TWI328589B - Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size - Google Patents

Description

1328589 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發月係關於-種製備具優越顆粒尺寸及顆粒尺寸分佈 之結晶性希克索奈德的新賴方法及其用來生產藥物製劑的 用途’特別是用於局部的用途。以該新穎方法獲得之結晶 性希克索奈德具有優越的氣體動力性質，並且可進一步加 工成可吸入或鼻部施用的藥物製劑。 【先前技術】 美國專利US 46055 1 7係關於-種製備經控制顆粒尺寸之 類固醇化合物的方法’包含將該類固醇溶解於有機溶劑 中、藉著對類固醇為非溶劑與所得溶液混合，並控制混合 時間及其混合期間的搜拌程度，而沉澱該類固醇。 斯鳩 fr'(Sjoestroem)等人[j. pharm. sci. (1993)，82(6)， 584-9]敘述一種藉著沉澱水包油乳化物而製備小顆粒之噴 霧性水溶性活性化合物的方法。為此目的，類固醇醋酸固 醇醋及料溶解於有機溶财，並且該乳化物在界 面活性劑的存在下與水製備。有機溶㈣蒸發造成具顆粒 尺寸低至25毫微米的類固醇沉澱。 罕（Hem)等人[j. Pharm. Sci (1967)，56⑺，229 233]敛述 皮質醇（hydr〇cortisone)曝露於超音波的結晶機制。 歐洲專利EP 142309 A2敘述活性化合物的製備，是藉著 溶解於有機溶劑中，並且與對活性化合物為非溶劑混合。 %氧司坦（Epostane)為此目的被溶解於二甲基甲醯胺（dmf) 中，並且添加水。以此方式獲得之沉澱具有在狭窄尺寸範 O：V9l\9l042.DOC -6- 1328589 圍内的顆粒尺寸。 盧許（Ruch)等人[Journal of Colloid and Interface Science(2000), 229(1)，207-211]敘述在超音波浴中藉著沉澱製備微米尺寸 範圍内的布地奈德（budesonide)顆粒。為此目的，添加水到 曝露於超音波的布地奈德溶液中，直到獲得沉澱，或在布 地奈德被溶解於溶劑混合物的情況下，較揮發性的溶劑在 室溫下被蒸發。 世界專利WO 90/03782係關於一種製備經細分固體的方 法’疋藉著將固體溶解於液態載體溶劑中，形成可注射溶 液’並且將該可注射溶液添加到為超臨界流體、經壓縮、 液化氣體或稠密蒸氣的抗溶劑中。 世界專利WO 92/08730敘述一種結晶有機物質的方法，特 別是類固醇。為此目的，該類固醇被溶解於親脂性溶劑、 親水性溶劑及表面活性物質的三元混合物中，並被結晶。 此謂藉著非機械方式造成可預先測定且均勻的顆粒尺寸 世界專利WO 00/3881 1敘述一種製僙具所定義尺寸分佈 之結晶性顆粒的裝置，特別是具適於吸入之尺寸的顆粒。 希克索奈德為化學名稱16,1 7-[(環己基亞甲基）雙（氧 基）-11-羥基-21-(2-曱基-1-氧代丙氧基）娠烷二烯3,2〇- 二酮[lW，16a(R，S)]化合物的INN(國際非專屬名稱）。希克 索奈德及具抗發炎效果、在環狀乙縮醛環上具有丁基、異 丙基、第二-丁基、環己基或笨基基團、並且其c2i羥基團 被乙酿基或異丁醒基基图乙酿基化之其他差向立體異構的 娘炫-1，4-二稀-3,20_二酮16，17•乙縮㈣酷類的製備，被揭

O:\9n9J042DOC 1328589 示於德國專利DE-A41 29 535。由R/S混合物開始、藉著製 備性高壓液態色層分析（HPLC)，R各別差向立體異構物的 分離被敘述。國際專利申請書WO 98/09982 A1敘述一種希 克索奈德之R差向立體異構物藉著分部結晶而增進差向立 體異構物的方法。為此目的，R/S混合物形式的希克索奈德 被溶解在沸點之與水互溶的適當有機溶劑中、添加水，並 且該混合物被冷卻到室溫》然而，以此方式獲得之富含R_ 差向立體異構物的希克索奈德，然後被加以機械微粒化， 以獲得吸入性藥物製劑所需的顆粒尺寸及分佈。理想的 是：在希克索奈德之化學合成期間獲得為該製程產物的活 性化合物，已經具有顆粒尺寸及分佈立即適於進一步加工 成吸入性製劑的形式。此使其免除另外之機械微粒化成為 可能，並且因此可避免之機械微粒化的可能缺點[例如··汗 染的危險、太小顆粒的形成、由於微粒化產物之無結晶性 結構與結晶性結構比較所增加的水份吸收]。 【發明内容】 現在已經發現：令人驚訝地，在與水互溶的溶劑中溶解 希克索奈德，並且後續添加此希克索奈德溶液，造成結晶 性的希克索奈德，其對照於世界專利WO 98/09982 A1中敘 述之方法所獲得的希克索奈德，具有適於吸入的顆粒尺 寸。因此’可能免除以機械微粒化分散而進一步加工成可 吸入的藥物製劑。 因此，本發明係關於一種製備式I化合物的方法： 〇A9I\9I〇42.IX)C • 8 - 1328589

式i 具所定義顆粒尺寸之结晶形式，包含的步驟為： a) 在與水互溶的適當有機溶劑中，製備式I化合物的 溶液； b) 添加在a)中獲得之溶液到水中，及 c) 分離形成之式I化合物的沉澱。 式I化合物為化學名稱16,17-[(環己基亞甲基）雙（氧 基）-11·經基-21·(2-甲基-i-氧代丙氧基）娠烧-M二稀_3,2〇_ 一酮[lip，16a(R，S)]的化合物。此化合物之R差向立體異構 物（以C-22之絕對型態為基礎）具有INN(國際非專屬名稱）希 克索奈德。術語式I化合物包含根據本發明的純尺差向立體 異構物、純s差向立體異構物、及以任何混合比率之R/s差 向立體異構物混合物、和式I化合物的醫藥可接受溶劑化 物。 【實施方式】 本發明之製程的步驟優越地從式I化合物開始，其主要為 R差向立體異構物（以C-22之絕對型態為基礎）的形式。主要 為差向立體異構上純形式意為根據本發明與此相關的是至 少9 0 %的R差向立體異構物存在’較佳為至少9 $ %，特別是 O:\9U9I042 00C -9 - 1328589 至少97%，特佳為至少99%。主要為R差向立體異構物形式 的此類式I化合物可以類似於例如：世界專利w〇 〇2/38584 中敘述的合成方法，並且接著乙醯基化 '或以製備性 HPLC、或如國際專利申請書w〇 98/09982中敘述之式〗化合 物的R/S差向立體異構混合物的分部結晶而獲得。 為了進行本發明之製程，式I化合物被溶解與水互溶的適 當有機溶劑中。根據本發明可提及之與水互溶的適當有機 溶劑為醇類，例如··甲醇、乙醇、N_丙醇及異丙醇、丙鲷、 四氫呋喃（THF)或二曱基甲醯胺（DMF)、及其以任何混合比 率之混合物《對溶劑方便的是在此期間具有溫度從1(rc至 溶劑沸點，較佳的溫度從15°C至低於溶劑的沸點1〇<>c，特 別是從15°C至35°C，特佳是從2(TC至25。(：，並且該溶劑是 非常特佳的是在室溫下（即：溶劑的溫度相對應於製程進行 的室溫）。後續添加此溶液到水中方便地有攪拌而進行，並 且同時維持溶劑的溫度。添加特佳地以逐滴添加來進行。 根據本發明，水的溫度較佳是從⑺七至⑽它，較佳是從^ °CS4(TC ’非常特佳的是從20°C至3(TC。在一個較佳具體 實施例中，在室溫下的水（即：水溫相對應於製程進行的室 溫）》用來溶解式I化合物的溶劑份量是取決於溶劑的天性及 溫度。方便的是使用對式I化合物至少足夠完全溶解的溶 劑，較佳為多一些。用於本發明製程的水份量方便地選擇， 而使得被溶解的式I化合物在添加到水中之後，以全量开彡弋 被沉;殿。 所形成的沉澱根據本發明被分離，較佳的是藉著從溶液 O:\9l\9l041DOC -10· 1328589 以水洗滌沉澱並且接 中移除沉澱，特別是藉著過濾沉澱 著乾燥。 本發明的方法造成具所定義顆粒尺寸之式！化合物。根據 本發明，所定義顆粒尺寸是㈣尺寸及顆粒分佈適於吸 入適於吸人的形式意為具有氣體動力直徑在认職米之 間的顆粒尺寸，較佳的範圍是從1至5微米，特佳是從⑴ 微米。與此相關之較佳製劑是顆粒尺寸測量顯示&[單位： 微米]低於或等於10的那些’較佳為7 5，非常佳為3，特佳 為2。根據本發明χ5。範圍…8至2 〇是特別強調的。顆粒尺 寸測量中Χ50意為所有顆粒總體積之5〇%的顆粒直徑低於所 述值。顆粒尺寸分佈的測量可能是藉著例如：卩已知方法 在固體物質上的雷射散射.根據本發明，要測量之顆粒尺 寸分佈較佳的是根據乾燥測量方法，像例如：Sympatec helos-laser繞射儀或相當儀器中所用的（在 HELOS-LASER繞射儀上的儀器參數可如下設定例如：測 量時間（5秒）、時間基礎（1 000毫秒）' 參考測量時間（5秒）、 測量範圍/鏡頭（R2 0.25/0.45 ..87.5微米）' 開始條件（在開始 按紐之後0.000秒）、分散模式（RH〇D〇S + VIBRI)、評估模式 (HRLD)、床高度（2毫米）、輸出（5〇〇/0)、分散壓力（3乃巴⑶訂）、 容許變化在真正測量壓力為3.30巴至3.70巴，並且評估法霍 佛（Fraunhofer)繞射圖）。 根據本發明’較佳的是具有最大比例顆粒為顆粒尺寸範 圍從1.5微米至7 · 5微米的式I化合物結晶性吸入形式，較佳 是從1.75微米至6.5微米，特佳的是從ι·85微米至5.5微米， O:\9I\9I042.DOC -11 - 1328589 特別是從2微米至5微米。（此範圍代表吸入部份因為其尺 寸，其在吸入時不直接沉積在口或喉中，或因為其合適性 而被再呼出）。本發明之示範性具體實施例為式〗化合物之結 晶性吸入形式，其中顆粒最多55%[體積]為小於或等於185 微米，並且至少75%[體積]為小於或等於4 5微米。較佳地， 該化合物不是經微粒化的形式。根據本發明，經微粒化形 式意為該化合物已被加以機械微粒化步驟（例如··機械研 磨）。

式I化合物可以自身已知的方式製備，例如：敘述於德國 專利DE-A41 29 535中。另外，式〗化合物也可從相對應的 2 1 -羥基式II化合物開始製備：

被適當的乙醯基化試劑乙醯基化。此類2 i •羥基化合物被 敘述於世界專利W0 95/24416及W0 02/38584中。在此情況 下，乙醯基化可以習知此藝者已知的方式進行，例如：敘 述於世界專利WO 98/09982中。 因此，本發明也係關於一種製備式I化合物的方法： O\9l\9l042.DOC -12- 1328589 ο

具所疋義之顆粒尺寸的結晶性形式’包含的步驟為： a) 製備式1化合物，是藉著將式II化合物與適當乙醯基 試劑乙醯基化； b) 結晶在a)中獲得之式I化合物，是藉著添加水到化合 物在與水互溶之適當有機溶劑裡的溶液中，或加熱式I化合 物在與水互溶適當有機溶劑及水之混合物裡的懸浮物； C) 從水/溶劑混合物中移除所得之富含差向立體異 構物沉澱的式I化合物； d) 若想要，重覆步驟b); e) 製備c)中獲得之化合物在與水互溶之有機溶劑中 的溶液； f) 添加在e)中獲得之溶液到水中，及 g) 分離已形成之式I化合物的沉殿。 進行本發明之方法的步驟a)、5)及〇，式向立體 異構混合物被溶解於與水互溶之適當有機溶劑中，方便地 在升溫下’特別是在所用溶劑的沸點。後續添加水到此溶 液中方便為有授拌地進彳’並且同時維持在升溫下，特別 是滿點下，在添加完成之後，較佳是有_地進行冷卻到 〇\9I\91042.K)C -13- 1328589 至咖另外，式1之R/s差向立體異構混合物可懸浮在水及 ” κ互/令之適當有冑溶劑的混合物㉟，並且藉$加熱被溶 解特別疋加熱到溶劑混合物的沸點。接著溶液被有攪拌 =冷部到&佳為室溫。該冷卻優越的是緩慢進行，較佳是 攸2至1〇小時的期間。後續的分部結晶可優&地以添加結晶

核（例如.晶種）影響，在各情況下，較佳地使用式I之純R 差：立體異構物。在本發明方法之步驟b)中所提及之與水 互冷適田有機溶劑的實例為丙_、或特別為醇類如：異 丙醇、正-丙醇、甲醇，並且較佳為乙醇、及其以任何混： 比率的此合物。方便的是：使用溶解〇18莫耳之幻的心s 差向立體異構混合物在19()_毫升之與水互溶的適當有 機溶劑裡，較佳為毫升。水對與水互溶之有機:劑 的比T ’以體積計較佳是在0.H [體積/體積]之間的範圍， 特別是在0.25-0.75 [體積/體積]之間。 式I之R/S差向立體異構混合物的富含R•差向立體異構物 從溶液的後續移除[步驟(c)]’可以習知此藝者已知 進行，特別是藉著過濾。 二 本發明之方法的步驟優越地從已富含尺差向立體異構物 的^化合物開始’例如：R差向立體異構物含量奶％，特 別是285%。此外，在步驟a)之乙醯基化以習知此藝者已知 的方式進行，例如··敘述於實例中以如：異丁基醆針之： 當乙醯基化試劑乙醞基化。 、 然後以本發明之方法獲得、具所定義顆粒尺寸的式Ιέ士曰 化合物可進一步加工成藥物製劑(特別是無進-步微：： 〇：\9|\9|〇42〇〇C -14· 1328589 步驟）’在適當處與另外的醫藥活性化合物組合。式ι化合物 士其本身 '或卓父佳地與適當的醫藥賦形劑被用於藥物製劑 中’例如為藥片、經塗覆之藥片、膠囊、检劑 '膏荜、乳 化物、懸浮物、明膠或溶液的形式，有活性化合物含量優 越地為0.1及95%之間。較佳提及之藥物製劑為經由肺部及 黏膜局部施用的那些，特別是鼻黏膜。 適用於所要藥物製劑之賦形劑，對習知此藝者…業 知識的基礎上為熟悉的。除了溶劑、勝形成物、軟膏基質 及其他活性化合物載體之外，可能使用例如：抗氧化劑、 刀散劑、礼化劑、防腐劑、溶解劑或滲透促進劑。 以本發明之方法獲得的式I化合物被施用於治療呼吸道 :調’較佳是以吸入形式β為此目的，式“匕合物被直接以 粉末、或含彼之原子化溶液或懸浮液施用。用於此目的之 物質較佳地以氣霧劑形式藉著吸入施用，該氣霧劑有固 體混合組合物的氣霧顆粒’具有直徑從0.5至10微 米’優越地是從2至6微米。 -亥乱霧Μ可以例如：壓力操作嘴嘴喷霧器或超音波喷霧 器產生，但優越地是 、 推進軋體操作之汁f軋霧劑、或無 推進氣體地使周炎6 _ … 果自及入膠囊之微粒化活性化合物。 取决於所用之吸入器系統除了活性化合物之外，該藥 物製劑也包含例如：推進氣體（例如：跪叫或227)°、溶 劑（例如：乙醇）、矣‘ ^ 居性物質、乳化劑、穩定劑、防腐劑、 香味劑、填充劑（伽1 . J如.用於粉末吸入器的乳糖）的必要賦形 劑’或在適當處的另外活性化合物。

〇：'9|\9|〇42 〇〇C -15- 1328589 適用於吸入或鼻黏膜施用之希克索奈德的藥物製劑及生 產被敘述於美國專利US 6120752、美國專利US 6264923 ' 世界專利WO 01/028562、世界專利WO 01/0285 63或德國專 利DE 19541689中。該藥物製劑可以習知此藝者已知的方法 生產。一般而言，活性化合物（即：式I化合物，若想要與另 一個活性化合物組合）與載體混合，該載體由一或多個賦形 劑組成。在此情況下，該活性化合物通常被細分成固體及/ 或液體載體，並且然後再加工成想要的藥物製劑。 用於吸入的目的，可產生許多可獲得之具最佳顆粒尺寸 氣霧劑的器具，並且使用對病患盡可能適當的吸入技術來 施用。除了使用附加物（間隔器、擴張器）及梨形容器（例如： Nebulator®、Volumatic®)和用於計量氣霧劑的自動傳遞驅 動器（Autohaler®)之外，可獲得一系列的技術溶液，特別是 粉末吸入器（例如：Diskhaler®、Rotadisk®、Turbohaler® 或敘述於歐洲專利0 505 321、歐洲專利407208、歐洲專利 650410、歐洲專利691865 '歐洲專利725725、世界專利w〇 99/21601、美國專利US 6120752或美國專利US 6264923)中 的技術，其可達到活性化合物之最佳施用。 關於鼻部施用之組合物及藥物製劑的生產，參考例如世 界專利WO 01/28562世界專利及WO 01/28563。 下列實例說明本發明，而不限制之^ RT代表室溫、min 為分鐘，h為小時，m.p.為炫點，並且abs.為絕對。 實例 1 ·具所疋義顆粒尺寸之結晶性16,17 -「（環己暴亞甲基）雙 OWIV9I042.DOC -16- 1328589 丨-經基代丙氣基）娠烷-1 4-二f & 16，17-[(環己基亞甲基）雙（氧基）_"-經基_2ι_(2甲基* 氧代丙氧基）娠烧-1，4· —稀_3 2〇二酮口 π，·⑻]在表中 所指出的溫度下被溶解於適量的乙醇中。在所述之水溫 下，逐滴添加溶液到所述份量的水中，同時維持溫度並有 劇烈的攪拌。沉澱以吸渡過遽、以水洗滌並且乾燥。 在表中的Xso以在Sympatec hel〇s_laser繞射儀或相當 儀器中的乾燥測量方法、藉著雷射繞射測量[參數：測量時 間（5秒）、B夺間基礎（1 000毫秒）、參考測量時間（5秒卜測量 乾圍/鏡頭（R2 0.25/0.45 ..87.5微米）、開始條件（在開始按鈕 之後〇·〇〇〇秒）、分散模式（RH0D0S+VIBRI)、評估模式 (HRLD)、床高度（2毫米）、輸出（5〇%)、分散壓力（3 5巴、容 許變化在真正測量壓力為3.30巴至37〇巴，並且評估法霍佛 (Fraunhofer)繞射圖）。對照敘述於世界專利w〇 98/〇9982中 的結晶方法，無差向立體異構物富含被觀察到。 O:\9n9l042.DOC 17- 1328589

2· 敘述之己某 娠烷 稀-3,20-二酮『i]f^6nr(1R s_差向立體旦埽杵常含 2.1 316克（5 84¾莫耳）的16,17-[(環己基亞甲基）雙（氧 基）-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基）娠烷_1，4_二烯_32〇_ 一嗣[110，16(1(汉，3)]’此後被稱為八（粗製產物、油狀，{^/3 差向立體異構物比率約90/1 〇)被溶解於1.1升的abs.乙醇，並 且當沸騰時’添加700毫升的水。該混合物被容許達到rt， 同時劇烈的攪拌，並且沉澱以吸濾過濾、以500毫升的abs. 乙醇/水：2/1洗蘇’並且在真空烘箱中50。〇下乾燥5 h。 U_l_237克（438毫莫耳，75%)的a，R/S差向立體異構物 比率約95/5。

熔點：199-201°C O:\91\9I042.doc -18- 1328589 產物被溶解在900毫升abs.乙醇中，當沸騰時，650毫升的 水被添加’並且產物如上述地單離。 產_4_1_2〇9克（386·5毫莫耳，88%)的A，R/S差向立體異構 物比率約97/3。

熔點：201-203°C 產物被溶解在800毫升abs.乙醇中，當沸騰時，450毫升的 水被添加，並且產物如上述地單離。 產_皇」_178克（329毫莫耳，85%)的a，R/S差向立體異構物 比率約98.5/1.5。

熔點：205-206°C 產物被溶解在600毫升abs.乙醇中，當沸騰時，350毫升的 水被添加，並且產物如上述地單離。 產率：161克(298毫莫耳，90.5°/。）的A， R/S差向立體異 構物比率>99.5/0.5。

熔點：206.5-207°C 2.2 1.5克（2_77毫莫耳）的A(R/S差向立體異構物比率約 89/11)被溶解於3毫升的abs.甲醇中，當沸騰時，添加1毫升 的水。該混合物被容許達到RT ’同時授拌，並且沉殿以吸 濾過濾、以一些甲醇/水=3/1洗滌，並且如上地乾燥。 產率：1.21克（80.6%)的A ’ R/S差向立體異構物比率约 93 : 7 ° 2.3 5克（9_25毫莫耳）的A(R/S差向立體異構物比率約 91.5/8.5)被溶解於15毫升的沸騰異丙醇中，並添加1〇毫升 的水。該混合物被容許達到RT ’同時搜拌，並且沉殺以吸 -19-

〇：\91V9KM2.〇OC 1328589 濾過濾、以一些異丙醇/水=2/1洗滌’並且如上地乾燥。 复差二_4克（80%)的A ’ R/s差向立體異構物比率約94/6。 2,41.5克（2.77毫莫耳）的八（11/5差向立體異構物比率約 89/11)被,谷解於4毫升的沸騰丙嗣中，並添加1毫升的水。該 混合物被容許達到RT，同時攪拌，並且沉澱以吸濾過濾、 以一些丙酮/水4/1洗滌，並且如上地乾燥。 產屋_二1.12克（75%)的A，R/S差向立體異構物比率約95/5。 3_ 星利w〇 9^^^_述之方法，囍著分部結晶獲 (维己基亞甲茱）譬（氫基卜鞀基_21_(2-甲基 暴）振埯-1，4-二烯-3,20-二酮『118」6〇^11,5)1的 2Ls〇i£. 下表包含以世界專利W0 98/09982(見實例2)敘述之方法 中獲得的16,17-[(環己基亞甲基）雙（氧基）_u-羥基_21_(2_甲 基-1-氧代丙氧基）娠烷_丨，4_二烯_3,2〇_二酮[np，16a(R，s)] 的X5〇值。Χπ值以適當的方法測量。乙醇/水欄係關於用於 、唆晶之乙醇/水的體積比率。 實例 乙醇/水 X50 (微米） 1 1/0.65 26.57 2 1/0.55 33.79 ~~ 3 1/0.6 35.25 4 1/0.7 21.82 5 1/0.4 37.02 6 1/0.8 20.83 — 結果是：以世界專利W〇 98/〇9982敘述之方法中獲得的 16，17-[(環己基亞甲基）雙（氧基）_11_羥基_21(2甲基_1_氧 代丙氧基）娠烷-1，4_二烯_3,2〇_二酮[丨丨^仏^幻^具有明 顯高的X4。這些不在適於吸人之顆粒尺寸的&。值範圍 °^M9I〇42.d〇c -20- 1328589 内。 4_ 起始式I化会物66 _備 ::Ι^υ^^·^Α1^Ι^ΐΙ_ιΐ-羥某_2W9_f 早―^ 烷-l，j^ 烯-3,20-二酮 Π1Β.16 W、1 10克的16，17-[(環己基亞甲基）雙（氧基）_u，2i二羥基娠 \ ，烯3’20·—酮[nP，16a(R，S)]及6克的碳酸鉀被懸 浮於50毫升丙_中，並且同時搜拌，添加44毫升的異丁基 酸酐，並且該混合物在回流下加熱2 5 h。在冷卻到rt後， 緩慢地添力口 100毫升的水到懸浮物中。產物以吸濾過渡、以 水洗條並且乾燥eR差向立體異構物的富含如上述地進行。 粗製產物的產率：η·4克（99·3%的理論值）_，i7_[(環己 基亞甲基）雙（氧基H1-經基_21_(2_曱基]_氧代丙氧基）娘 烷-1,4-二烯-3,20-二酮[iip，i6a(R，s)] 式1化合物的差向立體異構物比率測量 差向立體異構物比率以HPLC測量。 HPLC條件：

管柱物質： 偵測波長 樣本濃度 負載體積 流速： 烘箱溫度 化合物A

Hypersil C18, 5微米，125x4.6毫米 242毫微米 μ

0.5-1.5毫克/毫升 20微升 1毫升/分鐘 20°C 沖提水(45%)/乙醇(55〇/〇) 〇:V9l\9l〇42.DOC -21 -

Claims (1)

1. 第093104136號專利

   β年义月 > 日修(更)止奉, 1328589 拾、申請專利範圍： 1- 一種製備式I化合物的方法 〇

   、 式I 具所有顆粒總體積之50%的顆粒直徑（X一於1.8至2 〇 μηι範圍中之結晶形式，包含的步驟為： a)在與水互溶的適當有機溶劑中，製備式！化合物的溶 液； ' b)將在a)中獲得之溶液添加到水中；及 Ο分離所形成之式〗化合物的沉澱。 2. 如申請專利範圍第丨項的方法 的適當有機溶劑為一種醇。 其特徵在於該與水互溶 3. 4. 5. 6. 其特徵在於該醇是選自 或其以任何混合比率之 如申請專利範圍第2項的方法 甲醇、乙醇、N-丙醇及異丙醇 混合物的族群。 如申請專利範在於該W 的適當有機溶劑為丙調、四氫㈣:：二該與“ 如申請專利範圍第旧5—基甲醯堪 適當有機溶劑的溫产、特徵在於與水互溶 度疋從听至低於溶劑滞點抓 9I042-990402.doc .如申睛專利範圍第6項的 法’其特徵在於與水互溶的 適虽有機溶劑的溫度是相對 ^ 對應於該方法在其中進行的 至溫。 其特徵在於水的溫度是 如申睛專利範圍第1項的方法 從 10°c 至 5〇t。 .如申凊專利範圍第8項 $町万法，其特徵在於水的溫度是 目對應於該方法在其中進行的室溫。 1 0 .如申請專利範圍第1 、的方去，其特徵在於式I化合物至 少90%為是R差向立體異構物的形式。 U·如申睛專利範圍第1G項的方法其特徵在於式⑽合物中 的R差向立體異構物比例是大於95%。 12.如申請專·圍第H)項的方法，其特徵在於幻化合物為 希克索奈德。 13.如申請專利範圍第!項的方法’其特徵在於在步驟。)之後 獲得的沉澱大致為乾燥的。 14· 一種製備根據申請專利範圍第！項之式！化合物的方法， 其為所有顆粒總體積之5〇%的顆粒直徑8至2〇 μιη範圍中之結晶形式，包含的步驟為 a)製備式I化合物，是藉著將式π化合物： 91042-990402.doc 1328589

   式II 以適當的乙醯基化試劑乙醯基化； b) 結晶在a)中㈣之式1化合物，1藉著添加水到化合 物在與水互溶之適當有機溶劑裡的溶液中，或加孰 式！化合物在與水互溶適當有機溶劑及水之混合物 裡的懸浮物； c) 從水/溶劑混合物中移除所 J仔之备含尺-差向立體異構 物沉澱的式I化合物； d) 若想要，重覆步驟b); e) 製備在c)中獲得之化合物在與水互溶之有機溶劑中的 溶液； f) 將在e)中獲得之溶液添加水中，及 g) 刀雄已形成之式I化合物的沉殿。 15_如中請專利範圍第14項的方法，其中步驟b)與e)中所使 用的有機溶劑為相同的溶劑。 16.如申請專利範圍第13戈15項之方法，其並無包含—微粒 化步驟。 17·種如式I於結晶形式之化合物，其顆粒尺寸具有所有顆 粒總體積之50%的顆粒直徑（χ5〇)於】⑴〇的範圍。 18·如申請專利範圍第17項之化合物，其中該化合物不是經 91042-990402.doc 1328589 微粒化形式。 如申請專利範圍第17或18項之化合物，其係為希克索奈 ΖΌ. —種包含根據申嗜直 藥組合物，里^ ^項之化合物的醫 體顆粒存b〜化合物與醫藥上可接受的賦形劑以固

   21 ·如申請專利範 水性懸浮物。 22.如申請專利範 圍第20項之醫藥組合物 圍第20項之醫藥組合物 其為該化合物的 其為乾燥粉末。

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