EA011157B1 - Способ получения кристаллического циклесонида, обладающего определенным размером частиц - Google Patents
Способ получения кристаллического циклесонида, обладающего определенным размером частиц Download PDFInfo
- Publication number
- EA011157B1 EA011157B1 EA200501391A EA200501391A EA011157B1 EA 011157 B1 EA011157 B1 EA 011157B1 EA 200501391 A EA200501391 A EA 200501391A EA 200501391 A EA200501391 A EA 200501391A EA 011157 B1 EA011157 B1 EA 011157B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- water
- organic solvent
- miscible organic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F21/00—Dissolving
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
В изобретении описан новый способ получения кристаллического циклесонида, обладающего подходящим размером частиц, и применение для приготовления фармацевтических препаратов, в особенности для местного применения. Кристаллический циклесонид, полученный новым способом, обладает благоприятными аэродинамическими характеристиками и без дополнительной механической микронизации может быть дополнительно переработан в фармацевтические препараты, предназначенные для ингаляционного или назального введения.
Description
Настоящее изобретение относится к получению кристаллического циклесонида, обладающего подходящими размером частиц и распределением частиц по размерам, и к применению для получения фармацевтических препаратов, в особенности для местного применения. Кристаллический циклесонид, полученный новым способом, обладает благоприятными характеристиками, особенно подходящими для последующей переработки в фармацевтические препараты, предназначенные для ингаляционного или назального введения.
Уровень техники ϋδ 4605517 относится к способу получения стероидных соединений, обладающих регулируемым размером частиц, включающему растворение стероида в органическом растворителе, осаждение стероида путем смешивания осадителя стероида с полученным раствором и регулирования времени смешивания и степени перемешивания во время смешивания.
8]оек1гоет с! а1. [1. Рйагт. δοί (1993), 82 (6), 584-9] описали способ получения небольших частиц малорастворимых в воде соединений путем осаждения в эмульсиях типа масло-в-воде. Для этого стероиды холестерилацетат и β-ситостерин растворяли в органическом растворителе и получали эмульсию с водой в присутствии поверхностно-активного вещества. Выпаривание органического растворителя приводило к осаждению стероида с размером частиц, составляющим менее 25 нм.
Нет е! а1. [1. Рйагт. 8с1 (1967), 56 (2), 229-233] описали механизм кристаллизации гидрокортизона при воздействии ультразвука.
В ЕР 142309 А2 описано получение активных соединений путем растворения в органическом растворителе и смешивания с осадителем активного соединения. Для этой цели эпостан растворяли в диметилформамиде (ДМФ) и прибавляли воды. Полученный таким образом осадок обладал размерами частиц в узком диапазоне.
Рис11 е! а1. [1оигиа1 οί Со11о1б апб 1п1егГасе 8с1епсе (2000), 229(1), 207-211] описали получение частиц будесонида, обладающих размерами, находящимися в микрометровом диапазоне, путем осаждения в ультразвуковой ванне. Для этой цели воду прибавляют к растворам будесонида, подвергающимся ультразвуковой обработке, пока не получается осадок или в случае, когда будесонид растворен в смеси растворителей, более летучий растворитель испаряется при комнатной температуре.
\νϋ 90/03782 относится к способу получения тонкоизмельченного твердого вещества путем растворения твердого вещества в жидком растворителе-носителе для получения раствора для инъекции и прибавления раствора для инъекций к осадителю, который представляет собой надкритическую жидкость, сжатый, сжиженный газ или плотный пар.
В νθ 92108730 описан способ кристаллизации органических веществ, в частности стероидов. Для этой цели стероид растворяют в тройной смеси, содержащей липофильный растворитель, гидрофильный растворитель и поверхностно-активное вещество, и кристаллизуют. Утверждается, что это приводит к частицам заранее заданного и однородного размера без применения механических средств.
В νθ 00/38811 описан аппарат для получения кристаллических частиц, обладающих определенным распределением по размерам, в частности частиц, обладающих подходящим для ингаляции размером.
Циклесонид представляет собой МНП (международное непатентованное название) соединения, обладающего химическим названием 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион[11-в,16-а-(Я)]. Получение циклесонида и других эпимерных прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацеталь-21-сложных эфиров, обладающих противовоспалительным воздействием, которые в ацетальном кольце содержат бутильный, изопропильный, втор-бутильный, циклогексильный или фенильный радикал и С-21 гидроксигруппа которых ацилирована ацетильным или изобутирильным радикалом, раскрыто в ΌΕ-Ά 4129535. Описано выделение Я-эпимера, исходя из Я/8-смеси с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). В заявке на международный патент νθ 93/09282 А1 описан способ обогащения циклесонида Я-эпимером с помощью фракционной кристаллизации. Для этой цели циклесонид, находящийся в виде Я/8-смеси, растворяют в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе при температуре его кипения, прибавляют воду и смесь охлаждают до комнатной температуры. Однако для получения частиц, обладающих размерами и распределениями по размерам, необходимым для приготовления фармацевтических препаратов, полученный таким образом обогащенный Я-эпимером циклесонид затем необходимо подвергать механической микронизации. Было бы желательно во время химического синтеза циклесонида получать активное соединение в виде продукта, уже находящегося в форме, обладающей размерами и распределениями по размерам, пригодными для непосредственной переработки в препараты для ингаляции. Это сделает возможным исключение дополнительной механической микронизации и можно будет избежать возможных недостатков механической микронизации (например, опасности загрязнения, образования слишком мелких частиц, большего вовлечения воды аморфными структурами микронизированного продукта по сравнению с кристаллическими).
Описание изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что растворение циклесонида в смешиваю
- 1 011157 щемся с водой растворителе и последующее прибавление этого раствора циклесонида к воде приводит к кристаллическому циклесониду, который в отличие от циклесонида, полученного способом, описанным в \νϋ 98/09982 А1, обладает размерами частиц, пригодными для ингаляции. Поэтому при дальнейшей переработке в фармацевтические композиции, предназначенные для ингаляции, можно исключить механическую микронизацию.
Поэтому настоящее изобретение относится к получению соединения формулы I
в кристаллической форме, обладающей определенным размером частиц, включающему стадии:
а) получения раствора соединения формулы I в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе;
б) прибавления раствора, полученного на стадии а), к воде и
в) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I.
Соединение формулы I является соединением, обладающим химическим названием 16,17[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20дион[11-в,16-а-(К,8)]. К-Эпимер (для абсолютной конфигурации по атому С-22) этого соединения обладает МНП (международным непатентованным названием) циклесонид. В контексте настоящего изобретения выражение соединения формулы I включает чистый К-эпимер, чистый 8-эпимер и К/8-смесь эпимеров в любом соотношении смешивания, а также фармацевтически приемлемые сольваты соединения формулы I.
Осуществление способа, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно начинать с соединения формулы I, которое в основном находится в форме К-эпимера (для абсолютной конфигурации по атому С-22). В связи с этим в контексте настоящего изобретения выражение в основном в эпимерно чистом виде означает, что содержится не менее 90%, предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, особенно предпочтительно не менее 99% К-эпимера. Такие соединения формулы I, которые в основном находятся в форме К-эпимера, можно получить, например, по аналогии с методикой синтеза, описанной в νθ 02/38584, и с последующим ацилированием, или с помощью препаративной ЖХВД, или фракционной кристаллизации К/8-смеси эпимеров соединения формулы I, как это описано в заявке на международный патент νθ 98/09982.
Для осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, соединение формулы I растворяют в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе. Подходящими смешивающимися с водой органическими растворителями, которые можно отметить применительно к настоящему изобретению, являются спирты, такие как, например, метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ) и диметилформамид (ДМФ) и их смеси в любом соотношении смешивания. Предпочтительно, чтобы во время осуществления способа температура растворителя равнялась от 10°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 15°С до температуры, которая ниже температуры кипения растворителя на 10°С, более предпочтительно на 15-35°С, особенно предпочтительно на 20-25°С и предпочтительно, чтобы растворитель находился при комнатной температуре (т.е. чтобы температура растворителя равнялась температуре помещения, в котором осуществляется способ). Последующее прибавление этого раствора к воде предпочтительно проводить при перемешивании и при поддержании постоянной температуры растворителя. Особенно предпочтительно проводить прибавление по каплям. Согласно настоящему изобретению температура воды предпочтительно составляет от 10 до 50°С, более предпочтительно от 15 до 40°С, особенно предпочтительно от 20 до 30°С. В предпочтительном варианте выполнения вода находится при комнатной температуре (т. е. температура воды равняется температуре помещения, в котором осуществляется способ). Количество растворителя, использующегося для растворения соединения формулы I, зависит от природы растворителя и температуры. Предпочтительно использовать количество растворителя, не меньшее чем достаточное для полного растворения соединения формулы I, более предпочтительно несколько большее количество. Количество воды, использующееся в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно выбирать таким, чтобы после прибавления воды растворенное соединение формулы I осаждалось количественно.
Согласно настоящему изобретению образующийся осадок предпочтительно отделять путем удаления осадка из раствора, предпочтительно путем отфильтровывания осадка, промывки осадка водой и последующей сушки.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, приводит к соединению формулы I, обладающему
- 2 011157 определенным размером частиц. В контексте настоящего изобретения выражение определенный размер частиц означает размер частиц и распределение частиц по размерам, подходящим для ингаляции. Форма, подходящая для ингаляции, означает форму с частицами, обладающими аэродинамическим диаметром, составляющим от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 1 до 3 мкм. Препаратами, которые являются предпочтительными в этом отношении, являются такие, для которых при определении размера частиц значение Х50 (единица измерения, мкм) меньше или равно 10, предпочтительно 7, более предпочтительно 3, особенно предпочтительно 2. В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительно, если Х50 находится в диапазоне от 1,8 до 2,0. При определении размера частиц значение Х50 означает, что диаметр частиц, составляющих 50% полного объема частиц, меньше указанного значения. Определение размера частиц можно провести, например, с помощью дифракции излучения лазера на твердом веществе, что выполняется по известным методикам. В контексте настоящего изобретения предпочтительно определять размер частиц по методике измерения в сухом состоянии, такой как, например, применяющаяся при использовании дифрактометра 8ушра1ес НЕЬО8ЛА8ЕК или эквивалентного прибора (для дифрактометра 8ушра1ес НЕЕО8-ЬА8ЕК можно, например, задать следующие параметры: длительность измерения (5 с), временная развертка (1000 мс), длительность эталонного измерения (5 с), диапазон измерения/объектив (К.2 0,25/0,45 87,5 мкм), условия запуска (0,000 после нажатия кнопки запуска), диспергирующий модуль (КНОЛО8 + νίΒΚΙ), режим оценки (НКЕЛ), высота слоя (2 мм), выход (50%), давление диспергирования (3,50 бар, допустимое реальное давление при измерении составляет от 3,30 до 3,70 бар и оценка выполняется по диаграмме фраунгоферовской дифракции).
Согласно изобретению предпочтение отдается кристаллической ингаляционной форме соединения формулы ί, обладающей максимальным содержанием частиц с размером, находящимся в диапазоне от 1 до 7,5 мкм, предпочтительно в диапазоне от 1,75 до 6,5 мкм, более предпочтительно в диапазоне от 1,85 до 5,5 мкм и особенно предпочтительно в диапазоне от 2 до 5 мкм (этот диапазон характеризует вдыхаемую фракцию, которая вследствие своего размера, т. е. вследствие своей мелкодисперсности, при вдыхании не осаждается непосредственно во рту или горле и не выдыхается). Типичным вариантом выполнения настоящего изобретения является кристаллическая ингаляционная форма соединения формулы ί, в которой размер не более 55 об.% частиц меньше или равен 1,85 мкм и размер не менее 75 об.% частиц меньше или равен 4,5 мкм. Предпочтительно, чтобы соединение не находилось в микронизированной форме. В контексте настоящего изобретения микронизированная форма означает, что соединение проходило через стадию механический микронизации (например, механического размола).
Соединение формулы ί можно получить способом, который сам по себе является известным, например, так, как это описано в ЛЕ-А 4129535. Альтернативно, соединения формулы I также можно получить, используя в качестве исходных 21-гидроксисоединения формулы II
путем ацилирования подходящим ацилирующим реагентом. Такие 21-гидроксисоединения описаны, например, в \УО 95/24416 и \УО 02/38584. В этом случае ацилирование можно проводить способом, который сам по себе является известным, например, так, как это описано в \УО 98/09982.
Поэтому настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I
в кристаллической форме, обладающей определенным размером частиц, включающему стадии:
а) получения соединения формулы I ацилированием соединения формулы II подходящим ацилирующим реагентом;
б) кристаллизации соединения формулы I, полученного на стадии а), путем прибавления воды к раствору соединения в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе или нагревания
- 3 011157 суспензии соединения формулы I в смеси подходящего смешивающегося с водой органического растворителя с водой;
в) отделения полученного обогащенного К-эпимером осадка соединения формулы I от смеси вода/растворитель;
г) при необходимости повторения стадии б);
д) приготовления раствора соединения, полученного на стадии в), в подходящем смешивающемся с водой органическим растворителе;
е) прибавления раствора, полученного на стадии д), к воде и
ж) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I.
Для осуществления стадий а), б) и в) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, К/8-смесь эпимеров формулы I растворяют в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе, предпочтительно при повышенной температуре, более предпочтительно при температуре кипения использующегося растворителя. Последующее прибавление воды к этому раствору предпочтительно проводить при перемешивании и при поддержании повышенной температуры, предпочтительно при температуре кипения, и по окончании прибавления воды - при охлаждении предпочтительно до комнатной температуры. Альтернативно, К/8-смесь эпимеров формулы I можно суспендировать в смеси воды с подходящим смешивающимся с водой органическим растворителем и растворить путем нагревания предпочтительно до температуры кипения смеси растворителей. Затем раствор при перемешивании охлаждают предпочтительно до комнатной температуры. Охлаждение предпочтительно проводить медленно, предпочтительно в течение 2-10 ч. На последующую фракционную кристаллизацию можно благоприятно повлиять путем прибавления зародышей кристаллизации (т.е. затравочных кристаллов), в каждом случае предпочтительно использовать затравочные кристаллы чистого К-эпимера формулы I. Примерами подходящих смешивающихся с водой органических растворителей, которые можно отметить для стадии б) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, являются ацетон или предпочтительно спирты, такие как изопропанол, н-пропанол, метанол и предпочтительно этанол и их смеси в любом соотношении смешивания. Для растворения 0,18 моль К/8-смеси эпимеров формулы I предпочтительно использовать 190-700 мл подходящего смешивающегося с водой органического растворителя, более предпочтительно 300-400 мл. Предпочтительно, чтобы объемное отношение количества воды к количеству смешивающегося с водой органического растворителя находилось в диапазоне 0,1-1 (об./об.), более предпочтительно от 0,25 до 0,75 (об./об.).
Последующую стадию отделения [стадия в)] обогащенной К-эпимером К/8-смеси эпимеров формулы I от раствора проводят способом, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно фильтрованием.
Осуществление способа, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно начинать с соединений формулы I, которые уже обогащены К-эпимером, например, в которых содержание К-эпимера составляет >75%, предпочтительно >85%. Кроме того, ацилирование на стадии а) проводят способом, известным специалисту в данной области техники, например, так, как это описано в примерах, путем ацилирования подходящими ацилирующими реагентами, такими как изомасляный ангидрид.
Кристаллическое соединение формулы I, обладающее определенным размером частиц, полученное способом, предлагаемым в настоящем изобретении, затем можно переработать в фармацевтические препараты (предпочтительно без дополнительной стадии микронизации), если это целесообразно, то в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями. Соединение формулы I применяют в фармацевтических препаратах само по себе или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими инертными наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, при содержании активного соединения, предпочтительно составляющем от 0,1 до 95%. Фармацевтическими препаратами, которые особо отмечаются, являются такие, которые предназначены для местного введения через легкие и через слизистые оболочки, в особенности через слизистую оболочку носа.
Инертные наполнители, подходящие для желательных фармацевтических препаратов, известны специалисту в данной области техники вследствие его специальной подготовки. Наряду с растворителями, гелеобразователями и другими носителями активного соединения можно использовать, например, антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы или вещества, улучшающие проницаемость.
Соединение формулы I, полученное способом, предлагаемым в настоящем изобретении, для лечения нарушений вводят в дыхательные пути предпочтительно в ингаляционной форме. Для этой цели соединение формулы I вводят или непосредственно в виде порошка, или путем распыления содержащих его растворов или суспензий. Для этой цели вещества предпочтительно вводить путем ингаляции в форме аэрозолей так, чтобы частицы аэрозоля, представляющие собой твердое вещество, жидкость или смешанную композицию, обладали диаметром, составляющим от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 2 до 6 мкм.
Аэрозоль можно образовать, например, с помощью приводимых в действие давлением сопловых распылителей или ультразвуковых распылителей, но предпочтительно с помощью дозирующих аэро
- 4 011157 зольных упаковок, содержащих газ-пропеллент, или с использованием микронизованных активных соединений, вводимых из капсул для ингаляции без использования газа-пропеллента.
В зависимости от системы применяющегося ингалятора фармацевтические препараты кроме активных соединений содержат и необходимые вспомогательные вещества, такие как, например, газыпропелленты (например, НРА 134а или 227), растворители (например, этанол), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизирующие агенты, наполнители (например, лактозу для ингаляторов, в которых используется порошок) или, если это целесообразно, дополнительные активные соединения.
Фармацевтические препараты циклесонида, пригодные для ингаляции или для введения через слизистую оболочку носа, и их изготовление описаны, например, в И8 6120752, И8 6264923, νϋ 01/028562, νϋ 01/028563 и ΌΕ 19541689. Фармацевтические препараты можно получить способами, известными специалисту в данной области техники. Обычно активные соединения (т.е. соединение формулы I и, если необходимо, то совместно с дополнительными активными соединениями) смешивают с носителем, который содержит одно или большее количество вспомогательных веществ. В этом случае активные соединения обычно тонко измельчают и размешивают с твердыми и/или жидкими носителями и затем дополнительно перерабатывают в необходимый фармацевтический препарат.
Для проведения ингаляции существует большое количество устройств, с помощью которых обладающие оптимальным размером частиц аэрозоли можно образовать и ввести посредством методики ингаляции, которая наилучшим возможным образом подходит для пациента. Наряду с принадлежностями (разделители, расширители) и грушевидными контейнерами (например, №Ьи1а1от®, Уо1ишайс®) и автоматическими устройствами доставки (Аи1оНа1ег®) для дозирования аэрозолей имеется целый ряд конструкций, в частности ингаляторов, в которых используется порошок (например, О18кйа1ет®, К.о1абщк®, ТцгЬойа1ет® или технологии, описанные в ЕР 0505321, ЕР 407028, ЕР 650410, ЕР 691865, ЕР 725725, νϋ 99/21601, И8 6120752 или ϋδ 6264923), с помощью которых можно обеспечить оптимальное введение активного соединения.
Состав и приготовление фармацевтических препаратов для назального введения описаны, например, в νϋ 01/28562 и νϋ 01/28563.
В приведенных ниже примерах настоящее изобретение описано без наложения ограничений.
КТ обозначает комнатную температуру, мин - минута(ы), ч - час(ы), т.пл. - температуру плавления.
Примеры
1. Получение кристаллического 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-в,16-а-(К.,8)], обладающего определенным размером частиц.
16,17-[(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21 -(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-диен3,20-дион[11-в,16-а-(К,8)] растворяют в соответствующем количестве этанола при температуре, указанной в таблице. При поддержании температуры и энергичном перемешивании раствор по каплям прибавляют к указанному количеству воды при указанной температуре воды. Осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат.
Приведенные в таблице значения Х50 определяют с помощью дифракции излучения лазера на твердом веществе с использованием дифрактометра 8ушра1ес НЕЕО8-ЬА8ЕК. или эквивалентного прибора [параметры: длительность измерения (5 с), временная развертка (1000 мс), длительность эталонного измерения (5 с), диапазон измерения/объектив (К2 0,25/0,45.. 87,5 мкм), условия запуска (0,000 после нажатия кнопки запуска), диспергирующий модуль (ΚΗϋΌϋδ + νίΒΚΙ), режим оценки (ΗΚΕΌ), высота слоя (2 мм), выход (50%), давление диспергирования (3,50 бар, допустимое реальное давление при измерении составляет от 3,30 до 3,70 бар и оценка выполняется по диаграмме фраунгоферовской дифракции)]. В отличие от способа кристаллизации, описанного в νϋ 98/09982, обогащение эпимером не наблюдается.
- 5 011157
| Пример | Этанол (мл/г) | Температура этанола (°С) | Вода (мл/г) | Температура воды (°С) | Выход (%) | Х50 (мкм) |
| 1 | 5 | КТ | 25,5 | КТ | 94 | 2,0 |
| 2 | 7,5 | КТ | 25,5 | КТ | 95 | 1,8 |
| 3 | 7,5 | КТ | 12,5 | КТ | 95-98 | 1,9 |
| 4 | 7,5 | КТ | 7,5 | КТ | 96 | 2,0 |
| 5 | 7,5 | Дет | 12,5 | 10 | 94-96 | 1,6 |
| 6 | 7,5 | кт | 12,5 | 30 | 92-95 | 1,9 |
| 7 | 7 | кт | 10 | КТ | 97 | 1,8 |
| 8 | 7 | кт | 12 | 40 | 97 | 1,8 |
| 9 | 6 | КТ | 10 | 20 | 90-97 | 1,8 |
| 10 | 6 | кт | 6 | 20 | 96-98 | 2,0 |
| 11 | 2,2 | 50 | 6 | 20 | 97 | 1,8 |
| 12 | 2,2 | 50 | 10 | 20 | 96 | 2,8 |
| 13 | 3 | 40 | 7 | 20 | 96 | 2,1 |
| 14 | 4 | 30 | 8 | 20 | 96 | 1,8 |
| 15 | 4 | 30 | 8 | 30 | 96-97 | 1,9 |
| 16 | 10 | 20 | 10 | 20 | 97 | 1,9 |
2. Обогащение эпимером 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-в,16-а-(К,8)] способом, описанным в \УО 98/09982.
2.1. 316 г (584 ммоль) 16,17-[(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1- оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-в,16-а-(В,§)], далее обозначаемого, как А (неочищенный продукт, масло, соотношение эпимеров К./8 равно примерно 90/10), растворяют в 1,1 л абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 700 мл воды. При энергичном перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают с помощью 500 мл смеси абсолютный этанол/вода: 2/1 и в течение 5 ч сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 237 г (438 ммоль, 75%) А, соотношение эпимеров К./8 равно примерно 95/5. Т.пл.: 199201°С.
Продукт растворяют в 900 мл абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 650 мл воды и продукт выделяют так, как это описано выше.
Выход: 209 г (386,5 ммоль, 88%) А, соотношение эпимеров К./8 равно примерно 97/3. Т.пл.: 201203°С.
Продукт растворяют в 800 мл абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 450 мл воды и продукт выделяют так, как это описано выше.
Выход: 178 г (329 ммоль, 85%) А, соотношение эпимеров К./8 равно примерно 98,5/1,5. Т.пл.: 205206°С.
Продукт растворяют в 600 мл абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 350 мл воды и продукт выделяют так, как это описано выше.
Выход: 161 г (298 ммоль, 90,5%) А, соотношение эпимеров К./3 >99,5/0,5. Т.пл.: 206,5-207°С.
2.2. 1,5 г (2,77 ммоль) А (соотношение эпимеров К./8 равно примерно 89/11) растворяют в 3 мл абсолютного метанола и при кипячении прибавляют 1 мл воды. При перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают небольшим количеством смеси метанол/вода = 3/1 и сушат так, как это описано выше.
Выход: 1,21 г (80,6%) А, соотношение эпимеров К./8 равно примерно 93:7.
2.3. 5 г (9,25 ммоль) А (соотношение эпимеров К./8 равно примерно 91,5/8,5) растворяют в 15 мл кипящего изопропанола и прибавляют 10 мл воды. При перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают небольшим количеством смеси изопропанол/вода = 2/1 и сушат так, как это описано выше.
Выход: 4 г (80%) А, соотношение эпимеров К./8 равно примерно 94/6.
2.4. 1,5 г (2,77 ммоль) А (соотношение эпимеров К./8 равно примерно 89/11) растворяют в 4 мл кипящего ацетона и прибавляют 1 мл воды. При перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают небольшим количеством смеси ацетон/вода = 2/1 и сушат так, как это описано выше.
Выход: 1,12 г (75%) А, соотношение эпимеров К./8 равно примерно 95/5.
3. Значения Х50 для 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-в,16-а-(В,8)], полученного фракционной кристаллизацией способом, описанным в \УО 98/09982.
В представленной ниже таблице приведены значения Х50 для 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21 -(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11- β ,16α-(Β,8], полученного способом, описанным в XVО 98/09982 (см. пример 2). Значения Х50 определяют с помощью подходящей методики. В столбце этанол/вода приведено объемное соотношение этанол/вода, использованное при кристаллизации.
- 6 011157
| Пример | Этанол/вода | Х50 (мкм) |
| 1 | 1/0,65 | 26,57 |
| 2 | 1/0,65 | 33,79 |
| 3 | 1/0,6 | 35,25 |
| 4 | 1/0,7 | 21,82 |
| 5 | 1/0,4 | 37,02 |
| 6 | 1/0,8 | 20,83 |
Результат. 16,17- [(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион[11-3,16-а-Е,§)], полученный способом, описанным в XVО 98/09982, обладает существенно более высокими значениями Х50. Они не находятся в диапазоне значений Х50 для размеров частиц, подходящих для ингаляции.
4. Получение исходных соединений формулы I путем ацилирования.
А. 16,17- [(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4диен-3,20-дион[11-β,16-α-(Ε,δ)].
г 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона[11-в,16α-(Ε,δ)] и 6 г карбоната калия суспендируют в 50 мл ацетона и при перемешивании прибавляют 4,4 мл изомасляного ангидрида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до КТ к суспензии медленно прибавляют 100 мл воды. Продукт отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат. Обогащение Е-эпимером проводят так, как это описано выше.
Выход неочищенного продукта: 11,4 г (99,3% от теоретического) 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-в,16-а(Е,§)].
Определение соотношений эпимеров для соединений формулы I.
Соотношение эпимеров определяют с помощью ЖХВД.
Условия проведения ЖХВД:
Материал колонки:
Нурегы! С18, 5 мкм, 125x4,6 мм
Длина волны детектора:
Концентрация пробы:
242 нм
0,5-1,5 мг/мл
Загружаемый объем:
Скорость потока:
Температура печи:
мкл мл/мин
20°С
Соединение А:
элюент - вода (45%)/этанол (55%).
Claims (19)
1. Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-3,16-а-(Е,§)], имеющего химическую формулу I м формула 1 в кристаллической форме, где диаметр частиц, составляющих 50% полного объема частиц (Х50), находится в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм, включающий стадии:
а) получения раствора соединения формулы I в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе;
б) прибавления раствора, полученного на стадии а), к воде и
в) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что подходящим смешивающимся с водой органическим растворителем является спирт.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что спирт выбран из группы, включающей метанол, этанол, нпропанол, изопропанол и их смеси в любом соотношении смешивания.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве спирта применяется этанол.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяется ацетон, тетрагидро
- 7 011157 фуран или диметилформамид.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура подходящего смешивающегося с водой органического растворителя ниже температуры кипения растворителя на величину, находящуюся в диапазоне от 15 до 10°С.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что температура подходящего смешивающегося с водой органического растворителя соответствует комнатной температуре, при которой осуществляется способ.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура воды равна от 10 до 50°С.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что температура воды соответствует комнатной температуре, при которой осуществляется способ.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I в основном находится в форме Кэпимера-циклесонида.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что содержание К-эпимера-циклесонида в соединении формулы I составляет более 95%.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что осадок, образующийся после стадии в), затем сушат.
13. Способ получения соединения формулы I по п.1 в кристаллической форме, где диаметр частиц, составляющих 50% полного объема частиц (Х50), находится в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм, включающий стадии:
а) получения соединения формулы I ацилированием соединения формулы II н
формула II подходящим ацилирующим реагентом;
б) кристаллизации соединения формулы I, полученного на стадии а), путем прибавления воды к раствору соединения в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе или нагревания суспензии соединения формулы I в смеси подходящего смешивающегося с водой органического растворителя с водой;
в) отделения полученного обогащенного К-эпимером осадка соединения формулы I от смеси вода/растворитель;
г) при необходимости, повторения стадии б);
д) приготовления раствора соединения, полученного на стадии в), в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе;
е) прибавления раствора, полученного на стадии д), к воде и
ж) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I.
14. Способ по п.13, в котором органические растворители, использующиеся на стадиях б) и г), являются одними и теми же растворителями.
15. Соединение формулы I, которое не находится в микронизованной форме и в котором размер частиц соединения формулы I обладает значением Х50, находящимся в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм.
16. Кристаллический циклесонид, который не находится в микронизованной форме, обладающий размером частиц, характеризующимся значением X50, находящимся в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм.
17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.15 или 16, которое содержится в виде твердых частиц совместно с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, которая представляет собой водную дисперсию соединения.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, которая представляет собой сухой порошок.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10314097 | 2003-03-27 | ||
| EP03007007 | 2003-03-27 | ||
| PCT/EP2004/050373 WO2004085460A1 (en) | 2003-03-27 | 2004-03-26 | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501391A1 EA200501391A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA011157B1 true EA011157B1 (ru) | 2009-02-27 |
Family
ID=33099298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501391A EA011157B1 (ru) | 2003-03-27 | 2004-03-26 | Способ получения кристаллического циклесонида, обладающего определенным размером частиц |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9422327B2 (ru) |
| EP (1) | EP1611150B1 (ru) |
| JP (1) | JP4746535B2 (ru) |
| KR (1) | KR101102709B1 (ru) |
| AR (1) | AR043579A1 (ru) |
| AT (1) | ATE546459T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004224092B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0408569B1 (ru) |
| CA (1) | CA2519752C (ru) |
| CL (1) | CL2004000636A1 (ru) |
| CY (1) | CY1112970T1 (ru) |
| DK (1) | DK1611150T3 (ru) |
| EA (1) | EA011157B1 (ru) |
| ES (1) | ES2382928T3 (ru) |
| HK (1) | HK1088905A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050917B1 (ru) |
| IL (1) | IL170746A (ru) |
| MX (1) | MXPA05010041A (ru) |
| MY (1) | MY143936A (ru) |
| NO (1) | NO331984B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ542827A (ru) |
| PE (1) | PE20050388A1 (ru) |
| PL (1) | PL1611150T3 (ru) |
| PT (1) | PT1611150E (ru) |
| RS (1) | RS52549B (ru) |
| SI (1) | SI1611150T1 (ru) |
| TW (1) | TWI328589B (ru) |
| WO (1) | WO2004085460A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| WO2007056181A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Sicor, Inc. | Process for the preparation of ciclesonide |
| WO2007092574A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Sicor, Inc. | Crystalline forms of ciclesonide |
| WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
| WO2008062450A2 (en) * | 2006-09-18 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline polymorphs of ciclesonide |
| EP2064227A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-03 | Cipla Ltd. | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form |
| IT1397499B1 (it) * | 2009-01-09 | 2013-01-16 | Farmabios Spa | Processo per la preparazione di ciclesonide |
| ES2401057T3 (es) * | 2008-03-13 | 2013-04-16 | Farmabios S.P.A. | Procedimiento para la preparación de derivados de pregnano |
| WO2010054158A2 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Steroid modulators of glucocorticoid receptor |
| US9109005B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| US20150165037A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| WO2014007781A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| KR20220119529A (ko) | 2016-06-02 | 2022-08-29 | 애브비 인코포레이티드 | 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 이의 면역접합체 |
| WO2019106609A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605517A (en) * | 1983-10-29 | 1986-08-12 | Sterling Drug Inc. | Method of preparing steroid compounds of controlled particle size |
| DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
| WO2001000046A1 (de) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Cognis Deutschland Gmbh | Verwendung von nanoskaligen sterolen und sterolestern |
| WO2002038584A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation |
| US6482438B1 (en) * | 1998-12-24 | 2002-11-19 | Smithkline Beecham Corporation | Apparatus and process for preparing crystalline particles |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68907062T2 (de) | 1988-10-05 | 1993-10-07 | Upjohn Co | Feinverteiltes feste kristalline pulver durch niederschlag in einem anti-lösungsmittel. |
| DE69012458T3 (de) | 1989-05-31 | 2000-01-20 | Fisons Plc, Ipswich | Medikament und Inhalationsvorrichtung dafür. |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| FR2668945B1 (fr) | 1990-11-12 | 1993-02-19 | Theramex | Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus. |
| AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
| GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
| GB9306703D0 (en) | 1993-03-31 | 1993-05-26 | Fisons Plc | Inhalation device |
| WO1994022899A1 (de) * | 1993-04-02 | 1994-10-13 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue prednisolonderivate |
| IL111194A (en) | 1993-10-08 | 1998-02-08 | Fisons Plc | Process for the production of drug patramulations |
| ES2154725T3 (es) * | 1994-03-09 | 2001-04-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Nuevos compuestos de sililo y su utilizacion. |
| DE19541689A1 (de) | 1994-11-14 | 1996-05-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Kombinationsarzneimittel |
| US6120752A (en) * | 1997-05-21 | 2000-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids |
| GB9722285D0 (en) | 1997-10-23 | 1997-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Inhalation device |
| US6264923B1 (en) * | 1998-05-13 | 2001-07-24 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds |
| NZ509328A (en) * | 1998-07-24 | 2002-11-26 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations |
| AR026072A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa |
| AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
-
2004
- 2004-02-13 MY MYPI20040475A patent/MY143936A/en unknown
- 2004-02-19 TW TW093104136A patent/TWI328589B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 AR ARP040100815A patent/AR043579A1/es unknown
- 2004-03-25 PE PE2004000317A patent/PE20050388A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-25 CL CL200400636A patent/CL2004000636A1/es unknown
- 2004-03-26 NZ NZ542827A patent/NZ542827A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-26 AT AT04723609T patent/ATE546459T1/de active
- 2004-03-26 KR KR1020057017580A patent/KR101102709B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-26 WO PCT/EP2004/050373 patent/WO2004085460A1/en active Application Filing
- 2004-03-26 SI SI200431866T patent/SI1611150T1/sl unknown
- 2004-03-26 MX MXPA05010041A patent/MXPA05010041A/es active IP Right Grant
- 2004-03-26 CA CA2519752A patent/CA2519752C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-26 EA EA200501391A patent/EA011157B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-26 BR BRPI0408569-8A patent/BRPI0408569B1/pt active IP Right Grant
- 2004-03-26 AU AU2004224092A patent/AU2004224092B2/en not_active Expired
- 2004-03-26 JP JP2006505496A patent/JP4746535B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 ES ES04723609T patent/ES2382928T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 PL PL04723609T patent/PL1611150T3/pl unknown
- 2004-03-26 US US10/549,631 patent/US9422327B2/en active Active
- 2004-03-26 RS YU20050704A patent/RS52549B/en unknown
- 2004-03-26 PT PT04723609T patent/PT1611150E/pt unknown
- 2004-03-26 EP EP04723609A patent/EP1611150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 DK DK04723609.6T patent/DK1611150T3/da active
-
2005
- 2005-09-08 IL IL170746A patent/IL170746A/en active IP Right Grant
- 2005-10-19 HR HRP20050917AA patent/HRP20050917B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-10-19 NO NO20054835A patent/NO331984B1/no unknown
-
2006
- 2006-08-21 HK HK06109236.9A patent/HK1088905A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100425T patent/CY1112970T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605517A (en) * | 1983-10-29 | 1986-08-12 | Sterling Drug Inc. | Method of preparing steroid compounds of controlled particle size |
| DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
| US6482438B1 (en) * | 1998-12-24 | 2002-11-19 | Smithkline Beecham Corporation | Apparatus and process for preparing crystalline particles |
| WO2001000046A1 (de) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Cognis Deutschland Gmbh | Verwendung von nanoskaligen sterolen und sterolestern |
| WO2002038584A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL170746A (en) | Process for making crystalline cyclone | |
| CA2269134C (en) | A novel polymorphic crystalline form of fluticasone propionate, a method for its production and pharmaceutical compositions thereof | |
| HUT59821A (en) | Macrograin aerosole carriers and process for producing them | |
| CZ149593A3 (en) | Novel steroid-esters | |
| US20200024298A1 (en) | Process for the preparation of fluticasone propionate form i | |
| ZA200506943B (en) | Process for preparing cryalline ciclesonide with defined particle size | |
| US20100120737A1 (en) | Amorphous ciclesonide | |
| CN107951893B (zh) | 一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物 | |
| EP2022796A1 (en) | Amorphous ciclesonide | |
| BRPI0710517A2 (pt) | método para preparar 4-[17 beta-metóxi-17alfa-metoximetil-3-oxoestra-4,9-diean- 11beta-il]benzaldeìdo (e)-oxima (asoprisnil) | |
| US20160045396A1 (en) | Pulmonary Delivery of Progestogen | |
| WO2008062450A2 (en) | Crystalline polymorphs of ciclesonide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |