TWI332837B - New tiotropium containing powder formulation for inhalation - Google Patents
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Description
1332837 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於供吸入用之含噻托胺之粉末狀製劑、製備 該等製劑之製程，及其在製備供治療呼吸道疾病（尤其係治 療COPD( |·义性阻塞性肺病）及氣喘）用之醫學組合物上之用 途。 【先前技術】 自歐洲專利申請案EP 418 716 A1中已知溴化噻托胺，其 具有以下化學結構.· 、
。’臭化塞托胺係、—種具有持久活性之高效抗膽驗能藥，其 可用於~療呼吸道疾病’尤其COPD (慢性阻塞性肺病）及氣 喘。術語噻托胺係指游離銨陽離子。 爲治療上述疾、由 ** 、柄’错由吸入來投藥該活性物質係有利 的。除了以計量翕：六雜η 藏W今膠及可吸入溶液之形式來投藥支氣營 活性化合物之外，人 3，舌性物質之可吸入粉末之使用尤爲重 要0
0 \8SVS867S D〇C 對於具有一特別高的功效 要W、f，每單次劑量僅需 ^里的❹性物質以達成所要之療效。在㈣情況下， 性物質必須以合適的賦形劑來稀釋，以製備可吸入之 崧末。由於賦形劑之量極大， 因此賦形劑之選擇嚴重影響 該可吸入之粉末之特性。當 田送擇該賦形劑時，其粒子尺寸 ‘”。一般而言，賦形劑愈微細，其流動特性愈差。 =，：封裝或分割製劑之個別劑量時，例如當製造供粉 二：之谬囊(微吸入物)或當病人在使用多劑量吸入器 心“的流動特性係高精確計量之先決 條件。此外，賦形劑之粒子 寸對於膠囊在用於吸入器時 的排空特徵極其重要。五 ^ 里I σ人亦已發現賦形劑之粒子尺寸對 被輸送用於吸入的可吸私 …入粉末令之活性物質部分影響較 大。该術語「活性物皙夕^Ρ „ 。…、、.物質之可吸入部分」係指當藉由呼吸而 入時，被傳送至肺部之支部 粒子。所W子尺寸處料可吸入粉末的 r . 至1 0 μιη之間，較佳小於ό μηι。 【發明内容】 本發月之目的在於製備—種含嗟托胺之可吸入粉末，每
末被f確計量（依據製造者封裝入每個膠囊之活性I 質與扣末混合物的轉暑，Β 丄 的〜里及错由吸入過程自每個膠囊釋放 亚輸送至肺部的活性物質之量）使得在批次之間僅具有輕 微偏差時，其可使該活性物質以較大可吸人部分被投藥。 本發明？另：目的在於製備―種含噻托胺之可吸入粉末， 無論其是否藉由一吸入秀r仓丨 及入益（例如，於W〇 94/28958中所述）被 又樂給病人或#由衝擊器或撞擊器.在活體外被投藥，其可
O:\88\88675 OOC 1332837 保證膠囊之良好排空特徵。 售托胺，尤其m塞托胺，即使在極低劑量亦具有治 ，、功效的事貫，向待以高精確度計量而使用的可吸入粉末 強加了進一步的限制條件。 ’n 千因爲在該可吸入粉末中僅雪| 低濃度的活性物質央；查士、 負來達成該療效，因此該粉末混合物之高 又均一性及其自一批次的膠囊一" /震至下批-人在分散特徵中僅 裳、波動係必要的。該粉末混合物之均一性及在該 /刀散特性中之較小波動對於保證活性物質之可吸入部分 破以恒定量且以最低可能的變化而重複 而言極其關鍵。 因此，本發明之又一目的爲製備含嗔托胺之可吸入粉 末’其特徵在於具有分散之高度均一性及一致性。本發明 亦曰在提供-種可吸入粉末，其允許以最低可能之變化來 投以該活性物質之可吸入部分。 例如自W0 02/30389可知符合上列要求之含。塞托胺之可 吸入粉末。料可吸人粉末之基本特徵在於其除了包含「以 自嘆托胺所形成之醫藥上可接受之鹽中的一種爲形態」的 活性物質售托胺之外，還包含藉由現合較粗糖賦形劑部份 (fraction)與較微細賦形劑部份而獲得之賦形劑。然而，要 求技術複雜的製造及混合方法以製備自w〇 〇2/3〇389所知 的該等可吸入粉末。因此，本發明之又一目的在於提供不 僅可解決上述之問題且亦可藉由較容易的製備技術方法而 獲得的可吸入粉末。 自㈣末健存器（含該活性物質之可吸入粉末自其被釋 〇 \SS\S8675 DOC -8-
徵之可吸入粉末。 【實施方式】 之特徵’特別（但不限於）在使用 藥可吸入粉末中起重要作用。若由於最 而導致僅少量的粉末調配物自該粉末儲 大量的含該活性物質之可吸入粉末被遺留 列如，膠囊）中，而不能被病人用於治療。 加该粉末混合物中活性物質之劑量，使得 質的量足以産生所要之療效。 本發明還提供一種亦以極佳排空特徵爲特 D人‘％奇地發現，可藉由根據下文所述之本發明的供吸 入用之粉末狀製劑（可吸入粉末）來達成上文概述之目的\ 因此，本發明係關於含混合有生理學上可接受之賦形劑 ,0.001至3 %的魏胺的可吸人粉末，其特徵在於該賦形 劑具有l〇-5G_的平均粒子尺寸、财心⑴㈣微細粒 子含量及0.1至2 m2/g的比表面積。 錯由平均粒子尺寸，在此處意指藉由乾燥分散方法使用 雷射繞射儀所量測之體積分佈值的5〇 %。類似地，在此例 中之10 %微細粒子含量係指使用雷射繞射儀所量測之體積 刀佈值的10 %。換言之，爲本發明之目的，該1〇 %微細粒 子含里表示低於該值之離子尺寸，可發現有1〇 %的粒子量 (基於該體積分佈 藉由比表面積，意指，爲本發明之目的，自n2吸收等溫 線（其可自該液態氮之沸點觀測到）（Brunauer_Emmett_Teller -9- 方法）所計算之比質量的粉末表面積。 根據本發明’含0·01至2 %的噻托胺之可吸入粉末較佳。 特佳之可吸入粉末所含噻托胺的量爲約0.03至1 %，較佳 0.05至0.6 %，更佳〇〇6至〇 3 %。最後，根據本發明含約〇 至0.22❶/。噻托胺之可吸入粉末尤其重要。 精由嘍粍胺，意指游離銨陽離子。在本發明之範圍之内-使用術語活性物質之處，則此應被理解爲係指組合有相應-的反離子之B塞托胺。該反離子（陰離子）可較佳爲氯化物、漠·· 化物、峨化物、甲硬或對甲苯績酸鹽。該等陰離子中，較f 佳爲填化物。 因此，本發明較佳係關於含0.0012至3.6〇/0，較佳0.012至 2.4 %的溴化噻托胺之可吸入粉末。根據本發明，含約〇们6 至1.2 % '較佳〇.〇6至〇 72 %、更佳〇 〇72至〇 % %之溴化噻 托胺的可吸入粉末尤爲重要。根據本發明，含〇 〇96至〇 %之溴化噻托胺之可吸入粉末尤爲重要。 根據本發明，可吸入粉末中較佳包含之溴化噻托胺在結 曰曰過％中可包括溶劑分子。較佳地，溴化噻托胺之水合物 可被用製備根據本發明之含噻托胺之可吸入粉末。最佳應 使用自WO 02/30928中獲悉之結晶溴化噻托胺單水合物。此· 結晶溴化噻托胺單水合物之特徵在於：當藉由DSC進行熱 ： 分析時，於10 K/分鐘之加熱速率下的吸熱最大值爲 ' 230土 5°C »其特徵亦在於：在IR光譜中，其具有尤其位於 3570、3410、3105、1730 ' 1260、1035 及 720 cm·1波長下的 缙f (band)。最後，此結晶溴化售托胺單水合物具有一簡單 〇 \88\8867$ OOC -10· 1332837 單斜晶單元，其藉由單晶體乂_射線結構分析所測定之尺寸 如下· a=18.0774A，b=11.971lA，c=9.932lA，β=1〇2.691。. V = 2096.96 Α3。 因此，本發明係關於含〇 〇〇13至3 75 % (較佳〇 〇125至2 $ %)之溴化噻托胺單水合物的供吸入用之粉末。根據本發 明’含約 0.0375 至 1.25 % (較佳 〇.0625 至 〇 75 %、更佳 〇 〇75 至0.375 %)之溴化噻托胺單水合物的可吸入粉末尤其重 要。最後，根據本發明，含約〇 1至〇 275%之溴化噻托胺單 水合物之可吸入粉末尤爲重要。 在本發明範圍之内所指定之百分數始終爲重量百分比， 除非特別說明與此不同。 在尤佳之可吸入粉末中，該賦形劑之特徵在於：其平均 粒子尺寸爲12至35 較佳爲13至30叫。另外尤佳者係 其中1 〇 %微細粒子含量爲約1至4 μΓη (較佳約i .5至3㈣之 可吸入粉末。 據本發明另外較佳者係其巾賦形劑具有G·2至1.5 m2/g (父〇_3至l.Orn、)的比表面積之該等可吸入粉末。 矛J用此項技龜φ嗯 製備用於本:明二法以合適_及，或筛遽來 用之賦形劑不= = 言之’根據咖 混合而獲得之::劑π均粒子尺寸的賦形劑㈣ 可用來製借「田& 生理學上可接* 發明之微吸入物的」可吸入粉末之 糖或阿拉伯糖…形劑的實例包括(例如)：單黯(如葡萄 糖）、雙叫乳糖、餘、麥芽糖、海藻糖）、
0\8iW8675.DOC -11 . 寡骑及多酿（如右旋料（dextrane))、多元醇（如山梨糖醇、 甘2糖醇、木糖醇）、或鹽類（如氯化鈉、碳酸鈣）。較佳使 用早醋或雙骑，而較佳者係使用乳糖或㈣糖，尤其係（但 不限於)其水合物之形態。以本發明目的而言，乳糖爲特佳 之賦形劑，而乳糖單水合物尤佳。 較佳地’將具有高結晶度之賦形劑用於根據本發明之粉 調物此、’sa度可藉由當該賦形劑溶解時所釋放之给 (溶液焓（solution enthalpy))來評定。在根據本發明所最佳使 用之乳糖單水合物賦形劑之狀況下，較佳使用具有以下特 徵之乳糖：其溶液㈣5 I/g，較佳⑽J/g，尤其較佳>52 "g。 一 根據本發明之可吸入粉末之特徵(依據本發明所基於之 問題)在於:在單次劑量之精確度意義中之高度均一性。此在 <8 /〇、較佳<6 〇/。、更佳<4 %之範圍内。 在已稱量該等起始材料之後，藉由此項技術中已知之方 法自賦形劑及活性物f製備該可吸人粉末^舉例而言，可 參考W0 02/303 90所揭示之内容。因此”根據本發明之可吸 入粉末可藉由例如下文所描述之方法來獲得。在下文所述 製備方法中，以在該專可吸入粉末之上述組合物中所述 之重量比例來使用該等成分。 首先，將賦形劑及活性物質置放於合適的混合容器中。 斤使用之活性物質之平均粒子尺寸爲〇 5至1 〇 ，較佳1至 6 μΐΠ ’取佳2至5 μπι。較佳使用具有0.1至2 mm、較佳0.3至 1 _、最佳0_3至〇.6 _之網目尺寸的篩或粒化篩來添加該
0 'S8X88675 DOC -12· 1332837 賦形劑及活性物質。較佳係首先放入該賦形劑，接著再將 該活性物質添加至該混合容器。在此混合過程中，較佳係 以批次方式添加該等兩種成分。尤其較佳係以交替層形式 篩入該等兩種成分。可仍在添加該等兩種成分時，將該賦 形劑與該活性物質混合u，較佳係僅在該等兩種成分 已被逐層篩入時，才進行混合。 若於化學製備之後’用於上述過程之活性物質尚未達成 其具有前述粒子尺寸的結晶體形態，則其可被碾碎成符合 前述參數之粒子尺寸（所謂之微粉化）。 若所使用之活性物質爲由wo 02/3〇928所揭示之結晶漠 化噻托胺單水合物（根據本發明其尤其較佳），則下列程序已 被證實尤其適用於微粉化此結晶體活性物質變型。可使用 習知之礙磨機來執彳了該過程。較佳在排除減、更佳在使 =相應㈣氣體（例如i氣）之條件下來完成該㈣化。已證 貝尤其較佳係、使用空氣噴射犧磨機，纟中該材料藉由粒子 之相互衝擊及衝擊該研磨容器之㈣而被磨碎。根據本發 明，較佳使用氮氣作爲研磨氣體。藉由研磨氣體，於特定 屢力（礙磨遷力）下傳送用於研磨之材料。在本發明之範圍 内，該研磨壓力通常被設定至約2至8巴，較佳爲約3至7巴， 最佳爲約3.5至6.5巴。用於研磨之材科在特定a力下（饋進 壓力）下藉由饋進氣體而被饋入該空氣嗅射碟磨機。在本發 明之範圍内，已證實令人滿意的_力爲約⑴巴，較 佳爲約3至7巴且最佳約爲3·5至6巴。所使用之饋進氣體亦 較佳爲惰性氣體’最佳同樣爲氮氣。待研磨之材料（結晶演
O:\88\8867S DOC -13· 化噻托胺單水合物）可以約5-35 g/分鐘、較佳爲約1〇_3〇 g/ 分鐘之速率饋入。 舉例而言，若未限定本發明之主題’下列裝置已被證實 適用於充當空氣噴射碾磨機可能之實施例：由Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA 製造之具有研磨環、〇 8 mm孔徑之2英吋的微粉機 (MiCroniser)〇使用此裝置，較佳藉由下列研磨參數來執行 該研磨過程：研磨壓力：約4 5_65巴：饋進壓力：約45·6 5 巴；研磨材料之供應：約丨7-21 g/分鐘。 接著，在下列特定條件下進一步處理以此方式獲得之研 磨材料。將該微粉物曝露於至少4〇 %之相對濕度及 15-40°(：'較佳20-3 5。(：、最佳25-3 0。(：之溫度的水蒸氣中。 將濕度值較佳設定至50_95% r. h，較佳爲6〇 9〇% r h，最 佳爲70-80% r.h^藉由相對濕度（r h )，意指該部分蒸汽壓 力與於所討論之溫度下的水蒸汽壓力的比例。較佳使自前 述研磨過程所獲得之微粉物經受前述腔室條件至少6小時 的時間。然而，該微粉物較佳經受上述之腔室條件約12至 48 J時，較佳爲約丨8至36小時，更佳爲約至28小時。 藉由上述方法獲得之溴化噻托胺之微粉物具有1〇 ^1〇1至 3.5 ,m、杈佳u μιη至3 3 _、最佳i 2叫至3 〇㈣之特徵 性粒子尺寸，且具有大於60 %、較佳大於70 %、最佳大於 80〇/。之Q(5.8)。該特徵值8)表示基於該等粒子之體精分佈 的低於5·8 μιη的粒子1 β該等粒子尺寸在本發明之範.圍内 系藉由田射繞射（Fraunh〇fer繞射）而測定。於本發明之實驗
O:\88\88675 D〇C •14- 丄如837 性的描述中可發現關於此主題之更爲詳細之資訊。 根據本發明之藉由前述過程而製備的噻托胺微粉物之特 徵爲其比表面積值在2至5 mVg、更特別在2.5至4 5 mVg、 且教顯著在3.0至4.0 m2/g之範圍内。 本發明之尤其較佳之態樣係關於根據本發明之可吸入粉 末，其特徵在於上文所述之該溴化噻托胺單水合物微粉物 之含量。 本心明進一步係關於根據本發明之可吸入粉末於製備用 以治療呼吸道疾病（尤其係治療c〇pD及/或氣喘）之醫藥組 合物上之用途。 根據本發明之可吸入粉末可（例如）使用吸入器來投藥，該 吸入器藉由量測腔室（例如，根據US 457〇63〇A)或藉由其他 f件（例如，根據DE 36 25 685 A)來自儲存器計量單次劑 董。然而，根據本發明之該等可吸入粉末較佳被封裝入膠 囊中（以製造所谓之微吸入物），其用於例如在w〇 中所述之吸入器。 含有根據本發明之可吸入粉末的膠囊最佳藉由圖1所示 之吸入态來投藥。此吸入器之特徵在於：一包含兩個窗口2 之外；v又1，一板面3，其中有多個空氣入口且其配備有一經 以網篩套4保護之網篩5丨一連接至該板面3之吸入室^，其 上有按鈕9’該按鈕9配備有兩個尖狀栓7且其係向一彈簧 彈力反方向移動，及一吸脅12，其藉由一軸而連接至該 外成1、板面3及一外罩丨丨，以使該吸嘴能以指頭輕輕翻開 或關閉；及可用於調節流阻之氣孔13。
0\88\88675 DOC •15- 1332837 本發明進一步係關於根據本發明之可吸入粉末於製備用 以治療呼吸道疾病（尤其係治療c〇PD及/或氣喘）之醫藥組 &物上之用途，其特徵在於使用前述及圖1所示之吸入器。 爲用裝滿粉末之膠囊來投藥根據本發明之可吸入粉末， 尤其較佳係使用材料選自合成塑料，最佳係選自聚乙烯、 聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚乙烯對苯二曱酸酯的膠囊。 尤其較佳之合成塑料材料爲聚乙烯、聚碳酸酯或聚乙烯對 苯二甲酸酯。若使周根據本發明之尤其較佳的聚乙烯作爲 該等膠囊材料中的一種，則較佳使用密度爲9〇〇至1〇〇〇 kg/m3、較佳 940-980 kg/m3、更佳約 960_97〇 kg/m3 的聚乙烯 (高密度聚乙烯）。 根據本發明之合成塑料可使用此技術中已知之製造方法 以各種方式來進行處理。根據本發明，較佳係塑料之注射 模塑法。尤其較佳係不使用脫模劑之注射模塑法。此生產 方法意義明確且其特徵在於尤其可進行再生産。 本發明之另一態樣係關於包含根據本發明之上述可吸入 粉末的上述膠囊。該等膠囊可含約、較佳約3至15 mg、最佳約4至12 mg之可吸入粉末。根據本發明之較佳調 配物含4至6 mg的可吸入粉末。根據本發明，同等重要的係 供吸入用之含8至12 mg的根據本發明之調配物之膠囊。 本發明亦係關於由以根據本發明之可吸入粉末的含量爲 特徵的一個或多個上述之膠囊與根據圖丨之吸入器相結合 而組成之吸入套組。 本發明亦係關於以根據本發明之可吸入粉末的含量爲特 〇Λ88\88675 〇〇C -16- 1332837 徵的上述膠囊，於製備用 侑用u治療呼吸道疾病、尤其用以 療CODP及/或氣喘之醫藥 ° 首樂組合物中的使用。 藉由此技藝中已知之古 ' t α 法，以根據本發明之可吸入粉末 填滿該等空膠囊，而塑& #人 而氣k經填滿含有根據本發明之該等可 吸入粉末之膠囊。 下列實例用於詳細爷明士 1 nn ^ u °兄月本發明，而非將本發明之範圍限 定於之後的例示性實施例。 起始材料
I) 賦形劑： 在下列實例巾’係使m單水合物作爲賦形劑。其獲 自（例如）B〇rculo Dom〇 Ingredients，B〇rcul〇胤産品名 ^ hcioc/z㈣五以〜巧邮户⑽。此等級之乳糖符合根據本發 明之關於該粒子尺寸及比表面積之規格。此外，此乳糖具 有刖述用於根據本發明之乳糖的較佳溶液焓值。 II) 結晶溴化嗟托胺單水合物之微粉化：
藉由空氣噴射碾磨機來微粉化根據WO 02/30928而獲得 之溴化售托胺單水合物，該空氣噴射碾磨機係-由Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA 所製造的具有研磨環、〇·8 mm孔的2英吋微粉機類型。用氮 氣作爲研磨氣體，可將下列研磨參數設定爲，例如： 研磨壓力：5.5巴；饋進壓力：5.5巴；（結晶體單水合物 之）供應或流速：19 g/分鐘。 接著’將所獲得之研磨材料以約1 cm之層厚度分散於薄 片金属支架上，並經下列氣候條件處理2 4 - 2 4.5小時：溫度： 0 \88\88675 D0C • 17- 1332837 25-30°C ;相對濕度：70-80 %。 量測方法： 測定微粉化之噻托胺單水合物之粒子尺寸： 量測設備及設宕 根據製造者之說明來操作該設備。 量測設備：HELOS雷射-繞射光譜儀，（SympaTec) 分散元件：具有吸濾漏斗之RODOS乾式分散器， (SympaTec) 试樣 Έ . 200 mg±150 mg 産品饋進：Vibri 振動槽，Messrs. Sympatec 振動槽之頻率：上升至100 % 試樣饋進持續時間：15至25 sec.(於200 mg之狀況下） 焦距：100 mm (量測範圍：0.9-17 5 μιη) 量測時間：約15 s (於200 mg之狀況下） 循環時間：20 ms 開始/結束於：於槽28上1 % 分散氣體：壓縮空氣 壓力：3巴 真空：最大 評定方法：HRLD 1^#·製劑/產品餹谁： 將約200 mg的測試物質稱量至一卡片上。 使用另一卡片將所有該等較大塊打碎❶接著將粉末微細 地撒在該振動槽之前半部分（自距前沿約1 crn處開始在量 0 \88\88675 OQC •18- 1332837 測開始之後’改變該振動槽之頻率，使得該試樣盡可能連 續地饋入。然而，産品量也不應過大，以保證充分分散。 II)測定該乳糖之粒子尺寸： 量測設備及設定： 根據製造者之說明來操作該設備。 量測設備：HELOS雷射-繞射光譜儀，（SympaTec) 分散元件：具有吸遽漏斗之RODOS乾式分散器， (SympaTec) 試樣量：200 mg±100 mg 産品饋進：Vibri振動槽，Messrs. Sympatec 振動槽之頻率：100 %上升。 焦距：200 mm (量測範圍：1.8-350 μπι) 量測時間：約10 s (於200 mg之狀況下） 循環時間：10 ms 開始/結束於：於槽28上1% 分散氣體：壓縮空氣 壓力：3巴 真空：最大 評定方法：HRLD 試樣製劑/產品餹谁： 將約2 0 0 m g的測試物質稱量至 片上。藉由另· ^片 將所有該等較大塊打碎。接著將粉末轉移至該振動槽中。 在該振動槽與漏斗之間設定1‘2至1.4 mm的間隙。在量測開 始之後’盡可此連續地增加該振動槽之頻率以在量測結束 Ο 'Λ8Ν88675 DOC -19- 1332837 時達到100 %。 III)測定該經微粉化之Aik重托胺箪水合物之比袅面積 Π點BET方法）： 方法： 藉由將粉末試樣曝露於不同壓力的氮/氦大氣中，來測定 其比表面。冷卻該試樣，導致該等氮分子凝結於該等粒子 之表面上。藉由氮/氦混合物的熱傳導性之改變來測定凝結 氮的量，且藉由該表面需氮量來計算該試樣之表面。使用 此值及該試樣之重量，來計算該比表面。 設備及材料： 量測設備：Monosorb，Messrs Quantachrome 加熱器：Monotektor，Messrs Quantachrome 量測及乾燥氣體：氮氣（5.0)/氦氣（4.6) 70/30，Messer Griesheim 吸附質：於氦氣中30 0/〇的氮氣 冷卻劑：液態氮
量測池（Measuring cell):藉由毛細管，Messrs. W. Pabisch GmbH&Co.KG 校正峰值· 1000 μΐ，Messrs. Precision Sampling Corp. 分析度盤（analytical scale) : R 160 P，Messrs. Satorius 計算比轰面： 所量測的值藉由設備以[m2]表示，並通常被轉換成以重 量計的[cm2/g](乾燥質量）： 0 >3S\8S67$ OOC •20- 1332837 Λ , ^ /TW* 10000 ^spez 爪tr mtr=乾燥質量[g] Aspez =比表面[cm2/g] MW=量測值[m2] 10000 =換算係數 iv)測定乳糖之比表面積（多點BET方法）: 方法：
藉由將粉末試樣曝露於不同壓力的氮大氣中，來測定其 比表面。冷卻該試樣，導致該等氮分子凝結於該等粒子之 表面上。藉由該系統中壓力之降低來測定凝結氮的量，且 藉由該表面需氮量及該試樣之重量來計算該試樣之比表 面。 請根據製造者之說明來操作該設備。 量測設備及玆定：
量測設備：Tri Star Multi Point BET, Messrs Micromeritics 加熱器：VacPrep 061，Messrs. Micromeritics 加熱：約12 h/40°C 試樣管：1/2英叫·;使用填充桿（filler rod) 分析條件：10點BET表面0.1至0.20 p/pO 絕對p.耐受性：5.0 mmHg 相對ρ·耐受性：5.0 % 柚空速率：50.0 mmHg/sec. 未限定之抽空頻率：10.0 mmHg 抽空時間：〇. 1小時 自由空間：Lower Dewa，時間：〇.5 h 0 \88\S867S.DOC -21 - 1332837 平衡間隔：20 sec 最小平衡延遲：600 sec 吸附質：氮氣 V)測定溶液之熱量（溶液焓）Ec: 藉由一由Messrs. ThermometHc所製造之溶液熱量計2225 Precision Solution Calorimeter 來測定該溶液焓。
藉由溫度改變之發生（由該溶解過程引起）及自基線所計 算之與系統相關的溫度之改變來計算該溶液之熱量。 在打碎安瓿（ampoule)之前及之後，藉由具有精確的已知 功率之積體加熱電阻器來執行電力校正。將已知的熱輸出 經過一固定時期輸送至該系統並測定溫度躍升。 方法及設備春势· 溶液熱量計：2225精密溶液熱量計（2225 Precisi〇n Solution Calorimeter), Messrs Thermometric 反應池（Reaction cell): 100 ml
熱敏電阻器電阻：30.0 kQ (；25。0) 攪拌速率：500 U/分鐘 恒溫器：2277熱活動監控器（Thermal Activity Monitor) ΤΑΜ之恒溫器 ’ Messrs Thermometric 溫度：250C±0.〇〇〇l0C(經 24h) 里測女额> .壓碎安瓶1 ，Messrs Thermometric 在封·石夕塞或蜂壤，Messrs. Thermometric 重量：40至50 mg 溶劑：化學純水
OA88V88675.DOC 22- 1332837 溶劑體積：100 ml 浸泡劑溫度：25°C 溫度分辨率：高 起始溫度：-40mK (士 10mK)溫度偏移 界面：2280-002 ΤΑΜ附件界面 50 Hz，Messrs Thermometric 軟體：用於 WINDOWS之 SolCal V 1.1
評定：藉由 Menu點 CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT 自動評定。（基線之動態；安瓿破裂之後的校正）。 電力校正： 電力校正發生在量測期間，在該安瓿破碎之前及之後各 進行一次。將在安瓿破碎之後之校正用於評定。
熱量：2.5 J 加熱功率：500 mW 加熱時間：1 〇 s 基線之持續時間：5分鐘（加熱之前及之後）
根壚本發明之粉末調配物之製備： Π裝詈 舉例而言，可將下列機器及設備用於製備可吸入粉末： 混合容器或粉末混合器：Turbulamischer 2 L, Type 2C; 由 Willy A. Bachofen AG, CH-4500 BaSel製造 手持網篩：〇. 135 mm網目尺寸 可用手或機械地將含噻托胺之可吸入粉末裝入空的吸入 膠囊。可使用下列設備。 勝糞埴充機器= O:\88\8S675.DOC -23 - 1332837 MG2，型號 Gl〇〇 ’ 製造者：MG2 S.r.l，1-40065 Pian di
Macina di Pianoro (BO), Italy 實例1 : 粉末混合物：_ 爲製備該粉末混合物’使用299.39 g賦形劑及〇61 g微粉 化之演化執胺_單水合物。在所得之⑽g的可吸入粉末 中，該活性物質之含量爲〇2 % (基於噻托胺）。 將約40-45g的賦形劑經由一具有〇315酿網目尺寸之手 持網筛置放入一合適的混合容器令。接著，將每批爲約 90-UO mg之溴化噻托胺_單水合物及每批爲約之賦 交㈣之形式篩人。分別添加7層的該賦形劑及⑽ 的活性物質。 的速度混合 使用實例1中所述之 入合適的塑料膠囊時 囊，例如： 方法，可獲得可吸入之粉末，當封裝 ，其可用於産生下列供吸入用之膠 實例2 : 漠化嘆托胺單水合物：〇〇U3mg 乳糖單水合物·）： 5.4887 mg
總計： 105.5 mg )該賦形劑以下 列參數爲特徵：
Oi88\88675.DOC •24- 1332837 平均粒子尺寸： 1 7.9 μ m ; 1 Ο %微細粒子含量：2.3 μ m ;: 比表面： 0.6 1 m2/g ; 實例3 : 溴化°塞托胺單水合物：0.0 113 mg 乳糖單水合物·）： 5.4887 mg 聚乙烯膠囊：_100.0 mg 總計： 105.5 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 1 8 · 5 μ m; 1 Ο %微細粒子含量：2.2 μ m; 比表面： 0.83 m2/g; 實例4 : 溴化°塞托胺單水合物：0.0 11 3 mg 乳糖單水合物、： 5.4887 mg 聚乙嫌膠囊：_100.0 mg 總計： 105.5 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 2 1.6 μ m; 1 Ο %微細粒子含量：2.5 μ m; 比表面： 0.59 m2/g; 實例5 : 溴化。塞托胺單水合物：〇. 〇 113 mg 乳糖單水合物'）： 5.4887 mg O:\88\88675 DOC -25- 1332837 聚：乙熵膠囊： 100.0 mg 總計· 105.5 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 1 6.0 μιη; 1 0 %微細粒子含量： 2.0 μπι; 比表面： 0.79 m2/g; 實例6 : 溴化°塞托胺單水合物 :0.0225 mg 乳糖單水合物*): 5.4775 mg 聚：乙烯勝嚢： 100.0 mg 總計： 105.5 mg 1該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 17.9 μπι; 10 %微細粒子含量： 2.3 μιη; 比表面： 0.61 m2/g; 實例7 : 溴化噻托胺單水合物 :0.0225 mg 乳糖單水合物、： 5.4775 mg 叕乙烯勝囊： 100.0 mg 總計： 105.5 mg 、該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 18.5 μιη; 10 %微細粒子含量： 2.2 μπι; 比表面： 0.83 m2/g; ΟΛ88\88675 DOC -26- 實例8 : 溴化噻托胺單水合物: 0.0225 mg 乳糖單水合物+): 5.4775 mg 聚乙烯膠糞： 100.0 me 總計： 105.5 mg 該賦形劑以下列參數爲特徵 平均粒子尺寸： 21.6 μπι; 1 0 %微細粒子含量： 2.5 μπι; 比表面： 實例9 : 0.59 m2/g; 溴化噻托胺單水合物: 0.0225 mg 乳糖單水合物、： 5.4775 mg 聚乙嬌膠囊： 100.0 me 總計： 105.5 mg )該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 16.0 μηι; 1 0 %微細粒子含量： 2.0μπι; 比表面： 實例10 : 0.79 m2/g; 溴化噻托胺單水合物: 0.0056 mg 乳糖單水合物·）： 5.4944 mg 聚：乙嬌勝糞= 100.0 mg 1332837 總計： 105.5 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 0 \88\88675 DOC -27- 1332837 平均粒子尺寸： 17.9 μιη; 1 0 %微細粒子含量： 2.3 μηι; 比表面： 實例11 : 0.61 m2/g; 溴化°塞托胺單水合物: 0.0056 mg 乳糖單水合物 5.4944 mg 聚乙嬌勝囊： 100.0 mg 總計： 105.5 mg ”該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 18.5 μιη; 10 %微細粒子含量： 2.2 μιη; 比表面： 實例12 : 0.83 m2/g; 溴化。塞托胺單水合物: 0_0056mg 乳糖單水合物·）： 5.4944 mg 聚乙烯勝囊： 100.0 mg 總計： 105.5 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 21.6 μιη; 10 %微細粒子含量： 2.5 μπι; 比表面： 實例13 : 0.59 m2/g; 漠化。塞托胺單水合物: 0.0056 mg 乳糖單水合物·）： 5.4944 mg 0 \88\S8675 DOC •28- 1332837 聚乙烯膊囊·’ 100.0 mg 總計： 105.5 mg )該賦形劑以下列參數爲特徵 平均粒子尺寸： 16.0 μηι; 1 0 %微細粒子含量： 2.0 μηι; 比表面： 實例14 : 0.79 m2/g; 溴化噻托胺單水合物: 0.0056 mg 乳糖單水合物·）： 9.9944 mg 聚乙烯勝囊： 100.0 mg 總計： 110.0 mg )該賦形劑以下列參數爲特徵 平均粒子尺寸： 17.9 μπι; 1 0 %微細粒子含量： 2.3 μιη; 比表面： 實例15 : 0.61 m2/g; 溴化°塞托胺單水合物: 0.0113 mg 乳糖單水合物、： 9.9887 mg 聚乙烯勝糞： 100.0 mg 總計： 110.0 mg 、該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 18.5 μηι; 1 0 %微細粒子含量： 2.2μηι; 比表面： 0.83 m2/g; 〇 \88\88675 DOC •29- 實例16 : 溴化°塞托胺單水合物: 0.0225 mg 乳糖單水合物+): 9.9775 mg 聚乙烯勝囊： 100.0 mg 1332837 總計： 110·0 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 21.6 μιη; 10 %微細粒子含量： 2.5 μιη; 比表面： 實例17 : 0.59 m2/g; 溴化售托胺單水合物: 0.0 125mg 乳糖單水合物+): 9.9875 mg 聚乙烯膠囊： 100.0 mg 總計： 110.0 mg )該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 17.9 μιη; 1 0 %微細粒子含量： 2.3 μηι; 比表面： 實例18 : 0.61 m2/g; 溴化噻托胺單水合物： 0.0125 mg 乳糖單水合物 9.9875 mg 聚乙烯膊囊： 1 00.0 mg 總計： 110.0 mg )該賦形劑以下列參數爲特徵： Ο \88N88675 DOC •30· 1332837 平均粒子尺寸： 18.5 μιη; 10 °/〇微細粒子含量： 2.2 μπι; 比表面： 0.83 m2/g; 實例19 : 溴化噻托胺單水合物: 0.0 1 25mg 乳糖單水合物‘）： 9.9875 mg 聚乙烯膠囊： 100.0 mg 總計： 110.0 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 21.6 μηι; 10 %微細粒子含量： 2.5 μπι; 比表面： 0.59 m2/g; 實例20 : 溴化售托胺單水合物: 0.0125 mg 乳糖單水合物*): 9.9875 mg 聚乙嬌膊囊： 100.0 mg 總計： 110.0 mg *)該賦形劑以下列參數爲特徵： 平均粒子尺寸： 16.0 μπι; 1 0 %微細粒子含量： 2.0 μπι; 比表面： 0.79 m2/g; 【圖式簡單說明】 圖1為一吸入器。 【圖式代表符號說明】 0\88\88675.DOC -31 - 1332837 1 外殼 2 窗口 3 板面 4 網篩套 5 網篩 6 吸入室 7 尖狀栓 8 彈簧 9 按紐 10 軸 11 外罩 12 吸嘴 13 氣孔 0 \88\88675 DOC -32
Claims (1)
- 1332837 第092133185號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年4月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種可吸入粉末組合物，其包含0.001至3 %噻托胺或其 醫藥上可接受之鹽，並與具有10-5 0 μιη之平均粒子尺 寸、10 %之0.5至6 μπι微細粒子含量及0.1至2 m2/g之比 表面積之生理學上可接受賦形劑混合，其中該生理學上 可接受賦形劑係特徵為溶液焓2 50 J/g之乳糖單水合 物，且其中該賦形劑不是將具有不同平均粒子尺寸的賦 形劑部份相混合而獲得之賦形劑混合物。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該噻托胺係以氣 化物、溴化物、碘化物、曱磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽之鹽 形態存在。 88675-990420.doc
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