PT2326307E - Processo para a produção de micropartículas cristalinas de substância ativa - Google Patents

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DESCRIÇÃO "Processo para a produção de micropartículas cristalinas de substância ativa" 0 invento, definido pelas reivindicações, é relativo a um processo para a produção de micropartículas cristalinas de uma substância ativa, no qual a substância ativa é cristalizada de uma suspensão de partículas primárias, solvente, não solvente e corpos moldados inertes. Além disso, o invento é relativo a um processo para a produção de uma forma sólida de partículas de substância ativa e às micropartículas de substância ativa que podem ser obtidas por este processo, e a formas sólidas de medicamentos que contêm as micropartículas.

Para uma grande eficácia e biodisponibilidade de medicamentos, poderá ser necessário atingir em muito pouco tempo um elevado nível sérico de substâncias ativas, sendo para isso necessárias formas farmacológicas de libertação o mais rápida possível. No entanto, a libertação rápida é com frequência dificultada pela má hidrossolubilidade das substâncias ativas. A cinética de libertação e, com isso, a biodisponibilidade dos medicamentos, além das propriedades de decomposição da forma farmacológica, dependem em primeira linha da granulometria das partículas, da distribuição granulométrica das partículas e da cristalinidade da substância ativa. Com vista a acelerar a libertação de substâncias ativas de difícil dissolução, normalmente microniza-se as mesmas, ou seja, as substâncias ativas sólidas são fragmentadas para granulometrias na gama dos microns. Usualmente, isto ocorre pelo processo de moinho de jato. A micronização, os micronizados com ela produzidos e a sua utilização em formas farmacológicas apresentam contudo desvantagens em termos de amorfizações indesejadas e do ponto de vista da processabilidade farmacêutica (Thilbert and Tawashhi: "Micronization of pharmaceutical solids", MML-

Series, 1999, vol. 1, cap. 1, pág. 328-347). A amorfização é tanto mais marcada, ou seja, a cristalinidade é tanto menor quanto mais fina for a granulometria, portanto quanto maior for a energia necessária para a moagem. Em consequência disso, os micronizados de granulometria muito fina, como os que são necessários para libertações rápidas e aplicações pulmonares, por exemplo, com uma granulometria média de 1-1,5 pm, apresentam um elevado teor amorfo, que para determinadas substâncias ativas pode ser de 5-20% e superior, ou seja, a cristalinidade é de 80-95% em peso ou menos. A amorfização parcial nas micronizações está associada a uma destabilização química e física da substância ativa. As posteriores aglomerações e recristalizações podem ainda prejudicar a sua libertação da forma farmacológica. Estas desvantagens são tanto mais evidentes quanto mais fina for a granulometria pretendida no sentido de uma libertação rápida. Por isso, podem ocorrer problemas de estabilidade no caso dos micronizados tanto como substância ativa como também na forma farmacológica em contacto com as substâncias auxiliares. Além disso, os micronizados tendem para uma forte carga, formação de pó e más propriedades reológicas e de vazamento, que tornam apenas possível o processamento na forma farmacológica em processos especiais e dispendiosos, como, por exemplo, a granulação a húmido em leito fluidizado.

Para libertações muito rápidas são necessárias, no caso de substâncias ativas de má dissolução, granulometrias que não se consegue com processos de micronização ou apenas estando estes acompanhados de fortes amortizações. A aglomeração e a formação de crostas logo durante a operação de moagem podem ainda dificultar a moagem. Além disso, os micronizados apresentam normalmente uma distribuição granulométrica relativamente ampla. Para uma cinética de libertação rápida é contudo desejável uma distribuição granulométrica estreita, em que se minimize tanto os teores nanométricos como também os teores das partículas maiores.

Os micronizados podem ser assim combinados através de pré-formulações com substâncias auxiliares, de modo a melhorar algumas propriedades desvantajosas, como uma má processabilidade. No DE 103 25 989 AI encontram-se descritos micropeletes de substância ativa-substância auxiliar, que são produzidos à base de micronizados por meio de granulação em leito fluidizado. No entanto, esta tecnologia está irremediavelmente associada às desvantagens acima apresentadas, que resultam do processo de moagem energético destrutivo e da granulometria que se consegue atingir. Além disso, os granulados de granulometria grosseira deste tipo não são adequados a formulações de baixa dosagem (low dose) e de dosagem ultrabaixa (ultra-low dose) devido à uniformidade necessária em termos de teor de substância ativa. É possível produzir partículas cristalinas muito finas através de processos de moagem a húmido com e sem aditivos, como, por exemplo, agentes tensioativos, hidrocoloides ou açúcares, em moinhos de esferas ou homogeneizadores de alta pressão, como descrito, por exemplo, nos US 5 145 684, US-A-5 091 187, US-A-5 858 410. Neste caso mói-se, com um aporte energético específico extremamente elevado, partículas grosseiras para uma granulometria na gama nanométrica. Contudo, este processo carece de muito tempo e com frequência é necessário passar a suspensão várias vezes pela câmara de moinhos. Além dos custos elevados com equipamento e das possíveis amorfizações, as contaminações devido a fricção e a desgaste do dispositivo de moagem constituem outras desvantagens.

Com vista a evitar-se estas desvantagens é possível, para atingir libertações rápidas, incorporar substâncias ativas totalmente secas por pulverização de modo amorfo ou com dispersão molecular em substâncias auxiliares poliméricas hidrófilas (E. Nurnberg em "Darstellung und Eigenschaften pharmazeutisch relevanter Spruhtrocknungsprodukte", Acta Pharm. Techn., 26(1), pág. 40-67, 1980). Isto encontra-se descrito no EP 04103837 AI com substâncias ativas concretas e em aplicações farmacêuticas específicas. Estas formas têm contudo a desvantagem de as boas propriedades de solubilidade apenas serem conseguidas com riscos consideráveis em termos de estabilidade química e, no caso de uma carga correspondentemente elevada, também em termos de estabilidade física.

Um caso especial da incorporação molecular para acelerar a libertação é a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas. No entanto, este processo também está ligado numa geometria molecular apropriada para a complexação e por isso não pode ser universalmente empregue.

Outra tecnologia consiste na pulverização de uma solução de substância ativa orgânica num suporte, como descrito, por exemplo, no DE 19652196 AI. Isto pode ser realizado durante a granulação de leito fluidizado para a produção do granulado para comprimidos ou então mediante secagem por pulverização como pré-formulação altamente carregada. As desvantagens destas tecnologias consistem na amorfização completa ou parcial frequente aquando da secagem por pulverização de soluções de substância ativa, ou então na produção de uma modificação cristalina instável. Também nas pré-formulações altamente carregadas descritas não se verifica automaticamente uma libertação rápida, dado que as camadas de substância ativa no suporte micronizado não se dissolvem mais rapidamente do que os micronizados de substância ativa equiparáveis. Esta tecnologia tem antes os seus pontos fortes no atingir de uma boa uniformidade de teor para formulações de baixa dosagem e de dosagem ultrabaixa, e num melhor processamento de substâncias ativas de má micronização. Além disso, a utilização de solventes combustíveis aumenta os custos tecnológicos no processo de produção.

Uma alternativa à micronização e à utilização de combinações de substância ativa-substância auxiliar amorfas ou cristalinas formuladas por pulverização é a produção de cristais com uma distribuição granulométrica ajustada ao comportamento de libertação pretendido, por meio de cristalização num dispositivo para a moagem a húmido com posterior oscilação da temperatura, como descrito no EP 1497308 BI. As partículas que podem ser obtidas por este processo são cristalinas, mas contudo não atingem normalmente a granulometria que é necessária a uma libertação muito rápida. Assim, não se atinge normalmente logo a granulometria média dos micronizados. Acontece neste caso que, aquando da cristalização de partículas extremamente finas de soluções fortemente sobressaturadas, se volta a perder a granulometria fina das partículas primárias devido a uma aglomeração sobreposta. Esta tecnologia fica por isso aquém no caso de formas de libertação muito rápida.

No DE 10214031 AI descreve-se um processo de precipitação para a produção de micropartícuias e de nanopartículas para formas farmacológicas de rápida dissolução e também pulmonares. A substância ativa é dissolvida num solvente e é posteriormente precipitada com um não solvente, mediante a presença de um inibidor do crescimento cristalino. A desvantagem deste processo consiste em também se produzir neste caso, através da rápida transição de fase, em analogia com a secagem por pulverização, normalmente fases amorfas ou metaestáveis. Isto é sobretudo relativo a substâncias ativas de má cristalização com elevada entropia configurativa, onde se afeta negativamente a nível cinético a forma cristalina estável. Através do inibidor de crescimento cristalino, dificulta-se ainda mais ou impede-se mesmo a transição de fase para a modificação estável durante o processo de produção. A isto estão associados problemas de estabilidade imponderáveis na forma farmacológica. Outra desvantagem é que, apesar da inibição do crescimento, a granulometria precipitável depende fortemente das propriedades físico-químicas da substância e nem sempre é suficientemente fina para uma libertação muito rápida.

Outros processos para a produção de suspensões de partículas finas de substância ativa através de precipitação são descritos nos US-A-5 389 382, US-A-2005 0 139 144 e US-A-2002 0 127 278. Neste caso, limita-se contudo o crescimento dos cristais através das condições de precipitação (por exemplo, relação de mistura), da presença de estabilizadores ou através de pós-tratamento energético correspondente no homogeneizador de alta pressão.

Outro processo de precipitação para a produção de nanopartículas de substância ativa é descrito no DE 10 2005 053 862 AI. Aqui mistura-se, pouco antes ou numa zona pequena em termos volúmicos mas de alta potência (célula de ultrassons, fenda de cisalhamento de um homogeneizador de alta pressão, interstício de rotor-estator de um moinho coloidal), a substância ativa dissolvida com um não solvente e ocorre a sua precipitação. Estes dispositivos de moagem a húmido altamente potentes, modificados como reatores de precipitação, funcionam em contínuo de acordo com o princípio de fluxo contínuo. Ao contrário do processo de moagem puro, esta combinação pode produzir granulometrias das partículas até bem na gama nanométrica. No entanto, este processo está igualmente associado à desvantagem de serem necessários maiores custos tecnológicos e de ocorrerem com frequência problemas de contaminação (por exemplo, com material de sonótrodos) . Estas disposições não são adequadas a substâncias ativas de cristalização difícil ou lenta, ou àquelas que passam por entrefases instáveis, por exemplo, amorfas. Por conseguinte, este processo adequa-se apenas a compostos orgânicos com uma cristalização suficientemente rápida.

No US 2003/0175187 AI encontra-se descrito um processo e um equipamento para a cristalização de uma substância, em particular de um medicamento inalável. O processo compreende as etapas (a) dissolução de uma substância num solvente, de modo a produzir uma solução da substância, (b) produção de uma corrente segmentada, que consiste em segmentos alternados da solução da substância e do meio de transporte, (c) introdução da corrente segmentada num troço de permanência, (d) arrefecimento do troço de permanência, de modo a permitir uma cristalização da substância nos segmentos da solução na corrente segmentada, e (e) separação dos cristais do material da corrente segmentada.

No WO 01/14036 AI descreve-se um processo para a produção de partículas de medicamento, compreendendo a dissolução do medicamento num solvente, a produção de uma ou mais correntes da solução farmacológica e o contacto destas correntes com uma ou mais correntes de antissolvente, de modo a gerar uma zona de mistura turbulenta, onde ocorra uma rápida dissolução de cristais de medicamento, em que a velocidade relativa das correntes ultrapassa 50 m/s e em que a relação de correntes volúmicas de antissolvente para solução farmacológica ultrapassa 2:1.

Outro processo para a produção de micropartícuias e de nanopartícuias é a precipitação mediante a utilização de dióxido de carbono supercrítico (Kerc, at ai: "Micronization of Drugs using supercritical carbon dioxide", Int. J. Pharm. 182, 1999, 33-39 e em Steckel, at al: "Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical carbon dioxide", Int. J. Pharm. 152, 1997, 99-110) . Estes processos estão porém associados a custos com equipamento e tecnológicos muito elevados devido ao manuseio de gases supercriticos.

Uma desvantagem fundamental dos processos de secagem por pulverização e de precipitação acima referidos tem a ver com a sua natureza. A maior parte das substâncias ativas têm um caráter polimórfico, ou seja, são capazes de se recristalizarem em mais do que uma modificação cristalina. No caso de aplicações farmacêuticas, prefere-se contudo, com algumas exceções, a modificação cristalina com maior estabilidade termodinâmica. Com base na regra das fases de Ostwald de soluções advêm, sobretudo no caso de uma cinética processual rápida, preferencialmente as modificações mais energéticas, portanto menos estáveis, formas mistas amorfocristalinas ou até mesmo a forma amorfa pura, como, por exemplo, regularmente na secagem por pulverização de soluções. As transformações de fase na modificação estável, mesmo ocorrendo em períodos de tempo viáveis, são difíceis de controlar. Visto que os processos de precipitação, devido às elevadas sobressaturações, são processos de transição de fase pela sua natureza extremamente rápidos, poderão surgir devido a isto problemas na produção reprodutível de uma forma cristalina termodinamicamente estável, sobretudo esta transformação, que se pode sobrepor ao processo de precipitação ou que também pode ocorrer mais tarde, pode prejudicar consideravelmente a granulometria logo alcançada.

Um objetivo do presente invento é por isso o de superar as desvantagens do estado da técnica e o de arranjar um processo que forneça, com baixos custos técnicos, partículas de substância ativa na gama micrométrica, as quais sejam altamente cristalinas, se encontrem na modificação cristalina mais estável e apresentem uma distribuição granulométrica muito estreita, sendo assim adequadas a libertações muito rápidas e completas de medicamentos. Além disso, um objetivo do presente invento consiste em arranjar um processo para a produção de uma forma sólida de partículas de substância ativa de libertação rápida. 0 presente invento tem igualmente por objetivo disponibilizar as micropartícuias de substância ativa cristalinas que se pode obter por este processo e uma forma sólida correspondente.

Este objetivo é atingido por um processo para a produção de microparticulas cristalinas de substância ativa, compreendendo as etapas de produção de uma suspensão a partir de partículas primárias da substância ativa, de uma solução da substância ativa, não solvente para a substância ativa e corpos moldados inertes, com uma dilatação máxima de 0,1 - 2 mm, boa mistura da suspensão, em que a substância ativa é recristalizada a partir da suspensão, separação da substância ativa na forma de partículas de produto e posterior secagem das partículas de produto, em que as partículas primárias e as partículas de produto são cristalinas, se encontram na modificação cristalina mais estável da substância ativa, apresentam uma superfície cristalina de 3 - 10 m2/g, e em que a distribuição granulométrica das partículas primárias e de produto, determinada por difração laser, é respetivamente de dso = 1-2 pm, d99 < 6 pm e dioo < 12 pm, sendo estes valores d relativos a percentagem de volume das partículas. O processo de acordo com o invento fornece de modo surpreendente, em grande medida de forma independente das propriedades físico-químicas da substância ativa, microparticulas cristalinas que apresentam uma distribuição muito estreita da sua granulometria e uma elevada superfície cristalina, e que se encontram na modificação cristalina mais estável. Deste modo, as micropartículas de substância ativa são extraordinariamente adequadas a formas farmacológicas de libertação rápida. O objetivo é ainda atingido por um processo para a produção de uma forma sólida de partículas de substância ativa, em que, no processo acima descrito, as partículas de produto separadas são adicionalmente misturadas, antes da secagem, com uma substância auxiliar hidrófila de administração farmacêutica. Com este processo, é possível obter uma forma sólida de partículas de substância ativa, que compreende uma substância auxiliar hidrófila e as micropartículas de substância cristalinas. O objetivo também é atingido pelas micropartículas de substância ativa e pelas formas no estado sólido de partículas de substância ativa que se pode obter pelo processo acima descrito. A forma sólida de partículas de substância ativa apresenta a vantagem de, aquando do contacto com água, libertar, em grande medida de forma independente da granulometria da forma sólida, a substância ativa nalguns minutos sem agregação, na forma de partículas singulares. Além disso, a forma sólida apresenta propriedades de processamento farmacêuticas muito boas, visto ser mais grosseira do que os micronizados usuais, apresenta uma melhor reologia e não sofre cargas eletrostáticas, podendo assim no global ser posteriormente processada de forma muito viável em termos económicos em formas farmacológicas, como, por exemplo, através do processo de mistura a seco na produção de comprimidos. Em particular, a forma sólida de partículas de substância ativa adequa-se em especial a aplicações de baixa dosagem e de dosagem ultrabaixa. A Fig. 1 mostra um registo ao fotomicroscópio da forma sólida de partículas de substância ativa.

As Fig. 2-5 mostram registos ao microscópio eletrónico de fases consecutivas no tempo do processo de libertação, aquando do contacto da forma sólida de partículas de substância ativa com água. A Fig. 2 e a Fig. 3 mostram a decomposição das partículas logo após o contacto com a água, as Fig. 4 e Fig. 5 mostram a decomposição nas micropartícuias cristalinas individuais após três minutos de contacto com a água. A Fig. 6 mostra a libertação da drospirenona da forma sólida de partículas de substância ativa em comparação com um micronizado convencional. 0 conceito "substância ativa" trata-se, no sentido do invento, de uma substância ativa farmacêutica, ou seja, de uma substância que produz um efeito fisiológico quando é absorvida em quantidade suficiente pelo corpo de um ser vivo, em particular mamífero, preferencialmente humano.

No processo de acordo com o invento, a substância ativa a ser cristalizada é dissolvida num solvente apropriado ou numa mistura de solventes e é misturada com um não solvente para a substância ativa, bem como partículas primárias da substância ativa e corpos moldados inertes. A partir da suspensão de cristalização obtida, a substância ativa cristaliza-se em consequência da sobressaturação na forma de partículas de produto. Através da superfície cristalina proporcionada das partículas primárias e da superfície adicional dos corpos moldados presentes, bem como de uma fragmentação parcial das partículas de substância ativa (partículas primárias e partículas de produto) na sua colisão com os corpos moldados inertes na sequência da boa mistura, obtém-se de forma surpreendente partículas de produto de substância ativa que são cristalinas, que apresentam uma distribuição muito estreita da granulometria das partículas e que se encontram na mesma gama granulométrica que as partículas primárias empregues. Além disso, as partículas de produto que podem ser obtidas pelo processo de acordo com o invento encontram-se na modificação cristalina mais estável da substância ativa, entendendo-se neste caso a modificação cristalina mais estável a nível termodinâmico. A distribuição granulométrica das partículas (distribuição granulométrica) é medida com uma difração laser usual, que fornece uma curva de distribuição das granulometrias [System Sympatec Helos, Trockendispergierer Rodos (dispersor a seco)]. dx significa que x percentagem de volume (% de vol.) das partículas apresentam um diâmetro inferior ao valor indicado. No caso de um valor dso de 1 ym, 50% de vol. das partículas terão assim um diâmetro inferior a 1 ym (micron). Se dio, d99 ou dioo for 2 ym, 10, 99 ou 100% de vol. das partículas apresentarão um diâmetro inferior a 2 ym.

No processo de acordo com o invento, emprega-se partículas primárias e obtém-se partículas de produto, cuja distribuição granulométrica satisfaz as condições dso = 1-2 ym, d99 < 6 ym e dioo < 12 ym. Isto significa que 50% de vol. das partículas utilizadas e das partículas que podem ser obtidas pelo processo apresentam um diâmetro inferior a 1 a 2 ym, 99% de vol. das partículas apresentam um diâmetro inferior a 6 ym e 100% de vol. das partículas apresentam um diâmetro inferior a 12 ym. O valor d99 inferior a 6 ym e o valor dioo inferior a 12 ym mostram que existe, em relação ao valor dso, apenas um teor muito reduzido de partículas grossas. Numa forma de concretização preferida, dso é = 1,2 - 1,8 ym, d99 < 6 ym e dioo < 12 ym. Com particular preferência, dioo < 8 ym. Prefere-se ainda que os nanoteores das micropartícuias cristalinas que podem ser obtidas pelo processo sejam mínimos. Por conseguinte, prefere-se que d2o <0,8 pm, em particular 0,6 - 0,75 pm. Ainda preferencialmente dio < 0,7 pm, sendo com particular preferência de 0,35 - 0,65 pm. Além disso, prefere-se que ds < 0,4 pm, com particular preferência seja de 0,25 - 0,35 pm. As distribuições granulométricas anteriores são por sua vez relativas, de forma independente entre si, a partículas primárias e partículas de produto. O valores para d2o, dio e ds podem encontrar-se por si só ou em combinação com os valores acima indicados para dso, d99 e dioo. Por exemplo, prefere-se que a distribuição granulométrica dio seja = 0,35-0, 65 pm, dso seja = 1 - 2 pm e dioo seja < 8 pm.

Outra vantagem do processo de acordo com o invento é a elevada cristalinidade das partículas de produto que se pode obter. Por partículas muito cristalinas ou cristalinas entende-se, no sentido do invento, partículas que não contêm ou que contêm apenas baixos teores amorfos e que são assim sobretudo cristalinas. Preferencialmente a cristalinidade das partículas de produto é superior à dos micronizados. Em particular a cristalinidade, ou seja, o teor cristalino é > 98% em peso. Preferencialmente, a cristalinidade das partículas de produto é > 99% em peso e, com particular preferência, a cristalinidade é d 99,9% em peso.

Determina-se a cristalinidade por meio de difractometria de pó por raios X (XRPD). Neste caso, compara-se as intensidades integrais no difractograma de raios X após correção de fundo com as de um material de referência. Este material de referência pode ser, por exemplo, um micronizado convencional ou um produto por outro processo de produção com uma cristalinidade conhecida e com uma granulometria equiparável. Assim, a cristalinidade é uma grandeza relativa, que caracteriza o grau de classificação em comparação com uma amostra de referência. A relação das intensidades de reflexo integrais de amostra de partículas e amostra de referência é por isso a expressão quantitativa para a respetiva diferença de cristalinidade.

Preferencialmente, a cristalinidade das partículas primárias também é superior à dos micronizados. Em particular, no caso das partículas primárias a cristalinidade é > 98% em peso, preferencialmente > 99% em peso, com particular preferência d 99,9% em peso. Preferencialmente, emprega-se as partículas de produto provenientes de uma produção anterior como partículas primárias, em particular provenientes de uma produção anterior de acordo com o processo de acordo com o invento. Por isso, as partículas primárias apresentam, numa forma de concretização preferida, as mesmas propriedades que as partículas de produto, ou seja, as partículas primárias e as partículas de produto são idênticas. A superfície das partículas primárias empregues e dos cristais que podem ser obtidos pelo processo é de 3 - 10 m2/g, preferencialmente de 4 - 8 m2/g. Por meio da superfície cristalina muito grande proporcionada na cristalização, também ocorre rapidamente uma decomposição da sobressaturação no sistema de solvente e não solvente, no caso de substâncias ativas de cristalização lenta, na gama metaestável e com isso suprime-se a nova germinação. A substância ativa dissolvida introduzida cristaliza-se assim sobretudo em superfícies cristalinas existentes.

Numa forma de concretização preferida do processo de acordo com o invento, emprega-se as partículas primárias da substância ativa na forma de uma suspensão. Em particular, deu mostras de ser favorável deitar as partículas primárias e os corpos moldados inertes numa suspensão de solvente e não solvente e adicionar a solução da substância ativa e o não solvente. É possível separar as partículas de produto com processos usuais, como, por exemplo, através de filtração. Preferencialmente retira-se da preparação de cristalização uma suspensão de partículas de produto. Numa forma de concretização preferida, o processo para a produção de micropartícuias cristalinas de substância ativa compreende por conseguinte as etapas de, a uma suspensão de partículas primárias da substância ativa e de corpos moldados inertes numa mistura de solvente e não solvente para a substância ativa, (a) se adicionar uma solução da substância ativa no solvente e (b) não solvente, se misturar a suspensão, preferencialmente a mesma é agitada, sendo a substância ativa recristalizada a partir da suspensão, se separar a substância ativa na forma de partículas de produto e se secar em seguida as partículas de produto, em que as partículas de produto são cristalinas, preferencialmente com uma cristalinidade > 98% em peso, em particular > 99% em peso, se encontram na modificação cristalina mais estável da substância ativa, apresentam uma superfície cristalina de 3 - 10 m2/g, e em que a distribuição granulométrica das partículas de produto é dso = 1-2 pm, d99 < 6 pm e dioo < 12 pm.

Através da boa mistura da suspensão, move-se os corpos sólidos contidos na suspensão, ou seja, as partículas de substância ativa (partículas primárias e partículas de produto) e os corpos moldados inertes. Isto leva a uma boa mistura particularmente intensiva da suspensão, impedindo-se desse modo que se formem zonas com diferentes níveis de sobressaturação da substância ativa. A concentração da substância ativa é por isso essencialmente constante em termos espaciais no líquido da suspensão. Uma exceção é representada pelo ponto de adição da solução de substância ativa. Para prevenir elevadas sobressaturações, prefere-se ainda adicionar a solução de substância ativa e o não solvente em diferentes pontos à suspensão. Também é possível realizar a adição através de bocais distribuidores, agitadores ocos ou de outros dispositivos que levem a uma distribuição rápida e uniforme por todo o volume da suspensão. Ao evitar diferenças de sobressaturação locais, atinge-se uma cristalização particularmente unitária e uma distribuição granulométrica estreita das partículas. A boa mistura da suspensão pode ser realizada por meio de agitação, trepidação, rotação, tratamento com ultrassons, passagem de gases, bombagem em circuito da suspensão e de outros processos de mistura conhecidos do especialista. Prefere-se agitar a suspensão. A boa mistura é preferencialmente conseguida ao manter as partículas sólidas (partículas e corpos moldados) em movimento. Preferencialmente, aquando da boa mistura, não se forma na suspensão qualquer fluxo contínuo no qual ocorra boas misturas diferentes na direção axial e na direção radial, escolhendo-se em vez disso o dispositivo de agitação, de modo a que tenha lugar uma boa mistura o mais intensiva e homogénea possível, de modo a prevenir diferentes sobressaturações na suspensão. Para a distribuição granulométrica muito estreita das partículas é suficiente, no caso da utilização de um dispositivo de agitação, a potência para atingir velocidades de agitação usuais num reator de agitação. Prefere-se, em função do tipo e do tamanho do agitador utilizado, velocidades de agitação de 200-2500 rpm, em particular de 500-2000 rpm (rotações por minuto) . A potência correspondente no caso das velocidades de agitação usuais é muito diferente das potências específicas usuais em moinhos de esferas ou em homogeneizadores de alta pressão, não se originando assim praticamente quaisquer problemas de contaminação devido a fricção e evitando-se as desvantagens acima descritas do processo de fragmentação, em particular minimiza-se com isso os nanoteores e as amorfizações. A combinação de partículas primárias, de corpos moldados inertes e de boa mistura da suspensão empregues leva de forma surpreendente a que a granulometria das partículas de produto, apesar do procedimento orientado para o crescimento cristalino do processo de acordo com a invenção, não aumente durante um maior período de tempo, dado que a superfície cristalina transportada através das partículas de produto é compensada por germinação secundária, sobretudo promovida pelos corpos moldados inertes. Ao contrário de uma cristalização orientada para a germinação com elevados níveis de sobressaturação e sem partículas primárias, o processo de acordo com o invento é uma cristalização orientada para o crescimento, na qual a substância ativa se cristaliza sobretudo em superfícies cristalinas já existentes.

Devido à orientação de crescimento do processo de acordo com o invento, este adequa-se em particular a substâncias de cristalização má ou lenta, em particular àquelas com tendência para passar por entreformas, como, por exemplo, óleos ou formas cristalinas menos estáveis a nível termodinâmico. No decorrer do processo, em particular caso se tenha retirado em contínuo partículas de produto várias vezes por cargas ou durante um maior período de tempo, as partículas de produto assumem o papel das partículas primárias presentes no início do processo. No entanto, sem partículas primárias não é com frequência possível controlar o decorrer do processo de cristalização e com isso a qualidade das partículas de produto do modo pretendido, visto que, sem as partículas primárias, se gera normalmente amplas distribuições granulométricas das partículas, em particular mais nanoteores, não se obtendo com frequência a modificação cristalina mais estável pretendida e/ou precipitando-se um grande teor amorfo. 0 tempo de permanência na suspensão no dispositivo de cristalização é preferencialmente >12 min, com particular preferência >15 min e com total preferência >20 min. Deste modo, obtém-se distribuições granulométricas particularmente estreitas de partículas de produto e níveis de amorfização baixos. Por tempo de permanência entende-se o tempo de estadia médio de um elemento de volume na suspensão. Os corpos moldados inertes permanecem preferencialmente na suspensão e não são assim separados com as partículas de produto.

Os corpos moldados inertes assumem no processo de acordo com o invento, entre outros, o papel de promotor de uma germinação secundária, originando-se assim novas partículas cristalinas e minimizando-se o teor de partículas de produto maiores, por meio de cristalização em partículas existentes (partículas primárias e partículas de produto) ou através de aglomeração na suspensão. Por inerte entende-se, neste contexto, que os corpos moldados não se dissolvem no solvente para a substância ativa nem no não solvente, e não geram ou geram muito pouca fricção na boa mistura, como, por exemplo, através de agitação da suspensão de cristalização. Os corpos moldados podem ter diferentes formas, como, por exemplo, ser esféricos, ovais, cilíndricos ou em forma de estrela, sendo dada preferência a corpos moldados esféricos. Os corpos moldados são preferencialmente feitos de materiais duros, resistentes à fricção, como, por exemplo, óxido de zircónio ou carbureto de silício. É dada particular preferência a esferas de óxido de zircónio estabilizadas com ítrio. Os corpos moldados inertes apresentam uma dilatação máxima de 0,1 - 2 mm, preferencialmente de 0,2 - 1 mm, por exemplo, pode utilizar-se microesferas inertes com um diâmetro de 0,2 - 1 mm. Deu ainda mostras de ser favorável que o teor dos corpos moldados inertes seja, em relação ao volume total da suspensão de cristalização, de aproximadamente 20-80% de vol., preferencialmente de 30-70% de vol. A relação de peso das partículas de substância ativa (partículas primárias e partículas de produto) para os corpos moldados na suspensão é preferencialmente de 1:1000 a 1:10, em particular de 1:200 a 1:20.

De modo a manter baixos os teores de solvente e a concentração de sólidos e, com isso, a superfície de cristalização proporcionada num nível elevado, é possível acoplar a cristalização a uma destilação/retificação que decorra em paralelo. Neste caso, escolhe-se as relações de pressão em conformidade com a temperatura processual ótima para a cristalização. No entanto, também é possível concentrar a suspensão após a cristalização, por meio de concentração por evaporação ou filtração. É possível realizar o processo de acordo com o invento tanto em descontínuo como em contínuo. No caso de uma realização processual descontínua, adiciona-se a solução da substância ativa e o não solvente em descontínuo, ou seja, por cargas, e retira-se as partículas de produto por cargas, em particular na forma de uma suspensão de partículas de produto. Prefere-se a realização processual em contínuo, na qual se adiciona uma solução de substância ativa e não solvente em contínuo e se retira uma suspensão de partículas de produto em contínuo. Os corpos moldados inertes permanecem neste caso no recipiente de cristalização.

Tanto na realização processual descontínua como contínua do processo de cristalização de acordo com o invento, prefere-se que o volume da suspensão de cristalização permaneça fundamentalmente constante, dado que assim se consegue atingir uma distribuição granulométrica particularmente unitária. Por "fundamentalmente constante" se entende, neste contexto, que o volume da suspensão não oscila em mais do que 20% de vol. Preferencialmente o volume da suspensão é, em relação à média do volume (valor de 100%), de 90-110% de vol., em particular 95-105% de vol. A solução da substância ativa pode compreender um ou mais solventes para a substância ativa. Os solventes apropriados são em particular álcoois, cetonas e éteres, tais como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetona e éter dietílico. Como não solvente utiliza-se preferencialmente água. Por não solvente entende-se, no sentido do invento, um líquido no qual a substância ativa é de má dissolução. A solubilidade deverá ser inferior a 0,5 g de substância ativa por litro de não solvente. A solubilidade da substância ativa no solvente é preferencialmente superior a 10 g/L, a solubilidade no não solvente é preferencialmente inferior a 0,1 g/L. Com particular preferência, a solubilidade da substância ativa no solvente é superior 100 g/L, a solubilidade no não solvente é inferior a 0,1 g/L, ainda preferencialmente inferior a 0,05 g/L. A relação de quantidade de não solvente para solvente depende da função de solubilidade da substância ativa no sistema de solvente/não solvente. Como favorável deu mostras de ser uma relação de volume de solvente : não solvente de 1:1 a 1:10. O solvente e o não solvente deverão ser miscíveis na relação de quantidade utilizada, ou seja, deverão poder formar uma mistura homogénea. É possível realizar a secagem das partículas de produto com os métodos usuais, como, por exemplo, através de secagem por pulverização, liofilização e outros tipos de evaporação de solventes, sendo dada preferência à secagem por pulverização, em particular através de um pulverização por bocal ou disco, visto que esta praticamente não influencia o tamanho das partículas individuais e, com isso, a distribuição granulométrica. As distribuições granulométricas acima descritas também se encontram assim preferencialmente nas partículas de produto secas. A substância ativa é preferencialmente um esteroide, em particular uma hormona esteroide, preferencialmente um gestagénio ou um estrogénio, ou um antiasmático, preferencialmente um glicocorticoide. Por esteroide entende-se um composto que apresenta a estrutura conformacional de carbono do ciclopenta[a]fenantreno per-hidratado. Com particular preferência, a substância ativa é selecionada do grupo composto por drospirenona, desogestrel, dienogest, etinilestradiol, fluticasona e budesonida. É dada total preferência à drospirenona e à fluticasona. Às partículas de produto é possível adicionar, antes da secagem, uma substância auxiliar hidrófila de administração farmacêutica, preferencialmente na forma de solução, por exemplo, em água, de modo a produzir uma forma sólida de partículas de substância ativa, que suporte a libertação das partículas de substância ativa da forma sólida e posteriormente da forma farmacológica aquando do contacto com a água. Por substâncias auxiliares hidrófilas entende-se substâncias auxiliares que são hidrossolúveis.

Como substâncias auxiliares hidrófilas de administração farmacêutica entram em consideração sobretudo hidroxialquilceluloses hidrossolúveis, em particular hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, bem como polivinilpirrolidona e substâncias auxiliares semelhantes, igualmente usuais na produção de comprimidos. Também é possível adicionar outras substâncias auxiliares, como, por exemplo, substâncias auxiliares que promovem a libertação ou que protegem a substância ativa. 0 teor da substância auxiliar depende em que medida se atinge a libertação rápida acima descrita das partículas de substância ativa do corpo moldado. 0 teor da substância auxiliar hidrófila de administração farmacêutica encontra-se preferencialmente entre 20% e 90% em peso, em particular entre 40% e 75%% em peso, em relação à massa total da forma sólida de partículas de substância ativa.

As micropartícuias muito pequenas, sobretudo as de substâncias ativas hidrófobas, mostram, aquando do contacto com a água, uma má molhagem e, sob o efeito de forças de van der Waals, tendem a formar aglomerados soltos, que impedem uma dissolução rápida. Em certas circunstâncias, estes aglomerados também se podem formar na suspensão do processo de acordo com o invento, após a sua remoção do cristalizador, em função do tempo, da sobressaturação residual e das propriedades físico-químicas da substância ativa. Por isso, poderá ser desejável uma decomposição o mais completa possível da sobressaturação e um processamento posterior eficiente. Por isso, uma conceção vantajosa do processo é uma realização processual em contínuo, na qual se adiciona, logo a seguir à retirada contínua da suspensão de partículas de produto, uma substância auxiliar hidrófila, preferencialmente na forma de uma solução. Esta pode ser adicionada, por exemplo, através de um troço de mistura como solução de substância auxiliar, a suspensão misturada de modo homogéneo com substância auxiliar pode ser introduzida num recipiente de agitação com vista a tamponamento e pode ser depois seca por pulverização. Deste modo, é possível impedir em grande medida uma eventual aglomeração posterior.

Produz-se a forma sólida de partículas de substância ativa preferencialmente através de secagem por pulverização com posterior separação de pó através de um filtro de produto. No processo de secagem por pulverização, forma-se um sólido que contém as partículas de substância ativa. Preferencialmente, a forma sólida compreende micropartícuias ocas da substância ativa, em cuja superfície estão por sua vez incorporadas as partículas individuais de substância ativa. Deste modo, no contacto com água suporta-se a libertação muito rápida e de partículas dos cristais da substância ativa, com frequência no intervalo de 1-3 minutos (ver o Exemplo 3) . Com isto, estão criadas as condições prévias para uma dissolução muito rápida. In vitro atingiu-se assim em 5 min, de acordo com o teste de pás, uma dissolução completa em água nos 37°C e com 25% de concentração de saturação da substância ativa. A velocidade de dissolução é neste caso em grande medida independente da granulometria do sólido. Deste modo, a granulometria encontra-se apenas por cima limitada pela uniformidade de teor a ser satisfeita na forma farmacológica. A forma sólida de partículas de substância ativa apresenta preferencialmente uma distribuição granulométrica com dso < 20 pm e dioo < 200 pm. A forma sólida de substância ativa pode ser igualmente produzida com um reduzido nanoteor, se tal for vantajoso em termos de aplicação farmacêutica, mantendo as propriedades de libertação rápida. Através da tecnologia de secagem por pulverização, é possível ajustar bem as granulometrias mas também outras propriedades, à administração farmacêutica, como, por exemplo, através da adição de outros aditivos, substâncias auxiliares ou substâncias de carga.

As partículas de substância auxiliar da forma sólida de partículas de substância ativa decompõem-se na água preferencialmente em 3 min, em particular num minuto. Deste modo, a forma sólida de partículas de substância ativa liberta as partículas de substância ativa em 3 min, em particular num minuto, sem agregação. As partículas de substância ativa por seu turno dissolvem-se na água após a sua libertação da forma sólida ou na forma pura de acordo com o USP-paddle-test (teste de pás de acordo com o método USP) em 10 min para > 95% em peso, preferencialmente em 5 min para > 95% em peso.

Numa forma de concretização preferencial, as partículas de substância ativa cristalinas libertam por isso no teste de pás, de acordo com o método USP, pelo menos 95% em peso da substância ativa em 10 min, preferencialmente em 5 min. Neste contexto, entende-se por libertação a dissolução da substância ativa em água. Noutra forma de concretização preferida, a forma sólida de partículas de substância ativa liberta no teste de pás pelo método USP pelo menos 95% em peso da substância ativa em 13 min, preferencialmente em 8 min, com particular preferência em 6 min.

De acordo com a definição da OMS (biowaiver) , as formas farmacológicas de libertação muito rápida deverão libertar pelo menos 85% da substância ativa em 15 min e as formas farmacológicas de libertação rápida pelo menos 85% da substância ativa em 30 min. As micropartícuias de substância ativa cristalinas e a forma sólida de partículas de substância ativa do presente invento adequam-se assim de modo extraordinário a formas farmacológicas de libertação rápida e, em especial, de libertação muito rápida. O processo de cristalização de acordo com a invenção pode ser realizado num dispositivo simples e barato. O processo é preferencialmente realizado num cristalizador de agitador passível de aquecimento e de arrefecimento, que se encontra em parte enchido com os corpos moldados, os quais são inertes relativamente a solvente, não solvente e substâncias ativas empregues. O cristalizador pode ser provido de uma guarnição de destilação ou de retificação, bem como de um recipiente de destilado. Além disso o dispositivo compreende, para a cristalização, condutas de alimentação para a solução de substância ativa e para o não solvente, bem como uma conduta de retirada para retirar as partículas de produto. As condutas de alimentação podem estar concebidas de modo a promover uma distribuição o mais rápida possível da solução de substância ativa e de não solvente no volume de suspensão, por exemplo, podem existir bocais distribuidores. 0 agitador também pode ele próprio servir de conduta de alimentação para um componente, por exemplo, para a solução de substância ativa, se este estiver concebido como agitador oco e se o liquido for conduzido através de veio oco e pás de agitador diretamente para o campo de cisalhamento turbulento do agitador. Desse modo, ocorre uma distribuição muito rápida e homogénea da substância ativa dissolvida em todo o volume do reator e decompõem-se rapidamente elevadas sobressaturações locais, que poderão levar a chuveiros de germinação. A conduta de retirada pode ser provida de elementos de filtração ou de zonas de sedimentação para a recondução de corpos moldados inertes para o cristalizador de agitador. Além disso, a conduta de retirada pode conter um dispositivo misturador, como, por exemplo, um misturador estático, podendo ao misturador ser juntada outra conduta, caso na etapa seguinte se deva adicionar uma solução da substância auxiliar. Opcionalmente, na conduta de retirada pode estar contido um dispositivo para a concentração da suspensão, como, por exemplo, um dispositivo de evaporação ou de filtração. A conduta de retirada leva depois a um dispositivo de secagem, o qual é em particular um equipamento de secagem por pulverização. Caso se deva produzir formas no estado sólido de partículas de substância ativa, a conduta de retirada desembocará primeiro no recipiente de agitação, o qual também pode servir de dispositivo misturador, onde se mistura a substância auxiliar farmacêutica e as partículas de produto. A partir daí, uma conduta de alimentação leva a um dispositivo de secagem, por exemplo, um bocal de duas substâncias ou um disco pulverizador de uma instalação de secagem por pulverização.

Também se descreve micropartícuias de substância ativa cristalinas, que podem ser obtidas pelo processo acima descrito. Além disso, descreve-se micropartícuias de substância ativa cristalinas, em que as micropartícuias são cristalinas, se encontram na modificação cristalina mais estável, apresentam uma superfície cristalina de 3 - 10 m2/g, e em que a distribuição granulométrica das micropartícuias é dso = 1-2 pm, d99 < 6 pm e dioo < 12 pm. Além disso, descreve-se uma forma sólida de substância ativa compreendendo uma substância auxiliar hidrófila de administração farmacêutica e as micropartícuias cristalinas de substância ativa acima descritas.

As conceções, descritas em ligação com o processo de acordo com o invento, das partículas de produto e da forma sólida de partículas de substância ativa também se aplicam às micropartícuias cristalinas de substância ativa e à forma sólida de substância ativa. Preferencialmente, a cristalinidade das micropartícuias de substância ativa é maior do que a dos micronizados. Em particular, a cristalinidade, ou seja, o teor cristalino é > 98% em peso. Preferencialmente, a cristalinidade das micropartícuias de substância ativa é > 99% em peso e, com particular preferência, a cristalinidade é > 99,9% em peso.

Além disso, descreve-se a utilização das micropartícuias de substância ativa cristalinas descritas como medicamento e com vista à produção de medicamentos, preferencialmente para aplicações pulmonares, bem como a utilização da forma sólida de partículas de substância ativa como medicamento e para a produção de medicamentos. Para isso, processa-se as micropartícuias de substância ativa cristalinas ou a forma sólida de partículas de substância ativa eventualmente com aditivos, substâncias auxiliares, substâncias de carga, lubrificantes, etc. conhecidos do especialista, na forma de um medicamento.

No caso de aplicações pulmonares, a biodisponibilidade não depende apenas de uma rápida dissolução, mas também de se a granulometria das partículas se mantém o mais possível dentro de um determinado intervalo de valores, preferencialmente entre 1 e 5 ym, dado que, caso contrário, as partículas não chegarão aos pulmões ou serão então expiradas de volta. Neste caso, o processo de acordo com o invento tem a vantagem particular não apenas de limitar a granulometria máxima, mas também de ser possível reduzir o teor granulométrico fino na gama nanométrica.

No caso das substâncias ativas de aplicação pulmonar, como, por exemplo, antiasmáticos para inalador de pó seco [Dry Powder Inhaler (DPI)], prefere-se a substância ativa pura sem substâncias auxiliares. Nestes casos, prescinde-se por conseguinte da adição de substâncias auxiliares. Por meio da secagem por pulverização, preferencialmente por meio de pulverização por bocal, destrói-se os eventuais aglomerados soltos e transforma-se a granulometria primária da substância ativa sem engrossamento da suspensão para o estado pulverulento. Através da limitação do nanoteor e da elevada cristalinidade da substância ativa para inalador de pó seco, melhora-se além disso a estabilidade e a dispersabilidade.

Entende-se que as caracteristicas acima referidas e aquelas a ser seguidamente ainda descritas podem ser empregues não só nas combinações indicadas, como também noutras combinações ou por si só, sem com isso sair do âmbito do presente invento.

Os exemplos que se seguem descrevem o invento.

Exemplo 1

Num recipiente de agitação de 100 mL com agitador de pás, deita-se 160 g de esferas de óxido de zircónio estabilizadas com Y, com um diâmetro de 0,5 mm, juntamente com 30 mL de água. A isto junta-se, sob agitação, uma solução de 1,5 g de drospirenona em 6,25 mL de etanol/água de 4:1 (v/v) . Após a precipitação de uma fase preponderantemente amorfa, inicia-se passados aproximadamente 2 min a transformação na modificação cristalina. Esta termina passados 10 a 15 min. Depois de terminada a transformação de fase, junta-se por gotas em 15 min uma solução de 4,5 g de drospirenona em 18,75 mL de etanol água de 4:1 (v/v) e, na mesma relação, 90 mL de água sob agitação nas 1500 rpm. Ao mesmo tempo retira-se, com um grau de enchimento aproximadamente constante, a suspensão de produto. É igualmente possível adicionar e retirar produto sem efeito desvantajoso no resultado de modo quase contínuo em porções mais pequenas, caso se mantenha o período de tempo anterior. Depois de terminada a adição, procede-se a pós-enxaguamento com cerca de 60 mL de água, com vista a completar o rendimento. Também é possível deixar a suspensão em repouso no cristalizado como suspensão inicial para a preparação seguinte. Obtém-se ao todo 200 g de suspensão com um teor de sólidos de 25 mg por mL. Aproximadamente 15 mL desta suspensão são filtrados através de uma frita G4 e o sólido é seco ao ar. Da substância seca determina-se a distribuição granulométrica por meio de difração laser (Sympatec Helos, sistema de dispersão Rodos).

Resultado: di6 = 0,52 pm, dso = 1,48 pm, d99 = 4 , 63 pm, dioo = 6,0 0 pm

Exemplo 2: Secagem por pulverização+ análise granulométrica da forma sólida A 200 g da suspensão aquosa de acordo com o Exemplo 1, junta-se 15 g de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) Methocel E5 e agita-se até à dissolução completa da HPMC. A suspensão é seca por pulverização num secador de pulverização laboratorial Yamato/QVF GA32 por meio de um bocal de duas substâncias, sob as seguintes condições:

Alimentação: 4-5 g/min Ar de secagem: 0.5 m3/min Pressão do bocal: 2.5 bar (u)

Temperatura de entrada: 180°C Temperatura de salda: 70-75°C

Dissocia-se 8 g de produto em pó num filtro de produto

Realizou-se a análise granulométrica por meio de difração laser (Sympatec Helos, sistema de dispersão Rodos): di6 = 2,0 pm, dso = 5,2 pm, d99 = 17,4 pm, dioo = 20,6 pm

Exemplo 3: Libertação de partículas primárias da forma sólida (imagens ao microscópio)

Uma pequena quantidade da forma sólida de acordo com o Exemplo 2 é levada para uma superfície de água imóvel. Segue-se o processo de decomposição da forma sólida a um microscópio de luz transmitida. Na FIG. 1 encontra-se representada a forma sólida seca por pulverização. Na superfície das partículas de HPMC esféricas encontram-se incorporadas as partículas primárias da substância ativa, sendo bem reconhecíveis sob luz polarizada. Nas FIG.2 à FIG.5 encontram-se representadas as fases individuais do processo de libertação. Mostra-se que durante a dissolução da substância auxiliar, as partículas de substância ativa são libertadas sem agregação particular em 1- 3 min para uma superfície aquosa imóvel. É possível acelerar este processo por meio de agitação.

Exemplo 4: Cinética de solubilidade da forma sólida com Methocel E5 de acordo com o método de pás

Deita-se 14 mg da forma sólida com Methocel E5 como substância auxiliar de acordo com o Exemplo 2, com um teor de substância ativa de 21,5% em peso (corresponde a 3 mg de drospirenona) em 900 mL de água, que se agita nos 37°C com 150 rpm com um agitador de pás. Tira-se uma amostra em branco (valor inicial) e amostras nos 5, 10, 20, 30 e 60 min, filtra-se através de uma unidade de filtro de seringa de 0,2 pm, e determina-se o teor dissolvido de drospirenona por meio de HPLC. Como comparação recorre-se a um micronizado convencional (moinho de jato). De modo a avaliar exclusivamente o comportamento de dissolução da granulometria primária do micronizado, é necessário evitar efeitos de molhagem e de aglomerado. Por isso, o micronizado foi disperso, antes da adição aos 900 mL de água, em 2 mL de uma solução contendo PVP. Os resultados da libertação encontram-se representados na FIG.6. A operação de libertação das partículas da forma sólida e a posterior operação de dissolução são terminadas passados 5 min, enquanto que, no caso do micronizado convencional, mesmo no caso de uma molhagem e de uma dispersão ideais das partículas, passados 5 min praticamente ainda 30% da substância ativa se encontram não dissolvidos.

Exemplo 5: Fluticasona para aplicação pulmonar; cristalização e secagem por pulverização sem substâncias auxiliares

Num recipiente de agitação de 100 mL com agitador de pás, deita-se 160 g de esferas de óxido de zircónio estabilizadas com Y, com um diâmetro de 0,5 mm, juntamente com 30 mL de água. A isto junta-se sob agitação uma solução de 0,6 g de fluticasona em 10 mL de acetona. Passados 5 min de agitação, junta-se por gotas em 10 min uma solução de 1,8 g de fluticasona em 30 mL de acetona e na mesma relação 90 mL de água sob agitação nas 1300 rpm. Ao mesmo tempo, retira-se a suspensão de produto com um nível de enchimento aproximadamente constante. É igualmente possível realizar a adição e a retirada de produto sem efeito desvantajoso no resultado de modo quase contínuo em porções mais pequenas, caso se mantenha o período de tempo anterior. Depois de terminada a adição, procede-se a pós-enxaguamento com cerca de 60 mL de água com vista a completar o rendimento. A suspensão no cristalizador também pode contudo ser deixada em repouso no cristalizador como suspensão inicial para a preparação seguinte. Obtém-se ao todo 180 g de suspensão com um teor de sólidos de 13 mg por mL. A suspensão é seca por pulverização num secador de pulverização laboratorial Yamato/QVF GA32 por meio de bocal de duas substâncias, sob as seguintes condições:

Alimentação: 6 g/min Ar de secagem: 0.3 m3/min Pressão do bocal: 3 bar (u)

Temperatura de entrada: 170- 180°C Temperatura de saida: 65-75°C

Dissocia-se 1,5 g de produto em pó num filtro de produto.

Realizou-se a análise granulométrica por meio de difração laser (Sympatec Helos, sistema de dispersão Rodos, pressão de dispersão de 5 bar).

Resultado: dio = 0,5 pm, dso = 1,47 pm, d99 = 4 , 80 pm, dioo = 6,00 pm

Determinação da cristalinidade: Método de medição: XRPD (difração de pó por raios X)

Equipamento: Siemens D5000 (posição fixa da amostra) com balança de Euler e monocromador secundário

Geometria de Bragg-Brentano

Radiação de Cu/CuK

Tensão dos tubo: 40 kV

Corrente do tubo 30 mA

Gama 2 : 5-60°C

Passo: 0.03°

Software de avaliação: EVA Diffrac AT (Bruker AXS) A cristalinidade em comparação com o micronizado de moinho de jacto convencional:

Micronizado de moinho de jato: 95% em peso Fluticasona: 100% em peso

Lisboa, 2016-01-04

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de micropartícuias cristalinas de substância ativa, compreendendo as etapas de se adicionar, a uma suspensão de partículas primárias de uma substância ativa e corpos moldados inertes, com uma dilatação máxima de 0,1 -2 mm, numa mistura de solvente e de não solvente para a substância ativa, (a) uma solução da substância ativa no solvente e (b) não solvente, sendo o solvente e o não solvente miscíveis na relação de quantidade empregue, sendo a suspensão bem misturada, em que a substância ativa é recristalizada a partir da suspensão, a substância ativa é separada na forma de partículas de produto e as partículas de produto são depois secas, em que as partículas primárias e as partículas de produto são cristalinas, se encontram na modificação cristalina mais estável da substância ativa, apresentam uma superfície cristalina de 3 - 10 m2/g, e em que a distribuição granulométrica das partículas primárias e de produto, determinada por difração laser, é respetivamente de dso = 1 -2 ym, dg9 < 6 ym e dioo < 12 ym, sendo estes valores d relativos a percentagem de volume das partículas.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a separação das partículas de produto ser realizada ao retirar uma suspensão de partículas de produto, preferencialmente por se realizar o processo em contínuo.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a boa mistura ser realizada por meio de agitação da suspensão.
4. 4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o dio das partículas de produto ser <0,7 ym e o dioo das partículas de produto ser < 8 ym.
5. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a suspensão não conter outras substâncias auxiliares.
6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a substância ativa ser uma hormona esteroide ou um glicocorticoide, de preferência selecionado do grupo composto por drospirenona, desogestrel, dienogest, etinilestradiol, fluticasona e budesonida.
7. 7. Processo para a produção de uma forma sólida de partículas de substância ativa, compreendendo um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, no qual se mistura as partículas de produto separadas antes da secagem adicionalmente com uma substância auxiliar hidrófila de administração farmacêutica. Lisboa, 2016-01-04