JP4977321B2 - チオトロピウムを含む吸入用粉末製剤 - Google Patents

チオトロピウムを含む吸入用粉末製剤 Download PDF

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Description

本発明は、吸入用のチオトロピウム含有粉末製剤、その製法、並びに、呼吸器疾患の治療、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息の治療のための医薬組成物の調製のための、該製剤の使用に関する。
発明の背景
臭化チオトロピウムは欧州特許出願EP 418 716 A1より公知であり、以下の化学構造を持つ：
Figure 0004977321
臭化チオトロピウムは効果の高い長時間持続型抗コリン作用薬であり、呼吸器疾患の治療、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)および喘息の治療に使用し得る。チオトロピウムという用語は、遊離アンモニウムカチオンを意味する。
上記疾患の治療のためには、吸入によって活性物質を投与するのが有用である。計量したエアロゾルおよび吸入用溶液の形状にある気管支治療効果のある化合物の投与に加えて、活性物質を含む吸入用粉末の使用は特に重要である。
薬効の特に高い活性物質の場合は、所望の治療効果を得るために必要な一回あたりの投与量は少ない。そのような場合においては、吸入用粉末を調製するために活性物質を適切な賦形剤で希釈する必要がある。賦形剤の量が多いため、賦形剤の選択によって吸入用粉末の特性は大きな影響を受ける。賦形剤の選択にあたってはその粒径が特に重要である。一般に、賦形剤が微細である程その流動性は低い。しかし、製剤の一回の服用分を包装および分割する場合、例えば粉末吸入用のカプセル(インハレット(inhalettes))を製造する場合または患者が多投与型の吸入器を使用する前に一回分の服用量を計量する場合には、良好な流動特性を持つことが精度の高い計量を行うための必要条件である。さらに、賦形剤の粒径は、吸入器で使用された場合のカプセルを空にする特性にとってとても重要である。また、賦形剤の粒径は、吸入用に投与される吸入用粉末中の活性物質の部分に大きな影響を及ぼすことが見出された。活性物質の吸入用部分(inhalable proportion)という用語は、呼吸によって吸入した場合に肺の支脈深部まで搬送される吸入用粉末の粒子を意味する。このために必要とされる粒径は１〜10μm、好ましくは６μm未満である。
本発明の目的は、チオトロピウムを含む吸入用粉末を調製することにあり、ここで該吸入用粉末は（製造業者によって各カプセルに充填される活性物質および粉末混合物の量、並びに吸入過程によって各カプセルから肺に放出および搬送される活性物質の量の点において）正確に計量されていてバッチごとの差がほとんどない状態で、大きな吸入用部分で活性物質を投与することを可能とする。本発明のさらなる目的は、チオトロピウムを含む吸入用粉末を調製することにあり、ここで該吸入用粉末は、例えばWO 94/28958に記載されているような吸入器を使用して患者に投与するか、またはインパクターもしくはインピンジャーを使用してインビトロで患者に投与するかに関わらず、良好なカプセルを空にする特性を保証する。
チオトロピウム、特に臭化チオトロピウムが極めて低い投与量においても治療効果を有するという事実は、高精度で計量して使用しなければならないという更なる条件を吸入用粉末に課す。治療効果を達成するためには、吸入用粉末には低濃度の活性物質しか必要とされないため、粉末混合物の均質性が高いこと、およびカプセル一バッチ毎の分散特性のばらつきがほとんどないことが必要不可欠である。粉末混合物の均質性および分散特性のばらつきがほとんどないことは、活性物質の吸入可能な部分が、一定量でおよび可能な限り少ないばらつきで、再現性良く放出されるのを保証する上で極めて重要である。
従って、本発明の更なる目的は、高い均質性および分散の均等性を特徴とするチオトロピウム含有吸入用粉末を調製することにある。また本発明は、可能な限り少ないばらつきで活性物質の吸入可能部分を投与することを可能とする吸入用粉末の提供を試みる。
上に列挙した要求に適合するチオトロピウム含有吸入用粉末は、例えばWO 02/30389より知られる。これらの吸入用粉末は、チオトロピウムから形成される生理学的に許容される塩の１つの形態にある活性物質チオトロピウムに加えて、粗い賦形剤画分と微細な賦形剤画分を混合して得られる賦形剤を含むことを本質的な特徴とする。しかしながら、WO 02/30389より知られるこれら吸入用粉末の調製には、技術的に複雑な製造法および混合法が要求される。従って、本発明のさらなる目的は、上記問題点を解決するだけでなく、さらにより簡便な調製の技術法によって得られる吸気用粉末の提供にある。
粉末レザーバー（容器：ここから活性物質を含む吸入用粉末が吸入のために放出される）から空になる特性は、（限定するものではなく、）特に、粉末を含むカプセルを使用する吸入用粉末の投与に重要な役割を果たす。ごく小さいまたは貧弱な空になる特性の結果として粉末レザーバーから少量の粉末製剤しか放出されなかった場合、粉末レザーバー（例えばカプセル）の中には大量の活性物質含有吸入用粉末が残り、それらは患者の治療用の使用には利用されない。その結果として、所望の治療効果を得るのに十分な量の活性物質を投与するためには、粉末混合物中の活性物質の量を増やさなくてはならない。
この背景に対して、本発明は、さらに、とても良好な空になる特性を持つことをも特徴とする吸入用粉末の提供を試みる。
発明の詳細な説明
驚いたことに、以下に説明する本発明の吸入用の粉末化製剤（吸入用粉末）によって上に概説した目的が達成できることを見出した。
従って、本発明は、生理学的に許容される賦形剤と混合された、0.001〜3％のチオトロピウムを含む吸入用粉末であって、該賦形剤の平均粒径が10〜50μm、10％微細内容物が0.5から6μm、および比表面積が0.1から2m2/gであることを特徴とする上記吸入用粉末に関する。
ここにいう平均粒径とは、乾式分散法によってレーザー回析計を使用して測定した体積分布の50％値を意味する。同様に、この場合における10％微細内容物は、レーザー回析計を使用して測定した体積分布の10%値を意味する。言い換えれば、本発明の目的において、10%微細内容物は、（体積分布に基づいて）粒子の量の10%が、その粒径の値よりも小さいときの値を意味する。
本発明の目的において、比表面積とは、液体窒素の沸点で観測されるN2吸着等温から計算される質量基準の粉末の比表面積(Brunauer、Emmett、およびTellerの方法)を意味する。
本発明によれば、0.01から2％のチオトロピウムを含む吸入用粉末が好ましい。特に好ましい吸入用粉末は、約0.03から1％、好ましくは0.05から0.6％、より好ましくは0.06から0.3％の量のチオトロピウムを含む。最後に、本発明において特に重要なのは、約0.08から0.22％のチオトロピウムを含む吸入用粉末である。
チオトロピウムとは、遊離のアンモニウムカチオンを意味する。本発明の範囲内において活性物質という用語が使用されている場合、それは対応する対イオンと組み合わされたチオトロピウムへの言及であるとするべきである。対イオン（アニオン）とは、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホナート、またはパラトルエンスルホナートであり得る。これらのアニオンのうち、ブロミドが好ましい。
従って、本発明は、好ましくは、0.0012〜3.6％、好ましくは0.012から2.4％の臭化チオトロピウムを含む吸入用粉末に関する。本発明において特に興味とすることは、約0.036から1.2％、好ましくは0.06から0.72％、より好ましくは0.072から0.36％の臭化チオトロピウムを含む吸入用粉末である。本発明において特に興味とすることは、約0.096から0.264％の臭化チオトロピウムを含む吸入用粉末である。
本発明の吸入用粉末に含まれるのが好ましい臭化チオトロピウムは、結晶化の際に溶媒分子を含み得る。好ましくは、本発明のチオトロピウム含有吸入用粉末の調製には臭化チオトロピウムの水和物が使用される。最も好ましくは、WO 02/30928より知られる結晶(crystalline)臭化チオトロピウム一水和物が使用される。この結晶臭化チオトロピウム一水和物は、DSCによって温度分析をした場合に、加熱速度10K/分において吸熱ピーク(endothermic maximum)が230±5℃であることを特徴とする。また、該結晶臭化チオトロピウム一水和物は、IRスペクトルにおいて、波長 3570、3410、3105、1730、1260、1035、および720 cm-1に顕著なバンドを有することを特徴とする。最後に、この結晶臭化チオトロピウム一水和物は、以下の大きさの単斜晶系の単純な格子を持つ：a = 18.0774 オングストローム、b = 11.9711 オングストローム、c = 9.9321 オングストローム、β= 102.691°、V = 2096.96 立方オングストローム（単結晶X線構造解析により測定）。
従って、本発明は0.0013〜3.75％、好ましくは0.0125から2.5％の臭化チオトロピウム一水和物を含む吸入用粉末に関する。本発明の特に興味とするところは、約0.0375から1.25％、好ましくは0.0625から0.75％、より好ましくは0.075から0.375％の臭化チオトロピウム一水和物を含む吸入用粉末である。最後に、本発明において特に重要なのは、約0.1から0.275％の臭化チオトロピウム一水和物を含む吸入用粉末である。
本発明の範囲において与えられるパーセンテージは、そうでないと明確に記載した場合を除いて常に重量％である。
特に好ましい吸入用粉末においては、賦形剤は、平均粒径が12から35μm、より好ましくは13から30μmであることを特徴とする。同じく特に好ましいのは、10％微細内容物が約1から4μm、好ましくは約1.5から3μmである吸入用粉末である。
さらに本発明において好ましいのは、賦形剤の比表面積が0.2〜1.5m2/g、好ましくは0.3〜1.0m2/gである吸入用粉末である。
本発明の目的に使用される賦形剤は、当技術分野に知られる従来法を使用して適切に粉砕および/または篩過することにより調製される。特に、本発明において使用される賦形剤は、異なる平均粒径の賦形剤画分を一緒に混合することにより得られる賦形剤の混合物ではない。
本発明のインハレットに使用される吸入用粉末の調製に使用され得る生理学的に許容される賦形剤の例としては、例えば、単糖類（例えばグルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類および多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、または塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）が挙げられる。好ましくは単糖類または二糖類が使用され、限定をするものではなく、特に、その水和物の形体にあるラクトースまたはグルコースの使用が好ましい。本発明の目的において、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、またラクトース一水和物が最も特に好ましい。
好ましくは、本発明の粉末製剤には結晶化度(crystallinity)の高い賦形剤が使用される。この結晶化度は、賦形剤が溶解するに従って放出されるエンタルピー(溶解エンタルピー(solution enthalpy))によって評価し得る。本発明に最も好ましく使用される賦形剤ラクトース一水和物の場合、45J/g以上、好ましくは50J/g以上、特に好ましくは52J/g以上の溶解エンタルピーを特徴とするラクトースの使用が好ましい。
本発明の基となった問題点に関連して、本発明の吸入用粉末は、一回の投与量の正確性という意味における高度の均等性を持つことを特徴とする。これは、8％未満、好ましくは6％未満、最も好ましくは4％未満の範囲内にある。
出発物質を計量した後は、当技術分野に知られる方法を使用して賦形剤および活性物質から吸入用粉末が調製される。例えば、WO 02/30390における開示への参照を行い得る。従って、例えば以下に説明する方法によって本発明の吸入用粉末が得られる。本明細書に後述する調製方法では、吸入用粉末の上記組成において説明した重量の割合で成分が使用される。
まず、賦形剤と活性物質を適切な混合容器に入れる。使用する活性物質は、0.5から10μm、好ましくは1から6μm、最も好ましくは2から5μmの平均粒径を持つ。賦形剤および活性物質は、好ましくは、メッシュサイズが0.1から2mm、好ましくは0.3から1mm、最も好ましくは0.3から0.6mmである篩または顆粒化篩(granulating sieve)を使用して加えられる。好ましくは、混合容器にはまず賦形剤を入れ、次いで活性物質を加える。この混合工程の間に、この２つの成分を好ましくはバッチで加える。この２つの成分を交互の層となるように篩にかけて入れることが特に好ましい。賦形剤と活性物質との混合は、２つの成分がまだ加えられている最中に行ってもよい。しかしながら、好ましくは、２つの成分を１層ずつ篩にかけて入れた後で混合を行う。
仮に、化学的に調製した後に、上述の方法で使用される活性物質がいまだ前述の粒径をもつ結晶体として得られない場合、上述のパラメーターに適合する粒径に粉砕し得る(いわゆる微粉化)。
使用した活性物質が、WO 02/30928に開示される本発明において特に好ましい結晶臭化チオトロピウム一水和物であった場合、以下の方法がこの結晶活性物質の改良体(modification)の微粉化に特に適していると分かった。この方法は、従来からのミルを使用して行い得る。好ましくは、微粉化は、湿気を排除して、より好ましくは例えば窒素などの対応する不活性ガスを使用して行われる。内部で粒子が互いにおよび粉砕容器の壁に衝突することで物質が粉砕されるエアジェットミルを使用することが、特に好ましいことが分かった。本発明においては、好ましくは粉砕用ガスとして窒素が使用される。粉砕用の物質は、特定の圧力（粉砕圧力）下の粉砕ガスによって搬送される。本発明の範囲内においては、粉砕圧力は通常約2〜8バール、好ましくは約3〜7バール、最も好ましくは約3.5〜6.5バールの値に設定される。粉砕用の物質は、特定の圧力（供給圧力）下の供給ガスによってエアジェットミルに供給される。本発明の範囲内において、約2〜8バール、好ましくは約3〜7バール、そして最も好ましくは約3.5〜6バールの供給圧力によって満足な結果が得られることが分かった。使用される供給ガスも、同様に好ましくは不活性ガス、最も好ましくは窒素である。粉砕する物質（結晶臭化チオトロピウム一水和物）は、約5〜35g/分、好ましくは約10〜30g/分の速度で供給し得る。
例えば、本発明の対象をこれに限定することなく、以下の装置がエアジェットミルの可能な実施態様として適することが分かった：Messrs Sturtevant Inc.(348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, アメリカ)製造の粉砕リング付きタイプ2インチ微粉砕機（口径(bore)0.8mm）のエアジェットミル。この装置を使用して、粉砕の工程は好ましくは以下の粉砕パラメーターによって行われる：粉砕圧力：約4.5〜6.5バール；供給圧力：約4.5〜6.5バール；粉砕物質の供給：約17〜21g/分。
このようにして得られた粉砕物質は、次いで以下の特定の条件下においてさらに加工される。微粉化物は、相対湿度が少なくとも40％、温度が15〜40℃、好ましくは20〜35℃、最も好ましくは25〜30℃である水蒸気に暴露される。好ましくは、湿度は50〜95％r.h.、好ましくは60〜90％r.h.、最も好ましくは70〜80％r.h.の値に設定される。相対湿度（r.h.）とは、その温度における水蒸気の分圧と水蒸気圧の商を意味する。好ましくは、上述の粉砕工程から得られた微粉化物は、少なくとも6時間の間、上記チャンバー条件にさらされる。しかしながら、好ましくは、微粉化物は約12から48時間、好ましくは約18から36時間、最も好ましくは約20から28時間の間、上記チャンバー条件にさらされる。
上述の方法により得ることができる臭化チオトロピウムの微粉化物は、1.0μm〜3.5μm、好ましくは1.1μm〜3.3μm、最も好ましくは1.2μm〜3.0μmの特徴的な粒径、および60％より大きい、より好ましくは70％より大きい、最も好ましくは80％より大きい特徴的なQ(5.8)を持つ。この特徴値Q(5.8)は、粒子の体積分布を基準とした5.8μm未満の粒子の量を示す。本発明の範囲内において、粒径をレーザー回析(フラウンホーファー回析)によって求めた。この主題のより詳しい情報は本発明の実験の説明に記載されている。
さらに、上記方法によって調製された本発明のチオトロピウム微粉化物の特徴を示すのは、2m2/g〜5m2/g、より好ましくは2.5m2/g〜4.5m2/g、そして最も顕著には3.0m2/g〜4.0m2/gの範囲内にある比表面積値である。
本発明の特に好ましい態様は、本明細書において先に述べた臭化チオトロピウム一水和物微粉化物を含有することを特徴とする本発明の吸入用粉末に関する。
さらに、本発明は呼吸器疾患の治療、特にCOPDおよび/または喘息の治療のための医薬組成物の調製のための、本発明の吸入用粉末の使用に関する。
本発明の吸入用粉末は、例えば(例えばUS 4570630Aの)測定用チャンバーまたは(例えばDE 36 25 685 Aの)他の手段によってレザーバーから一回投与量を計り取る吸入器によって、投与し得る。しかしながら、好ましくは、（いわゆるインハレットの作製のために）本発明の吸入用粉末をカプセルに充填し、該カプセルは例えばWO 94/28958に説明されるような吸入器において使用される。
最も好ましくは、本発明の吸入用粉末を含むカプセルは、図１に示すような吸入器によって投与される。この吸入器は、２つの窓２を含むハウジング１、空気インレットポートを持ち、かつ、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えるデッキ３、２つの鋭利なピン７を備え、かつ、ばね８に逆らって移動可能なプッシュボタン９を有する、デッキ３に連結された吸入チャンバー６、および、フリップして開閉ができるように軸１０を介してハウジング１、デッキ３、およびカバー１１に接続されたマウスピース１２、並びに流動抵抗(flow resistance)を調整するための空気孔１３により特徴付けられる。
さらに、本発明は、上で説明し、かつ、図１に示した吸入器を使用することを特徴とする、呼吸器疾患の治療、特にCOPDおよび/または喘息の治療のための医薬組成物を調製するための、本発明の吸入用粉末の使用に関する。
粉末を充填したカプセルを使用する本発明の吸入用粉末の投与においては、合成プラスチックから選択される材料、最も好ましくはポリエチレン、ポリカルボナート、ポリエステル、ポリプロピレン、およびポリエチレンテレフタラートから選択される材料のカプセルを使用することが特に好ましい。特に好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカルボナートまたはポリエチレンテレフタラートである。本発明において特に好ましいカプセル材料の１つとしてポリエチレンを使用する場合、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、最も好ましくは約960〜970kg/m3であるポリエチレン(高密度ポリエチレン)を使用することが好ましい。
本発明の合成プラスチックは、当技術分野に知られる製造方法を使用して様々な方法によって加工し得る。本発明においてはプラスチックの射出成形が好ましい。離型剤を使用しない射出成形が特に好ましい。この製造方法は洗練されており、殊に再生産可能であることを特徴とする。
本発明の別の態様は、上述の本発明の吸入用粉末を含む上述のカプセルに関する。これらのカプセルは約1から20mg、好ましくは約3から15mg、最も好ましくは約4から12mgの吸入用粉末を含み得る。本発明の好ましい製剤は、4から6mgの吸入用粉末を含む。本発明において同等に重要であるのは、8から12mgの量の本発明の製剤を含む吸入用のカプセルである。
また本発明は、本発明の吸入用粉末および図１の吸入器が一緒に含まれることを特徴とする、上記カプセルを１個以上含む吸入用キットに関する。
また本発明は、呼吸器疾患の治療、特にCOPDおよび/または喘息の治療のための医薬組成物を調製するための、本発明の吸入用粉末を含むことを特徴とする上記カプセルの使用に関する。
本発明の吸入用粉末を含む充填カプセルは、当技術分野に知られる方法、すなわち本発明の吸入用粉末を空のカプセルに充填することにより作製される。
以下の実施例は、本発明の範囲を以下の例証的な実施態様に限定することなく、本発明をより詳しく説明する役割を果たす。
出発物質
I)賦形剤：
後述の実施例において、ラクトース一水和物を賦形剤として使用する。これは、例えば、Borculo Domo Ingredients, Borculo/NLより、Lactochem Extra Fine Powderの商品名で入手可能である。このグレードのラクトースにより、粒径および比表面積についての本発明の要件は満たされる。加えて、このラクトースは本発明のラクトースについての上記好ましい溶解エンタルピー値を持つ。
II)結晶臭化チオトロピウム一水和物の微粉化：
WO 02/30928によって得ることができる臭化チオトロピウム一水和物を、Messrs Sturtevant Inc.(348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, アメリカ)製造の粉砕リング付きタイプ2インチ微粉砕機（口径(bore)0.8mm）のエアジェットミルによって微粉化する。粉砕ガスとして窒素を使用し、例えば以下の粉砕パラメーターを設定する：
粉砕圧力：5.5バール；供給圧力：5.5バール；(結晶一水和物の)供給または流動速度：19g/分。
次いで、得られた粉砕物質をシートメタルラック上に約1cmの厚さの層に広げ、そして以下の気候条件下に24〜24.5時間さらす：温度：25〜30℃；相対湿度：70〜80％。
測定方法：
微粉化チオトロピウム一水和物の粒径の測定：
測定機器および設定：
機器は製造者の説明に従って操作する。
測定装置: HELOSレーザー回析分光器(SympaTec)
分散ユニット: 吸引漏斗付きRODOS乾式分散器(SympaTec)
サンプル量: 200mg±150mg
生成物供給: Vibri振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数: 100％へ上昇
サンプル供給の持続時間: 15から25秒(200mgの場合)
焦点距離: 100mm(測定範囲: 0.9 - 175μm)
測定時間: 約15秒(200mgの場合)
サイクル時間: 20ms
スタート/ストップ: チャンネル28における1％
分散ガス: 圧縮空気
圧力: 3バール
真空度: 最大
測定法: HRLD
サンプル調製 /生成物供給:
約200mgのテスト物質を一枚のカード上に量り取る。カードをもう一枚使用して大きめの塊をすべて崩す。次いでこの粉末を振動チャンネルの前半分（前の縁から約1cmのところからはじめる）の上に細かく撒く。測定の開始後、サンプルが可能な限り連続的に供給されるように振動チャンネルの振動数を調整する。しかしながら、適切な分散を保証するためには生成物の量を多くし過ぎてはならない。
II) ラクトースの粒径の測定:
測定装置および設定:
装置は製造業者の指示に従って操作する。
測定装置: HELOSレーザー回析分光器(SympaTec)
分散ユニット: 吸引漏斗付きRODOS乾式分散器(SympaTec)
サンプル量: 200mg±100mg
生成物の供給: Vibri 振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数: 100％上昇
焦点距離: 200mm(測定範囲: 1.8 - 350μm)
測定時間: 約10秒(200mgの場合)
サイクル時間: 10ms
スタート/ストップ: チャンネル28における1％
分散ガス: 圧縮空気
圧力: 3バール
真空度: 最大
測定法: HRLD
サンプル調製 /生成物供給:
約200mgのテスト物質を一枚のカード上に量り取る。カードをもう一枚使用して大きめの塊をすべて崩す。粉末を振動チャンネルに移す。1.2から1.4mmのギャップを振動チャンネルと漏斗の間に設ける。測定の開始後、振動チャンネルの振動数を、測定の終了に向けて可能な限り連続的に100％まで上げる。
III)微粉化臭化チオトロピウム一水和物の比表面積の測定(1点BET法):
手順:
粉末サンプルを様々な圧力下で窒素/ヘリウム雰囲気に暴露することにより、比表面積を測定する。サンプルを冷却すると、窒素分子の粒子の表面への凝集を引き起こす。凝集した窒素の量を窒素/ヘリウム混合物の熱伝導率の変化により測定し、そしてサンプルの表面積を必要とされる表面窒素の量により計算する。この値とサンプルの重量を使用して比表面積を計算する。
装置および物質:
測定装置: Monosorb, Messrs Quantachrome
ヒーター: Monotektor, Messrs Quantachrome
測定用および乾燥用ガス: 窒素(5.0)/ヘリウム(4.6) 70/30, Messer Griesheim
吸収質: 30%窒素を含むヘリウム
冷却剤: 液体窒素
測定セル: キャピラリーチューブ付き, Messrs. W. Pabisch GmbH&Co.KG
校正ピーク; 1000μl, Messrs. Precision Sampling Corp.
分析スケール: R 160 P, Messrs. Satorius
比表面積の計算:
装置によって測定値は[m2]で表示され、該測定値は通常、計量(乾燥質量)によって[cm2/g]に変換される:
Figure 0004977321
Aspez= 比表面積[cm2/g]
MW= 測定値[m2]
mtr= 乾燥質量[g]
10000= 変換係数[cm2/m2]
IV) ラクトースの比表面積の測定(多点BET法):
手順:
粉末サンプルを様々な圧力下で窒素雰囲気に暴露することにより、比表面積を測定する。サンプルを冷却すると、窒素分子の粒子の表面への凝集を引き起こす。凝集した窒素の量を系の中の圧力低下により測定し、そしてサンプルの比表面積をサンプルに必要とされる表面窒素の量およびサンプルの重量から計算する。
装置は製造業者の指示に従って操作する。
測定装置および設定:
測定装置: Tri Star Multi Point BET, Messrs Micromeritics
ヒーター: VacPrep 061, Messrs. Micromeritics
加熱: 約12時間 / 40℃
サンプルチューブ: 1/2インチ; 溶接棒使用
分析条件: 10点BET表面積法 0,1 から 0,20 p/p0
絶対圧力耐性(Absolute P. tolerance): 5.0 mmHg
相対圧力耐性(rel. P. tolerance): 5.0％
真空引き速度: 50.0mmHg/秒
無制限真空(Unrestricted evac f.): 10.0mmHg
真空引き時間: 0.1 時間
空き領域: 下部デュワー(Lower Dewar)、時間: 0,5時間
平衡化間隔(equilibration interv.): 20秒
最小平衡化遅延(Min. equl. delay): 600 秒
吸収質: 窒素
V) 溶液の熱量(溶液のエンタルピー)Ecの測定:
Messrs. Thermometric製造の2225 Precision Solution Calorimeterの溶液熱量計(solution calorimeter)を使用して溶液エンタルピーを測定する。
溶液の熱量は、（溶解過程の結果として）生じる温度変化およびベースラインから計算されるシステム関連の温度変化から計算する。
アンプルを壊す前後に、出力が正確に分かっている内臓の発熱体を使用して電気校正を行う。既知の熱量を設定した時間にわたって系に供給し、温度の上昇を測定する。
方法および装置パラメーター:
溶液熱量計: 2225 Precision Solution Calorimeter, Messrs Thermometric
反応セル: 100ml
サーミスタ抵抗値: 30.0 kΩ (25℃)
撹拌器の速度: 500 U/分
サーモスタット: 2277 Thermal Activity Monitor TAMのサーモスタット, Messrs Thermometric
温度: 25℃±0.0001℃ (24時間にわたって)
測定アンプル: クラッシングアンプル 1ml, Messrs Thermometric
シール: シリコンストッパーおよび蜜蝋, Messrs. Thermometric
重量: 40から50mg
溶媒: 化学的純水
溶媒の容積: 100ml
槽温: 25℃
温度分解能: 高
出発温度: -40mK(±10mK)温度-補正
インターフェース: 2280-002 TAM アクセサリーインターフェース50Hz, Messrs Thermometric
ソフトウェア: WINDOWS（登録商標）用 SolCal V1.1
測定: Menu point CALCULATION/ ANALYSE EXPERIMENT.による自動測定(ベースラインのダイナミクス; アンプル破壊後の校正)
電気校正:
測定中、アンプルの破壊前に一度および破壊後に一度、電気校正を行う。アンプル破壊後の校正を測定に使用する。
熱量: 2.5J
加熱力(Heating power): 500mW
加熱時間: 10秒
ベースラインの持続時間: 5分(加熱前および加熱後)
本発明の粉末製剤の調製:
I) 装置
例えば以下の機器および装置を吸入用粉末の調製に使用し得る:
混合容器または粉末混合器: Turbulamischer 2L, Type 2C; 製造 Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel
手持ち式の篩: メッシュサイズ0.135 mm
手動または機械によって、空の吸入用カプセルにチオトロピウム含有吸入用粉末を充填し得る。以下の装置を使用し得る。
カプセル充填機:
MG2, Type G100, 製造業者: MG2 S.r.l, I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), イタリア
実施例１:
粉末混合:
粉末混合物の調製には299.39gの賦形剤および0.61gの微粉化臭化チオトロピウム一水和物を使用する。得られる300gの吸入用粉末のうち、活性物質の含有量は(チオトロピウムを基準として) 0.2％である。
約40-45gの賦形剤を、メッシュサイズ0.315mmの手持ち式の篩を通して適切な混合容器に入れる。次いで、約90-110mgのバッチの臭化チオトロピウム一水和物および約40-45gのバッチの賦形剤を、交互の層となるように篩にかけて入れる。賦形剤および活性物質をそれぞれ７層および６層で加える。
篩過して入れた後、続いて成分を混合する(混合速度900rpm)。最終混合物を手持ち式の篩にさらに２回通し、次いで900rpmで再び混合する。
実施例１に説明した方法を用いることにより、適切なプラスチックカプセルに充填した場合に、例えば以下に示すような吸入用カプセルの生産に使用し得る吸入用粉末を得ることができる。
実施例２:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0113 mg
ラクトース一水和物*): 5.4887 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 17.9μm;
10 % 微細内容物: 2.3μm;
比表面積: 0.61 m2/g;
実施例３:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0113 mg
ラクトース一水和物*): 5.4887 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 18.5μm;
10 % 微細内容物: 2.2μm;
比表面積: 0.83 m2/g;
実施例４:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0113 mg
ラクトース一水和物*): 5.4887 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 21.6μm;
10 % 微細内容物: 2.5μm;
比表面積: 0.59 m2/g;
実施例５:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0113 mg
ラクトース一水和物*): 5.4887 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 16.0μm;
10 % 微細内容物: 2.0μm;
比表面積: 0.79 m2/g;
実施例６:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0225 mg
ラクトース一水和物*): 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 17.9μm;
10 % 微細内容物: 2.3μm;
比表面積: 0.61 m2/g;
実施例７:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0225 mg
ラクトース一水和物*): 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 18.5μm;
10 % 微細内容物: 2.2μm;
比表面積: 0.83 m2/g;
実施例８:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0225 mg
ラクトース一水和物*): 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 21.6μm;
10 % 微細内容物: 2.5μm;
比表面積: 0.59 m2/g;
実施例９:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0225 mg
ラクトース一水和物*): 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 16.0μm;
10 % 微細内容物: 2.0μm;
比表面積: 0.79 m2/g;
実施例１０:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0056 mg
ラクトース一水和物*): 5.4944 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 17.9μm;
10 % 微細内容物: 2.3μm;
比表面積: 0.61 m2/g;
実施例１１:
臭化チオトロピウム一水和物:0.0056 mg
ラクトース一水和物*):5.4944 mg
ポリエチレンカプセル:100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 18.5μm;
10 % 微細内容物: 2.2μm;
比表面積: 0.83 m2/g;
実施例１２:
臭化チオトロピウム一水和物:0.0056 mg
ラクトース一水和物*):5.4944 mg
ポリエチレンカプセル:100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 21.6μm;
10 % 微細内容物: 2.5μm;
比表面積: 0.59 m2/g;
実施例１３:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0056 mg
ラクトース一水和物*): 5.4944 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 105.5 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 16.0μm;
10 % 微細内容物: 2.0μm;
比表面積: 0.79 m2/g;
実施例１４:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0056 mg
ラクトース一水和物*): 9.9944 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 110.0 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 17.9μm;
10 % 微細内容物: 2.3μm;
比表面積: 0.61 m2/g;
実施例１５:
臭化チオトロピウム一水和物:0.0113 mg
ラクトース一水和物*):9.9887 mg
ポリエチレンカプセル:100.0 mg
計: 110.0 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 18.5μm;
10 % 微細内容物: 2.2μm;
比表面積: 0.83 m2/g;
実施例１６:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0225 mg
ラクトース一水和物*): 9.9775 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 110.0 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 21.6μm;
10 % 微細内容物: 2.5μm;
比表面積: 0.59 m2/g;
実施例１７:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0125 mg
ラクトース一水和物*): 9.9875 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 110.0 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 17.9μm;
10 % 微細内容物: 2.3μm;
比表面積: 0.61 m2/g;
実施例１８:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0125 mg
ラクトース一水和物*): 9.9875 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 110.0 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 18.5μm;
10 % 微細内容物: 2.2μm;
比表面積: 0.83 m2/g;
実施例１９:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0125 mg
ラクトース一水和物*): 9.9875 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 110.0 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 21.6μm;
10 % 微細内容物: 2.5μm;
比表面積: 0.59 m2/g;
実施例２０:
臭化チオトロピウム一水和物: 0.0125 mg
ラクトース一水和物*): 9.9875 mg
ポリエチレンカプセル: 100.0 mg
計: 110.0 mg
*)この賦形剤は以下のパラメーターを特徴とする:
平均粒径: 16.0μm;
10 % 微細内容物: 2.0μm;
比表面積: 0.79 m2/g;

Claims (10)

  1. 生理学的に許容される賦形剤と混合されて0.001から3％のチオトロピウムまたは医薬的に許容されるその塩を含む吸入用粉末組成物であって、該賦形剤の平均粒径が13〜30μm、10％微細内容物が0.5から6μm、そして比表面積が0.2〜1.5m2/gであり、前記生理学的に許容される賦形剤は、50J/g以上の溶解エンタルピーを特徴とするラクトース一水和物であり、かつ、前記賦形剤は、異なる平均粒径の賦形剤画分を混合することにより得られた賦形剤の混合物ではない、吸入用粉末組成物。
  2. 前記チオトロピウムが、そのクロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホナート、またはパラトルエンスルホナートの形体で存在する、請求項１に記載の吸入用粉末組成物。
  3. 呼吸器疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１または２に記載の吸入用粉末組成物の使用。
  4. 慢性閉塞性肺疾患（COPD）および/または喘息の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１または２に記載の吸入用粉末組成物の使用。
  5. 請求項１または２に記載の吸入用粉末組成物を含むカプセル。
  6. カプセル材料が合成プラスチックからなる、請求項５に記載のカプセル。
  7. カプセル材料が、ポリエチレン、ポリカルボナート、ポリエステル、ポリプロピレン、およびポリエチレンテレフタラートから選択される、請求項６に記載のカプセル。
  8. 請求項１または２に記載の吸入用粉末組成物を1から20mg含む、請求項５から７のいずれか１つに記載のカプセル。
  9. 請求項５から８のいずれか１つに記載のカプセル、および粉末充填カプセルから吸入用粉末組成物を投与するために使用し得る吸入器からなる吸入用キット。
  10. 前記吸入器が、２つの窓２を含むハウジング１、空気インレットポートを持ち、かつ、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えるデッキ３、２つの鋭利なピン７を備え、かつ、ばね８に逆らって移動可能なプッシュボタン９を有する、デッキ３に連結された吸入チャンバー６、および、フリップして開閉ができるように軸１０を介してハウジング１、デッキ３、およびカバー１１に接続されたマウスピース１２、並びに流動抵抗を調整するための空気孔１３により特徴付けられる、請求項９に記載の吸入用キット。
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