SA04240467B1 - تركيبة جديدة لمسحوق يحتوي على تيوتروبيوم معدة للاستنشاق - Google Patents
تركيبة جديدة لمسحوق يحتوي على تيوتروبيوم معدة للاستنشاق Download PDFInfo
- Publication number
- SA04240467B1 SA04240467B1 SA04240467A SA04240467A SA04240467B1 SA 04240467 B1 SA04240467 B1 SA 04240467B1 SA 04240467 A SA04240467 A SA 04240467A SA 04240467 A SA04240467 A SA 04240467A SA 04240467 B1 SA04240467 B1 SA 04240467B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- polyethylene
- capsule
- tiotropium
- inhalation
- excipient
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 88
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 68
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 68
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 64
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 64
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 59
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 58
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 15
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
- A61M15/0025—Mouthpieces therefor with caps
- A61M15/0026—Hinged caps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمستحضرات على شكل مسحوق تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium تكون معدة للاستنشاق، عمليات لتحضيرها بالإضافة إلى استخدامها في تحضير تركيب صيدلي لمعالجة أمراض الجهاز التنفسي، وخاصة لمعالجة COPD (داء الانسداد الرئوي المزمن) والربو asthma.
Description
Y
تركيبة جديدة لمسحوق يحتوي على تيوتروبيوم معدة للاستنشاق
New tiotropium containing powder formulation for inhalation 2 خلفية الاخثرا لاختراع الراهن بمستحضرات على شكل مسحوق تحتوي على تيوتروبيوم ١ يتعلق تكون معدة للاستتنشاق؛ عمليات لتحضيرها بالإضافة إلى استخدامها لتحضير tiotropium (داء الانسداد COPD تركيب صيدلي لمعالجة أمراض الجهاز التنفسي؛ وخاصة لمعالجة asthma الرثوي المزمن) والربى ٠. من طلب براءة الاختراع tiotropium bromide ويتُعرف بروميد التيوتروبيوم ويكون له البنية الكيميائية التالية: أ١ EVA VAT الأوروبي رقم
H,C. 8 .CH, 0 Br 0 .
HO 0 ~~ —
N\_S SZ هو مضاد لإفراز الكولين يكون فعّالاً بدرجةٍ tiotropium bromide وتيوتروبيوم عالية بفعالية تدوم طويلاً بحيث يمكن استخدامه لمعالجة أمراض الجهاز التنفسي؛ ٠ ويقصد بالمصطلح .asthma (مرض الانسداد الرئوي المزمن) والربو COPD dala كاتيون الأمونيوم الحر. tiotropium 'تيوتروبيوم عن طريق All ولمعالجة الأمراض المذكورة أعلاه؛ يكون من المفيد إعطاء المادة بشكل حال للشعب عن طريق الاستنشاق ALS) الاستنشاق. وبالإضافة إلى إعطاء المركبات
’ في صورة حلالات هوائية معايرة ومحاليل قابلة للاستتنشاق؛ يعتبر استخدام المساحيق القابلة للاستنشاق التي تحتوي على مادة فعالة ذو أهمية خاصة. وبالنسبة لمواد Ald لها فعالية عالية بصفة خاصةء لا يلزم إلا مقادير قليلة من المادة الفّالة لكل جرعة مفردة لتحقيق التأثير العلاجي المرغوب. وفي مثل هذه الحالات؛ ينبغي ٠ تخفيف المادة الفعّالة باستخدام سواغات ملائمة لتحضير المسحوق القابل للاستنشاق. ونتيجة لمقدار السواغ الكبير؛ تتأثر خواص المسحوق القابل للاستنشاق بشكل دقيق باختيار السواغ. وعند اختيار السواغ؛ يعتبر حجم مسامه ذو أهمية خاصة. وعموماًء؛ كلما كان السواغ أدق؛ ضعفت خواص تدفقه. غير أنه؛ تعتبر خواص التدفق الجيدة متطلباً أساسياً لإجراء معايرة دقيقة بشكل كبير عند تخزين وتقسيم الجرعات المنفصلة من المستحضرء على سبيل المشالء عند إنتاج كبسولات (أنهاليتات) معدة لاستنشاق المسحوق أو عندما يعاير المريض الجرعة المنفصلة قبل استخدام جهاز استنشاق متعدد الجرعات. وعلاوة على ذلك؛ يعتبر حجم مسام السواغ هاما Tas بالنسبة لخواص تفريغ الكبسولات عند استخدامها في جهاز استنشاق. وقد وجد كذلك أنه يكون لحجم مسام السواغ تأثير كبير على نسبة المادة الفعالة في المسحوق القابل للاستنشاق الذي يصرّف لغاية استنشاقه. ويشير المصطلح "نسبة قابلة للاستنشاق من المادة ١ - الفعالة' إلى جسيمات المسحوق القابل للاستنشاق التي تفرّغ على نحو عميق في شعب الرئتين عند استنشاقها مع النفس. ويتراوح حجم المسام اللازم لهذا بين ١ إلى ٠١ ميكرومتر؛ ويفضل أن يقل عن + ميكرومتر. الوصف العام للاختراع ويتمثل هدف الاختراع في تحضير مسحوق قابل للاستنشاق يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium - © يمكن؛ أثناء معايرته بشكل دقيق (من Cus مقدار المادة الفعالة وخليط المسحوق Lindl داخل كل كبسولة من قبل المصنع وكذلك كمية المادة الفعالة التي تطلقها كل كبسولة في عملية الاستنشاق وتصرفها إلى الرئتين) Gy لتغييرات طفيفة فقط بين الدفعات؛ إعطاء المادة الفعالة بنسبة كبيرة ALE للاستنشاق. ويتمثل هدف AT للاختراع الراهن في تحضير مسحوق قابل للاستنشاق يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium يكفل خواص تفريغ جيدة للكبسولة؛ سواء ve تم إعطاؤه للمريض الذي يستخدم جهاز استنشاق؛ على سبيل المثال؛ كما ذكر في طلب براءة ه٠7
الاختراع الدولي رقم 94/78484؛ أو في أنبوب اختبار باستخدام وسيلة ads أو dae جزيئات غبار الهواء. وتفرض حقيقة أنه يكون للتيوتروبيوم <tiotropium تيوتروبيوم tiotropium bromide بصفة خاصة؛ فعالية علاجية عند جرعات منخفضة faa كذلك شروطاً إضافية على مسحوق © قابل للاستنشاق مراد استخدامه Gay لمعايرة دقيقة بشكل كبير. ونظرآً لأنه يستلزم تركيز منخفض من المادة الفعالة فقط في المسحوق القابل للاستنشاق للحصول على التأثير العلاجي؛ يعتبر وجود درجة عالية من التجانس في خليط المسحوق وتغيرات طفيفة فقط في خواص التشتيت بين إحدى دفعات الكبسولات والتي تليها أساسياً. ويعتبر تجانس خليط المسحوق والتغيرات الطفيفة في خواص التشتيت أمرآً هاما في ضمان إطلاق النسبة القابلة للاستتشاق ٠ .من المادة الفعالة بشكل متكرر بمقادير ثابتة وبأقل تباين ممكن. cell Gag يتمثل هدف آخر للاختراع الراهن في تحضير مسحوق قابل للاستنشاق يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium يتميز بدرجة عالية من تجانس وانتظام التشتيت. ويزود الاختراع الراهن مسحوقا قابلاً للاستنشاق يسمح بإعطاء النسبة القابلة للاستنشاق من المادة الفعالة بأقل تباين ممكن. Vo وتعرف مساحيق ALE للاستتشاق تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium تطابق الشروط المذكورة أعلاه؛ على سبيل المثال؛ في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 7/70775.. وتميز هذه المساحيق القابلة للاستنشاق بصفة أساسية بأنها تحتوي بالإضافة إلى المادة الفعالة من تيوتروبيوم tiotropium في صورة أحد الأملاح المقبولة عقاقيرياً المتشكلة من تيوتروبيوم ciotropium على سواغ. يحصل عليه بواسطة خلط أجزاء سواغ غليظة مع أجزاء سواغ - دقيقة. غير أنه؛ تستلزم طرق خلط وتصنيع معقدة Ud لتحضير هذه المساحيق القابلة للاستنشاق المعروفة في طلب براءة الاختراع الدولي رقم .٠7/70744 وبذلك يتمتل هدف Al للاختراع الراهن في تزويد مساحيق ALE للاستنشاق لا تحل المشكلات المذكورة أعلاه فقط إنما يمكن الحصول Lede كذلك باستخدام طريقة تحضير أسهل تقنياً. وتمثل خواص التفريغ من وعاء المسحوق (الوعاء الذي يطلق منه المسحوق القابل ve للاستنشاق الذي يحتوي على المادة الفعالة لاستنشاقه)؛ جزءاً Lela ليس على سبيل الحصرء إنما بشكل خاص عند إعطاء المساحيق القابلة للاستنشاق باستخدام كبسولات تحتوي على
مسحوق. وإذا تم إطلاق مقدار صغير فقط من تركيبة المسحوق من وعاء المسحوق Tbs لخواص التفريغ القليلة أو الرديئة؛ فستبقى مقادير كبيرة من المسحوق القابل للاستنشاق الذي يحتوي على المادة الفعالة في وعاء المسحوق (على سبيل المثال؛ الكبسولة) وستكون غير متوفرة للمريض لاستخدامها علاجياً. وتتمثل نتيجة هذا في أنه ينبغي زيادة جرعة المادة ٠ الفعالة في خليط المسحوق بحيث تكون كمية المادة الفعالة التي يتم تصريفها كافية للحصول على التأثير العلاجي المرغوب. وبناءاً على هذه الخلفية؛ يزود الاختراع الراهن Lead مسحوقاً SLB للاستتنشاق يتميز كذلك بخواص تفريغ جيدة Jan شرح مختصر للرسومات
)©( يحتوي على نافذتين )¥( وسطح )١( جهاز استنشاق يتميز بمبيت [V] يصف الشكل x فيه منافذ لدخول الهواء ومزود بمصفاة )0( مثبتة بواسطة مبيت مصفاة (؛)؛ ويتمبز 2a حيث يوجد زر انضغاطي )3( مزود (V) أيضا بحجرة استنشاق (6) متصلة بالسطح تتصل بالمبيت (VY) قابلين للحركة بواسطة نابض (8)؛ وقطعة للفم (V) بمسمارين حادين عن طريق عمود دوران(١٠) يمكنها من أن تفتح وتغلق؛ )١١( والسطح (©) والغطاء )١(
ve بالإضافة إلى تقوب هوائية (VF) لضبط معدل التدفق. الوصف التفصيلي للاختراع
لقد وجد بشكل مثير للدهشة أنه يمكن تحقيق الأهداف المذكورة أعلاه بواسطة المستحضرات التي على شكل مسحوق المعدة للاستنشاق (المساحيق القابلة للاستنشاق) Ly للاختراع الموصوف فيما يلي من هذا البيان.
١ ووفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بمساحيق ALE للاستنشاق تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium بنسبة تتراوح من 0.00٠ إلى 7/ مخلوطاً مع سواغ؛ تتميز في أنه يكون للسواغ متوسط حجم مسام يتراوح من ٠١ إلى 5٠ ميكرومتر؛ محتوى من الدقائق التي يتراوح حجمها من ١,5 إلى ١ ميكرومتر يبلغ نسبته 7٠١ ومساحة سطح نوعية تتراوح من ٠.١ إلى ١م /غم.
ve ويقصد بالمصطلح "متوسط حجم المسام" في هذا البيان قيمة ما نسبته 75٠ من التوزيع الحجمي المقاس باستخدام مقياس حيود بالليزر بواسطة طريقة التشتيت الجاف. وعلى نحو
+ مشابه؛ يشير المصطلح "'محتوى الدقائق بنسبة "7/٠١ في هذا الطلب إلى قيمة ما نسبته 7٠١8 من التوزيع الحجمي المقاس باستخدام مقياس الحيود بالليزر. وبعبارات أخرى.؛ لأغراض الاختراع cal J يشير المصطلح "محتوى الدقائق بنسبة "7٠١ إلى حجم الجسيمات الذي عند Aad أقل منه يوجد 7٠ من كمية الجسيمات الذي عند قيمة أقل منه يوجد ٠١ من كمية م الجسيمات (اعتمادا على التوزيع الحجمي). ويقصد بالمصطلح 'مساحة سطح نوعية'؛ لأغراض الاختراع الراهن؛ مساحة سطح المسحوق النوعية الكتلية؛ المحسوبة من خط تساوي درجات الحرارة لامتصاص Np الذي يتم تسجيله عند نقطة غليان النتروجين السائل (وفقاً لطريقة برونار وإيميت وتيلر). وتفضل مساحيق قابلة للاستنشاق قد تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium بنسبة تتراوح ٠ من ee) إلى Ta 7١ للاختراع. وبصفة خاصة؛ تفضل مساحيق قابلة للاستتشاق تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium بمقدار يتراوح من ٠.07 إلى 7١ يفضل من ٠.06 إلى ,0ن الأفضل من ١.06 إلى 750:7. وأخيرآ؛ تعتبر مساحيق قابلة للاستتشاق تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium بنسبة تتراوح من ٠.68 إلى 70:77 ذات أهمية خاصة وفقاً للاختراع. ويقصد بالمصطلح 'تيوتروبيوم "tiotropium كاتيون الأمونيوم الحر. وحيثما يستخدم Vo المصطلح 'مادة فعالة" ضمن نطاق الاختراع coal Hl) فهذا يعني الإشضارة إلى تيوتروبيوم tiotropium ممزوجاً مع أيون معاكس مناظر. وقد يكون الأيون المعاكس (الأنيون) عبارة عن كلوريد؛ بروميد؛ cdg ميثان كبريتونات؛ بارا-تولوين كبريتونات أو كبريتات المثيل. ويفضل البروميد من بين هذه الأنيونات. Gags لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بشكل مفضل بمساحيق ALE للاستنشاق تحتوي على بروميد تيوتروبيوم بنسبة تتراوح من 2.0017 إلى JV © يفضل من VY إلى 77,4. وتعتبر مساحيق ALE للاستنشاق تحتوي على بروميد تيوتروبيوم بنسبة تتراوح من حوالي ١.77 إلى 71:7 يفضل من ١.6 إلى 750.77 الأفضل من ١.0977 إلى 70,776 ذات أهمية خاصة Gy للاختراع. وتعتبر مساحيق قابلة للاستتشاق تحتوي على بروميد تيوتروبيوم بنسبة تتراوح من حوالي 0947 إلى 70,774 ذات أهمية خاصة وفقاً للاختراع. Yo وقد يحتوي بروميد التيوتروبيوم الذي يوجد بشكل مفضل في المساحيق القابلة للاستنشاق وفقآً للاختراع على جزيئات مذيب أثناء عملية التبلور. ويفضل أن تستخدم هيدرات ه١١١
ل بروميد التيوتروبيوم لتحضير المسحوق القابل للاستنشاق الذي يحتسوي على تيوتروبيوم BE tiotropium للاختراع. والأفضل على الإطلاق أن يستخدم أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري المعروف في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 0974 7/7.. ويتميز أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري هذا بذروة ماصة للحرارة عند + 77+* a ومعدل ١ تسخين مقداره * كلفن/دقيقة (-770 م/دقيقة)؛ عند تحليله حرارياً بواسطة DSC ويتميز كذلك بأن cad في طيفيات IR (الأشعة تحت الحمراء)؛ نطاقات من جملة نطاقات أخرى عند أطوال موجات تبلغ .781/6 (FEY ذلك ٠١# TT AVF و ٠٠لا سم ". وأخيرآء يكون لأحادي الميل بالأبعاد التالية: ١8/4 =f أنغستروم؛ ب< 11,5771 أنغستروم؛ =a )4,877 أنغستروم؛ بيتا< ٠0,1951 الحجم> Tag iad ٠0 ATT كما حددت بواسطة ٠ - التحليل البنيوي بالأشعة السينية. (Eg لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بمساحيق معدة للاستنشاق قد تحتوي على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم بنسبة تتراوح من ١.017 إلى 77,78 يفضل من 0175, إلى 8. وتعتبر مساحيق قابلة للاستنشاق تحتوي على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم بنسبة تتراوح من حوالي ١.0775 إلى 71,70 يفضل من ٠.0578 إلى 070,78 الأفضل ٠ .من eave إلى 76,270 ذات أهمية خاصة. وأخيراآًء تعتبر مساحيق قابلة للاستنشاق تحتوي على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم بنسبة تتراوح من حوالي 0.١ إلى 70,775 ذات أهمية خاصة. وتكون النسب المئوية المحددة ضمن نطاق الاختراع الراهن Laila عبارة عن نسب ds وزنية؛ إذا لم يذكر غير ذلك. وفي المساحيق القابلة للاستنشاق المفضلة بصفة خاصة؛ يتميز السواغ بمتوسط حجم جسيمي يتراوح من ١١ إلى YO ميكرومتر.ء الأفضل من ١ إلى We ميكرومتر. وكذلك تعتبر تلك المساحيق القابلة للاستنشاق حيث تبلغ الدقائق التي يتراوح حجمها من حوالي ١ إلى ؛ ميكرومتر؛ ويفضل أن يتراوح من حوالي ٠,9 إلى ؟ ميكرومتر؛ نسبته 7٠١ مفضلة بصفة خاصة كذلك. vo وكذلك تعتبر تلك المساحيق القابلة للاستنشاق حيث يكون لها مساحة سطح نوعية تتراوح من ٠,7 إلى ٠,8 م /غم؛ يفضل من ١.“ إلى ١٠م"'/غم مفضلة Gy للاختراع. ه١٠١١
A
وتحضر السواغات المستخدمة لأغراض الاختراع الراهن بواسطة عملية طحن و/أو غربلة مناسبة باستخدام طرق تقليدية معروفة في التقنية. وبشكل خاص؛ لا تكون السواغات للاختراع عبارة عن مخاليط من سواغات حصل عليها بواسطة خلط أجزاء Gy المستخدمة لها متوسطات أحجام جسيمية مختلفة. be سواغات وتشمل Al 3d) سواغات مقبولة فسيولوجياً يمكن استخدامها لتحضير المساحيق القابلة للاستنشاق المستخدمة في الانهاليتات وفقآ للاختراع؛ على سبيل المثشال؛ سكريدات أحادية (مثل الغلوكوز أو العرابينوز)؛ سكريدات AE (مثل؛ اللاككوز؛ السكروز المالتوز؛ تريهالوز)؛ سكريدات قصيرة السلسلة أو متعددة (مثل دكستران)؛ متعددات كحول (مثل سوربيتول؛ مانيتول؛ زيليتول)؛ أملاح (مثل كلوريد الصوديوم؛ كربونات ٠ الكالسيوم) أو مخاليط من هذه السواغات مع بعضها البعض. ويفضل استخدام سكريدات أحادية أو ثنائية؛ حيث يفضل استخدام اللاكتوز أو الغلوكوز؛ وبصفة خاصة؛ إنما ليس على سبيل الحصر؛ في صورة هيدراتها. ولتحقيق أغراض الاختراع؛ يعتبر اللاكتوز السواغ المفضل بصفة خاصة: بينما يعتبر أحادي هيدرات اللاكتوز الأكثر تفضيلاً بصفة Gala ويفضل أن تستخدم سواغات ذات درجة تبلورية عالية في تركيبات المسحوق وفقآ للاختراع. ويمكن اختبار درجة التبلورية هذه بواسطة المحتوى الحراري الذي يتم إطلاقه عند إذابة السواغ (المحتوى الحراري للمحلول). وفي Ala استخدام أحادي هيدرات JOU كسواغ؛ المستخدم على نحو أكثر تفضيلاً Gy للاختراع؛ يكون من المفضل استخدام اللاكتوز الذي يتميز بمحتوى حراري للذوبان لا يقل عن £0 جول/غم؛ يفضل أن لا يقل عن ov © جول/غم؛ يفضل بصفة خاصة أن يزيد عن OY جول/غم. وتتميز المساحيق القابلة للاستنشاق وفقاً للاختراع؛ وفقآً للمشكلة التي يقوم على أساسها الاختراع؛ بدرجة عالية من التجانس بدلالة دقة قياس الجرعات المفردة. وهذه الدرجة تقع في المدى الذي يقل عن A ويفضل أن يقل عن ١77 والأفضل أن يقل عن 74. وبعد أن يتم توزين المواد الأولية» تحضر المساحيق القابلة للاستتنشاق من السواغ vo والمادة الفعالة باستخدام طرق معروفة في التقنية. ويتم الرجوع إلى الوصف المذكور في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 7/7074950؛ على سبيل المثال. ووفقآ (Say (lla الحصول على
المساحيق القابلة للاستنشاق وفقآً للاختراع باستخدام الطريقة الموصوفة أدناه» على سبيل المثال. وفي طريقة التحضير الموصوفة في هذا (ll) تستخدم المكونات بالنسب الوزنية المذكورة في التراكيب المذكورة أعلاه للمساحيق القابلة للاستنشاق. Ala يوضع السواغ مع المادة الفعالة في وعاء خلط ملائم. ويكون للمادة الفعالة ٠ المستخدمة متوسط حجم جسيمي يتراوح من 0 إلى ٠١ ميكرومتر؛ وبشكل مفضل من ١ إلى ١ ميكرومتر؛ والأفضل من ١ إلى © ميكرومتر. ويفضل إضافة السواغ والمادة الفعالة من خلال due أو غربال تحبيب يتراوح قطر عيونه من ١٠ إلى ale ١ والأفضل من ٠,“ إلى ١ ملم؛ والأفضل من ذلك من ١,9 إلى ١,6 ملم. وبشكل مفضل يوضع خليط السواغ ومن ثم تضاف المادة الفعالة إلى وعاء الخلط. ويفضل؛ في Adee الخلط oda أن يضاف المكونان ٠١ على دفعات. ومن المفضل بصفة خاصة غربلة طبقات متعاقبة من المكونين. وقد يجرى خلط السواغ مع المادة الفعالة أثناء إضافة المكونين. غير ead يفضل عدم خلط المكونين إلا بعد غربلة المكونين في طبقات. وإذا لم يكن من الممكن الحصول مسبقآً على المادة الفعالة المستخدمة في العملية الموصوفة أعلاه؛ بعد تحضيرها (Lila على شكل بلوري بحيث يكون لها الأحجام الجسيمية ve المذكورة سابقاً؛ add يمكن طحنها لتصل إلى الأحجام الجسيمية التي توافق المتغيرات المذكورة أعلاه (ما يسمى بعملية السحق إلى دقائق صغيرة). وإذا كانت المادة الفعالة المستخدمة عبارة عن أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري المذكور في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 095748 7/79. الذي يعتبر مفضلاً بشكل خاص Gay للاختراع؛ فقد أظهرت الخطوات التالية بأنها مناسبة بصفة خاصة لسحق الشكل x المعدل من المادة الفعالة البلورية إلى دقائق صغيرة. ويمكن أن تجرى هذه العملية باستخدام طواحين تقليدية. وبشكل (dine تجرى عملية السحق إلى دقائق صغيرة في عدم وجود الرطوبة؛ والأفضل؛ باستخدام غاز خامل Jie aD النتروجين؛ على سبيل المثال. وثبت أنه من المفضل بصفة خاصة استخدام طواحين تعمل بالنفث الهوائي حيث تسحق المادة بفعل تصادم الجسيمات مع بعضها البعض ومع جدران وعاء الطحن. ووفقاً للاختراع؛ يفضل ve استخدام النتروجين بصفته غاز الطحن. وتنقل المادة المراد طحنها بواسطة غاز الطحن تحت ضغوط محددة Lis) طحن). وضمن نطاق الاختراع الراهن؛ يضبط sale ضغط الطحن عند ه٠١
١ بارء Vo ويفضل من حوالي ؟ إلى حوالي JL A قيمة تتراوح من حوالي ؟ إلى حوالي إلى حوالي 6,9 بار. وتغذى المادة المراد طحنها في الطاحونة التي Te والأفضل من حوالي تعمل بالنفث الهوائي بواسطة غاز التغذية تحت ضغوط محددة (إضغط تغذية). وضمن نطاق بار؛ ويفضل من A الاختراع الراهن؛ ثبت أنه يكون ضغط تغذية يتراوح من حوالي ؟ إلى ؟ إلى 7 بار والأفضل من حوالي 5,© إلى حوالي + بار مُرضياً. ويفضل كذلك أن Jao خامل؛ والأفضل أن يكون نتروجين أيضاً. وقد Sle يكون غاز التغذية المستخدم عبارة عن تغذى المادة المراد طحنها (أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري) بمعدل يتراوح غم/دقيقة. 70-٠١ غم/دقيقة؛ ويفضل من حوالي Yoo من حوالي ثبت أن الجهاز التالي مناسب cade سبيل المثال؛ بدون حصر موضوع الاختراع ad كتجسيد محتمل لطاحونة تعمل بالنفث الهوائي: جهاز سحق إلى دقائق صغيرة قياسه ؟ بوصة ٠
Messrs ) ملم؛ تصنعه شركة مسرز سترتيفانت إنك +, A مزود بحلقة طحن؛ قطره الداخلي الولايات ١7774 سيركت ستريت؛ هانوفرء ولاية ماساشوستس YEA (Sturtevant Inc. لمتغيرات الطحن Tsay المتحدة الأمريكية. وباستخدام الجهاز؛ يفضل إجراء عملية الطحن بار؛ ضغط تغذية: يتراوح من T0080 التالية: ضغط طحن: يتراوح من حوالي غم/دقيقة. 7١-١١ حوالي 4,5 -9, بار؛ معدل تزويد مادة الطحن: يتراوح من حوالي ve ومن ثم تعالج المادة المطحونة التي يحصل عليها بهذه الكيفية بشكل إضافي في الظروف الخاصة التالية: يعرض ناتج السحق صغير الدقائق لبخار الماء عند رطوبة نسبية 4م (درجة مئوية)؛ ويفضل أن تتراوح 6-١١ تبلغ 75450 على الأقل ودرجة حرارة تتراوح من iad والأفضل من ”70-7 م. وبشكل مفضل؛ تضبط الرطوبة النسبية عند ca Yo-Yo من ويقصد بالرطوبة JAY ويفضل من 240-750 والأفضل من 798-896 apd EY. النسبية حاصل قسمة ضغط البخار الجزئي على ضغط بخار الماء عند درجة حرارة معينة. وبشكل مفضل؛ يعرض ناتج السحق صغير الدقائق الناتج من عملية الطحن الموصوفة أعلاه يفضل أن يعرض cad لظروف الحجيرة المذكورة أعلاه لمدة تبلغ 7 ساعات على الأقل. غير إلى ١١ ناتج السحق صغير الدقائق لظروف الحجيرة المذكورة أعلاه لمدة تتراوح من حوالي إلى 7 ساعة؛ والأفضل أن تتراوح من ١8 ساعة؛ ويفضل أن تتراوح من حوالي $A حوالي ve ساعة. YA إلى Ye حوالي نح لص
AR
ويكون لناتج السحق صغير الدقائق من بروميد التيوتروبيوم الذي يحصل عليه 3,8 ميكرومتر و ٠٠١ مميز يتراوح بين Xoo باستخدام الطريقة السابقة حجم جسيمي ميكرومتر و ١,7 والأفضل بين ag Sue YF ميكرومتر و ٠١ ميكرومتر؛ ويفضل بين والأفضل أن يزيد عن ©07٠0 يزيد عن 770 ويفضل أن يزيد عن Quy ميكرومتر و ٠
OA المميزة كمية الجسيمات التي يكون لها حجم جسيمي يقل عن Quy وتكافئ قيمة JAY 0 ميكرومتر؛ على أساس التوزيع الحجمي للجسيمات. وحددت الأحجام الجسيمية ضمن نطاق ويمكن (Fraunhofer) الاختراع الراهن بواسطة حيود الليزر (حيود من نوع فراونهوفر الحصول على معلومات أكثر تفصيلآً حول هذا الموضوع من الوصف التجريبي للاختراع. وفقآ tiotropium كما أنه من مميزات ناتج السحق صغير الدقائق من التيوتروبيوم التي Ase gill اللاختراع الذي حضر بواسطة العملية المذكورة أعلاه قيم مساحة السطح م"/غم و © م'/غم؛ وبشكل أخص بين 1,0 م'/غم و £0 م'/غم والأكثر ١ تتراوح بين م"/غم و 4,0 م "/غم. Vir وضوحاً بين للاستنشاق وفقآ ALE خاصة للاختراع الراهن بمساحيق diay ويتعلق وجه مفضل للاختراع تتميز بمحتوى من ناتج السحق صغير الدقائق من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم المذكور فيما سبق من هذا البيان. ve ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام المساحيق القابلة للاستنشاق وفقا للاختراع و/أو COPD لتحضير تركيب صيدلي لمعالجة أمراض الجهاز التنفسي؛ بصفة خاصة لمعالجة .asthma الربى للاختراع باستخدام ty المساحيق القابلة للاستنشاق (JE وقد تعطى؛ على سبيل أجهزة استنشاق تعاير جرعة مفردة مزودة من خزان بواسطة حجيرة قياس (على سبيل المثال 7 لبراءة الاختراع الأمريكية رقم م .457.767) أو بواسطة أخرى (على سبيل Ta غير أنه (YN 7# Ae لما جاء في براءة الاختراع الألمانية رقم م Ti المثال يفضل أن تعبأ المساحيق القابلة للاستنشاق وفقآً للاختراع في كبسولات (لتحضير مايسمى بإنهاليتات)؛ تستخدم في أجهزة الاستنشاق مثل تلك المذكورة في نشرة براءة الاختراع الدولية ».رقم 4/718358؛ على سبيل المثال.
VY
والأكثر تفضيلاً أن تعطى الكبسولات التي تحتوي على المساحيق القابلة لاستتشاق ويتميز جهاز الاستتشاق .١ وفقاً للاختراع باستخدام جهاز استنشاق كما هو مبين في الشكل ١ هذا (من نوع هانديهالر) المعدّ لاستنشاق تراكيب صيدلية مسحوقة من كبسولات بمبيت يوجد فيه منافذ لدخول الهواء ومزود بغربال © مثبت بواسطة حطس oF يحتوي على نافذتين 4 متصلة بالسطح ؟ يزود عليها زر انضغاطي ١ حجيرة استنشاق of م ميبيّت لغربال وقطعة فموية oA بشكل معاكس لحركة زنبرك AS all ويكون قابل ١ مزود بمسمارين حادين يسمح بفتحها وغلقها ٠١ بواسطة عمود دوران ١١ وغطاء Vo تتصل بالمبيت )0 السطح VY لضبط مقاومة التدفق. VY وفتحات تهوية للاختراع lay ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام المساحيق القابلة للاستنشاق و/أو COPD ا لتحضير تركيب صيدلي لمعالجة أمراض الجهاز التنفسي؛ بصفة خاصة لمعالجة ٠ يتميز في أنه يتم استخدام جهاز الاستنشاق الموصوف أعلاه والمبين في asthma الربو .١ الشكل ولإعطاء المساحيق القابلة للاستتنشاق وفقاً للاختراع باستخدام كبسولات مليئة بالمسحوق؛ يفضل بصفة خاصة استخدام كبسولات بحيث تختار المادة المكونة لها من المواد متعدد » polyethylene البلاستيكية الاصطناعية؛ الأفضل أن تختار من بين متعدد إثيلين ve كربونات؛ متعدد استرء؛ متعدد بروبيلين وترفثالات متعدد الاثيلين. وتشتمل مواد بلاستيكية متعدد كربونات أو ¢ polyethylene اصطناعية مفضلة بصفة خاصة على متعدد إثيلين بصفته واحدآً من المواد polyethylene ترفثالات متعدد الاثيلين. وإذا استخدم متعدد الإثيلين للاختراع؛ فإنه يستخدم بشكل مفضل متعدد Gg الخاصة بالكبسولة المفضلة بصفة خاصة 1860-4544. ويفضل من of pa ٠٠٠١ و 80٠٠8 له كثافة تتراوح بين polyethylene إثيلين Y. ذو كثافة polyethylene كغم/م'؛ ويفضل من حوالي 970-438 كغم/م' (متعدد إثيلين (de للاختراع بواسطة وسائل عديدة Ty تصنيع المواد البلاستيكية الاصطناعية (Say باستخدام طرق التصنيع المعروفة في التقنية. ويفضل استخدام عملية القولبة بالحقن للمواد للاختراع. وبصفة خاصة؛ تفضل عملية القولبة بالحقن بدون استخدام عوامل Gy البلاستيكية vo وتتميز بكونها يمكن تكرارها بصفة خاصة. Tam إطلاق من قالب. وتعرّف طريقة الإنتاج هذه
VY
وفي جانب آخرء يتعلق الاختراع الراهن بالكبسولات المذكورة أعلاه التي تحتوي على للاختراع. وتحتوي هذه الكبسولات على Gy المساحيق القابلة للاستنشاق المذكورة أعلاه
SY ملغم؛ يفضل من حوالي Yo إلى ١ مساحيق قابلة للاستنشاق بمقدار يتراوح من حوالي للاختراع على Gy ملغم. وتحتوي تركيبات مفضلة ١١ ملغم؛ الأفضل من حوالي ؛ إلى VO ملغم. وتعتبر كبسولات معدة للاستنشاق ١ للاستنشاق بمقدار يتراوح من ؛ إلى ALE مساحيق ٠ ملغم ذات أهمية مكافئة VY قد تحتوي على التركيبات وفقآً للاختراع بمقدار يتراوح من + إلى للاختراع. Tad ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بعْدّة استنشاق تتكون من كبسولة واحدة أو أكثر من للاختراع مقترنة Gy الكبسولات المذكورة أعلاه تتميز بمحتوى من مسحوق قابل للاستنشاق .١ للشكل Gy مع جهاز الاستنشاق 0 ويتعلق كذلك الاختراع الراهن باستخدام الكبسولات المذكورة أعلاه التي تتميز للاختراع؛ لتحضير تركيب صيدلي لمعالجة أمراض Gy بمحتوى من مسحوق قابل للاستنشاق .asthma الربو o/s COPD الجهاز التنفسي؛ بصفة خاصة لمعالجة للاختراع باستخدام Tay وتنتج كبسولات مليئة تحتوي على المساحيق القابلة للاستنشاق عن طريق ملئ الكبسولات الفارغة بالمساحيق القابلة للإستنشاق aml) الطرق المعروفة في ae للاختراع. Ga وتوضح الأمثلة التالية الاختراع الراهن بتفصيل أوفى بدون حصر نطاق الاختراع بالتجسيدات التمثيلية التي تلي. المواد الأولية السواغ: (I YL بصفة سواغ. ويمكن الحصول عليه؛ على 5 AOU استخدم هيدرات dull في الأمثلة «(Borculo Domo Ingredients) سبيل المثال؛ من شركة بوركولو دومو انجريدينتس باسم المنتج لاكتوكم أكسترا فاين باودر (Boreulo/NL) بوركولو/إن إل ويفي هذا الصنف اللاكتوز بالمواصفات وفقآً للاختراع من ٠ (Lactochem Extra Fine Powder) ناحية الحجم الجسيمي ومساحة السطح النوعية. وبالإضافة لذلك؛ يكون لهذا اللاكتوز قيم ve للاختراع. Gy المحتوى الحراري المفضلة والمذكورة أعلاه لجسيم اللاكتوز
VE
سحق أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري إلى دقائق صغيرة: (II لطلب براءة الدولي Gy أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم الذي حصل عليه Ba إلى دقائق صغيرة باستخدام طاحونة تعمل بالنفث الهوائي وهي من نوع ٠ Y/Y AYA رقم ملم؛ A جهاز سحق إلى دقائق صغيرة قياسه ¥ بوصة مزود بحلقة طحن؛ قطره الداخلي سيركت ستريت؛ هانوفرء ولاية ماساشوستس YEA تصنعه شركة مسرز سترتيفانت إنك؛ ٠
Sha الولايات المتحدة الأمريكية. وباستخدام النتروجين بصفته غاز الطحن؛ 4 على سبيل المثال: AE متغيرات الطحن ضغط الطحن: 040 بار؛ ضغط التغذية: »© بار؛ معدل التزويد (بأحادي الهيدرات البلوري) غم/دقيقة. ١9 أو معدل التدفق: ومن ثم نشرت المادة المطحونة الناتجة فوق حوامل من صفائح معدنية على شكل Ve سم وعرّضت للظروف الجوية التالية لمدة تتراوح من 4 59-7 ؟ ١ طبقة تبلغ سماكتها حوالي
AY م؛ الرطوبة النسبية: 7١-7 ساعة: درجة الحرارة: طرق القياس: تحديد حجم جسيم أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم المسحوق إلى دقائق صغيرة أجهزة القياس وتراكيبها vo لتعليمات الممسنتّع. Tg تشغل الأجهزة شركة (HELOS جهاز القياس : مقياس طيف الحيود بالليزر من نوع (Sympatec) سيمباتيك شركة (pale بقصع RODOS وحدة التشتيست : مشتت جاف من نوع سيمباتيك Y. ملغم YOu + كمية العينة : 00 ملغم شركة مسرز سيمباتيك Vibri أداة تغذية المنتج : قناة هزازة من نوع ٠٠١ تردد القناة الهزازة : يرتفع إلى ملغم) You إلى 75 ثانية (في حالة Vo: الفترة الزمنية لتغذية العينة ملم (مدى القياس: ,1789-5 ميكرومتر) ٠: البعد البؤري vo ملغم) Yoo dlls ثانية (في ١5 زمن القياس : حوالي ب نض
زمن الدورة ٠: ملي aul البدء/التوقف عند )7 على القناة 778 غاز التشضتيت : هواء مضغوط المضغط : ؟ بار الخواء : أقصسى قيمة طريقة التقييم : حيود بالليزر Je الاستبانة (HRLD) تحضير العينة/تغذية المنتج وزن حوالي Teo ملغم من مادة الاختبار على قطعة من الورق. وباستخدام قطعة أخرى من الورق تجزاً كل التكتلات الكبيرة. ومن ثم نثر المسحوق بشكل دقيق على طول ٠ النصف الأمامي للقناة الهزازة Tela) من حوالي ١ سم من الحافة الأمامية). وبعد بدء القياس؛ تم تغيير تردد القناة الهزازة بحيث تغذى القناة الهزازة بشكل مستمر قدر الإمكان. غير أنه؛ لا ينبغي أن تكون كمية المنتج كبيرة جد لضمان حدوث تشتيت LIS (II تحديد حجم جسيم اللاكتوز: أجهزة القياس وتراكيبها vo تشغل الأجهزة Ty لتعليمات الممسنتّع. جهاز القياس : مقياس طيف الحيود بالليزر من نوع (HELOS شركة سيمباتيك (Sympatec) وحدة التشتيت : مشتت جاف من نوع RODOS بقمصع pals شركة سيمباتيك YL كمية العينة : 760 ملغم + ٠٠١ ملغم أداة تغذية المنتج : قناة هزازة من نوع 177158 شركة مسرز سيمباتيك تردد القناة الهزازة : يرتفع إلى ٠٠١ البعد البؤوري : ٠٠0 ملم (مدى القياس: Yo ur=V,A ميكرومتر) زمن القياس : حوالي ٠١ ثانية (في You Als ملغم) ey Yo الدورة : ٠٠ ملي ثانية YV.o
V1
YA على القناة ١٠: البدء/التوقف عند غاز التشتيت : هواء مضغوط الضغط : ؟ بار الخواء : أقصسى قيمة
HRLD : طريقة التقييم تحضير العينة/تغذية المنتج ملغم من مادة الاختبار على قطعة من الورق. وباستخدام قطعة ٠٠١0 وزن حوالي أخرى من الورق جزأت كل الكتل الكبيرة. ومن ثم نقل إلى قمع القناة الهزازة. وشكلت فجوة ملم بين القناة الهزازة والقمع. وبعد بدء القياس؛ رفعت قيمة تردد القناة ١,4 إلى ٠,١ مقدارها نحو نهاية القياس. 7٠٠١ الهزازة بشكل مستمر قدر الإمكان إلى ما نسبته تحديد المساحة السطحية النوعية لأحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم (طريقة برونار- (IT ذات الحزمة الواحدة) (B.E.T) ايمث-تيللر طريقة القياس: حددت المساحة النوعية بتعريض عينة المسحوق لجو من النتروجين/هيليوم عند ضغوط مختلفة. ونتج عن تبريد العينة تكثف جزيئات النتروجين على سطح الجسيمات. ve النتروجين المتكثتف بواسطة التغير في الموصلية الحرارية لخليط AS وحددت النتروجين/الهيليوم وحسبت المساحة السطحية بواسطة متطلبات النتروجين السطحي وحسبت المساحة السطحية النوعية باستخدام هذه القيمة ووزن العينة. الجهاز والمواد: مسرز كوانتتكروم AS jd توفره ((Monosorb) جهاز القياس: من نوع مونوسورب © (Messrs Quantachrome) توفره شركة مسرز كوانتاكروم ((Monotektor) جهاز التسخين: من نوع مونوتكتور (Messrs Quantachrome) غاز القياس والتجفيف: نتروجين (2.0)/هيليوم )£1( بنسبة 70/70 توفره شركة مسر ا (Messer Griesheim) جرايشيم Yo المادة الممتزة: نتروجين بنسبة 7780 في هيليوم
المادة المبردة: نتروجين سائل خلية القياس: مزودة بأنبوب شعري؛ توفره شركة مسرز. دبليو. بابيش جي إم بي إّش آند كو. كيه. جي (Messrs.
W Pabisch GmbH & Co.KG) ذروة المعايرة: ٠٠٠١ ميكرولتقر؛ توفرها شركة فا. بريسيجبن سامبلينج ° كورب. (Fa.
Precision Sampling Corp.) المقياس التحليلي : (RI60P توفره شركة فا. ساتورياس (Fa.
Satorius) حساب المساحة السطحية النوعية: تبين القيم المقاسة بواسطة الجهاز بوحدة [Ta] وتحول عادة إلى وحدة [سم /غم] بعد التوزين (الكتلة الجافة): =A, المساحة السطحية النوعية [سم 6[ ا =m, my الكتلة الجافة [aa] 10000= عامل التحويل [سم"/م"] yo (VI تحديد المساحة السطحية النوعية لجسيم اللاكتوز (طريقة بروثار -ايمث-تيللر ذات الحزم المتعددة) طريقة القياس: : حددت المساحة النوعية بتعريض عينة المسحوق لجو من النتروجين عند ضغوط ve مختلفة. ونتج عن تبريد العينة تكثف جزيئات النتروجين على سطح الجسيمات. وحددت كمية النتروجين المتكثف بواسطة الانخفاض في ضغط النظام وحسبت المساحة السطحية للعينة بواسطة متطلبات النتروجين السطحي ووزن العينة. وتشغل الأجهزة وفقآ لتعليمات المصنع. الجهاز والمواد: © جهاز القياس: من نوع تراي ستار ملتي بوينت بيت «(Tri Star Multi Point BET) توفره شركة مسرز مايكروميريتكس (Messrs Micromeritics) ه٠١1
YA
توفره شركة مسرز (VacPrep 061) 061 جهاز التسخين: من نوع فاك برب مايكروميريتكس م0١ ساعة/ ١١ ظروف التسخين: حوالي بوصة؛ باستخدام قضيب مالئ fy أنبوب العينة: بلغ قطره
WY إلى ١.١ تتراوح من (PPO) حزم بنسبة ٠١ ظروف التحليل: سطح 387 ذات ٠ بار) TY exe) تحمل الضغط المطلق: © ملم زئبق 75 تحمل الضغط النسبي: بار/ثانية) ” ٠١*08 0( ملم زثبق/ثانية ٠٠ معدل التفريغ الخوائي: بار) TY exe) ملم زئبق ٠١ قوة التفريغ الخوائي غير المحددة: ساعة ١,١ زمن التفريغ الخوائي: Ve الزمن: 0,+ ساعة (Lower Dewar) إ: الحيز الخالي: لوار ديوار ثانية Ye فترة الاتزان: ثانية ٠١ فترة إعاقة الاتزان الأدنى: الغاز الامتزازي: النتروجين
EB تحديد حرارة المحلول (المحتوى الحراري للمحلول) (Ve حدد المحتوى الحراري للمحلول باستخدام مقياس حرارة للمحاليل من نوع بريسيجن توفره شركة مسرز (Precision Solution Calorimeter 2225) 2225 سوليوشن كالوريميتر وحسبت حرارة المحلول بواسطة التغير في درجات (Messrs. Thermometric) ثيرمومتريك الحرارة الذي حدث (نتيجة لعملية الإذابة) والتغير في درجات الحرارة المتعلق بالنظام المحسوب من خط القاعدة. Y. وقبل وبعد كسر الأمبولة؛ أجريت المعايرة الكهربائية باستخدام مقاوم تسخين متكامل له قدرة معروفة بدقة. ووزع خرج حراري معلوم على النظام خلال فترة محددة وحدد الارتفاع المفاجئ في درجة الحرارة. متغيرات الطريقة والجهاز: مقياس حرارة المحاليل: بريسيجن كالوريميتر سوليوشن 2225؛ توفره شركة مسرز ve ثيرمومتريك
١ مل ٠٠١ خلية التفاعل: (+ YO كيلو أوم (عند درجة حرارة تبلغ Yo مقاومة الثرمستور: وحدة/دقيقة ©58٠0 سرعة أداة التقليب: 2277 ( 2277 ناظم الحرارة: ناظم حرارة من نوع ثيرمال اكتيفيتي مونيتسور توفره شركة مسرز ثيرمومتريك «(Thermal Activity Monitor (TAM) ° ساعة) Yt (خلال م٠. <٠ + درجة الحرارة: 78م مل توفرها شركة مسرز ثيرمومتريك ١ أمبولات القياس: أمبولات سحق سعتها السداد المحكم : سدادة من سيليكون وشمع النحل توفرهما شركة مسرز ثيرمومتريك الوزن : 60 إلى 0 ملغم المذيب : ماء نقي كيميائياً Ve مل ٠٠١ : حجم المذيب درجة حرارة المغطس: 75م استبانة درجة الحرارة: عالية
GS ملي ٠١ +( درجة الحرارة الأولية: حيود درجة الحرارة -50؛ ملي كلفن (-4 777,0 م) م)) 777.017 هيرتزء © aly بتردد 2280-002 TAM من نوع Bale البينسي: جهاز بيني Jal توفره شركة مسرز ثيرمومتريك (WINDOWS) للنوافذ Solcal 71.1 : البرمجيات التقييم: : تقييم أوتوماتي باستخدام حساب بيانات القائمة/تجربة التحليل (ديناميات خط القاعدة؛ المعايرة بعد كسر الأمبولة). 7 المعايرة الكهربائية: أجريت المعايرة الكهربائية أثناء القياس؛ مرة قبل ومرة بعد كسر الأمبولة. واستخدمت المعايرة بعد كسر الأمبولة للتقييم. للاختراع Tay تحضير تركيبات المسحوق الجهاز )١ vs
Yio
Y. لتحضير المساحيق القابلة (JB قد تستخدم الآلات والمعدات التالية؛ على سبيل للاستنشاق: من نوع ¥ سي (20)؛ cA وعاء الخلط أو خلاط المسحوق: تربيولاميشر؛ سعته ؟ سي إتش-٠ £00 باسيل (Willy ABachofen AG) تصنعه شركة ويلي إيه. باشوفن إيه جي (CH-4500 Basel) © ملم ١,170 غربال محمول يدويا: قطر عيونه قد تملئ كبسولات الاستنشاق الفارغة بالمساحيق القابلة للاستنشاق التي تحتوي على بواسطة اليد أو ميكانيكياً. وقد يستخدم الجهاز التالي. tiotropium تيوتروبيوم (6100)؛ الشركة المصنعة: ٠٠١ جي 7 (2402)؛ من نوع جي pf مكنة ملئ الكبسولة: إيطاليا. ¢(BO) (Pain di Macina di pianoro) بان دي ماكينا دي بياتورى 140065 04625.01 1. :١ المثال خليط المسحوق: لتحضير خليط المسحوق؛ استخدم 798,79 غم من سواغ و 011 غم من أحادي هيدرات بروميد تيوتروبيوم مسحوق إلى دقائق صغيرة. وفي المقدار الناتج من المسحوق القابل للاستنشاق الذي بلغ 70860 غم؛ بلغ المحتوى من المادة الفعالة 70,7 (على أساس - ١ -(tiotropium التيوتروبيوم ووضع مقدار من السواغ تراوح من 40 إلى £0 غم في وعاء خلط مناسب بواسطة ملم. ومن ثم تمت غربلة أحادي هيدرات ١,716 غربال محمول يدوياً له قطر عيون بلغ ملغم وتمت غربلة ٠١١ بروميد التيوتروبيوم على شكل دفعات بمقدار تراوح من 0 إلى إلى £0 غم على شكل طبقات متعاقبة. Er السواغ على شكل دفعات بمقدار تراوح من طبقات من السواغ و + طبقات من المادة الفعالة. ١ وأضيف ٠00 ومن ثم خلطت المقومات المغربلة مع بعضها البعض (عند سرعة خلط بلغت دورة في الدقيقة). ومرر الخليط النهائي مرتين إضافيتين خلال غربال محمول يدوياً ومن ثم خلط ثانية عند سرعة بلغت 900 دورة في الدقيقة.
AR
وباستخدام الطريقة المذكورة في المثال ١؛ يكون من الممكن الحصول على مساحيق قابلة للاستتشاق يمكن استخدامها عندما تعبأ في كبسولات بلاستيكية مناسبة لإنتاج الكبسولات على سبيل المثال: All المعدة للإستنشاق المثال ؟: ملغم ١0119 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: ١ أحادي هيدرات اللاكتوز : 8,4 ملغم pale ٠ : polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠68 المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* |. ميكرومتر؛ ١7,9 : and) متوسط الحجم ميكرومتر؛ 7,7 : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 1١ : Ae gl مساحة السطح المثال ؟: أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 0117© ملغم 2 axle 2,59 : أحادي هيدرات اللاكتوز ملغم ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠١8 المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* |.» ميكرومتر؛ VAC : asad) متوسط الحجم
YY
ميكرومتر؛ YOY : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م" /غم؛ 87 : de gill مساحة السطح المثال ؛: ملغم ١77 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: ملغم 0,EAAY : أحادي هيدرات اللاكتوز o pada ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠5 المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ميكرومتر؛ 71١,6 : andl متوسط الحجم ٠١ ميكرومتر؛ 1,5 : 7٠١0 محتوى الدقائق بنسبة م" /غم؛ 0,00 : Aue gill مساحة السطح co Jui ملغم ١.0177 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: Vo ملغم 0, EAAY : أحادي هيدرات اللاكتوز ملغم ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين pala ٠58 المجموع: Y. يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ميكرومتر؛ ١6 : متوسط الحجم الجسيمي ؟ ميكرومتر؛ : 79٠8 محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 79 : Ae gl مساحة السطح :١ المثال Yo ملغم ١077© أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: ملغم 0,8VVO : أحادي هيدرات اللاكتوز ١٠١م yy pale ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠١5 المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ميكرومتر؛ Yv,4 متوسط الحجم الجسيمي ° ميكرومتر؛ 7,“ : ٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 0,1١ : de ll مساحة السطح :7 المثال ملغم ١0779 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: ١ axle 0,8VV0 : أحادي هيدرات اللاكتوز ملغم ٠٠١ : polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠١ المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* Vo ¢ متوسط الحجم الجسيمي :0 ا ميكرومتر ميكرومتر؛ 70 : 7٠١0 محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 87 : Ae gl مساحة السطح
A المقال ملغم ١.0779 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: Y. : axle 0,8VVO : أحادي هيدرات اللاكتوز ملغم ٠٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين المجموع: 0,0 أ ملغم يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* | ٠» ميكرومتر؛ 71,1 anal متوسط الحجم نح لض ve ميكرومتر؛ 1,5 : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 09 : Ae gl) مساحة السطح :4 المثال ملغم ١.0778 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: ملغم 0,8VVo0 : أحادي هيدرات اللاكتوز ° ملغم ٠٠١ : polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠١58 المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ميكرومتر؛ ٠١6 : يميسجلا متوسط الحجم Ve ميكرومتر؛ 7 : 7٠١0 محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ Var ةيعونلا مساحة السطح :٠١ المثال أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 0087© ملغم Vo أحادي هيدرات اللاكتوز : ¢ 0,848 ملغم ملغم ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠١8 المجموع: 7 يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ميكرومتر؛ VV, : متوسط الحجم الجسيمي ؟,؟ ميكرومتر؛ : 7٠ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ ٠,1١ : Le ll مساحة السطح :١١ أ المثال أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 0067 ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز : 9,49544 ملغم "٠١ه
Yo ملغم ٠ : polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠8 المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ¢ ميكرومتر ١ A, 0: متوسط الحجم الجسيمى ° ميكرومتر؛ 78 : 7٠١0 محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 87 : de gl) السطح dali
AY المثال أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 00067 ملغم ٠١ pile £,696¢ أحادي هيدرات اللاكتوز pala ٠٠١: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين pala ٠58 المجموع: |ّ يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: (* ‘eo ¢ ميكرومتر ١ متوسط الحجم الجسيمي ميكرومتر؛ 7,8 : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 09 : Ae ill السطح dali
SY المقال أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 00097 ملغم 7 أحادي هيدرات اللاكتوز : 0,4444 ملغم ملغم ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠58 المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ve 3 ميكرومتر ٠١: متوسط الحجم الجسيمي
Yi ؟ ميكرومتر؛ : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة مساحة السطح النوعية : 74 م /غم؛ :١4 المثال أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 0.0067 ملغم axle 4,946 ¢ : أحادي هيدرات اللاكتوز ° ملغم ٠٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم YY. المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ميكرومتر؛ ١7,4 : . متوسط الحجم الجسيمي ١ 7,؟ ميكرومتر؛ : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 0,1١ : Ae gl) مساحة السطح :١١ المثال ملغم ١0117 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: vo ملغم 4,9AAY : أحادي هيدرات اللاكتوز ملغم ٠ : polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠ المجموع: . Y يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: (* ¢ ميكرومتر ١ A, oc: متوسط الحجم الجسيمي ¢ ميكرومتر ١ك ٠ محتوى الدقائق بنسبة مساحة السطح النوعية : كي م /غم؛
A المثال Yo pala ve YYo : أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم axle 4,4VV0 : أحادي هيدرات اللاكتوز "١٠١١ه
Yv ملغم ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ١٠ المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ¢ ميكرومتر ١ : متوسط الحجم الجسيمي ° . ؛رتموركيم 7,5 : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 54 : de gl مساحة السطح
VV المثال ملغم ١017© أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: ve ملغم 4,4AV0 : أحادي هيدرات اللاكتوز pala ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ١٠ المجموع: يتميز السوا 2 بالمتغيرات التالية: (* Vo ¢ ميكرومتر YV,4 متوسط الحجم الجسيمى ميكرومتر؛ 7,7 : 7٠١0 محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ ٠.1١ : Ae gl) مساحة السطح
SYA المقال ملغم ١017© أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 7 axle 5,598 : أحادي هيدرات اللاكتوز pala ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠ المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* |. #٠ ميكرومتر YA 0: متوسط الحجم الجسيمي
YA
ميكرومتر؛ YOY : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ AY : 0 مساحة السطح النوعية $14 المثال ملغم ٠0178 أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: أحادي هيدرات اللاكتوز : 1,586 ملغم ° ملغم ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠ المجموع: يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* متوسط الحجم الجسيمي : 71,6 ميكرومتر؛ ١ ميكرومتر؛ 7,5 : 7٠١ محتوى الدقائق بنسبة م /غم؛ 0,000 de gill مساحة السطح (Ye المثال أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم: 0.0079 ملغم axle 5,185 : أحادي هيدرات اللاكتوز ملغم ٠: polyethylene كبسولات من متعدد إثيلين ملغم ٠ المجموع: 7 يتميز السواغ بالمتغيرات التالية: )* ميكرومتر؛ ١6 : متوسط الحجم الجسيمي ؟ ميكرومتر؛ : 7٠ محتوى الدقائق بنسبة مساحة السطح النوعية : 79 م /غم؛ ١١٠ه
Claims (1)
- v4 عناصر الحماية تحتوي على مسحوق قابل للاستنشاق يحتوي على polyethylene كبسولة من متعدد إثيلين -١ ١ مخلوطاً مع سواغ مقبول فسيولوجياً من /١ إلى ١.07 بمقدار من tiotropium تيوتروبيوم 1 Yo إلى ١١ وتتميز في أن السواغ له متوسط حجم جسيمي يتراوح من 1861088 SSO Y 1٠١ إلى ؛ ميكرومتر يبلغ ١ ميكرومتر؛ محتوى من الدقائق التي يتراوح حجمها من : ب . LY . J . . م إغم ¢ شريطة ان لا يكون السوا جح ١ تتراوح من 0 إلى Ae ومساحة سطح ° المستخدم 8 للاختراع عبارة عن خليط من السواغات التي يحصل عليها من خلط 1 ل أجزاء من سواغات لها متوسطات مختلفة للأحجام الجسيمية. الحماية ١ء حيث يوجد a tel وفقاً polyethylene الكبسولة من متعدد الإثيلين = ١ .bromide على شكل بروميد tiotropium التيوتروبيوم يوجد Sra oY أو ١ لعنصر الحماية (as polyethylene الكبسولة من متعدد الإثيلين -Y ١ Jost إلى ٠.059 بمقدار يتراوح من tiotropium التيوتروبيوم Y حيث oF إلى ١ لأحد عناصر الحماية من Gy polyethylene ؛- الكبسولة من متعدد الإثيلين ١ ميكرومتر. Yo إلى ١١ يكون للسواغ متوسط حجم جسيمي يتراوح من Y إلى 4؛ حيث ١ لأحد عناصر الحماية من Gy polyethylene الكبسولة من متعدد الإثيلين -©# ٠ 00 كثافة نتراوح بين 4] polyethylene تكون مادة الكبسولة عبارة عن متعدد إثيلين Y v . ١ ra 3 7 كغم/م . ١ +- الكبسولة من متعدد الإثيلين Gy polyethylene لأحد عناصر الحماية من ١ إلى 5؛ حيث 7 تحتوي من حوالي ١ إلى ١ ملغم من مسحوق | لاستتشاق .Ye. إلى 1 حيث ١ لأحد عناصر الحماية من Gy polyethylene الكبسولة من متعدد الإثيلين —V ١ إلى ؟ ميكرومتر يبلغ ٠,8 يكون للسواغ محتوى من الدقائق التي يتراوح حجمها من Ye v حيث V إلى ١ لأحد عناصر الحماية من Gy polyethylene الكبسولة من متعدد الإثيلين —A ١ على شكل مسحوق صغير الدقائق من بروميد tiotropium ل يوجد التيوتروبيوم ميكرومتر ١ الذي يتميز بحجم جسيمي يتراوح بين tiotropium bromide التيوتروبيوم Y ميكرومتر OA و5,© ميكرومتر؛ بحيث يكون مقدار الجسيمات التي يقل حجمها عن : . 7 - . - - يني ب . ٠ 1 م /غم وك ١ (هم0) أكبر من 710 وبحيث تتراوح قيم المساحات السطحية النوعية بين ° LY1 م /غم. ١ 4- الكبسولة من متعدد الإثيلين polyethylene وفقآً لأحد عناصر الحماية من ١ إلى cA حيث 7 يكون السواغ عبارة عن أحادي هيدرات اللاكتوز .lactose monohydrate -٠ ١ الكبسولة من متعدد الإثيلين Gay polyethylene لعنصر الحماية 9؛ حيث يكون السواغ Y عبارة عن أحادي هيدرات اللاكتوز lactose monohydrate الذي يتميز بمحتوى حراري للذوبان لا يقل عن £0 جول/غم. ١ )= استخدام الكبسولة من متعدد الإثيلين Gig polyethylene لأحد عناصر الحماية من ١ إلى oY Y لتحضير تركيب صيدلي يستخدم لمعالجة أمراض الجهاز التنفسي وبصفة خاصة COPD dalled v (داء الانسداد الرئوي المزمن) و/أو الربو .asthma -١ ١ غدة استنشاق تتكون من الكبسولة TE لأحد عناصر الحماية من ١ إلى Vr وجهاز Y استتشاق يمكن استخدامه لتصريف مساحيق قابلة للاستتنشاق من كبسولات مملو be Y بالمسحوق .١٠هيتميز جهاز الاستتشاق بأنه يشمل Cua VY لعنصر الحماية Ty الاستنشاق sae -١ ١ يحتوي على نافذتين 0 سطح ين يوجد فيه منافذ لدخول الهوا ء ومزود ١ مببيت 7 متصلة بالسطح ؟ ١ حجيرة استتشاق of بغربال © مثبت بواسطة مببييت للغربال ¥ ويكون قابل للحركة بشكل ١ زر انضغاطي 4 مزود بمسمارين حادين Lede ويزود ١١ تتصل بالمبيت ١؛ والسطح © وغطاء VY وقطعة فموية (A معاكس لحركة زنبرك ° . بواسطة عمود دوران أ يسمح بفتحها وغلقها وفتحات تهوية ا لضبط مقاومة التدفق 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10255387A DE10255387A1 (de) | 2002-11-28 | 2002-11-28 | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04240467B1 true SA04240467B1 (ar) | 2008-10-15 |
Family
ID=32308760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04240467A SA04240467B1 (ar) | 2002-11-28 | 2004-01-03 | تركيبة جديدة لمسحوق يحتوي على تيوتروبيوم معدة للاستنشاق |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1567135B1 (ar) |
| JP (1) | JP4977321B2 (ar) |
| KR (1) | KR101066805B1 (ar) |
| CN (1) | CN100574751C (ar) |
| AR (1) | AR042242A1 (ar) |
| AT (1) | ATE401861T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003294714B2 (ar) |
| BR (1) | BR0316343A (ar) |
| CA (1) | CA2507579C (ar) |
| CO (1) | CO5580736A2 (ar) |
| CY (1) | CY1108420T1 (ar) |
| DE (2) | DE10255387A1 (ar) |
| DK (1) | DK1567135T3 (ar) |
| EA (1) | EA011549B1 (ar) |
| EC (1) | ECSP055821A (ar) |
| ES (1) | ES2310681T3 (ar) |
| HK (1) | HK1085918A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20050468A2 (ar) |
| IL (1) | IL168810A (ar) |
| ME (1) | MEP51608A (ar) |
| MX (1) | MXPA05005485A (ar) |
| MY (1) | MY140890A (ar) |
| NO (1) | NO20053090L (ar) |
| PE (1) | PE20040848A1 (ar) |
| PL (1) | PL376229A1 (ar) |
| PT (1) | PT1567135E (ar) |
| RS (1) | RS20050400A (ar) |
| SA (1) | SA04240467B1 (ar) |
| SI (1) | SI1567135T1 (ar) |
| TW (1) | TWI332837B (ar) |
| UA (1) | UA81930C2 (ar) |
| UY (1) | UY28096A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004047796A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA200502859B (ar) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006016904A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator |
| DE102008014025A1 (de) | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalator und Sieb für einen Inhalator |
| TR200909788A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu |
| KR101805958B1 (ko) * | 2010-08-03 | 2017-12-07 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 건조 분말 제제 |
| BR112015010601B1 (pt) * | 2012-11-09 | 2022-07-19 | Civitas Therapeutics, Inc. | Composição farmacêutica e uso da composição |
| KR101748796B1 (ko) * | 2015-09-30 | 2017-06-19 | 한미약품 주식회사 | 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| CN111514418B (zh) * | 2019-06-12 | 2022-01-14 | 中南大学湘雅二医院 | 一种自吸式经鼻粉末材料给送装置 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4318455A1 (de) * | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| CA2347856C (en) * | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| AU757008B2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel tiotropium-containing inhalation powder |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| ATE339951T1 (de) * | 2002-04-04 | 2006-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| UA80123C2 (en) * | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
-
2002
- 2002-11-28 DE DE10255387A patent/DE10255387A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-19 CN CN200380104599A patent/CN100574751C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 EA EA200500864A patent/EA011549B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 CA CA2507579A patent/CA2507579C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-19 ME MEP-516/08A patent/MEP51608A/xx unknown
- 2003-11-19 DE DE50310208T patent/DE50310208D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 WO PCT/EP2003/012911 patent/WO2004047796A2/de active IP Right Grant
- 2003-11-19 MX MXPA05005485A patent/MXPA05005485A/es active IP Right Grant
- 2003-11-19 PT PT03785648T patent/PT1567135E/pt unknown
- 2003-11-19 DK DK03785648T patent/DK1567135T3/da active
- 2003-11-19 SI SI200331323T patent/SI1567135T1/sl unknown
- 2003-11-19 UA UAA200506224A patent/UA81930C2/uk unknown
- 2003-11-19 AU AU2003294714A patent/AU2003294714B2/en not_active Expired
- 2003-11-19 ES ES03785648T patent/ES2310681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 JP JP2004554384A patent/JP4977321B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 KR KR1020057009548A patent/KR101066805B1/ko active IP Right Grant
- 2003-11-19 BR BR0316343-1A patent/BR0316343A/pt active Pending
- 2003-11-19 AT AT03785648T patent/ATE401861T1/de active
- 2003-11-19 EP EP03785648A patent/EP1567135B1/de not_active Revoked
- 2003-11-19 RS YUP-2005/0400A patent/RS20050400A/sr unknown
- 2003-11-19 PL PL03376229A patent/PL376229A1/xx unknown
- 2003-11-26 UY UY28096A patent/UY28096A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-26 PE PE2003001200A patent/PE20040848A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-26 TW TW092133185A patent/TWI332837B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-27 MY MYPI20034544A patent/MY140890A/en unknown
- 2003-11-28 AR ARP030104393A patent/AR042242A1/es active Pending
-
2004
- 2004-01-03 SA SA04240467A patent/SA04240467B1/ar unknown
-
2005
- 2005-04-08 ZA ZA200502859A patent/ZA200502859B/en unknown
- 2005-05-26 EC EC2005005821A patent/ECSP055821A/es unknown
- 2005-05-26 IL IL168810A patent/IL168810A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-27 HR HR20050468A patent/HRP20050468A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-06-23 NO NO20053090A patent/NO20053090L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-27 CO CO05062904A patent/CO5580736A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-23 HK HK06105905.7A patent/HK1085918A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-16 CY CY20081101149T patent/CY1108420T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8197845B2 (en) | Encapsulated tiotropium containing powder formulation for inhalation | |
| KR100488644B1 (ko) | 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제 | |
| US7462367B2 (en) | Anticholinergic powder formulations for inhalation | |
| AU2003288226B2 (en) | Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate | |
| US20070031347A1 (en) | Powdered Medicaments Containing A Tiotropium Salt and Salmeterol Xinafoate | |
| ZA200502859B (en) | Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium. | |
| MXPA04009583A (es) | Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion. | |
| Boshhiha et al. | The influence of relative humidity on the carrier particle surface characteristics used in dry powder inhalation formulation | |
| JP2009514778A (ja) | 新規な抗コリン作用剤を含有する吸入用粉末製剤 | |
| NZ540844A (en) | Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium | |
| EP3203985A1 (en) | Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid | |
| Marques et al. | In vitro deposition of the respirable fraction of dry powder inhalations determined by laser diffractometry and inertial impaction |