CN101011316A - 一种利用微反应器制备微粉化药物的方法 - Google Patents

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陈建峰
王哲
赵宏
王国联
王洁欣
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Abstract

本发明涉及一种利用微反应器制备微粉化药物的方法。该方法是先将原料药溶于有机溶剂中配制成一定浓度的原料药溶液；原料药溶液和反溶剂分别由各自的平流泵2输入与平流泵2相连接的微反应器3，原料药溶液与反溶剂的流速比为1∶1～1∶80，微反应器3中包含夹角为0～180°输送原料药溶液的管道7与输送反溶剂的管道7，两管道7的出口间有一微小空间8，原料药溶液与反溶剂在管道7出口处相混合实现反溶剂重结晶，重结晶温度为－10～50℃，得到重结晶浆料；将上述重结晶浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到微粉化药物粉体。采用该方法可制得粒径可控、粒度分布窄的微粉化药物，并具有工艺简单、操作安全、成本低等优点。

Description

一种利用微反应器制备微粉化药物的方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，特别涉及微粉化药物的制备方法。
背景技术
目前市场上的药物包括干粉吸入剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和混悬剂等剂型。
对于干粉吸入剂和气雾剂等吸入剂型(如丙酸倍氯米松)通过肺部进行给药。由于肺部的特殊生理结构，要达到较好的肺部沉积，对吸入药物的颗粒均有一定的要求：(1)粒径：粒径在0.5-5μm的药物最易进入支气管而快速发挥药效；(2)药物的粒径分布比较窄；(3)药物要有比较好的分散性和流动性等；(4)由于无定型药物具有热力学不稳定性，因此药物应为结晶型。在上述的影响因素中，颗粒的粒径是决定药物能否达到作用部位的关键因素，因此，药物的微粉化是提高吸入药物药效的关键所在。
对于片剂、胶囊剂和混悬剂等口服制剂，有些药物(如阿奇霉素和达那唑)的水溶性低、生物利用度差，这样不仅在临床上造成很大浪费，而且还会增加副作用。对于口服制剂，药物活性组分在机体中的溶出速度决定了生物利用度的大小。排除其他因素影响，固体药物的溶出速度主要取决于与溶剂液体接触的颗粒表面积的大小。因此，粒径越小，溶出速率越快。通过对难溶性药物进行微粉化，以减小药物颗粒粒径进而增加其比表面积，对提高生物利用度有着非常重要的意义。
气流粉碎法(超细阿奇霉素的制备及表征.龙涛等.化工进展，2005，24(7)：763-766)和球磨法虽是减小药物粒度的常用方法，但是，一般存在能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使对热不稳定药物的结构破坏与降解等缺点，此外，还会引起粉尘污染和静电安全等问题。喷雾干燥法和超临界流体技术虽能制得粒度分布窄的微粉化药物，但是设备造价高。反溶剂重结晶法的操作工艺和操作设备较简单，易于规模化生产，具有良好的工业化前景。反溶剂重结晶法的原理是：通过在含有溶质的溶液中溶入另一种对溶质溶解性很差的溶剂即反溶剂，降低了原溶剂的溶解能力，使溶质形成过饱和而析出沉淀，从而达到提纯或形成细微颗粒的目的。Norbert Rasenack等(Micronization ofanti-Inflammatory drugs for pulmonary delivery by a controlled crystallizationprocess.Norbert Rasenack，et al.Journal of Pharmaceutical Sciences，2003，92(1)：35-44)采用反溶剂重结晶法制备了针状丙酸倍氯米松，但是重结晶过程中使用羟丙基甲基纤维素作为稳定剂，而目前为止羟丙基甲基纤维素没有用于吸入给药，没有相关的毒理学数据。在美国专利US20020081334，US20040067251中描述了一种微米级或纳米级的达那唑制备方法：将达那唑溶液喷入加有表面活性剂的去离子水溶液中，而后将有机溶剂挥发掉，从而形成达那唑细小颗粒的分散液。但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控、形貌可控且粒度分布窄的达那唑粉体，并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局部过饱和的问题，从而影响达那唑粉体的质量。而且，表面活性剂的加入，增加了成本和操作的难度，也增加了潜在的药品副作用。此外，中国专利CN1634113A中描述了利用超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法：在超声的条件下，将阿奇霉素乙醇溶液滴入含有稳定剂的水溶液中，直至体系变混浊，再将混浊的溶液体系陈化一段时间后，高速离心分离得固体物质，并洗涤、干燥制得了阿奇霉素超细粉体。此方法涉及到超声条件，不仅能耗高，而且乳化剂的引入给后续处理过程带来不便，增加了原料的成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用微反应器制备微粉化药物的方法，该方法工艺简单、操作安全、成本低。
本发明所提供的一种利用微反应器制备微粉化药物的方法，包括如下步骤：
步骤1，将原料药溶于有机溶剂中配制成一定浓度的原料药溶液；
步骤2，原料药溶液和反溶剂分别由各自的平流泵2以1～80ml/min的流速输入与平流泵2相连接的微反应器3，原料药溶液与反溶剂的流速比为1∶1～1∶80，微反应器3中包含夹角为0～180°输送原料药溶液的管道7与输送反溶剂的管道7，两管道7的出口间有一微小空间8，管道7的流通部分的横截面积为0.01～4mm2，原料药溶液与反溶剂在管道7出口处相混合实现反溶剂重结晶，重结晶温度为-10～50℃，得到重结晶浆料；
步骤3，将上述重结晶浆料进行过滤、洗涤、干燥，即得微粉化药物粉体。
本发明中，可利用此方法制备的原料药包括：(1)丙酸倍氯米松，哮喘类药物；(2)阿奇霉素，抗生素类药物；(3)达那唑，促性腺激素抑制药，主要用于治疗子宫内膜异位症。
本发明中，所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、辛醇、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。
本发明中，原料药溶液浓度为相同温度下饱和溶液浓度的5～98％。
本发明中，所使用的反溶剂为水、正己烷、环己烷、石油醚、异丙醚、乙醚、庚烷、辛烷或它们的混合物。
本发明中，原料药溶液与反溶剂的流速比为1∶1～1∶80，优选1∶5～1∶20。
管道7的流通部分的横截面积优选为0.04～1mm2。
本发明中，重结晶温度优选4～20℃。当反溶剂的量远大于原料药溶液的量时，体系的温度可以通过控制反溶剂的温度来实现。
本发明中，所述微反应器3还包含有一根与输送原料药溶液的管道7与输送反溶剂的管道7的出口密封连接的用于输出重结晶浆料的输出管9，输出管9的流通部分的横截面积为0.01～4mm2，优选0.04～1mm2。
原料药溶液和反溶剂两股进料均由各自的平流泵2控制流量，分别从管道7流过，在出口汇合后进行充分、均匀地接触，能够迅速达到良好的微观混合。结晶后的浆料可直接收集或从输出管9导出后被收集。由于管道7的通道狭窄且空间8也很小，当量直径数量级为微米级，其传质特性使得反应物在管道7出口处能在毫秒级范围内混合，从而极大地强化了传质过程。
采用本发明的方法，溶液与反溶剂可以充分、均匀的接触，强化了分子级的微观混合，克服了传统搅拌釜中溶液与反溶剂接触不均匀、不充分的问题，同时也避免了搅拌釜中通常出现的局部过饱和现象。而且由于管道尺寸的限制，有效限制了重结晶颗粒的大小，并提高了粒度分布的均匀程度。此外，微反应器的放大(即增加产量)仅为微通道数量的叠加，避免了传统放大过程的放大效应。其放大装置既具有连续反应的稳定性，又可以灵活地调节产量，实现按需生产。
本发明中，通过调整原料药溶液和反溶剂的进料速度或流速比、溶液浓度、结晶温度、管道内径及夹角角度等，能够得到平均粒径可控的、均匀的药物颗粒。特别是平均粒径可控的、粒度分布窄的微粉化药物颗粒。而且，本发明所得到的颗粒由于不存在传统搅拌釜中搅拌不均匀引起的相关粒度不均的问题，所以在医药领域中可有效地用于片剂或胶囊剂。相对于现有技术，例如，对于片剂和胶囊剂而言，由于颗粒均匀，粒度较小，所以容易分装制剂，并且有较高的生物利用度。
附图说明
图1是实施例1中使用的反应装置的示意图。
图2是实施例1制得的微粉化丙酸倍氯米松的扫描电镜照片。
图3是实施例2制得的微粉化阿齐霉素的扫描电镜照片。
图4是实施例3制得的微粉化达那唑的扫描电镜照片。
图5是实施例4制得的微粉化达那唑的扫描电镜照片。
图6是实施例5制得的微粉化达那唑的扫描电镜照片。
图7是实施例6中使用的反应装置的示意图。
图8是实施例6制得的微粉化丙酸倍氯米松的扫描电镜照片。
图9是实施例7制得的微粉化丙酸倍氯米松的扫描电镜照片。
图10是实施例8制得的微粉化丙酸倍氯米松的扫描电镜照片。
图11是实施例9制得的微粉化阿奇霉素的扫描电镜照片。
具体实施方式
实施例1
采用的反应装置如图1所示，原料药溶液储瓶1与用于输送原料药溶液的平流泵2通过毛细管路6相连接，反溶剂储瓶4与用于输送反溶剂的平流泵2通过毛细管路6相连接，微反应器3通过毛细管路6分别与两个平流泵2相连，在微反应器3中用于输送原料药溶液的管道7通过毛细管路6与用于输送原料药溶液的平流泵2相连接，用于输送反溶剂的管道7通过毛细管路6与用于输送反溶剂的平流泵2相连接，输送原料药溶液的管道7与输送反溶剂的管道7之间的夹角为60°，两个管道7出口之间形成一个微空间8，输出管9与两个管道7密封连接，浆料储瓶5通过管路10与输出管9相连接。管道7的截面尺寸为0.5mm×1mm，两管道7的长均为20mm，输出管9的截面尺寸为1mm×1mm，输出管9长为17.32mm。
称取丙酸倍氯米松原料药1.5g，将其溶于20℃的甲醇中配制成浓度为0.03g/ml(为20℃下丙酸倍氯米松在甲醇中饱和浓度的82％左右)的丙酸倍氯米松甲醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取1000ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将丙酸倍氯米松甲醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器中，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。丙酸倍氯米松甲醇溶液和水的进料速度分别为3ml/min和60ml/min，重结晶温度为10℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即得微粉化丙酸倍氯米松粉体。从图2所示的扫描电镜照片中可以看出，丙酸倍氯米松的平均短径为1.14μm，分布在0.4-3.5μm。
实施例2
采用的微反应器与实施例1相同。
称取阿奇霉素原料药4.0g，将其溶于20℃的乙醇中配制成浓度为0.08g/ml(为20℃下阿奇霉素在乙醇中饱和浓度的20％左右)的阿奇霉素乙醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取500ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将阿奇霉素乙醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。阿奇霉素溶液和水的进料速度分别为8ml/min和80ml/min，重结晶温度为20℃。将重结晶所得浆液在20℃陈化5-10min，然后进行抽滤、洗涤，在50-60℃条件下干燥即得微粉化阿奇霉素粉体。通过扫描电镜观测，如图3所示，所得阿奇霉素为由一次粒子自行组装的球形二次团聚颗粒，二次粒子的粒径在10-18μm之间，此颗粒具有良好的流动性和非常高的比表面积。
实施例3
采用的微反应器与实施例1相同。
称取达那唑原料药1.0g，将其溶于20℃的乙醇中配制成浓度为0.02g/ml(为20℃下达那唑在乙醇中饱和浓度的92％左右)的达那唑乙醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取500ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将达那唑乙醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。达那唑溶液和水的进料速度分别为7ml/min和70ml/min，重结晶温度为20℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤、60℃条件下干燥即得微粉化达那唑粉体。从图4所示的扫描电镜照片可以看出，其平均短径在800nm左右。
实施例4
采用的微反应器与实施例1相同。
称取达那唑原料药3.0g，将其溶于20℃的丙酮中配制成浓度为0.06g/ml(为20℃下达那唑在丙酮中饱和浓度的75％左右)的达那唑丙酮溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取250ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将达那唑丙酮溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。达那唑溶液和水的进料速度分别为10ml/min和50ml/min，重结晶温度为20℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤、60℃条件下干燥即得微粉化达那唑粉体。从图5所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在1μm左右。
实施例5
采用的微反应器与实施例1相同。
称取达那唑原料药3.0g，将其溶于20℃的二氯甲烷中配制成浓度为0.06g/ml(为20℃下达那唑在二氯甲烷中饱和浓度的75％左右)的达那唑二氯甲烷溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取500ml环己烷于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将达那唑二氯甲烷溶液和环己烷分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。达那唑溶液和环己烷的进料速度分别为5ml/min和50ml/min，重结晶温度为4℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤、60℃条件下干燥即得微粉化达那唑粉体。从图6所示的扫描电镜照片可以看出，其平均短径在3μm左右，粒度分布非常均匀。
实施例6
采用的反应装置如图7所示，原料药溶液储瓶1与用于输送原料药溶液的平流泵2通过毛细管路6相连接，反溶剂储瓶4与用于输送反溶剂的平流泵2通过毛细管路6相连接，微反应器3通过毛细管路6分别与两个平流泵2相连，在微反应器3中用于输送原料药溶液的管道7通过毛细管路6与用于输送原料药溶液的平流泵2相连接，用于输送反溶剂的管道7通过毛细管路6与用于输送反溶剂的平流泵2相连接，输送原料药溶液的管道7与输送反溶剂的管道7之间的夹角为180°，两个管道7出口之间形成一个微空间8，浆料储瓶5通过管路10与微空间8连通。管道7的截面尺寸为0.4mm×0.4mm，两管道7的长均为20mm。
称取丙酸倍氯米松原料药1.5g，将其溶于20℃的甲醇中配制成浓度为0.03g/ml(为20℃下丙酸倍氯米松在甲醇中饱和浓度的82％左右)的丙酸倍氯米松甲醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取1000ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将丙酸倍氯米松甲醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。丙酸倍氯米松溶液和水的进料速度分别为3ml/min和60ml/min，重结晶温度为10℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即得微粉化丙酸倍氯米松粉体。从图8所示的扫描电镜照片中可以看出，丙酸倍氯米松的平均短径为1.07μm，分布在0.3-2.7μm。
实施例7
采用的微反应器与实施例6相同。
称取丙酸倍氯米松原料药0.75g，将其溶于20℃的异丙醇中配制成浓度为0.015g/ml(为20℃下丙酸倍氯米松在异丙醇中饱和浓度的66％左右)的丙酸倍氯米松异丙醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取1000ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。通过平流泵将丙酸倍氯米松异丙醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。丙酸倍氯米松溶液和水的进料速度分别为3ml/min和60ml/min，重结晶温度为4℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即得微粉化丙酸倍氯米松粉体。从图9所示的扫描电镜照片中可以看出，丙酸倍氯米松的平均短径为800nm，分布在0.3-2.4μm。
实施例8
采用的微反应器与实施例6相同。
称取丙酸倍氯米松原料药2.75g，将其溶于30℃的叔丁醇中配制成浓度为0.055g/ml(为30℃下丙酸倍氯米松在叔丁醇中饱和浓度的73％左右)的丙酸倍氯米松叔丁醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取250ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将丙酸倍氯米松叔丁醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。丙酸倍氯米松溶液和水的进料速度分别为6ml/min和30ml/min，重结晶温度为10℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即得微粉化丙酸倍氯米松粉体。从图10所示的扫描电镜照片中可以看出，丙酸倍氯米松的平均短径为800nm，分布在0.3-2.5μm。
实施例9
采用的微反应器与实施例6相同。
称取阿奇霉素原料药10g，将其溶于20℃的乙醇中配制成浓度为0.2g/ml(为20℃时阿奇霉素在乙醇中饱和浓度的50％左右)的阿奇霉素乙醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取1000ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。利用平流泵将阿奇霉素乙醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。阿奇霉素溶液和水的进料速度分别为4ml/min和80ml/min，重结晶温度为18℃。将重结晶所得浆液在60℃陈化3h，然后进行抽滤、洗涤，在50-60℃条件下干燥即得微粉化阿奇霉素粉体。通过扫描电镜观测，如图11所示，产品粒子均匀，平均粒径在500nm，其中至少80％的粒子粒径在300-800nm。

Claims (9)

1.一种利用微反应器制备微粉化药物的方法，包括如下步骤：
步骤1，将原料药溶于有机溶剂中配制成一定浓度的原料药溶液；
步骤2，原料药溶液和反溶剂分别由各自的平流泵(2)以1～80ml/min的流速输入与平流泵(2)相连接的微反应器(3)，原料药溶液与反溶剂的流速比为1∶1～1∶80，微反应器(3)中包含夹角为0～180°输送原料药溶液的管道(7)与输送反溶剂的管道(7)，两管道(7)的出口间有一微小空间(8)，管道(7)的流通部分的横截面积为0.01～4mm2，原料药溶液与反溶剂在管道(7)出口处相混合实现反溶剂重结晶，重结晶温度为-10～50℃，得到重结晶浆料；
步骤3，将上述重结晶浆料进行过滤、洗涤、干燥，得到微粉化药物粉体。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的原料药是丙酸倍氯米松、阿奇霉素或达那唑。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于：所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、辛醇、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于：原料药溶液的浓度为相同温度下相同原料药饱和溶液浓度的5～98％。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的反溶剂是水、正己烷、环己烷、石油醚、异丙醚、乙醚、庚烷、辛烷或它们的混合物。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于：原料药溶液与反溶剂的流速比1∶5～1∶20。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于：重结晶温度为4～20℃。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于：管道(7)的流通部分的横截面积为0.04～1mm2。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述微反应器(3)还包含有一根与输送原料药溶液的管道(7)与输送反溶剂的管道(7)的出口密封连接的用于输出重结晶浆料的输出管(9)，输出管(9)的流通部分的横截面积为0.01～4mm2。
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