质为WO 02/30928中公开的结晶噻托溴铵单水合物(其为根据本发明特别优选的)，则下列过程被证实特别适用于微粉化此结晶活性物质变形。可使用常规的碾磨机来进行该过程。优选在排除湿气、更优选在使用相应惰性气体(例如氮气)的条件下来完成该微粉化。已证实尤其优选是使用空气喷射碾磨机，其中该材料通过粒子的相互冲击及冲击该研磨容器的器壁而被粉碎。根据本发明，优选使用氮气作为研磨气体。通过研磨气体，在特定压力(碾磨压力)下传送用于研磨的材料。在本发明的范围内，该研磨压力通常被设定为约2至8巴，优选为约3至7巴，最优选为约3.5至6.5巴。将用于研磨的材料在特定压力下(进料压力)下通过进料气体输送到该空气喷射碾磨机中。在本发明的范围内，已证实令人满意的进料压力为约2至8巴，优选为约3至7巴且最优选为约3.5至6巴。所使用的进料气体也优选为惰性气体，而且最优选为氮气。待研磨的材料(结晶噻托溴铵单水合物)可以约5-35g/分钟、优选为约10-30g/分钟的速率进料。
举例而言，在未限定本发明主题的条件下，下列装置已被证实适用于充当空气喷射碾磨机可能的实施方案：由Messrs Sturtevant Inc.，348 CircuitStreet，Hanover，MA 02239，USA制造的具有研磨环、0.8mm孔径的2英寸的粉碎机。使用此装置，优选通过下列研磨参数来进行该研磨过程：研磨压力：约4.5-6.5巴；进料压力：约4.5-6.5巴；研磨材料的供应：约17-21g/分钟。
接着，在下列特定条件下进一步处理由此获得的研磨材料。将该微粉物曝露于至少40％的相对湿度及15-40℃、优选20-35℃、最优选25-30℃的温度的水蒸气中。将湿度优选设定为50-95％r.h.，优选为60-90％r.h.，最优选为70-80％r.h.。通过相对湿度(r.h.)，是指该部分蒸汽压力与所讨论的温度下的水蒸汽压力的比例。优选使自前述研磨过程所获得的微粉物经受前述腔室条件至少6小时的时间。然而，该微粉物优选经受上述的腔室条件约12至48小时，优选为约18至36小时，更优选为约20至28小时。
通过上述方法获得的噻托溴铵的微粉物具有1.0μm至3.5μm、优选1.1μm至3.3μm、最优选1.2μm至3.0μm的特征性粒径；且具有大于60％、优选大于70％、最优选大于80％的Q(5.8)。特征值Q(5.8)表示基于该粒子的体积分布，低于5.8μm的粒子量。在本发明的范围内粒径是通过激光衍射(Fraunhofer衍射)而测定。于本发明的实验性的描述中可发现关于此主题的更为详细的信息。
根据本发明的通过前述过程而制备的噻托铵微粉物的特征为其比表面积值在2m2/g至5m2/g、更特别在2.5m2/g至4.5m2/g、且最显著在3.0m2/g至4.0m2/g的范围内。
本发明的尤其优选的方面涉及根据本发明的可吸入粉末，其特征在于上文所述的噻托溴铵单水合物微粉物的含量。
本发明进一步涉及根据本发明的可吸入粉末在制备用于治疗呼吸系统疾病，尤其是治疗COPD和/或哮喘的药物组合物中的用途。
根据本发明的可吸入粉末可例如使用吸入器来给药，该吸入器通过测量室(例如，根据US 4570630A)或通过其他构件(例如，根据DE 3625685A)自贮器计量单次剂量。然而，根据本发明的可吸入粉末优选被封装入胶囊中(以制造所谓的吸入物inhalettes)，其用于例如在WO 94/28958中所述的吸入器。
含有根据本发明的可吸入粉末的胶囊最优选通过图1所示的吸入器来给药。此吸入器的特征在于：包含两个窗口2的外壳1；盖板(deck)3，其中有多个空气入口且其配备有通过网筛套4保护的网筛5；连接至盖板3的吸入室6，其上有按钮9，该按钮9配备有两个尖状栓7且与弹簧8相反方向移动；及吸嘴(mouthpiece)12，其通过轴10而连接至外壳1、盖板3及外罩11，以使该吸嘴能轻按(flip)翻开或关闭；及可用于调节流阻的气孔13。
本发明进一步涉及根据本发明的可吸入粉末在制备用于治疗呼吸系统疾病，尤其是治疗COPD和/或哮喘的药物组合物中的用途，其特征在于使用前述及图1所示的吸入器。
为了用装填粉末的胶囊来给予根据本发明的可吸入粉末，尤其优选是使用选自下列合成塑料，最优选是选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二甲酸乙二醇酯的材料的胶囊。尤其优选的合成塑料材料为聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。若使用根据本发明的尤其优选的聚乙烯作为该胶囊材料中的一种，则优选使用密度为900至1000kg/m3、优选940-980kg/m3、更优选约960-970kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)。
根据本发明的合成塑料可使用本领域中已知的制造方法以各种方式来进行处理。根据本发明，优选是塑料的注射模塑法。尤其优选是不使用脱模剂的注射模塑法。详细说明了该生产方法且其特征在于特别可进行再生产。
本发明的另一方面涉及包含根据本发明的上述可吸入粉末的上述胶囊。这些胶囊可含约1至20mg、优选约3至15mg、最优选约4至12mg的可吸入粉末。根据本发明的优选制剂含4至6mg的可吸入粉末。根据本发明，同等重要的是供吸入用的含8至12mg的根据本发明的制剂的胶囊。
本发明还涉及包括根据本发明的可吸入粉末的含量为特征的一个或多个上述胶囊且与根据图1的吸入器相结合而组成的吸入装置(inhalation kit)。
本发明还涉及以根据本发明的可吸入粉末的含量为特征的上述胶囊，于制备用以治疗呼吸系统疾病、尤其用以治疗CODP和/或哮喘的药物组合物中的使用。
通过本领域已知的方法，将根据本发明的可吸入粉末填充空的胶囊，制备得到含有根据本发明的可吸入粉末的填满的胶囊。
下列实施例用于详细说明本发明，而非将本发明的范围限定于下面的示例性的实施例。
起始材料
I)赋形剂：
在下列实施例中，使用乳糖-单水合物作为赋形剂。其获自例如BorculoDomo Ingredients，Borculo/NL，产品名称Lactochem Extra Fine Powder。此等级的乳糖符合根据本发明的关于粒径及比表面积的规格。此外，该乳糖具有上述本发明乳糖的优选的溶解焓值。
II)结晶噻托溴铵单水合物的微粉化：
通过空气喷射碾磨机来微粉化根据WO 02/30928而获得的噻托溴铵单水合物，该空气喷射碾磨机是由Messrs Sturtevant Inc.，348 Circuit Street，Hanover，MA 02239，USA所制造的具有研磨环、0.8mm孔的2英寸粉碎机类型。用氮气作为研磨气体，将下列研磨参数设定为，例如：
研磨压力：5.5巴；进料压力：5.5巴；(结晶单水合物的)供应或流速：19g/分钟。
接着，将所获得的研磨材料以约1cm的层厚度分散于薄片金属支架上，并经下列气候条件处理24-24.5小时：温度：25-30℃；相对湿度：70-80％。
测量方法：
测定微粉化的噻托铵单水合物的粒径：
测量设备及设定
根据制造者的说明来操作该设备。
测量设备：HELOS激光-衍射光谱仪，(SympaTec)
分散元件：具有抽滤漏斗的RODOS干式分散器，(SympaTec)
试样量：200mg±150mg
产品进料：Vibri振动槽，Messrs.Sympatec
振动槽的频率：上升至100％
试样进料持续时间：15至25秒(于200mg的状况下)
焦距：100mm(测量范围：0.9-175μm)
测量时间：约15秒(于200mg的状况下)
循环时间：20ms
开始/结束于：1％在槽28上
分散气体：压缩空气
压力：3巴
真空：最大
评定方法：HRLD
试样制剂/产品进料：
将约200mg的测试物质称量至一卡片上。使用另一卡片将所有较大块打碎。接着将粉末细微地撒在该振动槽的前半部分(自距前沿约1cm处开始)。在测量开始之后，改变该振动槽的频率，使得试样尽可能连续地进料。然而，产品量也不应过大，以保证充分分散。
II)测定乳糖的粒径：
测量设备及设定：
根据制造者的说明来操作该设备。
测量设备：HELOS激光-衍射光谱仪，(SympaTec)
分散元件：具有抽滤漏斗的RODOS干式分散器，(SympaTec)
试样量：200mg±100mg
产品进料：Vibri振动槽，Messrs.Sympatec
振动槽的频率：上升至100％
焦距：200mm(测量范围：1.8-350μm)
测量时间：约10秒(于200mg的状况下)
循环时间：10ms
开始/结束于：1％在槽28上
分散气体：压缩空气
压力：3巴
真空：最大
评定方法：HRLD
试样制备/产品进料：
将约200mg的测试物质称量至一卡片上。使用另一卡片将所有较大块打碎。接着将粉末转移至振动槽中。在振动槽与漏斗之间设定1.2至1.4mm的间隙。在测量开始之后，尽可能连续地增加振动槽的频率以在测量结束时达到100％。
III)测定经微粉化的噻托溴铵单水合物的比表面积(1点BET方法)：
方法：
通过将粉末试样曝露于不同压力的氮/氦大气中，来测定其比表面。冷却该试样，导致氮分子凝结于粒子的表面上。通过氮/氦混合物的热传导性的改变来测定凝结的氮的量，且通过表面需氮量来计算试样的表面。利用此值及试样的重量，来计算比表面。
设备及材料：
测量设备：Monosorb，Messrs Quantachrome
加热器：Monotektor，Messrs Quantachrome
测量及干燥气体：氮气(5.0)/氦气(4.6)70/30，Messer Griesheim
被吸附物：于氦气中30％的氮气
冷却剂：液态氮
测量池(Measuring cell)：通过毛细管，Messrs.W.Pabisch GmbH&Co.KG
校正峰值：1000μl，Messrs.Precision Sampling Corp.
分析标度(analytical scale)：R 160P，Messrs.Satorius
计算比表面：
所测量的值通过设备以[m2]表示，并通常被转换成以重量计[cm2/g](干燥质量)：
Figure A20038010459900121
Aspez＝比表面[cm2/g]MW＝测量值[m2]mtr＝干燥质量[g]10000＝换算系数[cm2/m2]
IV)测定乳糖的比表面积(多点BET方法)：
方法：
通过将粉末试样曝露于不同压力的氮大气中，来测定其比表面。冷却该试样，导致氮分子凝结于粒子的表面上。通过系统中压力的降低来测定凝结的氮的量，且通过该表面需氮量及试样的重量来计算试样的比表面。
根据制造者的说明来操作该设备。
测量设备及设定：
测量设备：Tri Star Multi Point BET，Messrs Micromeritics
加热器：VacPrep 061，Messrs.Micromeritics
加热：约12小时/40℃
试样管：1/2英寸；使用填充杆(filler rod)
分析条件：10点BET表面0.1至0.20p/p0
绝对P.耐受性：5.0mmHg
相对P.耐受性：5.0％
抽空速率：50.0mmHg/sec.
未限定的抽空频率：10.0mmHg
抽空时间：0.1小时
自由空间：Lower Dewa，时间：0.5小时
平衡间隔：20秒
最小平衡延迟：600秒
吸附质：氮气
V)测定溶解的热量(溶解焓)Ec：
通过由Messrs.Thermometric所制造的溶解热量计2225 PrecisionSolution Calorimeter来测定该溶解焓。
通过温度改变的发生(由该溶解过程引起)及自基线所计算的与系统相关的温度的改变来计算溶解的热量。
在打碎安瓿(ampoule)之前及之后，通过具有精确的已知功率的集成加热电阻器来进行电校正。将已知的热输出经过固定时期输送至该系统并测定温度的跃升。
方法及设备参数：
溶解热量计：2225精密溶液热量计(2225 Precision SolutionCalorimeter)，Messrs Thermometric
反应池：100ml
热敏电阻器电阻：30.0kΩ(在25℃)
搅拌速率：500U/分钟
恒温器：2277热活动监控器(Thermal Activity Monitor)TAM的恒温器，Messrs Thermometric
温度：25℃±0.0001℃(经24小时)
测量安瓿：压碎安瓿1ml，Messrs Thermometric
密封：硅塞或蜂蜡，Messrs.Thermometric
重量：40至50mg
溶剂：化学纯水
溶剂体积：100ml
浴温：25℃
温度分辨率：高
起始温度：-40mK(±10mK)温度偏移
界面：2280-002TAM附件界面50Hz，Messrs Thermometric
软体：用于WINDOWS的SolCal V1.1
评定：通过Menu point CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT自动评定。(基线的动力学；安瓿破裂之后的校正)。
电校正：
电校正发生在测量期间，在安瓿破碎之前及之后各进行一次。将在安瓿破碎之后的校正用于评定。
热量：2.5J
加热功率：500nW
加热时间：10秒
基线的持续时间：5分钟(加热之前及之后)
根据本发明的粉状制剂的制备：
I)装置
举例而言，可将下列机器及设备用于制备可吸入粉末：
混合容器或粉末混合器：Turbulamischer 2L，型号2C；由Willy A.Bachofen AG，CH-4500 Basel制造
手持网筛：0.135mm网目尺寸
可用手或机械地将含噻托铵的可吸入粉末装入空的吸入胶囊。可使用下列设备。
胶囊填充机器：
MG2，型号G100，制造者：MG2S.r.l，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，Italy
实施例1：
粉末混合物：
为制备该粉末混合物，使用299.39g赋形剂及0.61g微粉化的噻托溴铵-单水合物。在所得的300g的可吸入粉末中，该活性物质的含量为0.2％(基于噻托铵)。
通过具有0.315mm网目尺寸的手持网筛将约40-45g的赋形剂置于合适的混合容器中。接着，将每批约90-110mg的噻托溴铵-单水合物及每批约40-45g的赋形剂以交替层的形式筛入。分别添加7层的赋形剂及6层的活性物质。
在筛入之后，接着混合(混合速率900rpm)各成份。使最终混合物再通过手持网筛两次，并然后以900rpm的速度再混合。
使用实施例1中所述的方法，可获得可吸入的粉末，当封装入合适的塑料胶囊中时，其可用于产生下列供吸入用的胶囊，例如：
实施例2：
噻托溴铵单水合物：                0.0113mg
乳糖单水合物*)：                 5.4887mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                            105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                        17.9μm；
10％细微粒子部分：                2.3μm；：
比表面：                          0.61m2/g；
实施例3：
噻托溴铵单水合物：                0.0113mg
乳糖单水合物*)：                 5.4887mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                          105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                      18.5μm；
10％细微粒子部分：              2.2μm；
比表面：                        0.83m2/g；
实施例4：
噻托溴铵单水合物：              0.0113mg
乳糖单水合物*)：               5.4887mg
聚乙烯胶囊：                    100.0mg
总计：                          105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                      21.6μm；
10％细微粒子部分：              2.5μm；
比表面：                        0.59m2/g；
实施例5：
噻托溴铵单水合物：              0.0113mg
乳糖单水合物*)：               5.4887mg
聚乙烯胶囊：                    100.0mg
总计：                          105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                      16.0μm；
10％细微粒子部分：              2.0μm；
比表面：                        0.79m2/g；
实施例6：
噻托溴铵单水合物：              0.0225mg
乳糖单水合物*)：               5.4775mg
聚乙烯胶囊：                    100.0mg
总计：                          105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                        17.9μm；
10％细微粒子部分：                2.3μm；
比表面：                          0.61m2/g；
实施例7：
噻托溴铵单水合物：                0.0225mg
乳糖单水合物*)：                 5.4775mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                            105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                        18.5μm；
10％细微粒子部分：                2.2μm；
比表面：                          0.83m2/g；
实施例8：
噻托溴铵单水合物：                0.0225mg
乳糖单水合物*)：                 5.4775mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                            105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                        21.6μm；
10％细微粒子部分：                2.5μm；
比表面：                          0.59m2/g；
实施例9：
噻托溴铵单水合物：                0.0225mg
乳糖单水合物*)：                 5.4775mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                            105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                    16.0μm；
10％细微粒子部分：            2.0μm；
比表面：                      0.79m2/g；
实施例10：
噻托溴铵单水合物：            0.0056mg
乳糖单水合物*)：             5.4944mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总计：                        105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                    17.9μm；
10％细微粒子部分：            2.3μm；
比表面：                      0.61m2/g；
实施例11：
噻托溴铵单水合物：            0.0056mg
乳糖单水合物*)：             5.4944mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总计：                        105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                    18.5μm；
10％细微粒子部分：            2.2μm；
比表面：                      0.83m2/g；
实施例12：
噻托溴铵单水合物：            0.0056mg
乳糖单水合物*)：             5.4944mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总计：                        105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                    21.6μm；
10％细微粒子部分：               2.5μm；
比表面：                         0.59m2/g；
实施例13：
噻托溴铵单水合物：               0.0056mg
乳糖单水合物*)：                5.4944mg
聚乙烯胶囊：                     100.0mg
总计：                           105.5mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                       16.0μm；
10％细微粒子部分：               2.0μm；
比表面：                         0.79m2/g；
实施例14：
噻托溴铵单水合物：               0.0056mg
乳糖单水合物*)：                9.9944mg
聚乙烯胶囊：                     100.0mg
总计：                           110.0mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                       17.9μm；
10％细微粒子部分：               2.3μm；
比表面：                         0.61m2/g；
实施例15：
噻托溴铵单水合物：               0.0113mg
乳糖单水合物*)：                9.9887mg
聚乙烯胶囊：                     100.0mg
总计：                           110.0mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                       18.5μm；
10％细微粒子部分：               2.2μm；
比表面：                     0.83m2/g；
实施例16：
噻托溴铵单水合物：           0.0225mg
乳糖单水合物*)：            9.9775mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                       110.0mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                   21.6μm；
10％细微粒子部分：           2.5μm；
比表面：                     0.59m2/g；
实施例17：
噻托溴铵单水合物：           0.0125mg
乳糖单水合物*)：            9.9875mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                       110.0mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                   17.9μm；
10％细微粒子部分：           2.3μm；
比表面：                     0.61m2/g；
实施例18：
噻托溴铵单水合物：           0.0125mg
乳糖单水合物*)：            9.9875mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                       110.0mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                   18.5μm；
10％细微粒子部分：           2.2μm；
比表面：                     0.83m2/g；
实施例19：
噻托溴铵单水合物：                 0.0125mg
乳糖单水合物*)：                  9.9875mg
聚乙烯胶囊：                       100.0mg
总计：                             110.0mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                         21.6μm；
10％细微粒子部分：                 2.5μm；
比表面：                           0.59m2/g；
实施例20：
噻托溴铵单水合物：                 0.0125mg
乳糖单水合物*)：                  9.9875mg
聚乙烯胶囊：                       100.0mg
总计：                             110.0mg
*)该赋形剂以下列参数为特征：
平均粒径：                         16.0μm；
10％细微粒子部分：                 2.0μm；
比表面：                           0.79m2/g；

Claims (11)

1.一种含混合有生理学上可接受赋形剂的0.001-3％噻托铵的可吸入粉末，其特征在于该赋形剂具有10-50μm的平均粒径、具有10％的0.5-6μm的细微粒子部分及具有0.1至2m2/g的比表面积。
2.根据权利要求1的可吸入粉末，其特征在于该噻托铵是以其氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐的形式存在。
3.根据权利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于该生理学上可接受的赋形剂选自：单醣、二醣、寡醣和多醣、多元醇或盐类。
4.根据权利要求3的可吸入粉末，其特征在于该生理学上可接受的赋形剂选自：葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖，任选为其水合物的形式。
5.根据权利要求1-4中任一项的可吸入粉末在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是治疗COPD和/或哮喘的药物组合物中的用途。
6.包含根据权利要求1-4中任一项的可吸入粉末的胶囊。
7.根据权利要求6的胶囊，其特征在于该胶囊材料是由合成塑料组成。
8.根据权利要求7的胶囊，其特征在于该胶囊材料选自：聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯。
9.根据权利要求6-8中任一项的胶囊，其特征在于其包含约1-20mg的根据权利要求1-4中任一项的供吸入用的粉末。
10.包括根据权利要求6-9中任一项的胶囊和吸入器的吸入装置，其可用于从装填粉末的胶囊中给予可吸入粉末。
11.根据权利要求10的吸入装置，其特征在于吸入器，该吸入器的特征为：包含两个窗口2的外壳1；其中具有空气入口且装配有通过网筛套4保护的网筛5的盖板3；连接至盖板3的吸入室6，其上有按钮9，该按钮9配备有两个尖状栓7并与弹簧8相反方向移动；和吸嘴12，其通过轴10与外壳1、盖板3及外罩11相连，以使其能轻按打开或关闭；和用于调节流阻的气孔13。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111514418A (zh) * 2019-06-12 2020-08-11 李少红 一种自吸式经鼻粉末材料给送装置

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006016904A1 (de) * 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator
DE102008014025A1 (de) 2008-03-13 2009-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator und Sieb für einen Inhalator
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
KR101805958B1 (ko) * 2010-08-03 2017-12-07 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 건조 분말 제제
BR112015010601B1 (pt) * 2012-11-09 2022-07-19 Civitas Therapeutics, Inc. Composição farmacêutica e uso da composição
KR101748796B1 (ko) * 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
KR101728116B1 (ko) * 2015-11-03 2017-04-18 한미약품 주식회사 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4318455A1 (de) * 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
CA2347856C (en) * 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
AU757008B2 (en) * 2000-10-12 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel tiotropium-containing inhalation powder
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
ATE339951T1 (de) * 2002-04-04 2006-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pulverzubereitungen zur inhalation
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111514418A (zh) * 2019-06-12 2020-08-11 李少红 一种自吸式经鼻粉末材料给送装置

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