CN101015558A - 一种制备超细泼尼松龙粉体的方法 - Google Patents

一种制备超细泼尼松龙粉体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101015558A
CN101015558A CN 200710064266 CN200710064266A CN101015558A CN 101015558 A CN101015558 A CN 101015558A CN 200710064266 CN200710064266 CN 200710064266 CN 200710064266 A CN200710064266 A CN 200710064266A CN 101015558 A CN101015558 A CN 101015558A
Authority
CN
China
Prior art keywords
prednisolone
solution
solvent
surfactant
powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200710064266
Other languages
English (en)
Other versions
CN100448447C (zh
Inventor
陈建峰
李湘山
王洁欣
沈志刚
甄崇礼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NanomaterialstechnologypteLtd
Singapore Nano Mstar Technology Ltd (nanomaterialstechnologypteltd)
Beijing University of Chemical Technology
Original Assignee
Singapore Nano Mstar Technology Ltd (nanomaterialstechnologypteltd)
Beijing University of Chemical Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Singapore Nano Mstar Technology Ltd (nanomaterialstechnologypteltd), Beijing University of Chemical Technology filed Critical Singapore Nano Mstar Technology Ltd (nanomaterialstechnologypteltd)
Priority to CNB2007100642662A priority Critical patent/CN100448447C/zh
Publication of CN101015558A publication Critical patent/CN101015558A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100448447C publication Critical patent/CN100448447C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备超细泼尼松龙粉体的方法,属于药物微粉化领域。目前存在的问题:泼尼松龙粒径小但得不到干粉;或者得到干粉粒径分布较宽但再分散性不好,在水中不稳定。本发明是通过反溶剂重结晶的方法来实现泼尼松龙的制备,特别是采用滤液作为改进的反溶剂实现粒径、形貌可控且粒度分布窄的超细或纳米级的四边形片状和六边形片状两种不同形貌泼尼松龙颗粒的制备。由于通过该方法制备的泼尼松龙为粒径可控、粒度分布窄、再分散性好、非常稳定的超细粉体且溶出效果明显优于原料药,因此在药效和新剂型开发等方面有很大的优势。

Description

一种制备超细泼尼松龙粉体的方法
技术领域
本发明涉及由含泼尼松龙原料药溶液制备泼尼松龙的方法,特别是用其滤液为反溶剂制备粒度分布窄,平均粒径可控的四边形片状和六边形片状两种不同形貌的超细泼尼松龙粉体的方法,属于药物微粉化领域。
背景技术
泼尼松龙,即11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,其结构式如下:
Figure A20071006426600031
泼尼松龙是一种极微溶于水的肾上腺皮质激素,由于其具有良好的抗炎效果,广泛用于诸如关节炎、大肠炎、哮喘、支气管炎、皮疹以及鼻、眼的炎症和过敏症中,主要剂型有片剂、混悬剂(市售的泼尼松龙注射剂主要成分实际为醋酸泼尼松龙)。药物颗粒粒度大小和均匀度对片剂溶出速率和溶出度有很大的影响,更是影响混悬效果的的关键因素,中国药典2005版明确规定混悬型注射液药物粒度应该控制在15μm以下。根据Noyes-Whitney方程,可以通过对水难溶性药物进行微粉化,通过减小粒径提高表面积改善溶出最终提高其生物利用度。
早在1962年,美国专利3062712中描述了一种制备泼尼微粉及其混悬剂的方法:将泼尼松龙完全溶解于甲醇和水的混合溶液中,然后在40℃下真空干燥16小时,所得干粉研磨到20μm左右,所得微粉加以赋形剂制成混悬剂供鼻腔给药和注射用。在美国专利6951656中,加以合适的赋形剂泼尼松龙混悬液,再用高压均化器于约70MPa下均化10次,最终可以得到包含平均粒径小于1μm,99%的小于2μm的泼尼松龙颗粒的混悬液。但是,如此高的压力(功率密度高达7.0×1013W/cm3)可能使药物晶体结构发生改变并引入磨损产生的杂质,而且该专利未能得到其对应的稳定的干粉。美国专利20050129777中还介绍了一种包含10-200nm颗粒的微乳液的制备方法,其中有提到泼尼松龙,但没有其具体实例。还有研究者尝试用超临界重结晶法制备出中值粒径小于5μm的泼尼松龙微粉(Micronizing of steroids forpulmonary delivery by supercritical carbon dioxide Steckel H.,ThiesJ.,Müller B.W.International journal of pharmaceutics 152 199799-110),美国专利5803966也用该法成功制备出分布窄平均粒径在1μm左右的泼尼松龙酯颗粒。此法虽然能很好的控制颗粒的大小,制得的颗粒大小在1~5μm,但是其操作设备比较复杂,而且产品在水中不稳定。
发明内容
因此,本发明的目的是用滤液为改进的反溶剂制备粒度小、粒径可控、形貌可控、分布窄、分散性好、稳定并且溶出效果更好的超细泼尼松龙粉体,更好地满足片剂、混悬剂,特别是注射型混悬剂的要求。
在以上现有技术的基础上,本发明采用以表面活性剂的水溶液为初始反溶剂,用前一次反溶剂重结晶过程得到的滤液作为改进的反溶剂,将含有泼尼松龙的药物溶液与反溶剂在不同温度和转速下搅拌混合,药物结晶析出,得到含有泼尼松龙药物颗粒的悬浮液,经干燥,最终得到泼尼松龙药物颗粒,其特征在于,包括如下步骤:
1)配制泼尼松龙溶液,其浓度为在相同温度下饱和溶液质量百分比浓度的10%~100%;配制表面活性剂的反溶剂溶液,其中表面活性剂的溶液的质量百分比浓度为0.01%~5%;泼尼松龙溶液和有表面活性剂的反溶剂溶液的混合体积比为1∶1~1∶150;
2)将泼尼松龙溶液和有表面活性剂的反溶剂溶液混合,搅拌转速为1000至约10000rpm,通过反溶剂重结晶的方式使泼尼松龙结晶出来,反溶剂重结晶的温度为2~30℃;
3)收集重结晶得到的泼尼松龙浆料,搅拌,过滤,洗涤,干燥得到超细泼尼松龙粉体;
本发明所述的方法,所选的溶剂包括,但不限于N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、吡啶、乙醇、甲醇、丙酮或它们混合物。所选溶剂均是对泼尼松龙有一定溶解度,但不与之发生反应的有机溶剂。当然,也可以使用本领域普通技术人员已知的其它可用于溶解泼尼松龙的溶剂。并且,在本文中,“溶解”是指泼尼松龙在溶剂中形成基本澄清的溶液。在本发明中所述的泼尼松龙溶液中,泼尼松龙可以任何合适的浓度存在,只要它能满足溶解的要求,优选在相同温度下饱和溶液质量百分比浓度的10%~100%。
本发明所述的方法,其中反溶剂包括与所选溶剂能够互溶或部分互溶,并且泼尼松龙的溶解度要尽可能小的溶剂,反溶剂为水或者是步骤3)中得到的滤液。
本发明所述的方法,其特征在于,其中表面活性剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等及其混合物。这些表面活性剂能够吸附在重结晶过程中析出的药物颗粒的表面,抑制其生长从而实现粒度可控和形貌可控,并且能很好地解决超细粉体的团聚问题。其中表面活性剂水溶液的质量百分比浓度优选为0.02%~3%。
本发明中所使用的术语“滤液”包括用含有表面活性剂的水溶液为反溶剂重结晶过程中得到一次滤液,也包括用一次滤液为反溶剂重结晶过程得到的二次滤液,...,依此类推。在反溶剂重结晶过程中,用去离子水洗涤残留在搅拌器中的混悬液以及过滤混悬液得到的滤饼,因此得到的滤液体积要大于原有反溶剂和药物溶液体积之和,其主要成分是水、表面活性剂、有机溶剂和溶解的药物,其特性是药物在此反溶剂中溶解已经饱和,其中表面活性剂含量大于0.02%的滤液可作为优选的反溶剂。
根据本发明的用滤液作为改进反溶剂的方法,大大增加了过饱和度,提高了结晶过程的推动力,克服了现有技术中溶剂与反溶剂溶解度差异不够大,降低了对药物溶液浓度的要求,同时也避免了现有技术方法中通常出现的局部过饱和的现象。并且根据本发明的方法,反应物充分均匀接触混合,所以降低了沉淀时间,同时还得到了相对现有技术,更高的产物收率。此外,也降低了对溶剂溶解度的要求,减少了原料药的消耗量和表面活性剂的使用量,从而有利于大规模工业生产。
本发明所述的方法,优选的溶剂与反溶剂的混合体积比为1∶5~1∶120,此体积比能使药物颗粒充分析出,表面活性剂和溶剂绝大部分残留在滤液中,有利于提高药物产率和品质。
本发明所述的方法,反溶剂重结晶温度优选为2~30℃,其中重结晶温度对形貌有很大的影响,在2~10℃范围内重结晶得到的药物颗粒为四边形片状,在10℃~30℃范围内重结晶得到的药物颗粒为六边形片状。
本发明的方法,通过调节转速、反应温度、溶剂和反溶剂的体积比等反应条件,得到粒度小、粒径可控、形貌可控、分布窄、分散性好、稳定并且溶出效果更好的超细泼尼松龙粉体。本发明的泼尼松龙颗粒不同于现有技术的泼尼松龙颗粒,本发明得到的颗粒粒度分布窄,优选至少约70%,更优选至少约90%的颗粒在同一数量级的粒径范围内,所选的粒径分布如0.5~1μm,1~2μm,2~3μm,4~6μm。
本发明所得到的泼尼松龙的纯度:经HPLC分析测定,其纯度大于98%。
而且,本发明所得到的颗粒由于不存在现有技术中通常与搅拌不均匀相关的粒度不均的问题,具备粒度小、粒径可控、形貌可控、分布窄、分散性好、稳定并且溶出效果更好等优点,所以在医药领域中可有效地用于片剂、混悬剂中。特别是,药物干粉颗粒很容易再分散到无需添加任何表面活性剂的水中得到稳定的悬浮液中,室温下放置一个月以上颗粒除了部分溶解得到更小的颗粒外,没有长大和团聚现象发生,这将避免注射针管堵塞,在普通混悬液和注射型混悬液中有很大的优势。
关于本发明的沉淀方法以及根据本发明所述的方法制得的超细泼尼松龙粉体的特征、特点和好处等,本领域普通技术人员能够结合附图,通过阅读本发明下述的具体的实施方案更清楚地明白。
在本发明的一个具体实施方案中,能够采用装有反溶剂的乳化机或搅拌釜式反应器在搅拌开始后,将包含泼尼松龙的溶液注入到反溶剂中瞬间混合均匀、沉淀结晶。在沉淀结晶过程中,沉淀温度能够通过循环水调节在约2℃至约30℃的范围内,在沉淀中,反溶剂与溶液的比例从1∶5~1∶150,转速控制在1000~10000rpm乳化机下得到的浆料立刻过滤洗涤,所得滤液保存作为改进的反溶剂,根据沉淀温度的不同滤饼干燥后分别得到四边形片状和六边形片状两种不同形貌的超细泼尼松龙粉体。
附图说明
图1是泼尼松龙原料药和反溶剂重结晶产品(四边形片状和六边形片状)的XRD图谱。
图2是经泼尼松龙原料药的电镜照片。
图3按照本发明实施例1的方法,在N-甲基吡咯烷酮-水体系得到的泼尼松龙干粉的电镜照片
图4按照本发明实施例2的方法,在N-甲基吡咯烷酮-含表面活性剂的水溶液体系得到的泼尼松龙干粉的电镜照片:(a)沉淀温度为14℃;(b)沉淀温度为4℃。
图5是按照本发明实施例7的方法,在N-甲基吡咯烷酮-滤液体系得到的超细泼尼松龙干粉的电镜照片:(a)六边形片状,沉淀温度为14℃;(b)四边形片状,沉淀温度为4℃。
图6是与图5对应的六边形片状和四边形片状超细泼尼松龙干粉的粒度分布图。
图7是按照本发明所述的N-甲基吡咯烷酮-滤液体系得到的六边形片状和四边形片状超细泼尼松龙干粉的不同转速下的粒径图。
图8是按照实施例9的方法,(a)是原料药干粉分散到水中12小时后电镜照片,(b)和(c)分别是实施例7中的六边形和四边形片状超细泼尼松龙干粉再分散到纯水中室温下静置一个月后的扫描电镜照片。
图9是实施例7中的六边形和四边形片状超细泼尼松龙干粉和原料药的溶出曲线图
具体实施方式
实施例1
称取泼尼松龙原料药5.2g,用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在1000ml烧杯中配制500ml去离子水。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为10000rpm,再将包含5.2g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙药物溶液与水溶液的体积比约为1∶100,沉淀温度为2或者30℃时,两种温度得到的形貌粒径基本一致,即长5-20μm、宽2-3μm棒状颗粒,如图3所示。
实施例2
称取泼尼松龙原料药5.2g,用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在1000ml烧杯中配制500ml 0.2wt%羟丙基甲基纤维素水溶液。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为10000rpm,再将包含5.2g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙药物溶液与0.2wt%羟丙基甲基纤维素水溶液的体积比约为1∶100,沉淀温度为14℃时,得到的是近似六边形片状颗粒;沉淀温度为4℃时,得到的是近似四边形颗粒。其平均粒径在2μm左右,其中至少90%的粒子粒径在1.5~2.5μm,如图4所示。
实施例3
称取泼尼松龙原料药2g,用5ml二甲基亚砜溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在500ml烧杯中配制200ml 0.25wt%羟丙基纤维素水溶液。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为10000rpm,再将包含2g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙药物溶液与0.25wt%羟丙基纤维素水溶液的体积比约为1∶40,沉淀温度为14℃时,得到的是六边形片状颗粒;沉淀温度为4℃时,得到的是四边形颗粒。其平均粒径在3μm左右,其中至少90%的粒子粒径在1.5~3.5μm。
实施例4
称取泼尼松龙原料药1g,用5ml吡啶和乙醇的混合溶液(体积比4∶1)溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在200ml烧杯中配制100ml 0.3wt%羧甲基纤维钠水溶液。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为10000rpm,再将包含1g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙药物溶液与0.3wt%羧甲基纤维素钠水溶液的体积比约为1∶20,沉淀温度为14℃时,得到的是六边形片状颗粒;沉淀温度为4℃时,得到的是四边形颗粒。其平均粒径在3μm左右,其中至少90%的粒子粒径在1.5-3.5μm。
实施例5
称取结晶型泼尼松龙5.2g,用5 ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在1000ml烧杯中加入实施例1中制备的一次滤液500ml(含羟丙基甲基纤维素约0.1%)。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为2500rpm,将包含5.2g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙与一次滤液的体积比约为1∶100,沉淀温度为14℃时,得到的是平均粒径为6.12μm六边形颗粒;沉淀温度为4℃时,得到的是平均粒径为3.9μm四边形颗粒,如图7所示。
实施例6
称取结晶型泼尼松龙5.2g,用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在1000ml烧杯中加入实施例1中制备的一次滤液500ml(含羟丙基甲基纤维素约0.1%)。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为5000rpm,将包含5.2g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙与一次滤液的体积比约为1∶100,沉淀温度为14℃时,得到的是平均粒径为2.25μm六边形颗粒;沉淀温度为4℃时,得到的是平均粒径为2.51μm四边形颗粒,如图7所示。
实施例7
称取结晶型泼尼松龙5.2g,用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在1000ml烧杯中加入实施例1中制备的一次滤液500ml(含羟丙基甲基纤维素约0.1%)。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为10000rpm,将包含5.2g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙与一次滤液的体积比约为1∶100,沉淀温度为14℃时,得到的是六边形颗粒;沉淀温度为4℃时,得到的是四边形颗粒。从图5和图6所示的扫描电镜照片及其粒度分布图可以看出,其平均粒径分别为1.6和1.46μm,其中至少95%的粒子粒径在1-2μm。此产品干粉溶出曲线明显优于原料药,如图9所示。
实施例8
称取结晶型泼尼松龙0.5g,用5ml N-甲基吡咯烷酮溶解配制得到澄清的泼尼松龙溶液。在1000ml烧杯中加入实施例1或实施例2或实施例3或实施例4中制备的二次滤液500ml(含羟丙基甲基纤维素约0.05%)。将装有此500ml反溶剂溶液的烧杯置于乳化机下,转速为10000rpm,将包含0.5g泼尼松龙的上述溶液注入到搅拌中的反溶剂中,两股溶液极快速高效混合而发生沉淀结晶,生成白色泼尼松龙沉淀,所得浆料经过过滤洗涤,干燥后制得泼尼松龙颗粒。操作中,泼尼松龙与二次滤液的体积比约为1∶100,沉淀温度为14℃时,得到的是六边形颗粒;沉淀温度为4℃时,得到的是四边形颗粒。其平均粒径在1.5μm左右,其中至少95%的粒子粒径在1~2μm。
实施例9
将实施例7制得的干粉取0.4g添加到1000m1水中,超声分散均匀后,由于泼尼松龙部分溶解与水,由于我们反溶剂重结晶产品特有的稳定性和溶解现象,导致实施例7制得的颗粒由于部分溶解后变成更小的颗粒。这些颗粒在其水悬浮液中非常稳定,1个月后和刚刚分散均匀所得的颗粒一致。图8a是原料药分散到水中12小时后电镜照片,图8b和8c是实施例7中的产品分散到纯水中室温下静置一个月后的扫描电镜照片,可以看出原料药(如图2所示)在水中不稳定,形貌发生改变,而实施例7中得到的产品非常稳定,再分散性很好,并通过溶解还得到更小的颗粒,如图8所示,其平均粒径在1μm,其中至少95%的粒子粒径在0.5~2μm。
结果说明
通过以上描述,并结合所述具体结果数据以及附图,我们可以看出通过本发明所述的采用滤液为改进反溶剂重结晶方法可以制备粒度小、粒径和形貌可控、分布窄、分散性好、稳定并且溶出效果明显优于原料药的四边形片状和六边形片状两种不同形貌的超细泼尼松龙粉体。
本发明提供的四边形片状和六边形片状两种不同形貌的超细泼尼松龙粉体,按照中国药典2005年版二部标准检验,各项结论都符合药典规定。在采用滤液作为反溶剂的过程中,由于滤液中泼尼松龙含量已经饱和,在高速搅拌下,溶液与反溶剂迅速混合,整个搅拌釜中的溶液与反溶剂的浓度均一一致,避免了局部混合不均匀和局部过饱和问题的存在,避免了泼尼松龙的结块和粘结,提高了得到的四边形片状和六边形片状两种不同形貌的泼尼松龙的品质。而且,本发明提供的四边形片状和六边形片状两种不同形貌的泼尼松龙具有晶粒小、均匀、分布窄、稳定性非常好、溶出效果更好等优点,在混悬剂特别是注射型混悬剂具有明显的优势和实用价值。

Claims (6)

1.一种制备超细泼尼松龙粉体的方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)配制泼尼松龙溶液,其浓度为在相同温度下饱和溶液质量百分比浓度的10%~100%;配制表面活性剂的反溶剂溶液,其中表面活性剂的溶液的质量百分比浓度为0.01%~5%;泼尼松龙溶液和有表面活性剂的反溶剂溶液的混合体积比为1∶5~1∶150;
2)将泼尼松龙溶液和有表面活性剂的反溶剂溶液混合,搅拌转速为1000至约10000rpm,通过反溶剂重结晶的方式使泼尼松龙结晶出来,反溶剂重结晶的温度为2~30℃;
3)收集重结晶得到的泼尼松龙浆料,搅拌,过滤,洗涤,干燥得到超细泼尼松龙粉体。
2.根据权利要求1的所述的方法,其特征在于,其中所述的泼尼松龙溶液的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、吡啶、乙醇、甲醇、丙酮或它们混合物。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其中所述的反溶剂为水或者是步骤3)中得到的滤液。
4.根据权利要求1所述的方法,其中表面活性剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等及其混合物。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其中表面活性剂溶液的质量百分比浓度为0.02%~3%。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,泼尼松龙溶液和含表面活性剂的反溶剂溶液的混合体积比为1∶5~1∶120。
CNB2007100642662A 2007-03-08 2007-03-08 一种制备超细泼尼松龙粉体的方法 Expired - Fee Related CN100448447C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100642662A CN100448447C (zh) 2007-03-08 2007-03-08 一种制备超细泼尼松龙粉体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100642662A CN100448447C (zh) 2007-03-08 2007-03-08 一种制备超细泼尼松龙粉体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101015558A true CN101015558A (zh) 2007-08-15
CN100448447C CN100448447C (zh) 2009-01-07

Family

ID=38724884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2007100642662A Expired - Fee Related CN100448447C (zh) 2007-03-08 2007-03-08 一种制备超细泼尼松龙粉体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100448447C (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160175323A1 (en) * 2013-07-22 2016-06-23 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
CN105878210A (zh) * 2016-05-10 2016-08-24 北京化工大学常州先进材料研究院 一种制备泼尼松龙肠溶药物微粒的方法
US20160243031A1 (en) * 2013-07-22 2016-08-25 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof
CN105997934A (zh) * 2016-05-10 2016-10-12 北京化工大学常州先进材料研究院 一种制备泼尼松龙缓释药物微粒的方法
CN108314596A (zh) * 2018-03-23 2018-07-24 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种tatb炸药超细颗粒及其制备方法
CN110563635A (zh) * 2019-09-19 2019-12-13 合肥立方制药股份有限公司 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法
CN113087755A (zh) * 2021-04-14 2021-07-09 中国药科大学 一种制备倍他米松超细微粒的方法
US11439590B2 (en) 2013-07-22 2022-09-13 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US11510916B2 (en) 2013-07-22 2022-11-29 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5803966A (en) * 1995-11-01 1998-09-08 Alcon Laboratories, Inc. Process for sizing prednisolone acetate using a supercritical fluid anti-solvent
CN1218930C (zh) * 2003-04-29 2005-09-14 北京化工大学 一种制备微粉化硫酸沙丁胺醇的方法
CN100448879C (zh) * 2004-07-22 2009-01-07 北京化工大学 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法
CN1259055C (zh) * 2004-10-29 2006-06-14 中国地质大学(武汉) 超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160175323A1 (en) * 2013-07-22 2016-06-23 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20160243031A1 (en) * 2013-07-22 2016-08-25 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof
US11439590B2 (en) 2013-07-22 2022-09-13 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US11510916B2 (en) 2013-07-22 2022-11-29 Novel Drug Solutions Llc Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US11684570B2 (en) 2013-07-22 2023-06-27 Novel Drug Soultions Llc Pharmaceutical ophthalmic compositions
CN105878210A (zh) * 2016-05-10 2016-08-24 北京化工大学常州先进材料研究院 一种制备泼尼松龙肠溶药物微粒的方法
CN105997934A (zh) * 2016-05-10 2016-10-12 北京化工大学常州先进材料研究院 一种制备泼尼松龙缓释药物微粒的方法
CN108314596A (zh) * 2018-03-23 2018-07-24 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种tatb炸药超细颗粒及其制备方法
CN108314596B (zh) * 2018-03-23 2020-10-16 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种tatb炸药超细颗粒及其制备方法
CN110563635A (zh) * 2019-09-19 2019-12-13 合肥立方制药股份有限公司 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法
CN110563635B (zh) * 2019-09-19 2021-02-26 合肥立方制药股份有限公司 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的方法
CN113087755A (zh) * 2021-04-14 2021-07-09 中国药科大学 一种制备倍他米松超细微粒的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100448447C (zh) 2009-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100448447C (zh) 一种制备超细泼尼松龙粉体的方法
EP2326307B1 (de) Verfahren zur herstellung kristalliner wirkstoff-mikropartikel
EP2331082B1 (en) Solvent extraction microencapsulation with tunable extraction rates
CN102188372A (zh) 一种药物透明纳米分散体及其制备方法
JP2009535399A (ja) ナノスケールの活物質粒子の製造方法
CN101780046B (zh) 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法
EP3613415B1 (en) Method for preparing active material nanoparticles using lipid as lubricant for milling
EP1497308B1 (de) Verfahren zum herstellen von kristallen von steroiden, danach erhältliche kristalle und deren verwendung in pharmazeutischen formulierungen
CN100441196C (zh) 一种制备微粉化阿奇霉素的方法
CN101292958A (zh) 一种超细达那唑粉体的制备方法
CN116063218A (zh) 一种单分散性的格列美脲球形颗粒的制备方法
CN112618543B (zh) 含依维莫司的组合物及其制备方法
CN111454255B (zh) 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法
CN104161729A (zh) 炎琥宁特种超细粉体制剂及其制备方法
CN104324008A (zh) 一种工业化制备微粉化伊潘立酮的方法
CN104140378A (zh) 乙酰谷酰胺特种超细粉体冻干制剂及其制备方法
CN106309371B (zh) 一种头孢克肟纳米分散体及其制备方法
CN111499655B (zh) 一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法
CN116396219A (zh) 一种卡马西平-橙皮素球形共晶及其结晶制备方法
CN118045046A (zh) 一种普仑司特干糖浆及其制备方法
CN104138357A (zh) 左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法
CN112791072A (zh) 细辛脑纳米化方法
CN118652189A (zh) 一种巴氯芬晶型及其制备方法
Kluge et al. PRODUCTION OF POLYMER MICROPARTICLES FOR PHARMACEUTICAL APPLICATIONS BY SUPERCRITICAL FLUID EXTRACTION OF EMULSIONS
JPWO2019162688A5 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090107

Termination date: 20100308