CN101360482A - 制造极细颗粒和涂覆这种颗粒的方法与装置 - Google Patents

制造极细颗粒和涂覆这种颗粒的方法与装置 Download PDF

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Abstract

公开了随后在另一工序中涂以保护性聚合物的极细颗粒的制造方法和装置。所述颗粒是通过以下方法制备的：使无颗粒的液体1的液流与液体2的第二液流在高能区中或在到达高能区之前最早2秒结合，所述无颗粒的液体1中含有呈溶解形式的活性化合物，其中所述两种液体可以彼此混合，溶解在液体1中的所述活性化合物不溶于或微溶于液体2并在所述两种液体混合时在所述高能区中或在到达所述高能区之前最多2秒之内以颗粒形式沉淀出来。将获得的颗粒引入含有溶解形式的涂覆材料的水外相中然后使其经受干燥步骤，从而所述材料以封闭涂层的形式沉淀在所述颗粒上。涂覆的颗粒能防止有害影响且与未涂覆的颗粒相比具有改进的释药动力学。

Description

制造极细颗粒和涂覆这种颗粒的方法与装置
发明领域
本发明记述了制备极细颗粒的混悬液的方法和装置，以及涂覆或覆盖这种极细颗粒的方法和装置。
记述了随后将在另一工艺步骤中涂以保护性聚合物的极细颗粒的制造方法和装置。
现有技术
微粉化是一种制造尺寸在几微米范围内、通常在1-10μm范围内的颗粒的方法。微粉化常被用于药物领域，以例如通过提高的口服生物利用度而改善给药。粒径减小会导致表面积增大，根据Noyes-Whitney定律，增大的表面积将导致颗粒的溶解速度增大。如果溶解速度或溶解度是限制吸收的因素(根据BCS(生物制药分类系统)的所谓第II类药物)，则通过微粉化可以减少口服生物利用率问题。然而，越来越多的新近制备的化合物显示比上述药物甚至更低的溶解度和从而更低的溶解速度。因此在很多情况下微粉化已不足以实现足够高的溶解速度和由此导致的足够高的生物利用率。
因此下一步是将药物粉末纳米化，即把药物微粒转化成平均粒径在纳米范围(从约2-3nm到1000nm)的药物纳米粒。药物纳米粒可以通过所谓的″自下而上″或″自上而下″技术制备。在自下而上技术中以分子为起点，颗粒形成是通过分子的给合实现的。传统的自下而上技术是沉淀法，其中药物被溶解在溶剂中，溶剂被加入非溶剂中，从而导致药物纳米晶的沉淀。此原理被应用在Sucker和List的所谓″水溶胶技术″中(US-A-5389382，US-A-6447806)。所形成的颗粒本质上是晶体，特别是当它们的粒径在上纳米范围时。还记述过沉淀法与具体聚合物的结合，其中所述聚合物被用于稳定沉淀的药物纳米粒分散体(WO002003/080034A3)。还记述了导致非晶态颗粒沉淀的沉淀法。这种商品名称为″NanomorphTM″的产品最初是由德国的Knoll公司(EP1219292B1)开发的。沉淀法存在许多问题：
1.在结晶过程开始之后可能难以抑制晶体生长，这将导致形成超出纳米范围的大晶体，即形成药物微粒。
2.为保持所制备的混悬液的物理稳定性，推荐采用冷冻干燥(Sucker，H.，Hydrosole-eine Alternative f ür die parenterale Anwendung vonschwer
Figure A20068005027000061
Wirkstoffen，见于：M üller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(编辑)，Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneiformen，第二版，1998，WVG，Stuttgart)。
3.特别是在非晶态沉淀颗粒的情形下，难以在对药物产品来说一般为3年的货架寿命内保持此非晶态。特别是当所制造的作为非晶态粒子的颗粒尺寸在上纳米范围(＞500nm)时，它们有更大的再结晶趋势。
在沉淀之后晶体生长的继续是沉淀过程的一个大问题。Sucker等人通过在沉淀之后使用另一工艺步骤，即通过冷冻干燥药物纳米晶混悬液，解决了此问题。但是，在很多情况下需要的不是干的产品，而是水悬液。一种保持通过沉淀法实现的粒径的方法是将沉淀法与温度调理结合(US-A-6607784)。在沉淀之后，使获得的药物混悬液经受引入能量的第二步骤，例如通过提高温度、高速搅拌或均质化过程。此能量引入具有两个效果：
1.将部分或完全以非晶态形式存在的颗粒转化成完全晶态，和
2.保持粒径和防止颗粒生长。
通过结合沉淀法和所述温度调理过程的确可以解决或至少最小化颗粒生长问题。但是，由于药物晶体的″完美化″，此结合不能克服粒径减小的限制。因此虽说能保持所获得的粒径，但并没有进一步的粒径减小。
基于这些考虑，明显存在对改进的药物纳米晶制造技术的需要。
另一类方法是″自上而下″技术，即以″粗″粉末为起点，其随后被以各种方式粉碎成药物纳米晶。一种简单方法是在球磨机中研磨药物微混悬液。药物粉末被悬浮在表面活性剂溶液中，所获得的混悬液随后被充入含作为磨料的微珠的磨机中。所述微珠被搅拌器搅动，药物微晶在所述研磨珠之间被研磨成药物纳米晶。或者，可以不使用搅拌器而是使整个研磨容器与研磨球和混悬液一起摇动(US5,145,684)。与使用磨机粉碎颗粒相关的缺陷在于：
1.根据药物晶体的硬度不同，在坚硬的晶体药物的情形下研磨操作可能会花费长达几天的时间。因此，这不是一个制造友好过程。
2.在研磨操作期间，研磨球被磨损，这会导致药物纳米粒混悬液的污染。已有报道使用玻璃研磨珠时会被玻璃微粒污染(参考：Buchmann)，类似地在使用氧化锆研磨珠时发现了超过70ppm的污染物，这里污染的程度当然取决于药物是硬还是软。
3.持续几天的水混悬液的研磨还会导致细菌滋长和细菌繁殖，从而在药剂中可能会导致微生物问题。
4.由于球磨机的重量，放大过程(扩大规模)具有一些限制。假设大小相等的球状研磨球呈六方堆积，则它们占据磨机容积的76％，只为待研磨的混悬液余下24％的容积。对于容量为1000升的磨机来说，这意味着只能制备约240升的混悬液。根据研磨材料的密度(例如二氧化锆＝3.69kg/l)，这样一个磨机将重达约2.8吨，由于该总重，不可能进一步扩大磨机的容量。
因此，这里对规模的扩大(放大)有明确限制。因此对于超出这些球磨机的填充容积的更大批量，以循环方式运转的珠磨机将是必需的。混悬液被连续泵过珠磨机。但是，情况也并未因此而有多大改善，因为增大的批量必然会同时延长所需的研磨时间。
一种替代方案是采用高压均质化技术。其中，粉末被分散在表面活性剂溶液中，所获得的混悬液随后经受高压均质化过程，例如通过使用活塞-间隙均质器(US-A-5858410)或利用射流原理(在US-A-5091187中通过微流化器实现)。所述微流化器的粉碎原理在于彼此以高速相撞的两个流的正面冲击。这种方法的一大缺陷在于为获得药物纳米粒需要较大数目的循环。在其实施例(US-A-5091187)中所提到的所需的50-100个均质化循环不是特别制造友好型的。此外，与活塞-间隙法相比，所述微流化器原理效率较低，特别是对于极硬晶体的情形其会导致在纳米混悬液中产生不期望的微粒成分。药物在水中的混悬液的活塞-间隙均质化会产生平均粒度在约200nm到1000nm范围的药物纳米晶。对此，空穴化被描述为粉碎原理(US-A-5858410)。其间还记述了在非水介质或在水和可与水混溶液体的混合物中的有效颗粒粉碎。非水介质的例子有液体聚乙二醇(PEG)(例如PEG400或PEG600)或油类(例如中链甘油三酯(MCT))。这些纳米混悬液的优点在于它们可被直接填充到硬或软胶囊中。在水混合物例如水/乙醇混合物中的均质化产生容易被喷雾干燥的混悬液。在水/甘油混合物中的均质化直接产生用于肠胃外给药的等渗产品。在高压均质化中可达到的粒径取决于均质化压力和待处理物质的软度或硬度。对于相对较软的药物，已公开了200nm-300nm之间的直径(例如Paclitaxel(B.
Figure A20068005027000081
的学位论文，FU Berlin，1999))。对于相对较硬的活性物质，直径将在700-1000nm的范围内(例如M.Grau的学位论文，FU Berlin，2000)。特别是对于后类药物，尤其需要更有效的粉碎方法。上面所列举的粒径是通过在1500bar的压力下均质化获得的。由文献已知，通过增大均质化压力，例如从500bar到1500bar，可以获得更小的粒径。因此硬的晶体物质在高达4000bar的压力下被均质化。尽管均质化压力增大了一倍以上，但所得粒径仍几乎没有变化。(Fichera，M.A.，Wissing，S.A.，M üller，R.H.，Effect of 4000 bar homogenisation pressure on particle diminution ondrug suspensions，Int.Meeting on Pharm.，Biopharm.and Pharm.Technology，Nuremberg，679-680，2004)。对此的一种解释是在均质化过程中颗粒的结晶度升高。开始时，颗粒在弱点，即特别是在缺陷处或非晶区，破碎。然而，随着粉碎的进行，这些缺陷或非晶态区的数目不断减少，所制造的较小颗粒变得越来越完美。在均质化操作中的某一点，仅剩下几乎完美的晶体。进一步的粉碎，例如通过使均质化压力加倍，已不再可能，因为随着更加完美的晶体为此所需的力将以非线性方式增大。其为指数级增长。如果已达到曲线的陡峭部分，即使将均质化压力加倍也只对尺寸有轻微影响。由此很明显在高压均质化中，在1500 bar范围内的压力下可以实现最大的分散度。对于特定药物，为了实现进一步粒径减小，必须采用大大改进的粉碎技术。
总之，可以说：与通过沉淀法制造药物纳米晶相关的问题，如难以保持粒径和所需的相关特定方法(例如冷冻干燥)，导致至今为止这些产品在市场上几乎得不到或只能得到很少应用。利用随后温度调理的原理例如通过引入能量，可以解决或最小化潜在的问题即在沉淀之后发生的后续颗粒生长，这使得可以保持通过沉淀实现的粒径(例如US-A-6607784)。
可用于难溶于所有介质的药物的技术是球磨技术和高压均质化技术。与球磨有关的问题是长研磨时间和可能的产物污染。通过使用活塞-间隙均质器已经能克服这些限制。但是，仍存在对改进的均质化技术的需要，因为压力与可达到的晶体尺寸之间的非线性关系作为结晶度的函数限制了可以达到的最小粒径。
因此存在对具有以下特点的新制造方法的明确需要：
1.消除了由于存在完美晶体导致的对粒径减小的限制，和
2.产生极小的颗粒，其通常小于300nm，优选地小于200nm和理想地小于100nm。
因此本发明的目的在于提供一种制造涂覆颗粒、特别是纳米粒的方法，所述颗粒能迅速溶解、有针对性地将药物输送到作用位置并同时防止药物受例如胃酸、酶或其它不利因素影响而过早降解。该方法包括制造最小可能尺寸的颗粒并随后用保护性聚合物涂覆这些颗粒。
本发明的制造待涂覆颗粒的目的是通过一种制备极细颗粒混悬液的方法实现的，其特征在于使无颗粒的液体1的液流与液体2的第二液流在高能区或最早在到达高能区之前的2秒汇集，所述无颗粒的液体1中含有呈溶解形式的活性物质，其中所述两种液体可以彼此互溶，且溶解在液体1中的所述活性物质不溶于或较少溶于液体2并在所述两种液体混合时在所述高能区或在到达所述高能区之前最多2秒之内以颗粒形式沉淀出来。
例如以这种方法制造的颗粒然后被引入含有溶解形式的涂覆或覆盖材料的水性外相中，然后经受干燥步骤，从而使这些材料作为紧密涂层沉淀在所述颗粒上。如此封装的颗粒可以防止有害影响，并且与未封装的颗粒相比具有改变的释药动力学。
减小尺寸过程包括将所述活性物质溶解在溶剂中，将该溶剂与一种非溶剂混合并在高能区进行沉淀。尔后，使所得混悬液经受一个用聚合物或大分子涂膜的过程(涂覆过程)。该涂膜过程可被用于特别是纳米粒，当然也可用于微粒，而不必使用有机溶剂。该过程可以在非有机溶剂特别是在水或水性介质中进行。
本发明开启了获得平均直径小于1000nm、优选地小于300nm、特别优选地小于200nm并具体地小于100nm直到约5-10nm的极细或超细药物颗粒或聚合物颗粒的可能。迄今为止已经记述了通过沉淀法制备混悬液的各种方法，其中可达到的尺寸完全取决于沉淀条件(例如混合比率、稳定剂的性质)(参见US-A-5389382和US-A-20050139144)。也已有记述沉淀的产物可以在已经结束沉淀之后的随后的第二步骤中被处理。沉淀的产物被用高能处理以保持所达到的粒径和防止混悬液例如在被贮存好几天时出现的进一步生长(参见US-A-20020127278)。相同过程还可用于改变材料的晶体特性，即把非晶态或部分晶态区域转化成完全的晶体材料。与仅保持通过沉淀法实现的粒径相比，本发明通过消耗能量防止了晶体在沉淀过程中的生长。此方法，如US-A-20020127278中所述，不是在全部沉淀过程之后使用，而是在沉淀过程之中已经使用。还意外发现，防止晶体生长产生了可被相对较容易地通过进一步的消耗能量进一步粉碎的晶体(实施例1)。
在高能区进行沉淀需要一种特殊的装置结构。此结构也可通过改进现有装置来实现，其中不同的改装零件被加入以输入将在高能区中处理的液相。
涂膜过程可以以各种方式进行。在制造颗粒之前期望的聚合物已被溶解在外相中，或者首先制造期望尺寸的颗粒，然后将这些颗粒分散在聚合物溶液中并随后通过脱除溶剂或改变溶剂的性质实现成膜。溶剂的脱除或成膜可以通过喷雾干燥、蒸发法、溶剂扩散法、冷冻干燥进行或在使用其他工艺例如流化床造粒或混悬液喷洒涂覆(混悬液成层)期间进行。
本发明的目的在于开发一种制造涂覆颗粒、特别是纳米粒的方法，所述颗粒能迅速溶解以将这些药物输送到肠道并同时保护它们免受胃的酸性pH影响。该方法包括，例如，制造最小可能尺寸的纳米粒并随后用保护性聚合物涂覆这些颗粒。
减小尺寸过程包括将活性物质溶解在溶剂中，将该溶剂与一种非溶剂混合并在高能区进行沉淀。尔后，使所得混悬液经受一个用聚合物或大分子涂膜的过程(涂覆过程)。该涂膜过程可被用于特别是纳米粒，当然也可用于微粒，而不必使用有机溶剂。该过程可以在非有机溶剂特别是在水或水性介质中进行。
本发明开启了获得平均直径小于1000nm、优选地小于300nm、特别优选地小于200nm并具体地小于100nm直到约5-10nm的极细或超细药物颗粒或聚合物颗粒的可能。
迄今为止已经记述了通过沉淀法制备混悬液的各种方法，其中可达到的尺寸完全取决于沉淀条件(例如混合比率、稳定剂的性质)(参见US-A-5389382，US-A-20050139144)。也已有记述沉淀的产物可以在已经结束沉淀之后的随后的第二步骤中被处理。沉淀的产物被用高能处理以保持所达到的粒径和防止混悬液例如在被贮存好几天时出现的进一步生长(参见US-A-20020127278)。相同过程也可用于改变材料的晶体特性，即把非晶态或部分晶态区域转化成完全的晶体材料。与仅保持沉淀法所实现的粒径相比，本发明通过消耗能量防止了晶体在沉淀过程中的生长。此方法，如US-A-20020127278中所述，不是在全部沉淀过程之后使用，而是在沉淀过程之中已经使用。还意外发现，防止晶体生长产生了可被相对较容易地通过进一步的消耗能量进一步粉碎的晶体(实施例1)。
在高能区进行沉淀需要一种特殊的装置结构。此结构也可以通过改装现有装置来实现，其中不同的改装零件被加入以输入将在高能区中处理的液相。
涂膜过程可以以各种方式进行。在制造颗粒之前期望的聚合物已被溶解在外相中，或者首先制造期望尺寸的颗粒，然后使这些颗粒分散在聚合物溶液中并随后通过脱除溶剂或改变溶剂的性质实现成膜。溶剂的脱除或成膜可以通过喷雾干燥、蒸发法、溶剂扩散法、冷冻干燥进行或在使用进一步的过程例如流化床造粒或混悬液喷洒施加(混悬液成层)期间进行。
发明详述
一个以传统方式进行的沉淀步骤在1-10秒内产生平均粒径在约500nm到几微米的尺寸范围的产物，且晶体生长通常迅速产生在微米范围的沉淀物。通过高压均质化处理此材料可以保留沉淀的粒径和防止进一步的晶体生长，但并不能实质上减小粒径(US-A-20020127278)。因此在本发明中特别重要的是粉碎过程在结晶过程之后立即开始或在毫秒到秒之内开始。在此阶段，颗粒仍处于下纳米范围(例如500nm以下)。此外，可以假定构成晶体的分子的取向过程尚未完全确定，因为结晶才刚开始。
正如脂质的情形，分子排列需要的时间以在晶体结构内形成最佳化的排列。对于脂质，例如混合脂肪酸甘油酯(硬脂)，从α变体到达更有序的β变体需要大约6秒的时间。除高度纯化的脂肪之外，脂肪在化学上是不均匀的，即它们由非常不同的分子组成。与化学上均匀的化合物相比，这些空间上不同结构的分子需要更多的时间来使自己取向。这好比是用均匀的砖造墙，与用非常不同的石头造墙相比，相对较快。由此理论考虑得到的结论是化学上均匀的药物的晶体形成过程会进行得非常快。意外发现，在高能范围内或紧接着快速高能消耗(例如超过105W/m3的功率密度)的沉淀能产生平均直径为133.6nm(通过光子相关光谱法(PCS)测定)的氢化泼尼松纳米晶(实施例2)。迄今为止尚未有使用高压均质化技术达到所述尺寸的报道。
由此过程获得的混悬液被进一步在更进一步的能量作用下处理。混悬液在均质器内总时间长达5分钟的循环产生了26.6nm的PCS直径。令人意外地，在高能影响下沉淀出的颗粒的结构似乎被转化成了更脆的形式。此时粒径减小到与US-A-5091187或US-A-5858410对应的高压均质化方法从未达到过的尺寸(实施例3)。
根据开尔文方程，滴液在气相中的蒸汽压力随着液滴曲率的增大即随着液滴尺寸的减小而增大。与此等效，固体颗粒在液体中的溶解压力随着粒径的减小即随着饱和溶解度的升高而增大(K.Peters的学位论文，FU Berlin，1999)。对于蒸汽/溶解压力作为球形液滴/颗粒尺寸的函数的增加已经进行了模型计算(S.Anger的学位论文，FU Berlin，2004)。在此获得了指数关系。对于约1μm的尺寸，计算没有显示或只显示了极小的升高。然而，当尺寸从1μm(1000nm)降到100nm时发现了显著升高。由于尺寸与溶解压力之间关系的指数特性，当粒径在100nm以下、特别是50nm以下时溶解压力有显著提高，当粒径在25nm以下时有极大提高。基于此，如果尺寸在50nm以下，饱和溶解度将具有特别显著的升高。在实施例4中，氢化泼尼松颗粒在连续过程中被均质化10分钟。6分钟后PCS直径为22.1nm，7分钟后为21.4nm，8分钟后纳米晶被溶解并获得透明溶液。此高度过饱和溶液在沉淀形成大晶体之前有大约1小时是稳定的。
在布地缩松的沉淀中能观察到同样效果，其导致形成LD 50％直径为7.339μm(体积分布，通过激光衍射法，LD测定)的晶体(实施例5)。本发明的采用射流原理的沉淀(与图2中的构造相应)产生1.858μm的LD50％(实施例6)。如果采用射流构造(图2)，沉淀开始与在晶体上消耗能量之间的时间极短。为了研究结晶开始与能量引入之间的时间延迟的效果，用活塞-间隙均质器进行了一个实验。活塞-间隙均质器的使用产生了2.651μm的LD 50％尺寸。在这种情况下，沉淀开始与能量消耗之间的延迟为2秒。由此可以得出：为了获得极小的颗粒，晶体开始形成与能量消耗之间的时间应远小于2秒。
为了使结晶颗粒能够立即经受粉碎力，沉淀必须直接在能量供给装置，例如均质器(图2-4)或转子-定子胶体磨的超声探针(图1)，的消散区内发生。或者，可以在1-100毫秒、100-500毫秒或1-2秒之内，最迟在1分钟之内将颗粒送到消散区(例如活塞-间隙均质器的间隙)。如果使″成熟的″沉淀物经受均质化处理，与使用本发明的方法相反，未获得如此细的产物(实施例7)。因此，沉淀开始与能量引入之间的时间延迟不应过长。
根据在沉淀过程中原地形成颗粒的速度，可能更有利的是在均质化区直接沉淀颗粒或者以很短的延迟将颗粒送至均质化区，由此至少肯定可以形成核心。如果颗粒已经离开均质化区则可能会发生进一步的沉淀和晶体生长。为了能控制结晶开始与均质化之间的延迟时间，开发了一种装置，用它可以通过泵送速度和″混合位置″与″能量引入区″之间的可变距离确定所需的延迟，以获得要求的目标晶体尺寸。不是在每种情形下均希望产生最小可能的晶体。
为实现此点，为此过程设计了特殊的均质化室(图1和3，图2显示了其原理)，或者改进了市售均质化单元的排列(图4-6)。
图1：溶剂(S)和非溶剂(NS)的管道平行排列，由此使得溶剂和非溶剂的液流彼此平行流动，且第一与第二射流之间的混合被最小化。所述两个射流到达位于超声波装置的探针之下的消散区。所述两种液体在所述振动探针下混合，从而在能量引入区直接发生沉淀(图1A)。在第二个装置变体中，所述两种液体在距消散区一定距离x处发生接触，从而在非混合或仅略微混合的液流之间的交界面处形成最初的籽晶(图1B)。所述流的特征在于它们都在同一方向上流动。可任选地带有静态混合器(各种类型)，所述两个流的流向在该混合器内同样只能在一个方向上。
图2显示了使用基于伯努利原理的活塞-间隙均质器的本发明的大体工艺安排。在低流速区域内溶剂液流与非溶剂液流平行排列。然后平行排列的所述两个液流到达一个直径更小的区域。发生的空穴化导致所述液体混合，从而出现沉淀。所形成的颗粒在还处于形成状态时就被空穴化力粉碎。可以利用这些晶体的再次或反复通过来进一步粉碎晶体。通过改变溶剂(S)管道，可以改变颗粒开始形成与能量引入之间的时间(与图1B类似)。
图3显示了活塞-间隙均质器的双活塞排列的大体构造。两个活塞坐落于圆柱体中并在均质化过程中彼此相向运动。在第一步骤活塞相背运动，由此吸入所述溶剂和非溶剂。此时，所述液流的管道处于可以确保液流在一个方向上平行运动且混合被最小化的位置(图3A)。在填充圆柱体之后，所述活塞的位置为彼此相距最远(图3B)。在均质化步骤期间，两个活塞彼此相向运动并由此迫使溶剂流(S)与非溶剂流(NS)在平行流动方向上穿过环形均质化间隙(图3C)。
图4：现有活塞-间隙均质器(例如Micron LAB 40的连续变体，APVHomogenizer Systems，Unna，德国)经过小改动之后可用于实施本发明方法。该单活塞均质器的入口被修改成使溶剂(S)和非溶剂流(NS)的两个平行管道在活塞向下运动时的填充过程中平行流入圆柱体(图4A)。当均质化过程中活塞向上运动时，一个球阀关闭所述两个入口管道以迫使两种液体穿过均质化间隙。如图4B所示，S和NS的输入可以交替进行(与图2相应)。
图5显示了使用射流均质器时的大体构造。在均质化室(例如微流化器中的y型或z型室，Microfluidics Inc.美国)上游连接一个用于使溶剂流(S)和非溶剂流(NS)平行流入的单元。在两个液流相遇后，它们在平行方向上流动穿过一个可变长度x的管道。此长度x可以变化以随时调节进入消散区的液流。如果需要，可以使用各种类型的静态混合器。均质化室中管道的变窄导致了在晶体于碰撞区中相遇前的极高流速。
图6：溶剂(S)和非溶剂(NS)的液流被输入湿磨胶体磨的转子-定子构造中。这里管道的设置使得两个液流可以平行进入。如果需要-如图1中-可以改变距离x，或者也可加设静态混合器。两个液流的混合发生在转子和定子两个盘之间。
为防止能量过早地″撞″在刚刚通过沉淀形成的颗粒上，可以设置一个延迟，使溶剂与非溶剂的混合在到达超声波装置、均质器、胶体磨或类似的粉碎装置的消散区之前延迟1毫秒到最多2分钟进行。进入均质化区的延迟时间可以通过在到达消散区之前改变液流的流量和改变距离x(例如图1B，5，6)来改变，此处的计算基于哈根-泊肃叶定律和伯努利方程。
通过在入流储罐中放入带0.45g插管的软管以可控地添加溶剂液流，将实验室规模的微流化器HC-2000(Microfluidics Inc.，USA)改造成适合于本方法。泵送速度为10ml/min。非溶剂被添加到所述入流储罐中(与图5左部相对应)。
液体穿过均质器的泵送速度为约200ml/min。在泵的抽吸侧，对于低粘度液体，产物的流速高达0.1m/s(Müller，R.H.，B.(编辑)，Dispersion Techniques for Laboratory and Industrial Scale Processing，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，113 S.，2001，第77页)。考虑到水和乙醇的低粘度以及储罐与泵之间的短距离，因此液体约在小于200ms之后到达泵。根据装置制造商的信息，入口管的直径相对较大以实现尽可能低的流通阻力。(Müller，R.H.，
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B.(编辑)，DispersionTechniques for Laboratory and Industrial Scale Processing，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，113 S.，2001，第77页)。通过更改图5所示装置，可以减小直径，还可以缩短入口管的长度(将储罐放置得离泵更近)，从而使流入时间被降低到20ms或更短。或者，储罐也可直接位于泵的入口上，从而将只需几毫秒。液体一离开泵，不锈钢管就产生高达10m/s的加速。液体在几毫秒之内到达所述消散区。
此构造也可用于直接在碰撞区中沉淀颗粒(图5)。在这种情况下，溶剂液流与溶解的化合物，或化合物与非溶剂流被平行引入微流化器的Z室，其中距离x为零(图5，右，距离x＝0)。或者，所述两个液流可以以直接在改变的Y室中相遇的方式引入。液流在进入碰撞区之前未被分开，而是两个液流被分别地导入碰撞区。在碰撞区中溶剂流与非溶剂流相遇并与之混合，两个液流可彼此正面相遇或以某一角度例如90°或以下，例如45°(图5C)，相遇。
为了口服，药物纳米晶常常需要一个聚合物涂层，特别是当药物是在无保护地经过胃时将会被破坏的酸不稳定药物时。需要聚合物涂层的进一步理由是定向给药(药物靶向)或期望的控释。为了不必放弃单独的药物纳米晶的上述有利性质，如本发明中所实施的对单独的纳米晶进行涂覆的可能性是特别需要的。
关于此点，对于任何工艺来说，无论是出于毒物学、生态学还是经济学的原因使用有机溶剂都是不希望的。因此，开发了一种方法，其中所制备的(纳米)晶体优选地不使用有机溶剂而被涂以聚合物。
在胃的酸性pH下以质子化的形式存在且不溶的酸性聚合物常被用于制备不同形式的肠溶包衣药物。然后当转移到肠后pH增大时，形成这些聚合物的盐。
去质子化的聚合物具有更好的溶解度并能释放所封装的药物。
为了将这些聚合物施加到各种形式的药剂上，它们通常被溶解在有机溶剂中或以水分散体的形式(O/W乳化液)使用。通常，有机溶剂的使用是不利的，在特定情形下由于许多不溶于水的活性物质有时甚至十分容易溶于有机溶剂所以它们根本不能使用。水分散体同样不能用于涂覆纳米晶，因为一方面与药物纳米晶相比它们具有太大的粒径/液滴尺寸，另一方面在混合过程中它们经常会以十分不稳定的方式反应。
由于这些原因，在本发明中聚合物水溶液被用作涂层材料，其中利用了聚合物随pH变化的溶解度。
肠溶膜成膜剂的水溶液早已为人所知(Bianchini，R.，Resciniti，M.，Vecchio，C.Technology evaluation of aqueous enteric coating systems withand without insoluble additives，Drug Dev Ind Pharm 17，1779-1794，1991；Firminformation
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Pharmapolymere，Magensaftresistente
Figure A20068005027000162
2003)。但是，这些聚合物溶液迄今为止只被用于以肠溶膜成膜剂涂覆传统的剂型例如片剂和丸剂。然而，如果使用常规的碱，如氢氧化钠或氢氧化钾，则只能通过大量施加才能实现肠溶性能。这对于纳米粒/纳米晶来说在技术上是不可行的(例如纳米混悬液的稀释度太高，其难以再次浓缩；通过添加电解液与随后的晶体聚集降低ζ电位)。Hasan Rafati在专利GB2353215中记述了一种解决办法，即使用挥发性碱，如碳酸氢铵。然而，该专利只包括溶液成层技术(特别是涂布盘方法)且只给出了肠溶性阿司匹林片剂的实施例。
相比之下，本发明记述了使用聚合物水溶液既在制造纳米晶期间充当分散介质又用于涂覆纳米粒，特别是药物纳米晶。
大体上，在涂覆药物纳米晶时可以区分两个实施方案。在第一个实施方案中，待涂覆颗粒被直接在聚合物溶液中制造。对此，可以使用上述方法，也可通过其它方法和方式制造所述药物纳米晶。例如在R.H.Müller等人的专利(WO0103670)中记述了可能的方法，但没有详细讨论对单独的纳米晶的涂膜工艺(涂覆)。
在所述专利的另一实施方案中，药物纳米晶在添加到聚合物溶液中之前已被制备，并只是随后借助于低功率密度混合装置(例如齿盘式混合器，桨式搅拌器)以纳米混悬液或粉末的形式分散在聚合物溶液中。
根据所用方法和起始尺寸，涂覆的纳米粒的粒径在从几百nm直到100μm的范围内，优选地在50μm以下，理想地在5μm以下，药物晶体的粒径在纳米范围内。
对于酸性聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯、酸醋邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、HPMCAS)，可以例如通过添加足够量的挥发性碱如碳酸氢铵获得聚合物水溶液。通过添加此碱，pH被移至聚合物可溶解的范围(图7a)。如果碳酸氢铵被用作所述碱组分，则通过此方法，可以形成所述酸性聚合物与碳酸的铵盐，其马上分解成二氧化碳和水(图7b)。本发明方法的另一优点在于通过将酸性聚合物溶解在碱性水溶液中可以防止酸敏感性药物(例如奥梅拉唑)化学分解。为了改进最终制剂的膜性能，还可以向此聚合物溶液中另外加入增塑剂(例如特别是柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇)。所述外相可以另外还包含表面活性剂、稳定剂及其它助剂。
典型的表面活性剂或可被添加到溶剂中的稳定物质有例如以下系列中的化合物：聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、乙二胺/聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段聚合物(Poloxamine)、乙氧基化单甘油酯和双甘油酯、乙氧基化脂和脂质、乙氧基化脂肪醇和烷基酚、乙氧基化脂肪酸酯、聚甘油醚和酯、卵磷脂、糖或糖醇与脂肪酸或脂肪醇的酯和醚例如乙氧基化山梨糖醇酐脂肪酸酯，特别是聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯80或吐温80)、聚甘油-3-甲基葡糖糖二硬脂酸脂(Tego Care 450)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如斯潘85)、磷脂和鞘脂、固醇、其酯或醚、以及这些化合物的混合物。此外，也可以向溶液中添加卵磷酯、大豆卵磷脂或氢化卵磷脂、其混合物、或一或所有两种卵磷脂与一或多种磷脂组分的混合物、胆固醇、胆固醇棕榈酸、豆固醇或其它固醇。
在某些情况下为了影响溶液本身的性质或由该溶液制备的干粉末的性质可能必须向溶液中添加另外的物质。为此，可能的物质特别是：二乙酰磷酸酯、磷脂酰甘油、饱和或不饱和脂肪酸、胆酸钠、胶溶剂或氨基酸、以及纤维素醚和酯、聚乙烯衍生物、藻酸盐、黄原胶、果胶、聚丙烯酸酯、泊洛沙姆和Poloxamine、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或葡萄糖、甘露糖、海藻糖、甘露糖醇和山梨糖醇、果糖、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、氯化钾或甘油。如有必要，也可向溶剂中添加色料，可以是溶解形式的或不溶解形式的颜料。
在待涂覆颗粒已经完全在聚合物溶液中制备或分散之后，可以通过提高系统温度或通过各种干燥方法开始在这些颗粒周围成膜。关于此点，成膜过程可以以各种方式实现。
一种可能的方法是喷雾干燥，其中工艺温度依据药物的热敏度和所述聚合物的性质进行选择。对于不耐热的药物奥梅拉唑，产物温度不应超过50-60℃。
在喷雾干燥过程中，聚合物溶解时形成的肠溶聚合物/大分子的铵盐分解成游离酸、氨和水，所形成的氨马上蒸发(图7c)。在相分离过程中聚合物析出且以无需进一步的热处理就具有肠溶性质的聚合物层包围所述纳米粒。通过添加适当的增塑剂可以实现改进的膜性能。
可用的喷雾干燥器的例子包括来自Niro、Nubilosa、Caldyn、Büchi、APV、Trema等公司的装置。
对于非热敏性活性化合物，可以在搅拌的同时加热所形成的碱混悬液，通常优选60℃以上的温度。这里形成氨、二氧化碳和水，氨和CO2逸出，由于变低的pH值，聚合物通过相分离析出在纳米晶表面上。在适当的工艺步骤中，形成单独的封装纳米晶。通过添加电解液，还可以借助于降低ζ电位控制所述过程从而使封装的纳米晶结合在一起形成大的聚集体。在进一步的处理中后者可能是有利的(例如这些颗粒聚集体更容易分离)。
成膜的另一方法是如果待封装的活性化合物在处理时间内对酸足够稳定，且聚合物例如只用于改进的″药物靶向″的话，则可以向纳米混悬液中添加酸，以涂覆药物纳米晶。
成膜的另一种方法是使用经由乳化过程的干燥法。其中，所述碱混悬液作为内相被通过传统的分散方法(例如桨式搅拌器、转子-定子系统、带齿盘、高压均质化、借助于超声)分散在非水相中。形成w/o体系，水滴中包含纳米粒和溶解的聚合物。在下一步骤中脱除水，其可以多种方式进行，例如：
1.通过直接使用对水具有较好溶解度的非水分散介质(例如蓖麻油，4％的水溶性)
2.在真空中或通过加热或通过两者结合进行蒸发
3.通过溶剂置换，即在制备所述乳化液之后向外相中混入一种液体，该混入的液体对水具有很好的溶解度(例如丙酮)。
在脱除水期间，聚合物被沉淀在纳米粒的表面上，粘度升高，随着温度升高再次发生氨和二氧化碳的蒸发并形成肠溶涂层。在优选实施方案中，所获得的聚合物颗粒的特征在于通常它们已经包括一个以上纳米粒。
所制备的碱混悬液也可直接在造粒过程中进一步处理。原则上进行与蒸发法中相同的过程，但区别在于还存在来自常规造粒过程的其它惰性助剂(例如乳糖晶体)。在纳米粒和乳糖晶体上的沉积同时发生，由此制得封装的纳米粒与封装的助剂的混合物。
所获得的颗粒可填充到胶囊中，也可压成片剂。另一种可能是填充到香袋中，例如为了再分散在饮料中以供施用。此外还可以将微粒挤出形成基质微丸。
在进一步的实施方案中，在均质化之后获得的具有仍溶解的聚合物/大分子的混悬液，在添加增塑剂后，被直接喷雾在例如糖丸(丸芯用糖丸(non pareilles)上。在干燥过程中形成固态聚合物壳，它包含被紧紧包住的纳米粒。所述干燥过程在60℃以上的温度进行，从而使氨和二氧化碳再次逸出。
由于聚合物在药物颗粒表面上的成膜，涂覆的药物纳米晶的性能被显著改变。根据所用的聚合物，可以实现例如缓释、提高的粘附性或保护敏感药物不受胃液影响。当然，为了肠溶性能，用于调节pH值的碱在操作条件下必须是挥发性的，即不能例如以干的形式存在于最终产品中。
如果使用不挥发性碱，例如氢氧化钠，则只有在与酸接触后才会发生酸性聚合物的沉淀，从而使酸可开始穿透和破坏敏感药物。如果使用挥发性碱，例如碳酸氢铵，则在干燥过程中该碱组分将完全逸出，因为酸性聚合物的铵盐会释放氨然后再次以质子化即不溶于酸的形式存在。因此所形成的聚合物膜在受酸作用之前已经很坚固且耐酸(图7b)。
实施例
实施例1：
以传统方式即通过向非溶剂中添加溶剂沉淀氢化泼尼松。将275mg氢化泼尼松溶入10ml 90％(v/v)的乙醇中并将此溶液在使用磁力搅拌器搅拌的同时倒入90ml蒸馏水中。在沉淀之后立即测量粒径，得到LD 50％直径为2.185μm，LD 95％直径为5.108μm，LD 99％直径为6.414μm，LD 100％直径为8.944μm(体积分布，激光衍射法，Coulter LS 230，Beckman-Coulter，USA)。
实施例2：
与实施例1类似地，将氢化泼尼松溶入10ml 90％(v/v)的乙醇中。然后通过注入器(Braun Melsungen，德国)将10ml这种氢化泼尼松溶液泵入一个图2所描述的装置中。泵送速度为1.5ml/min。水相的体积为90ml，与实施例中完全相同，以比较传统的沉淀与本发明的方法。在1分钟的注入时间之后，对沉淀产物取样并借助于光子相关光谱法(Zetasizer 4，Malvern，英国)进行分析。平均粒径(z-平均)为113nm，多分散指数(PI)为0.678。
实施例3：
与实施例2类似地进行沉淀，在5分钟之后对沉淀产物取样并通过光子相关光谱法进行分析。平均粒径(z-平均)为27nm，多分散指数(PI)为0.460。
实施例4：
与实施例2类似地进行沉淀，均质化时间为10分钟。在6分钟之后对沉淀取样并借助于光子相关光谱法进行分析。多分散指数(PI)为0.854时平均粒径(z-平均)为22nm。7分钟之后取的样品在0.441的PI下PCS直径为22nm。8分钟之后，由于在此小尺寸下提高的溶解压力，氢化泼尼松晶体溶解。乳状混悬液变成透明溶液。1小时之后该高度过饱和的溶液开始以肉眼可见的长针形式结晶出来。
实施例5：
以传统方式即通过向非溶剂中添加溶剂沉淀布地缩松。为此，将275mg布地缩松溶入10ml 90％(v/v)的乙醇中并将此溶液在使用磁力搅拌器搅拌的同时倒入90ml蒸馏水中。在沉淀之后立即测量粒径，得到LD 50％直径为7.339μm，LD 90％直径为10.920μm(体积分布，激光衍射法，Coulter LS 230，Beckman-Coulter，USA)。
实施例6：
与实施例1类似地将布地缩松溶入10ml 90％(v/v)的乙醇中。然后通过注入器(Braun Melsungen，德国)将10ml此氢化泼尼松溶液泵入一个图2所描述的装置中。水相的体积为90ml，与实施例中完全相同，以比较传统的沉淀与本发明的方法。在10分钟的循环时间之后，对沉淀产物取样并借助于激光衍射法进行分析。测量粒径，得到LD 50％直径为1.858μm，LD 90％直径为3.486μm(体积分布，激光衍射法，Coulter LS 230，Beckman-Coulter，USA)。
实施例7：
制备与实施例6相当的乙醇布地缩松溶液，将一部分此溶液添加到直接处于Micron LAB 40(APV匀浆器系统，Unna，德国)的存储容器中的蒸馏水中。布地缩松沉淀析出，并在沉淀之后2秒将能量以均质化步骤的形式施加到沉淀物上，以研究延迟使用能量的效果。在1500bar下进行均质化循环。通过激光衍射法测定直径，得到LD 50％直径为2.651μm，LD 90％直径为5.693μm(体积分布，激光衍射法，Coulter LS 230，Beckman-Coulter，USA)。
实施例8：
使为实施例5制备的沉淀产物经受射流方法，均质化按实施例6中所述进行。测得粒径LD 50％为2.157μm。如果使用本发明的方法，如实施例6中所述，则获得1.858μm的LD 50％直径。
实施例9：
根据本发明在聚合物水溶液中通过高压均质化粉碎药物活性化合物醋酸氢化可的松。为此，首先将1.0g碳酸氢铵添加到92.0g水中并把5.0g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55(HPMCP 55)溶入此溶液。由此发生二氧化碳的释放。然后通过进一步添加碳酸氢铵将所得聚合物溶液的pH值调节至7.5。将1g泊洛沙姆188溶入此溶液，并使用Ultra-Turrax(Janke &Kunkel，德国)以9500转/分的速度分散1.0g微粉化的醋酸氢化可的松。然后用Micron LAB 40高压均质器(APV匀浆器，Unna，德国)进行均质化。开始先在150bar下进行2个循环，再在500bar下进行2个循环，随后以1500bar进行进一步的均质化。在室温(RT)和1500bar的压力下进行20个均质化循环之后，通过光子相关光谱法(PCS)测得平均粒径为951nm，多分散指数(PI)为0.216。
实施例10：
根据本发明在聚合物水溶液中通过高压均质化粉碎药物活性化合物醋酸氢化可的松。为此，首先将2.5g碳酸氢铵添加到91.5g水中并把4.0gEudragit S 100(粉状)溶入此溶液。由此发生二氧化碳的释放。然后通过进一步添加碳酸氢铵将所得聚合物溶液的pH值调节至7.5。将1.0g泊洛沙姆188溶入此溶液，并使用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，德国)以9500转/分的速度分散1.0g微粉化的醋酸氢化可的松。然后用Micron LAB 40高压均质器(APV匀浆器，Unna，德国)进行均质化。开始先在150bar下进行2个循环，再在500bar下进行2个循环，随后在1500bar下进行进一步的均质化。在室温(RT)和1500bar的压力下进行20个均质化循环之后，通过光子相关光谱法(PCS)测得平均粒径为787nm，多分散指数(PI)为0.273。
实施例11：
同样根据本发明在聚合物水溶液中通过高压均质化粉碎药物活性化合物奥梅拉唑。为此，首先将1.0g碳酸氢铵添加到92.0g水中并把5.0g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55(HPMCP 55)溶入此溶液。由此发生二氧化碳的释放。然后通过进一步添加碳酸氢铵将所得聚合物溶液的pH值调节至7.5。将1.0g泊洛沙姆188溶入此溶液，并使用Ultra-Turrax(Janke& Kunkel，德国)以9500转/分的速度分散1.0g微粉化的奥梅拉唑。然后用Micron LAB 40高压均质器(APV匀浆器，Unna，德国)将混合物均质化。开始先在150bar下进行2个循环，再在500bar下进行2个循环，随后在1500bar下进行进一步的均质化。在5℃和1500bar的压力下进行20个均质化循环之后，通过光子相关光谱法(PCS)测得平均粒径为945nm，多分散指数(PI)为0.289。
实施例12：
同样根据本发明在聚合物水溶液中通过高压均质化粉碎药物活性化合物奥梅拉唑。为此，首先将2.5g碳酸氢铵添加到91.5g水中并把4.0gEudragit S 100(粉状)溶入此溶液。由此发生二氧化碳的释放。然后通过进一步添加碳酸氢铵将所得聚合物溶液的pH值调节至7.5。将1.0g泊洛沙姆188溶入此溶液，并使用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，德国)以9500转/分的速度分散1.0g微粉化的奥梅拉唑。然后用Micron LAB 40高压均质器(APV匀浆器，Unna，德国)进行均质化。开始先在150bar下进行2个循环，再在500bar下进行2个循环，随后在1500bar下进行进一步的均质化。在5℃和1500bar的压力下进行20个均质化循环之后，通过光子相关光谱法(PCS)测得平均粒径为921nm，多分散指数(PI)为0.370。
实施例13：
将为实施例9制备的混悬液用Mini Spray Dryer，190型喷雾干燥器(Büchi，瑞士)喷雾干燥。喷雾干燥条件为：体积流量7001/min，泵机组5，通风8，加热速率：5，入口温度：120℃，出口温度：55-60℃。然后在光学显微镜下研究如此获得的粉末。在1000倍的放大倍数下观察到均匀圆形外观，只有少数聚集体，且粒径在1-5μm范围内。肉眼观察为具有良好流动性的白色疏松粉末。
实施例14：
对实施例13中制备的粉末进行释药试验以证明在酸性介质中的降低的释放。为此，首先在37℃下将粉末在750ml 0.1N的HCl中以50转/分的转速搅拌1小时，以适当的时间间隔用0.2μm过滤注射器取样。然后用HPLC装置测定药物含量。在第一小时之内只有20％的总药物含量被释放。然后再将250ml磷酸盐缓冲液添加到释放介质中，由此pH值被提高到pH 6.8。此pH值升高导致了肠溶聚合物的预定溶解。在添加磷酸盐缓冲液之后，全部剩余量的药物在30分钟之内释放。

Claims (26)

1.制备极细颗粒混悬液的方法，其特征在于，使无颗粒的液体1的液流与液体2的第二液流在高能区中或在到达该高能区之前最早2秒汇集，所述无颗粒的液体1中含有呈溶解形式的活性化合物，其中所述两种液体可以彼此互溶，且溶解在液体1中的所述活性化合物不溶于或较少溶于液体2，并在所述两种液体混合时在所述高能区中或在到达所述高能区之前最多2秒之内以颗粒形式沉淀出来。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述高能区是转子-定子胶体磨中的间隙、超声探针之前的超声暴露区、活塞-间隙高压均质器的间隙或高压均质器的碰撞区，特别是射流均质器的Y室或Z室。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于所述两个液流彼此平行排列且在到达高能区之前彼此不混合。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于所述两个液流最初彼此平行排列并在到达高能区之前彼此接触和平行地流过一段距离x。
5.权利要求4的方法，其特征在于所述两个液流最初彼此平行排列，在到达高能区之前彼此接触和平行地流过一段距离x，且在到达高能区之前特别是用静态混合器混合。
6.权利要求4或5的方法，其特征在于在所述两个液流到达高能区之前的延迟时间可以通过改变距离x在1-100ms、100直到500ms或直至1s或甚至2s的范围内延长。
7.权利要求1-6之一的方法，其特征在于获得小于10μm、优选地小于4μm、更优选地小于1μm且特别是小于0.2μm(200nm)的平均粒径(激光衍射法，直径50％)。
8.权利要求1-6之一的方法，其特征在于获得了小于3000nm、优选地小于500nm、特别是小于200nm、优选地小于120nm且特别是小于50-80nm的平均粒径(光子相关光谱法(PCS)，z-平均)。
9.用于制备权利要求1-8之一的颗粒混悬液的装置，其特征在于两种液体从中以平行流输入高能区、特别是胶体磨的间隙或超声探针的超声暴露区的管道。
10.权利要求9的装置，其特征在于两种液体从中以平行流输入超声探针的超声暴露区的管道，其中a)直至到达所述超声暴露区的延迟时间和b)两个流的接触时间可以通过所述接触距离x的变化来改变。
11.权利要求9或10的装置，特征在于其为高压均质器，其中所述两种液体在到达所述高能区之前最早2秒或直接在所述高能区内汇集。
12.权利要求9-11之一的装置，其特征在于两个管道，所述两种液体通过所述管道输入具有位于圆柱体中的两个移动活塞的活塞-间隙均质器的上部区域S(液体1)或下部区域NS(液体2)，其中所述两种液体通过所述活塞的运动被吸入所述圆柱体，所述活塞在到达其止点之后各自相向运动且液体受迫穿过所述均质化间隙。
13.权利要求9-11之一的装置，其特征在于两个管道，所述两种液体不经预先混合地通过所述管道输入具有活塞的活塞-间隙均质器中，或者所述两种液体在到达均质器圆柱体之前以平行流彼此发生接触。
14.权利要求12或13的装置，其特征在于用射流均质器的碰撞区代替所述活塞-间隙均质器的间隙，液体1被在中心引入运载液体2的管道，然后所述两种液体被通过均质化室的管道系统输入所述碰撞区。
15.涂覆颗粒的方法，其特征在于，待涂覆颗粒，特别是通过权利要求1-8之一的方法制备的颗粒，被分散在含有溶解形式的涂覆材料的分散介质中，其中通过借助于易挥发组分的pH变化或与易挥发组分配位、特别是形成盐而溶解所述涂覆材料，然后使由此制备的颗粒混悬液在提高的温度下经受干燥处理。
16.权利要求15的方法，其特征在于，所述涂覆材料包括聚合物或由聚合物构成，其中所述聚合物适宜以期望的方式影响颗粒的释放性能。
17.权利要求15或16的方法，其特征在于，所述颗粒混悬液的干燥是通过在喷雾干燥器、流化床干燥器、流化床造粒机、高剪切混合器、鼓式涂布机或转子造粒机中喷雾所述颗粒混悬液进行的。
18.权利要求17的方法，其特征在于，所述喷雾干燥是用MiniSpray-Dryer B-190(Büchi，瑞士)，优选地在20℃-200℃，优选地50℃-150℃，特别优选地80℃-120℃的入口空气流温度下进行的。
19.权利要求15或16的方法，其特征在于，所述干燥是用干滚筒干燥器、薄膜真空干燥器或能导致所述颗粒混悬液的分散剂快速脱除的干燥器或干燥方法进行的。
20.权利要求15或16的方法，其特征在于，所述干燥是借助于乳化法，特别是借助于溶剂蒸发法(溶剂蒸发)，视需要还在减压或真空下进行的。
21.权利要求15-20之一的方法，其特征在于，所述挥发性组分为碳酸氢铵或氨。
22.权利要求15-21之一的方法，其特征在于形成了含聚集颗粒的粉末或含分离颗粒的粉末，该粉末根据所用涂覆材料而具有改进的释放性能。
23.权利要求15-22之一的方法，其特征在于产生肠溶的且在服用后取决于pH值而溶解的涂覆颗粒。
24.权利要求1-9或15-23之一的方法，其特征在于，所获得的颗粒混悬液被直接使用，或在所述颗粒从所述分散剂中分离出来后使用，特别是以用于药剂或化妆品应用的各种形式，优选地以片剂或胶囊、乳液、软膏或粉末的形式使用，以便在用前被恢复原状。
25.权利要求1-9或15-23之一的方法，其特征在于，所述涂覆颗粒在肠胃外直接以混悬液的形式使用或在由冻干物恢复原状后使用。
26.权利要求1-9或15-23之一的方法，其特征在于，所述涂覆颗粒被加工成分离的粉末，被填充到硬或软胶囊中，被压成片剂、泡腾片或口分散片，或被加工成微丸。
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