CN107260683A - 一种药物纳米颗粒传递系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物纳米颗粒传递系统，包括：由固化的辅料形成的骨架颗粒，以及被所述辅料包覆并且各自独立地分散于所述骨架颗粒中的药物纳米颗粒；其中所述骨架颗粒的粒径尺寸为1至10微米，所述纳米药物颗粒的平均粒径为50至1000纳米。根据本发明的制剂与那些非本发明的制剂相比，具有更高的溶出速率和溶出度。这些制剂在人体吸收时可具有很高的生物利用度，适合于有需要的哺乳动物口服。

Description

一种药物纳米颗粒传递系统

技术领域

本发明涉及一种药物纳米颗粒传递系统，属于药物制备领域。这个系统适用于工业化大批量生产。

背景技术

合成或天然药物能够治疗和预防疾病，并能通过注射和口服给药。相对其它给药方式，口服给药更受欢迎，给病人带来痛苦更少，从而有更高的病人顺应性。与注射给药相比，口服也是更方便简单的给药方式。

治疗疾病的很多重要药物通常是水难溶性药物。因为水难溶药物的生物利用度较低，科学家不断努力研究此类药物的新制剂，以改善其在人体内的溶解性。理想的药物在人体内要有尽可能高的生物利用度。然而，由于口服后吸收不完全和首过代谢效应，水难溶药物在病人体内的生物利用度会降低，其药效不能有效的发挥。因此，实现药物体内生物利用度最大化是令人期待的。

近年来，已经研究开发了很多药物纳米颗粒的制备方法，以改善水难溶药物的问题。根据研究，减小颗粒尺寸能够增加溶解速率，从而增加生物利用度。现在较多使用的方法是用物理粉碎的方法，把大颗粒在介质研磨过程中粉碎成小一些的颗粒。然而，这种方法的问题是耗费时间，不是一个方便的生产纳米颗粒的方法。另外一个问题是纳米颗粒易于团聚增长，因此造成纳米颗粒不稳定。

固体分散和喷雾造粒合并使用的技术，尤其是指通过控制团聚的方法达到粒径可控的制备特殊材料的技术更适合药物制剂的制备，该方法比较适合制备那些水溶性差或易化学分解的治疗性或预防性药物活性物质。但是，这种方法并不适合高熔点药物的制备。

另一种方法是制备包含有活性药物组分的固体分散体，将活性组分和辅料送入挤压机，并形成均匀挤出物。这种方法的一个缺点是如果活性成分熔点高，挤压筒内需要高温才能使活性组分达到足够的分散度，因此能耗较高。

活性组分的固体分散技术还包括以下缺点：不能简单的将实验室配方按比例放大到工业化批量生产；很难控制药物的物理化学性质；难以将固体分散体做成片剂或者胶囊制剂；制备出的药物不耐高温，所以需要特殊的处理和储存方式；这种形式的药物非常不稳定。

还有一种制备方法是在超临界条件下制备药物纳米颗粒，是使用超临界流体(如二氧化碳超临界流体)使溶解在溶剂中的药物沉淀出来，然后通过非水固体-油-油-油固体分散技术将药物纳米颗粒封装进聚合物中。然而，超临界流体一般需要超过10kPa的压力才能达到超临界状态，由于需要处理高压的特种设备增加了操作费用，高压操作还可能导致潜在的安全问题。并且，由于超临界流体的种类有限，使这种方法对生产过程有很大的限制，灵活性比较差。

还有一种使含有一种或几种组分的乳液在分散相中固化的方法，向乳液中加入反溶剂使药物组分固化。这种方法的缺点是由于材料固有的不相容性，需要大量的乳化剂才能形成稳定的乳浊液。由于微滴的尺寸是由体系决定的，因此此种方法不能精确的控制所制备药物的粒径。而且，大量使用乳化剂会带来副作用，对活性组分的生产工艺和配方尤其有不良影响。

以上方法的存在的共同的缺点就是在制药工业中放大到工业化生产的问题。

因此，有必要研究一种制备药物纳米颗粒的方法，能够克服或减小以上所述问题和缺点。

另外也需要将水难溶性药物制成适合口服的药物纳米颗粒，满足病人的治疗要求。

发明内容

本发明的第一个特点是提供了一种制备药物纳米颗粒传递系统的方法，这个方法包括以下步骤：(a)将待沉淀物质的溶液和反溶剂溶液在微混合环境中混合，形成粒径分布窄的药物纳米颗粒的混悬液；(b)待沉淀物质溶液、反溶剂溶液和药物纳米颗粒混悬液三种溶液，至少在其中一种溶液中，添加辅料，所选的辅料能够使药物纳米颗粒在混悬液中保持分散状态；(c)干燥含有辅料的纳米药物颗粒混悬液，除去溶剂，使辅料析出固化，形成微米级的骨架颗粒(matrix particles)。此骨架颗粒都由分散在固体辅料中的药物纳米颗粒组成。

本发明所述方法的优点是能够制备水难溶药物的纳米颗粒。药物纳米颗粒在微米级骨架颗粒中大体上会以单分散颗粒的形式存在，这样不会大量的团聚或聚集，使药物颗粒以纳米分散的形式存在于骨架颗粒中。由于没有或减缓了纳米颗粒的团聚增长，本方法制备的药物纳米颗粒更加稳定。

本发明所述方法的优势还在于能够增加病人口服摄入的水难溶药物的溶解度。使用本发明所述方法，显著减小了药物颗粒的粒径，得到的药物颗粒粒径在纳米级别。由于颗粒尺寸减小，使得溶解速度相应增加，从而提高了药物的生物利用度。

当纳米颗粒形成时，在待沉淀物质溶液和/或者反溶剂溶液中使用的辅料可以部分或者完全包覆在药物纳米颗粒表面。在干燥之前把辅料添加到药物纳米颗粒的混悬液中，能够保证药物纳米颗粒和辅料一起干燥并形成微米级的骨架颗粒。辅料与纳米颗粒共同存在于混合物中，形成至少一个骨架颗粒。每个骨架颗粒应该至少部分包覆着每个药物纳米颗粒，才能使每个药物纳米颗粒在骨架颗粒中纳米分散。包覆在药物纳米颗粒表面的辅料能够阻止颗粒增长，从而保持纳米颗粒的稳定性。

本发明所述方法能够制备结晶型纳米药物、无定形纳米药物、半结晶型纳米药物、亚稳定型和晶体、无定形混杂型纳米药物。

本发明所述方法可以放大到工业化生产规模，适用于连续和半连续生产过程。

本发明第二个特点提供了一种连续生产药物纳米颗粒传递系统的技术，具体包括以下步骤：(a)在微混合环境中，将待沉淀物的溶液和反溶剂溶液混合形成药物纳米颗粒的混悬液。所得到的纳米颗粒粒度分布窄。本发明中所述的待沉淀物质溶液和反溶剂溶液至少一种包含所述的辅料。本发明所述的的辅料是为了保持药物纳米颗粒在混悬液中的分散状态；(b)干燥所述的含有所述辅料的药物纳米颗粒混悬液，除去溶剂使所述辅料固化，从而形成微米级骨架颗粒。每个所述骨架颗粒都由所述纳米药物颗粒分散在固态的所述辅料中构成。前提条件是所说的方法不包括老化的步骤。

本发明的第三个特点是提供了一种制备药物纳米颗粒的方法。本发明所述方法包括以下步骤：(a)在微混合环境下把反溶剂和待沉淀物溶液混合形成药物纳米颗粒混悬液，形成的纳米颗粒粒度分布窄；(b)将所述药物纳米颗粒混悬液老化一段时间，改变所述药物多晶形态；(c)使所述药物纳米颗粒与所述混悬液分离；(d)洗涤所述分离的药物纳米颗粒，以除去溶剂；(e)将所述洗涤过的药物纳米颗粒加到辅料的水溶液中，形成药物纳米颗粒的二次分散混悬液，所述的辅料是为了使所述药物纳米颗粒在液相中保持分散状态；(f)干燥所述含有的辅料的药物纳米颗粒混悬液以除去溶剂，使所述辅料固化形成微米级的骨架颗粒，每个微米级骨架颗粒都是由所述药物纳米颗粒分散在固态的辅料中构成。

本发明的第四个特点是提供了一种制备药物纳米颗粒传递系统的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在微混合环境中将待沉淀物和反溶剂混合形成纳米药物颗粒的混悬液，得到的药物纳米颗粒粒径分布窄；(b)从混悬液中分离所述药物纳米颗粒；(c)洗涤所述分离的药物纳米颗粒以除去溶剂；(d)将所述洗涤后的药物纳米颗粒添加到含有辅料的水溶液中，以形成药物纳米颗粒的二次分散混悬液，其中所述辅料是为了使所述药物纳米颗粒在液相中保持分散状态；(e)干燥所述含有辅料的药物纳米颗粒混悬液以除去溶剂，使所述辅料固化形成微米级的骨架颗粒，每个微米级骨架颗粒都是由所述药物纳米颗粒分散在固态的辅料中构成。

定义

本发明中所使用词汇的定义：

“纳米级别”除了特别说明的情况外，广义解释为小于大约1000纳米，特别是指粒径介于大约1000和50纳米之间，尤其指小于500纳米的平均粒径范围。

“纳米颗粒”是指粒径在纳米级别的颗粒。粒径是指大体为球形的颗粒的直径。颗粒是非球形的情况下，粒径范围是指非球形颗粒相对于球形颗粒的当量直径，或者指非球形颗粒的维度(长度、宽度、高度或者厚度)。

“微米级别”在非特别指出的情况下，广义定义为平均粒径介于大约1微米到大约1000微米之间的范围。粒径是指大体为球形的颗粒的直径。颗粒是非球形的情况下，粒径范围是指非球形颗粒相对于球形颗粒的当量直径，或者指非球形颗粒的维度(长度，宽度，高度或者厚度)。

“待沉淀物溶液”在非特别说明的情况下，广义定义为由溶解了一种或几种溶解物的溶剂或者不同溶剂的混合物组成的、加到反溶剂中时会形成沉淀物的任何溶液。

“反溶剂”广义定义为当足够量的加到待沉淀物溶液中时，不需要通过除去或者减少溶剂介质的方法就会使待沉淀物从待沉淀物溶液中沉淀出来的一种溶剂或者几种溶剂的混合物。反溶剂大体上易溶于待沉淀物溶液中的溶剂，从而反溶剂和溶剂相互作用使待沉淀物从待沉淀溶液中沉淀出来。反溶剂中可能含有盐类或者化合物以促进沉淀。

“粒径分布窄”广义定义为通过沉降图测得沉淀颗粒陡度比约小于3的粒径分布。已知成分的沉淀颗粒的粒径分布可以在以质量累积粒度分布数对颗粒粒径成函数关系的沉降图上表示出来，累积粒度分布数为粒度分布为小于或者等于给定粒径的颗粒的质量百分数，这里所说的粒径是颗粒的当量直径。粒径分布中的平均粒径是指沉降图中累积粒度分布百分数达到50％时所对应粒度。已知粒径分布的宽度可以用陡度比来表征。这里“陡度比”定义为质量百分比为75％的颗粒的平均粒径与质量百分比为25％的颗粒的比值。“粒径分布窄”可以用能够测量0.02μm到2000μm粒径范围的Malcern Mastersizer 2000测量或者通过能够测量小于1微米粒径的动态光源散射仪进行测量判断。“D₅₀”粒径分布定义为体积分数50％的颗粒粒径都小于该值。“D₁₀”粒径分布定义为体积分数10％的颗粒粒径都小于此值。“D₉₀”粒径分布定义为体积分数90％的颗粒粒径都小于该值。跨距的定义为：跨距＝(90％累积粒度的颗粒直径-10％累积粒度的颗粒直径)/50％累积粒度的颗粒直径。因此，“粒度分布窄”指的是粒径分布的跨距小于大约3，1.5或者1。

“微混合环境”广义定义为液体混合时在混合区域发生分子混合的环境。快速分子混合(又称为微混合)是指在湍流环境下液体微滴之间产生分子扩散的混合方式，微混合后的混合物即微观流体。提供微混合环境的设备称为分子混合装置。

“高速碰撞”广义定义为提供的碰撞力能够使混合区域内混合的流体的雷诺数在大约2000～200000、5000～150000或者8000～100000范围内的状况。高速碰撞能够在混合区域产生高度混合。

“超重力”广义定义为分子混合装置的混合区域内由于离心力使重力加速度提高到大约100到1500m.s^-2的条件。混合区域的超重力环境能够产生所需的高剪切力。

“高剪切力”广义定义为提供的剪切力能够使混合区域内混合的流体雷诺数在大约2000～200000、5000～150000或者8000～100000之间的条件。高剪切力能够在混合区域产生高度混合。

“团聚”和“团聚的”广义定义为许多纳米级药物纳米颗粒松散或者密实的聚集在一起。

“老化”广义定义为沉淀物颗粒(如药物纳米颗粒)混悬液在温度、压力、pH值和搅拌速度等条件一定的条件下保持一段时间，使药物纳米颗粒能够形成大体上的晶体结构。

“连续”在生产过程中广义定义为药物纳米颗粒连续不间断移动通过各个生产步骤。药物纳米颗粒从一个生产步骤大体上不间断的移动到下一个生产步骤，因此不会在一个生产步骤停留不必要的时间。“连续”也可以定义成沉淀颗粒生产过程不需陈化步骤。

“半连续”在生产过程中广义的定义为生产过程基本上是连续的，但特定步骤需要周期性间断才能完成。当生产过程间断，颗粒就会在某一生产步骤停留所需的一段时间。

“纳米分散体”广义定义为药物纳米颗粒和至少一种辅料的混合物，药物颗粒分散在混合物中，最小程度的团聚和结块。在实施例中药物纳米颗粒虽然聚集成团，但颗粒尺寸依然在纳米级别范围，可以认为是纳米分散在混合物中。

“辅料”广义定义为药剂或药物成分中任何适合哺乳动物服用的非活性成分。辅料是药物纳米颗粒纳米分散于其中的骨架颗粒的主要成分。辅料的作用实质上是阻止纳米颗粒在骨架颗粒中的团聚。

“表面活性剂”在这里的广义定义是能够在液体中改变液体和任何沉淀物颗粒之间表面张力的任何成分。适合的表面活性剂在MC出版公司(McCutcheon公司)和Glen Rock，N.J.出版的McCutcheon’s Emulsifiers&Detergents北美版本(1994)的287-310页和国际版本(1994)的287-310页中都有介绍。

“药物”广义定义为哺乳动物服用后能够给予有益的治疗和预防疾病效果的化学和生物分子。

“水难溶药物”广义定义为在水中不溶或者难溶的药物。水难溶药物指溶解度在生理温度和pH值的水介质中少于大约10mg/ml，或者少于大约5mg/ml。

“大体上”并不排除“完全地”。举例来说，一种组分大体上不含Y，也可以是完全不含Y。如果需要，“大体上”可以从发明的定义中删除。

除非特指，“包含”在本发明中是开放或囊括性的词汇，包括所列举的因素，但也允许包括额外的和未列举的因素。

“大约”在本发明中表示成分浓度的时候是通常指所说浓度+/-5％的范围，更指浓度+/-4％，+/-3％，+/-2％，+/-1％的范围，更特指+/-0.5％的范围。

本发明中，实例提示了应用的区间，是为了方便和简洁的表达，而不应该解释为固定限制在列举范围内。所描述的范围应该理解为包含在其中所有数值和子区间，忽视区间宽度。例如，描述的区间是1到6，应该理解为特定的子区间，例如1到3，1到4，1到5，2到4，2到6，3到6等等，以及单个的数值，例如1，2，3，4，5，6。

专利说明书中可选择的实施例

以下实施例介绍了可重复、非限制性的制备药物纳米颗粒传递系统的生产方法。

该过程包括如下步骤：

(a)在微混合环境下，把待沉淀物溶液和反溶剂溶液混合形成粒径分布窄的药物纳米颗粒的混悬液；(b)在待沉淀物溶液、反溶剂溶液和药物纳米颗粒的混悬液其中至少一种溶液中添加辅料，使药物纳米颗粒在液体中保持分散状态；(c)干燥含有辅料的药物纳米颗粒混悬液，除去溶剂，从而使辅料固化，形成药物纳米颗粒分散到辅料骨架中的微米级颗粒。

药物可以是水难溶药物。作为模型药物的水难溶药物包括，但不局限于：镇痛药、消炎药，抗心绞痛药，抗心律不齐药，抗菌药和抗原虫药，抗凝血药，抗抑郁药，抗糖尿病药，抗癫痫药，抗真菌药，抗组胺药，降血压药，抗毒蕈碱药，抗肿瘤药，抗偏头痛药，抗寄生药，抗巴金森症药，治疗精神疾病药物，安眠和镇静剂，抗脑卒中药，抗血栓剂，止咳药，抗病毒药，β肾上腺素受体阻断剂，钙通道阻滞剂，心肌收缩剂，避孕药，(肾上腺)皮质类固醇，皮肤病药，消毒剂，胃肠用药，全身麻醉剂，止血剂，局部麻醉剂，阿片类止痛剂，拟副交感神经药，肽，性激素，类固醇，兴奋剂，血管舒张剂，N-氧化物以及它们的药学上可接受的酸式盐或碱式盐以及立体化学异构体。

以下是上文中水难溶药物的实例，但并不局限于所提到的这些种类：

止痛和消炎药，例如：布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康、COX-2抑制剂(如塞来考昔和罗非考昔)；

抗心绞痛药，例如：硝基甘油、硝酸异山梨酯、吗多明、维拉帕米；

抗心律失常药，例如：奎尼丁、维拉帕米；

抗菌药和抗原虫药，例如：氨苄西林、阿奇霉素、苄星青霉素、青霉素、头孢丙烯、头孢呋辛脂、头孢氨苄、氯喹、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、强力霉素、红霉素、氟氯西林、夫西地酸、卤泛群、甲氟喹、甲硝哒唑、莫匹罗星、萘啶酸、氧氟沙星、苯唑西林、土霉素、乙胺嘧啶、四环素、链霉素和磺胺甲噻二唑；

抗凝血药，如华法令；

抗抑郁药，例如：阿米庚酸、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、二苯噻庚英、多塞平、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、米安色林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、司来吉兰、舍曲林；

抗糖尿病药物，例如：格列本脲、二甲双胍；

抗癫痫药物，例如：卡马西平、氯硝西泮、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、硫加宾、丙戊酰胺；

抗菌药物，例如：阿莫罗芬、两性霉素B、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、氟康唑、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素、特比萘芬、托萘酯、伏立康唑；

保肝药物，如水飞蓟宾；

抗组胺药，例如：阿司咪唑、桂利嗪、赛庚定、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、奥沙米特、异丙嗪、特酚伪麻片；

降血压药，例如：依那普利、酮色林、米诺地尔、哌唑嗪、雷米普利、利舍平、替米沙坦；

抗毒蕈碱药，例如：哌仑西平和黄酮哌酯；

抗肿瘤药和抗代谢药，例如：紫杉烷、紫杉醇和多烯他赛；替康类药物，如喜树碱、伊立替康、托泊替康；长春花生物碱类药，如长春碱，长舂新碱、长春瑞宾；腺甙衍生物和叶酸拮抗药，如硫鸟嘌呤、克拉屈滨和甲氨蝶呤；烷化剂，如氮芥等，苯丁酸氮芥和美法仑，或者亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀；或其他烷化剂，如白消安、丙卡巴肼，非固醇类抗雄性激素类物质，如比卡鲁胺；抗生素类如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、表柔比星、博来霉素、放线菌素D(更生霉素)；HER-2基因抗体，如曲妥珠单抗；鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷和替尼泊苷；famesyl转移酶抑制剂；蒽醌衍生物如米托蒽醌；

治疗偏头痛药如双氢麦角胺、麦角胺、舒马普坦；

抗寄生物药如，阿苯达唑；

治疗巴金森氏症药物如苯海索、左旋多巴和司来吉兰；

治疗神经疾病药物、安眠药和镇静剂，例如：阿普唑仑、丁螺环酮、氯氮卓、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、三氟噻醇、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利培酮、劳拉西泮、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、丙嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马(西羟泮基安定)、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌多、齐拉西酮；

抗脑卒中药如，阿替加奈、依利罗地芦贝鲁唑、芦贝鲁唑氧化物、瑞马西胺和利鲁唑；

抗血栓药物如华法林；

止咳药，如右美沙芬、左旋羟丙哌嗪；

抗病毒药物，如阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、安泼那韦、地拉韦啶、依非韦伦、更昔洛韦、茚地那韦、洛韦胺、洛匹那韦、奈韦拉平、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替韦拉平；

β肾上腺素受体阻断剂，如卡维地洛、奈必洛尔、心得安；

钙通道阻滞剂，如地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米；

心肌收缩剂，例如：洋地黄毒苷、地高辛(异羟基洋地黄毒苷)，米力农；

避孕药，如乙炔基雌二醇、炔诺醇、利奈孕酮、美雌醇、炔诺酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮和甲羟孕酮；

皮质醇，如：阿氯米松二丙酸盐、倍氯米松、倍他米松、倍他米松17-戊酸酯、二丙酸倍他米松二丙酸盐、氯喹那多、氯碘羟喹、丙酸氯倍他索、丙酸氯倍他索-17-戊酸酯、氯倍他索-丙酸盐、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索-17-丁酸酯、丙酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、地塞米松、二氟可龙、二氟拉松双乙酸盐、氟轻松、氟新诺龙丙酮、氟可龙、二氟米美松、二氟米美松三甲基乙酸盐、氟泼尼定醋酸盐、氟地松丙酸盐、哈西奈德、哈喹诺、氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸盐、氢化可的松丁丙酸酯、甲泼尼龙、莫米松糠酸盐、曲安奈德；

皮肤病药，例如：氯碘喹啉、地蒽酚、异维甲酸、甲氧沙林、呋喃妥英、维甲酸；

消毒剂例如洗必泰；

利尿剂，例如：乙酰唑胺、氟桂利嗪、呋喃苯胺酸、氢氯噻嗪、异山梨醇、米诺地尔；

胃肠疾病药物，例如西沙必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、氯苯哌酰胺、甲氧氯普胺、奥美拉唑、柳代磺胺吡啶；

全身麻醉剂，如阿法沙龙；

止血剂，例如：植物甲萘醌和甲萘醌；

脂肪调节药，例如：阿托伐他汀、非诺贝特、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、辛伐他汀；

局部麻醉剂，如苯左卡因和利诺卡因；

阿片类止痛剂，例如：丁丙诺啡、羟吗啡酮、吗啡；

拟副交感神经药防治痴呆药物，例如：AIT-082、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、美金刚；

多肽，例如：生长激素释放因子、生长因子(表皮生长因子)、降血钙素、胰岛素、干扰素、白细胞介素-2等、催产素、红细胞生成素(EPO)、环孢霉素和他克莫司；

性激素，例如：雌二醇、共轭雌二醇、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、氯地孕酮、环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、地屈孕酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、3-酮基地索高诺酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、黄体酮；

类固醇，例如：雌二醇、黄体酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、炔诺醇、诺孕酯、烯丙雌烯醇、地索高诺酮、3-酮基地索高诺酮、、地美孕酮、丙甲雄酚、睾酮、螺内酯和相关的脂类；

兴奋剂，如昔多芬、伐地那非；

血管舒张药，例如：氨氯地平、亚硝酸戊酯、地尔硫卓、双嘧达莫、硝酸异山梨醇、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、硝酸戊四醇酯。

以上列举的难溶性药物可以溶解在合适的溶剂中形成待沉淀物溶液。本发明所选择的能够溶解难溶药物的溶剂，其特征在于，包括：卤仿、低碳醇(C1到C10)、有机酸、酰胺、腈类、脂类、醚类、醛类和酮类。可以用文献中选择适合的能够溶解难溶性药物的溶剂，不需要大量实验。另外，选择的溶剂应该大体上易溶于反溶剂。形成待沉淀物溶液的溶剂选择要根据所需要的沉淀后处理步骤，这在之后会进一步解释。

典型的卤仿的种类包括二氯甲烷和三氯甲烷。典型的低碳醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇。典型的有机酸包括甲酸和乙酸。典型的氨基化合物包括甲酰胺，二甲基甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺。典型的睛类化合物包括乙腈。典型的脂类化合物包括乙酸乙酯。典型的醚类包括四氢呋喃。典型的酮类包括甲基乙基酮和丙酮。

待沉淀物溶液和/或者反溶剂溶液包括至少一种辅料。在一些实施例中，选择的辅料是为了形成包覆药物纳米颗粒的骨架颗粒。

典型的辅料还包括稀释剂，表面活性剂，崩解剂，等等。

辅料的选择包括：合成高分子、聚丙烯酰胺、聚N-乙烯基甲酰胺、改性的天然高分子、淀粉降解产物、天然高分子、纤维素衍生物、天然表面活性剂、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、胶质粘土。

辅料包括，但不局限于，以下种类：

合成聚合物，如聚乙烯内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基内酰胺共聚物(N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基吡咯烷酮)、醋酸乙烯酯和丁烯酸共聚物、聚醋酸乙烯酯部分水解物、聚乙烯醇、(甲基)丙烯酸树脂(如：聚羟烷基(甲基)丙烯酸酯)、聚(甲基)丙烯酸脂、丙烯酸酯类共聚物、甲基丙烯酸二甲胺乙酯丙烯酸盐和甲基丙酸烯脂共聚物)、聚亚烷基二醇，如聚丙二醇和分子量在大概1000到20000000道尔顿的聚亚烷基二醇，聚链烷氧化物如聚环氧丙烷和聚环氧丙烷、异丁烯酸甲酯和丙烯酸共聚物；

改性的天然高聚物，例如：改性淀粉和改性的纤维素，如纤维素酯，纤维素醚如甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素(羟丙基纤维素)、羟烷基纤维素类(如羟丙甲基纤维素或羟丙乙基纤维素)、邻苯二甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和甲基丙烯酸羟丙基酯邻苯二甲酸盐，淀粉降解物，如麦芽糖糊精；

天然高聚物，例如明胶、多羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸、聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基链烷酸、聚天冬酰胺、聚二氧六环、多肽、甘露聚糖和半乳甘露聚糖；

非聚合体粘合剂，例如多羟基化合物、糖醇如麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、纤维二糖酶、乳糖醇、木糖醇、赤藻糖醇；

自然表面活性剂，例如酪蛋白、明胶、黄芪胶；

非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪醇醚、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸甘油酯、十六(烷)醇、十六十八烷醇、十八烷醇、泊洛沙姆、polaxamines，非结晶性纤维素和合成的磷脂；

阴离子表面活性剂，例如月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸脂、月桂基磺酸钠、烷基聚氧乙烯磺酸、海藻酸钠、带阴电荷的磷脂(磷脂酰甘油、磷脂酰纤维糖、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸及他们的盐类)、带阳离子的甘油酯、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙；

阳离子表面活性剂，例如季胺化合物、氯化苯甲烷铵(杀藻胺)、溴化十六烷基三甲铵、脱乙酰壳多糖和十二烷基二乙基苯胺、氯化月桂醇二甲基苯甲基铵；

胶质粘土例如膨润土和硅酸镁铝。

针对反溶剂/沉淀剂体系的辅料包括一水乳糖、无水乳糖、各种的淀粉、各种的纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素如Avicel PH101和Avicel PH102、微晶纤维素、硅化微晶纤维素(ProSolv SMCC)；

惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类、山梨醇、蔗糖、葡萄糖和/或者前面提到的材料的混合物。

典型的崩解剂包括，但并不局限于，以下种类：轻度交联聚乙烯基吡咯烷酮、谷物淀粉、甘薯淀粉、玉米淀粉、改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和前面提到材料的混合物。

以上列举典型的沉淀剂并不是所有的种类，任何药剂学辅料或者是美国食品药品管理局认为的通常安全的辅料都在本发明的范围内。

反溶剂应该至少是部分混溶于待沉淀物溶液所使用的溶剂。在一个实施例中，反溶剂混溶于待沉淀物溶液所使用的溶剂。在另外一个实施例中，反溶剂完全溶于待沉淀物溶液所使用的溶剂以至于没有形成乳状液。反溶剂的选择，应以反溶剂与待沉淀物溶液混合后，难溶性药物可从待沉淀物溶液中沉淀出来为宜。反溶剂可以是水性溶剂，例如水。

溶剂或者反溶剂的种类选择应该大体上不影响药物的生物利用度、化学性质或者物理完整性。

在一个实施例中，选择的溶剂或者反溶剂不是如超临界二氧化碳的超临界流体。

在另外一个实施例中，选择的溶剂或者反溶剂不是两种不溶的液体形成的乳浊液。

在反溶剂/沉淀剂体系中，使用辅料的数量取决于辅料的种类，同时也取决于药物的性质。骨架颗粒中含有辅料的质量分数在大约0.1％～90％、大约0.1％～10％、大约0.1％～20％、大约1％～80％或者大约10％～20％之间。骨架颗粒中含有药物的质量分数在大约5％～90％、大约10％～90％、大约5％～10％、大约20％～60％之间。

待沉淀物溶液和反溶剂溶液混合在一起使药物从混合物中沉淀出来。沉淀出来的药物颗粒基本在纳米级别。

沉淀的过程在微混环境中进行。在微混环境中，在存在反溶剂的情况下，向待沉淀物溶液提供了高碰撞力或者高剪切力，以便在微混装置的混合区域形成药物纳米颗粒。

混合区域提供的高碰撞力或者高剪切力能够很容易的形成粒径分布相对比较窄的药物纳米颗粒。最终悬浮在混合物中的药物纳米颗粒粒径分布的陡度比或者跨距值小于大约3、2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5或者1.3。在一个实施例中，跨距值是大概1。

药物纳米颗粒的粒径应该在以下范围：大约50nm～500nm、大约50nm～100nm、大约50nm～200nm、大约50nm～300nm、大约50nm～400nm、大约100nm～500nm、大约200nm～500nm、大约300nm～500nm、大约400nm～500nm。在实例中药物纳米颗粒如果是非球形的颗粒，以上的颗粒大小是指当量直径(相当于球形粒子的直径)。在一些实施例中，药物纳米颗粒完全是球形，当量直径与真实直径相等。

药物纳米颗粒可以是以下的形态：棒状、碟状、薄片、球形和针状。药物纳米颗粒的形貌可以通过反应条件变化。改变纳米药物颗粒的形貌，可影响口服药物纳米颗粒相应的溶解速度或者溶解度。

为了使沉淀在短时间达到微混合状态，分子混合装置在扰动态下能向混合区域提供高碰撞力或者高剪切力，并将待沉淀物溶液和反溶剂溶液迅速机械混合成薄膜、线和细小的液滴。在分子混合装置中待沉淀物溶液和反溶剂溶液的薄膜、线和细小的液滴在湍流流动状态下快速混合。

待沉淀物溶液和反溶剂溶液迅速混合需要两个条件。第一是雷诺数必须足够高，使流体达到湍流状态，增强混合速率。下面将进一步介绍，向混合区域中引入碰撞力或者高剪切力都会使雷诺数增加。第二个因素是用作分子混合装置的反应器种类。分子混合装置既可以是并联微通道冲激流混合器(MMISM)或者超重力控制沉淀(HGCP)反应器。后面会提供每种反应器的详细描述。

雷诺数可以用以下公式描述：

其中，d是指向分子混合装置提供液流(例如待沉淀物溶液或者反溶剂)管道入口的直径(或者分子混合装置的分布器)，u是液流的流动速度，ρ是液流的密度，μ是液流的粘性。

管道入口或分布器直径，流速和流量的关系通过以下公式表示：

其中，Q是流量。一旦入口管径或者分布器直径固定，流速则由流量决定。进一步说明的是，为保持喷射出流体的流量需要一定的压力。因此，相关的参数包括管径，流量，压力和雷诺数。

混合过程包括冲击混合区的待沉淀物溶液和反溶剂溶液混合物产生碰撞力，使混合流体的雷诺数在2000～200000、5000～150000或8000～100000的范围，从而使混合区域的流体高度混合。

混合过程还包括搅拌混合区域的沉淀剂溶液和反溶剂溶液混合物产生剪切力，使混合区域流体的雷诺数在2000～200000，5000～150000或8000～100000的范围内，从而使混合区域产生高度混合。

在一个实施例中，混合区域是分子混合装置中的密闭腔。分子混合装置中会有至少两个入口，引入流体(如待沉淀物溶液和反溶剂溶液)到密闭室中，并且有一个出口，使悬浮的药物纳米颗粒流出密闭腔。

在另一个实施例中，分子混合装置由含有密闭腔的MMISM组成。在混合时，MMISM能够使流体碰撞产生高碰撞力。MMISM在2009年月发表(CN101507908A)的专利号为CN200910131858.0的专利文章里有具体的描述。

在另外一个实施例中，分子混合装置由密闭腔内的搅拌器组成。搅拌器的搅拌能够在反应过程产生高剪切力。剪切力的概念在国际专利PCT/SG2007/000333(文章号WO2008/041951)中有详细的描述。

在混合区域的液体混合时，MMISM产生的高碰撞力或者搅拌器产生的高剪切力，让待沉淀物溶液和反溶剂在短时间(例如小于1小时、小于1秒或者小于10毫秒)内均匀充分混合，形成药物纳米颗粒沉淀。

分子混合装置的操作温度和压力并不特别限定。但在大部分实施例中，操作温度在大约0℃～100℃之间，操作压力是1个大气压。在一个实施例中，操作温度在20℃～90℃之间。另外一个实施例中，操作温度小于40℃。操作温度的选择是由待沉淀物溶液使用的溶剂和反溶剂的沸点，还有药物的稳定性共同决定的。

在一个实施例中，分子混合装置中的搅拌器包括安置在密闭腔中的转子-定子结构，即能够纵向转动的转子和能够静止的定子，把高剪切传递给在混合区域的待沉淀物溶液和反溶剂溶液的混合物。

在一个实施例中，搅拌器包括一个安置在密闭腔中的可以沿纵轴旋转的填充床，把剪切力传递给混合区域中的待沉淀物溶液和反溶剂溶液的混合物。添加填充床是为了在高剪切力的环境下把待沉淀物溶液和反溶剂溶液分成薄膜、线和细小的液滴。填充床的表面积大概在100m²/m³～3000m²/m³范围内。填充物可以是规整填充或者松散填充。在一个实施例中，填充物是由金属合金、钛合金或者塑料制成的丝网填充物。

在一个实施例中，填充物基本是圆柱状，并由至少一层网层构成。在一个实施例中，填充物是由多层重叠网层构成。

用剪切的方法为混合区域的待沉淀物溶液和反溶剂溶液提供剪切力。在一个实施例中，剪切方法是以转动网层的方式形成圆柱状剪切力，其圆柱形的界面有多层网层结构形成的许多面。网层的网眼大小大约0.05到3mm或者0.1到0.5mm。网层的网孔孔隙度至少是90％，或者大于95％。

在一个实施例中，填充床安装在混合区域转动轴上，并在混合区域转动。填充床旋转时向注入的待沉淀物溶液和反溶剂溶液提供了高剪切力。在一个实施例中，旋转的填充床是空心的圆柱状，以使待沉淀物溶液和反溶剂溶液进入。

为了使待沉淀物溶液和反溶剂溶液在短时间内快速的微混合，转子在混合区域转动，产生超重力gr(m/s²)，从而向混合区域内的待沉淀物和反溶剂溶液混合物提供高剪切力。超重力加速度能用以下公式表示

其中，N是转子的旋转速度(rpm)，d_in是转子的内径，d_out是转子的外径。

超重力水平的范围在大约100m·s^-2～15000m·s^-2、500m·s^-2～2000m·s^-2、1000m·s^-2～5000m·s^-2、800m·s^-2～5000m·s^-2。使用产生超重力的搅拌器，保证了进入混合区域的待沉淀物溶液和反溶剂溶液立刻受到强剪切力的作用。因此产生沉淀物种类应属于超重力重力控制沉淀(HGCP)。分子混合设备相应的称为超重力控制沉淀(HGCP)反应器.

在一个实施例中，分子混合装置包括一个内分布器和一个外分布器，一个内分布器喷嘴和一个外分布器喷嘴。分布器和喷嘴可以用不锈钢、普通金属合金、钛金属或者塑料等相对惰性的材料制成。内分布器喷嘴的内径在大约0.01mm～5.0mm、0.05mm～1.0mm、0.1mm～2.0mm范围.外分布器喷嘴的内径在大约0.02mm～5.5mm、0.08mm～1.5mm、0.2mm～3.0mm范围。使用内径如此小的分布器喷嘴是为了能够保证混合区域的待沉淀物溶液和反溶剂溶液受强碰撞力作用，在进入混合区域的瞬间迅速混合。混合区域的雷诺数由于待沉淀物溶液和反溶剂溶液通过小孔径喷嘴时的高流速而增加。因此，分子混合设备又被称为多微通道撞击流混合器(MMISM)。

在一个实施例中，外分布器环绕着内分布器。外分布器喷嘴环绕着内分布器喷嘴。在一个实施例中，分子混合装置包含多个分布器及喷嘴。

在一个实施例中，MMIISM包含一个圆柱形的收集腔，用以收集和进一步混合待沉淀物溶液和反溶剂溶液的混合物。

在一个实施例中，在MMISM收集腔的底部装有一个超声探头，防止已形成的纳米颗粒团聚。

在一个实施例中，MMISM包括一个喷嘴清洁器来定期清洁内部分布器喷嘴，保证混合区域的连续流动。

MMISM应该能够增强流体-流体微混合，并且能够应用于无机、有机和药物的微米或者纳米颗粒连续生产过程。

在一个实施例中，待沉淀物溶液和反溶剂溶液通过多个入口注入混合区域。这些入口延伸穿过围绕着混合区域的混合腔，排列的方式取决于混合器结构设计。在一个实施例中，入口被安置在分布器内部。分布器能把待沉淀物溶液和反溶剂溶液分配到混合区域。分布器可有含有多个待沉淀物溶液和反溶剂溶液的入口。

在一个实施例中，待沉淀物溶液和反溶剂溶液通过各自专用的入口分别注入混合区域。

分子混合装置含有至少一种液体出口，使混合装置在间歇或者连续操作时，药物纳米颗粒混悬液可以从混合区域排出。

在一个实施例中，混悬液直接流入到干燥装置的入口，微混合装置和干燥装置构成可以集成到整个设备。这便于按比例放大生产量和增加药物纳米颗粒的产量。

连续过程将混悬液直接由分子混合装置输送到干燥装置，沉淀的药物纳米颗粒可以基本上不受老化过程的影响。药物纳米颗粒沉淀物形成和引入干燥装置的时间间隔需要大约几秒或者几毫秒，没有或者至少最小化了老化时间，药物纳米颗粒不会增长，因此，药物纳米颗粒的稳定性就能得到控制。

在另一个实施例中，混合区域的药物纳米颗粒的混悬液在干燥前进行了老化。由于存在老化步骤，生产过程变成了一个半连续的过程。

老化步骤的操作温度可以在一下温度范围选择：约5℃～85℃、约5℃～70℃、约5℃～50℃、约5℃～30℃、约5℃～10℃、约10℃～85℃、约30℃～85℃、约50℃～85℃、约70℃～85℃、约50℃～60℃。

老化时间可以从以下范围选择：大约0.1小时～5小时、大约0.5小时～5小时、大约1小时～5小时、大约3小时～5小时、大约0.1小时～3小时、大约0.1小时～1小时、大约0.1小时～0.5小时、大约1小时～2小时。

老化过程在固定老化温度和老化时间的情况下，搅拌速度可以从以下范围选择：大约0rpm～20000rpm；大约0rpm～800rpm；大约0rpm～400rpm；大约400rpm～1200rpm；大约1000rpm～20000rpm；大约8000rpm～1200rpm。

老化步骤可以在确定的温度下有磁力搅拌的烧杯中进行。或者可以在均质机或者旋转床反应器(图1c)中进行。

老化步骤有助于改变混悬液中药物纳米颗粒的结晶度。例如，混悬液中的药物纳米颗粒老化前可能是无定型或半结晶型颗粒，老化后至少是结晶型颗粒。

老化步骤的条件应当不会引起药物纳米颗粒显著增长。老化步骤所选的条件能够在保持药物纳米颗粒粒径在纳米级别的基础上，使颗粒从无定型或者半结晶型转变成结晶型。

老化步骤之后可以进行分离步骤。在另一个实施例中，从混合区域出来的药物纳米颗粒混悬液没有经过老化步骤直接进行分离。

在分离步骤中，药物纳米颗粒与混悬液彻底分离。分离步骤是通过过滤或者离心混悬液得到药物纳米颗粒的过程。过滤装置主要是真空抽滤或压滤。过滤所用时间由过滤装置的性能、压力和混悬液的数量决定。过滤步骤的温度一般为室温(大约20℃到25℃)。

得到的药物纳米颗粒需要进行洗涤进一步除去分离步骤未除去的溶剂或者反溶剂。在一个实施例中，反溶剂被用作洗涤溶剂。加入洗涤溶剂主要去除溶剂或者沉淀过程生成的杂质。分离和洗涤步骤都可以除去不宜在干燥步骤中存在的溶剂。例如，在干燥步骤中，混悬液中含有的高沸点溶剂会造成混悬液部分或者低效干燥，因而需要更高的干燥温度。一般优选不会溶解药物、不会影响药物颗粒形貌的溶剂做洗涤溶剂。

选择的溶剂决定了混合步骤后的工艺路线。例如，如果选择低熔点溶剂，混合步骤之后可以直接进行干燥或者分离。如果使用高沸点溶剂，混合步骤中形成的药物纳米颗粒混悬液需要先进行分离步骤除去溶剂。

洗涤步骤后，将收集的药物纳米颗粒分散在重分散溶剂中形成药物纳米颗粒的混悬液。向重分散溶剂中添加辅料，与药物纳米颗粒形成混合物，然后送到干燥装置中。再分散溶剂可以是水，也可能是有机溶剂，比如醇(乙醇、甲醇)。优选能够溶解辅料而不溶解药物纳米颗粒的溶剂作重分散溶剂。

一个实施例中，喷雾干燥设备作为干燥装置。K.Masters在“喷雾干燥指南”(JoneWily&Sons，纽约，1984)描述了合适的喷雾干燥技术。一般在喷雾干燥过程中，用于蒸发掉分散药物纳米颗粒的溶剂的热能来自于被加热的空气或者是氮气。纳米药物颗粒的混悬液往往用喷雾装置将其雾化，喷出的小雾滴所含溶剂被热气所携带能量快速蒸发掉。

发明者发现当快速喷雾干燥混悬液时，辅料大部分包覆在药物纳米颗粒上或是将药物纳米颗粒包在胶囊中，使药物纳米颗粒大体上独立存在。而且，根据辅料自身的性质和种类，会形成一种固体或半固体状的骨架颗粒包覆在药物纳米颗粒表面，使其在骨架颗粒中独立存在，从而纳米颗粒单分散在骨架颗粒中。

骨架颗粒粒径是微米级的，粒径尺寸在以下范围：约1μm～1000μm，约1μm～100μm，约1μm～50μm，约1μm～10μm，约1μm～5μm，约1μm～2μm，约5μm～1000μm，约10μm～1000μm，约100μm～1000μm，约500μm～1000μm。实例中如果骨架颗粒为非球型，以上所说粒径指的是相当于球形颗粒的等效直径。在有些实施例中骨架颗粒完全是球形，药物颗粒的平均粒径就等于它的实际粒径。

在一个实例中，喷雾干燥器选的是旋转雾化器，如由丹麦生产的Niro MobileMinor喷雾干燥器。在另一个实例中，用的是瑞士BüCHI的实验室用喷嘴雾化的喷雾干燥器B-290。

经喷雾干燥得到的药物纳米颗粒的物理性质取决于很多参数，例如：干燥腔中干燥气体的流向、雾化器类型影响的雾化程度及均匀性；液体介质中纳米药物颗粒的固含量；液体介质的温度；收集装置的效率；所使用的反溶剂。

在干燥室中干燥气体的流向可能和雾化溶液的方向完全相反(即逆流)，也可能二者流动方向一致(即平行流)。有的喷雾干燥器干燥室中同时应用了逆流和平行流，形成湍流，增加干燥气和雾化液滴的相互作用，从而提高传热效率。

混悬液雾化成雾滴可能会受雾化装置种类的影响，如旋转雾化器和喷嘴雾化器。例如喷嘴雾化器包括压力喷嘴和双流喷嘴。雾化器的类型不但决定了雾滴的尺寸、雾化的程度，还决定了如雾滴进入干燥室的方向和角度这些雾化特征。

干燥气的进口温度的范围可以从以下范围选择：约50℃～约220℃，约50℃～约70℃，约50℃～约90℃，约50℃～约110℃，约50℃～约130℃，约70℃～约150℃，约90℃～约150℃，约110℃～约150℃，约150℃～约180℃，约180℃～约220℃。出口温度取决于使用的进口温度，典型的范围是约20℃～约120℃。在一个实施例中，出口温度保持在80℃以下以确保药物活性。

雾滴变成干粉所需要的干燥时间小于10秒，甚至不到5秒，甚至更短不到1秒。

在另一个实例中，混悬液采用冷冻干燥的方法。在此过程中，部分封闭的玻璃瓶中装入混悬液，然后将瓶子放到冷冻干燥机中。开始冷冻后冷冻干燥器中的温度一直降到使样品冻结成块，至均匀限定的温度。冷却温度没有特别的限制，要根据冷冻干燥器机的冷冻能力来定，一般可以设定在-40℃以下。

混悬液中溶剂的干燥分为两个阶段：可称为初级干燥和二次干燥。初级干燥过程为在冷冻真空干燥机中通过真空泵减压并稍微升温的方法，使冷冻样品中的水分升华成水蒸气。减压可使用真空泵来完成。

二次干燥需进一步减压和升温，使半干样品中的含水率降到要求为止。

冻干结束后，向冷冻干燥机中输入惰性气体(比如氮气)以降低真空度，玻璃瓶会被密闭并储存起来，或者取走里边所装的物质。

在本发明的另一实施例中，干燥设备是喷雾造粒机。德国Glatt Gmbh公司网站上，标题为“颗粒和丸剂的创新技术”的文章描述了适合的连续喷雾造粒技术。一般来说，喷雾造粒指的是干燥混悬液中溶剂的同时形成干颗粒。

在此过程中，沉淀出来的药物纳米颗粒作为晶核从分子混合装置出口被引入到造粒室。这些晶核暴露在不断喷出的雾滴中直到被完全包覆。所喷出的雾滴组分包括脂类如部分氢化的棉籽油、乳化剂如聚山梨醇酯，或蜡如蓖麻蜡。喷出物在晶核表面固化成壳，最终产品称为颗粒，具有像洋葱结构，晶核外面有几层壳。形成的颗粒具有良好的定量给料、结构致密、在水溶液中溶解性良好等特性。

喷雾造粒可以在很多处理单元中进行，比如德国Glatt Gmbh公司的GFG流化床造粒机、AGT连续流化床造粒机、Procell喷动床造粒机。GFG流化床造粒机和AGT连续流化床造粒机的不同之处在于，AGT的整个流化床是被混合在一起产品从中央排放管排放，而GFG流化床造粒机中则形成平推流。Procell喷动床造粒机在生产过程中用空气阻止粘性材料结块，生成非常小的颗粒。和流化床相比，Procell喷动床造粒机减少了在造粒室中的停留时间，对于对温度比较敏感的原料来说条件相对温和。但Procell喷动床要求喷雾速率高。Procell喷东床和AGT连续流化床的进气温度分别为175℃和250℃，而GFG流化床的进气温度只有90℃。

喷雾造粒工艺得到的颗粒能够可以用于制备口服制剂。

在更进一步的实施例中，干燥装置采用喷雾包衣机。具体是指药物颗粒的包衣和包囊化过程。此方法中，药物纳米颗粒被包覆致使表面性质改变，导致最终颗粒产品的性质，如储存稳定性、溶解性、味道、气味的改变。

包衣液可以是溶液、混悬液，或是熔融物。此方法中使用的包衣液处方与喷雾造粒中雾滴的处方相似，典型的配方包括如脂类、乳化剂或是蜡状物组成。一般来说，包衣液被喷到药物纳米颗粒上并全部覆盖，因此要求粘度低、雾滴小。

和喷雾造粒过程相似，包覆过程也可用Glatt AGT连续流化床、Glatt GFG流化床造、Procell喷动床。在Glatt AGT连续流化床和Glatt GFG流化床中进行包衣时，包衣液喷到流化态的纳米药物颗粒上，同时进行干燥。为防止药物纳米颗粒的团聚，喷雾过程不能太湿。Procell喷动床和流动床造粒机相比，其停留时间更短，因而在连续生产过程中也经常使用。

喷雾包衣过程形成了包衣的药物纳米颗粒。

另一个实施例中，药物纳米颗粒的混悬液作包衣液，辅料作内核。

药物纳米颗粒可以是结晶型、半结晶型，或者无定型颗粒，取决于工艺条件和药物自身的性质。药物纳米颗粒可以以气、液、固的形式制成药片、胶囊、散剂、锭剂、粉剂、丸剂或是颗粒制剂等口服制剂。不同的制剂形式在人体中的扩散速率不同。制备药片的方法，包括湿法制粒工艺和粉末直接压片工艺，对于所属领域技术的专业人员来说是已知方法。

内服制剂会添加以上提到的种类的辅料，也包括填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、稀释剂、分解剂和泡腾剂。

填充剂包括，但不限于，以下种类：单水化乳糖、无水乳糖、各种淀粉。

粘合剂包括，但不限于各种纤维素类、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(如Avicel PH101和Avicel PH102)，还有硅化纤维素(ProSolv SMCC)。

润滑剂包括，但不限于胶态二氧化硅(如Aerosil 200)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰钠和硅胶。

甜味剂包括，但不限于蔗糖、木糖醇、糖精(钠盐)、甜蜜素、天冬甜素、安赛蜜。

调味剂包括，但不限于麦力甜香料、口香糖香料、水果味香料之类的调味剂。

防腐剂包括，但不限于山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸盐、其他羟基苯甲酸酯类如苯甲酸丁酯、醇类如甲醇和苯甲醇、酚醛类化合物如酚类，四元化合物如苯扎氯铵。

稀释剂包括，但不限于以下可接受的药用惰性填料，如微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、多糖、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖，或是它们的混合物。

分解剂包括，但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉、改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，或是它们的混合物。

泡腾剂包括，但不限于有机酸，或含有一个或两个碳的有机物。适用的有机酸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸、海藻酸，还有酸酐、酸盐；碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐。

附图简要说明

附图阐明了本发明所描述的实施例的原理。其目的是解释，而非限制本发明。

图1a是根据本发明实施例制备药物纳米颗粒的分子混合装置的示意图。图1b是根据公开的实施例设计的MMISM反应器示意图。图1c是根据已公开的实施例设计的HGCP反应器示意图。

图2是本发明的工艺流程图。

图3是从沉淀到完成口服剂型的连续过程的工艺单元示意图

图4a，图4b分别是按照本发明实施例方法沉淀的非诺贝特纳米颗粒在放大15000和45000倍数下得到的场发射扫描电镜(FESEM)照片。

图5a是在本发明所述喷干的非诺贝特纳米颗粒在放大2000倍后的扫描电镜照片。图5b是图5a中颗粒重分散在水中的60000倍下的放大的扫描电镜照片。

图6是一张放大2500倍的微米级的非诺贝特颗粒扫描电镜照片，不是本发明实施例得到的。

图7是沉淀的非诺贝特纳米颗粒(A)和喷干的颗粒在水中重分散(B)的非诺贝特纳米颗粒的粒度分布曲线图。

图8a、图8b、图8c，是制备的非诺贝特纳米颗粒的差示热扫描(DSC)曲线图。图8a是微米级非诺贝特颗粒的DSC曲线，这些颗粒不是根据公开的实施例制备的。图8b是根据本发明实施例喷干的纳米非诺贝特颗粒的DSC曲线图。图8c是微米级的非诺贝特颗粒与辅料在水中混合后喷干的颗粒的DSC曲线图。

图9是非诺贝特样品随时间变化的溶出度曲线图。样品A是根据本发明实施例制的纳米非诺贝特颗粒。样品B是微米级的非诺贝特颗粒与辅料在水中混合后喷干的颗粒。样品C是微米级的非诺贝特颗粒。

图10a、图10b分别是微米级的结晶洛匹那韦放大5000和20000倍的扫描电镜照片，不是根据公开实施例制备的。

图10c图10d分别是微米级的无定形洛匹那韦放大1000和5000倍的扫描电镜照片，不是根据公开实施例制备的。

图11a、图11b分别是用沉淀的洛匹那韦纳米颗粒放大20000、40000倍的扫描电镜照片。

图12a、图12b为别是喷干的洛匹那韦纳米粉体放大1000和5000倍的扫描电镜照片。

图13a、图13b分别是图12a、图12b中喷干的洛匹那韦纳米颗粒水中重分散的放大20000和40000倍的扫描电镜照片。

图14分别是沉淀的洛匹那韦纳米颗粒(A)和喷干的洛匹那韦纳米颗粒水中重分散(B)的粒度分布曲线图。

图15a、图15b、图15c是洛匹那韦样品的DSC曲线图。图15a(原料)是结晶形微米级洛匹那韦的DSC曲线图，不是根据本公开实施例制备的。图15b是无定形的微米级的洛匹那韦的DSC曲线图，不是根据公开实施例制备的。图15c是根据公开实施例雾干的纳米洛匹那韦的DSC曲线。

图15d是图15c中无定型纳米洛匹那韦粉体的XRD图谱。

图16是5种洛匹那韦样品随时间的溶解度曲线。样品A是喷干的纳米洛匹那韦粉体。样品B是用微米级的无定形洛匹那韦和辅料的物理混合物。样品C是微米级的无定形洛匹那韦。样品D是微米级结晶形洛匹那韦和辅料的物理混合物。样品E是微米级结晶形洛匹那韦。

图17是两种洛匹那韦样品随时间的溶出曲线。样品A是根据本发明实施例喷干的纳米洛匹那韦粉体。样品B是微米级无定形洛匹那韦和辅料的物理混合物。

图18a是结晶形头孢呋辛酯放大5000倍的扫描电镜照片，不是根据本公开实施例制备。

图18b是根据公开的实施例喷干的纳米头孢呋辛酯粉体放大5000倍的扫描电镜照片。

图19a、19b分别是沉淀的头孢呋辛酯纳米颗粒放大5000和3000倍的扫描电镜照片。

图20a、图20b是喷干的头孢呋辛酯纳米颗粒水中重分散放大5000和10000倍后的扫描电镜照片。

曲线图21中曲线A，B分别是用沉淀的头孢呋辛酯纳米粒和喷干的头孢呋辛酯纳米颗粒在水中重分散后得到的粒度分布曲线。

图22a是结晶形环孢菌素放大2000倍的扫描电镜照片，不是根据本公开实施例制备。

图22b是根据公开实施例喷干的纳米环孢菌素放大3000倍的扫描电镜照片。

图23a、图23b分别是喷干的纳米环孢菌素颗粒在水中重分散后放大20000和400000倍后的扫描电镜照片。

图24中的曲线A、B分别是沉淀的环孢菌素纳米粒子和喷干的环孢菌素纳米颗粒在水中重分散后的粒度分布曲线。

图25a、图25b分别是比卡鲁胺晶体颗粒放大40和300倍后的扫描电镜照片，不是根据本公开实施例制备。

图26a、图26b分别是根据本发明实施例喷干的比卡鲁胺纳米粉体放大2000和10000倍后的扫描电镜照片。

图27a、图27b分别是图26a、图26b中所用的比卡鲁胺纳米粉体水中重分散放大5000和20000倍后的扫描电镜照片。

图28a、图28b分别是结晶形左旋多巴颗粒放大100和1000倍后的扫描电镜照片，不是根据本发明实施例制备的。

图29是根据本发明实施例沉淀的混悬液中左旋多巴纳米颗粒放大40000倍后的扫描电镜照片。

图30a、图30b分别是根据公开实施例喷干的左旋多巴纳米颗粒放大40000和2000倍后的扫描电镜照片。图30b中所用的左旋多巴颗粒分布于聚乙烯吡咯烷酮骨架材料中。

图31a、图31b分别是图30a、图30b中的左旋多巴粉体再分散在甲醇中放大20000和30000倍后的扫描电镜照片。

图32a中的曲线A、B分别是用沉淀的左旋多巴纳米粒子和喷干的左旋多巴纳米颗粒重分散在甲醇的粒度分布曲线。

图32b中的A、B曲线与图32a中的A、B相同，C是沉淀的左旋多巴纳米粒子直接喷干再分散在甲醇中的粒度分布曲线。

图33a是微米级水飞蓟宾粉体放大500倍后的扫描电镜照片，不是根据本公开实施例制备的。

图33b是喷干的水飞蓟宾纳米粉体放大5000倍后的扫描电镜照片。

图33c是沉淀的水飞蓟宾纳米粒子放大20000倍后的扫描电镜照片。

图33d是图33b中所用的喷干的水飞蓟宾纳米颗粒水中重分散后放大20000倍后的扫描电镜照片。

图34是三种水飞蓟宾样品的溶出度曲线。样品A是根据公开实施例喷干的水飞蓟宾纳米粉。样品B是微米级的水飞蓟宾和辅料在水中物理混合后喷干的粉体。样品C是微米级的水飞蓟宾。

图35是三种非诺贝特样品的溶出度曲线。Feno-20080522和Feno-Tab-71样品是根据实施例8中的方法制备的，样品“Trico 145mg非诺贝特药片”是一种参比制剂。

图36是四种非诺贝特样品的溶出度曲线。Feno-20080522，FenO Tab-77C和Feno-71D样品是根据实施例9中的方法制备的。“Tricor145mg药片”是参比制剂。

图37是两种非诺贝特样品的溶出度曲线。Feno Tab-77D样品是根据实施例9中的方法制备的，样品“Trico 145mg药片”是参比制剂。

图38a是对比实例中用MMISM反应器制备的非诺贝特纳米颗粒放大30000倍后的扫描电镜照片。图38b和图38c是对比实例中常规混合方法制备的非诺贝特颗粒放大1000倍后的扫描电镜照片。

图39a是采用MMISM反应器喷干的非诺贝特颗粒放大2000倍后的扫描电镜照片。图39b是图39a中所制备的非诺贝特颗粒水中重分散放大30000倍后的扫描电镜照片。图40a是对比实例中常规混合后喷干的非诺贝特颗粒放大1000倍后的扫描电镜照片。图40b是图40a中所制备的非诺贝特粉体水中重分散的放大2000倍后的扫描电镜照片。图41是粒度分布曲线的对比，样品包括实施例1中、对比实例中用MMISM反应器和常规混合方法制备的非诺贝特样品。

图42a和图42b分别是由MMISM反应器制备，和常规混合法制备出来的非诺贝特粉体的DSC曲线。

图43是五种非诺贝特样品的溶出度曲线。样品A、B、C是和图9中样品A、B、C是一样的，样品D是对比实例中用MMISM反应器制备的非诺贝特粉体，样品E是对比实例中采用常规混合方法制备的非诺贝特粉体。

附图详细说明

如图1a所示，分子混合装置100有两种类型，一种是如图1b所示多微通道冲激流混合器，另一种是如图1c所示的超重力控制沉淀反应器。

图1b所说的分子混合装置是多微通道冲击流混合器(MMISM)。

MMISM反应器又被称为多通道微反应器(MCMR)。MMISM反应器100’适宜药物纳米颗粒的制备。反应器100’由两个溶液进口(202，203)，一个内分布器204，一个外分布器205，一个内分布器喷嘴209，一个外分布器喷嘴210组成。外分布器205环绕着内分布器204，外分布器喷嘴环绕着内分布器喷嘴，这样组成了一个多微通道结构。

温度夹套206环绕在外分布器205和内分布器204的周围，调节它们的温度。温度夹套206包括一个冷或热流体的夹套进口207和出口212。

溶液进口202由管道108a(如示意图1a所示)连到了由氮气钢瓶111供压保护的含有药物成分的待沉淀物溶液储罐110a。待沉淀物溶液中可能含有表面活性剂。利用压力将储罐110a中的待沉淀物溶液推到溶液进口202处。溶液进口203由管道108b连到了反溶剂储罐110b，如示意图1a所示，药物不溶于反溶剂。反溶剂可添加至少一种辅料，压力将反溶剂从储罐110b送到溶液进口203。

在图1a中所示，置于管道108a、108b中的流量计109a、109b，用来调节流向如图1b所示的内分布器204和外分布器205的待沉淀物溶液和反溶剂溶液的流量。

内分布器喷嘴209和外分布器喷嘴210使分布器流动界面积变窄，使待沉淀物和反溶剂以较大的流速流过喷嘴，进入到混合区214后两种液体烈碰撞、瞬间混合，使两种溶液微观混合并达到高传质速率，形成了均匀的过饱和溶液，然后纳米药物开始沉淀出来。

在MMISM反应器中，通过氮气驱动探针208定期清除处于内部分布器喷嘴209中心部位上的颗粒，以防喷嘴被阻塞。探针208可以使空心结构也可以是实体结构，每分钟清理1-200次，根据设备类型而定。

氮气驱动探针208由探针控制器201控制，探针控制器201是由一个弹簧和阀门构成的。弹簧装在氮气驱动探针208的顶部，和一个阀门相连。阀门的另一端和储存的高压氮源相连。阀门根据电脑程序按预先设定好的时间间隔控制其开或关。当阀门关闭时压力就降到了正常大气压，使弹簧返回到初始位置。氮气驱动探针208定期清理内部喷嘴209以确保MMISM反应器连续操作。如果氮气驱动探针208是中空结构就可以直接连到阀门，那么就没必要再连弹簧了。

表面活性剂向药物化合物颗粒表面输入了电荷，使得药物颗粒之间产生了静电排斥和空间位阻。药物颗粒之间的静电斥力和空间位阻使得沉淀颗粒之间的团聚情况大大减少。因为在沉淀过程中生成的药物纳米颗粒在沉淀步骤中没有长大和团聚，从而沉淀反应形成了纳米级药物颗粒。而且在沉淀之后药物纳米颗粒也不会显著团聚，从而保持一种粒度分布窄的稳定状态。

在柱形收集室211中，溶剂和反溶剂混合形成的纳米药物混悬液经产物出口106排出，如图1a所示。一个超声波探针安装在柱形收集室211底部，用于打散聚集的颗粒，阻止团聚颗粒的形成。然后混悬液有三个不同的后处理过程。

在图1c中是分子混合反应器-超重力控制沉淀(HGCP)100”.

超重力控制沉淀(HGCP)反应器也可以叫做旋转填充床(RPB)反应器.HGCP100”可用于制备药物纳米颗粒。反应器100”有个带有转轴103的反应室101。转轴103由马达(没画出)驱动旋转。反应器100”还有一个出口106，用于排出101反应室中的纳米药物。

在反应室中填充床102固定在转轴103上。

填充床102大体上是圆柱形的，由结构排列规整的多层金属丝网构成，网孔约5mm，金属丝是不锈钢材料。

反应室101中的温度是通过环绕在它周围的温度夹套104来调节。温度夹套104是由一个流体入口105a和一个流体出口105b组成。

待沉淀物和反溶剂溶液分别通过安装在反应室102上的分布器107a，107b送入反应室，把待沉淀物溶液和反溶剂送至填充床102的内表面102a。

如图1a所示，供应待沉淀物溶液的分布器107a通过管道108a连接到氮气瓶111供压保护的待沉淀物溶液储罐110a。氮气可以推动储罐110a中的待沉淀物溶液进入到分布器107a。反溶剂分布器107b通过管道108b连接到与药物成分不相溶的反溶剂储罐110b，氮气压仍然由氮气瓶111提供。反溶剂中可能含有一种辅料。氮气压可推动储罐110b中的反溶剂到反溶剂分布器107b.

如图1a所示，一对流量计109a，109b分别装在管道108a，108b中，用于调节流向如图1c所示分布器107a，107b的待沉淀物溶液和反溶剂溶液的流量。通过分布器107a、107b分别将待沉淀物溶液和反溶剂溶液注入反应室101中的填料层102内表面102a.随着转轴103的旋转，填料层102也旋转，使待沉淀物溶液和反溶剂溶液径向从填充床内表面102a穿过到填充床外表面102b。当两种溶液混合通过时，纳米级药物化合物颗粒就沉淀出来形成了混悬液。

将待沉淀物溶液和反溶剂溶液注入到填料层102中，转轴和填料层高速旋转产生了以离心力和重力形式存在的高剪切力，于是待沉淀物溶液和反溶剂溶液在高速剪切力作用下被分离成非常小的液滴、线、薄膜，在两种溶液间实现了高传质速率，达到微混合的效果，从而使待沉淀物溶液和反溶剂溶液混合后形成均匀过饱和溶液，药物纳米颗粒在混合溶液中沉淀出来。

作用在填充床102中混合物的离心力大小取决于旋转杆103的旋转速度。旋转杆103的旋转速度越大，作用在溶液上的离心力越大。

悬浮在溶剂和反溶剂混合液中的纳米级颗粒经过产物出口106从反应室101中排出。然后，所得混悬液会经过三种沉淀后处理。

图2是不同沉淀后处理路线流程图。在图1中旋转填充床反应器100中形成了纳米药物颗粒混悬液后，就可采用此沉淀后处理流程图进行处理。

在图2中，从待沉淀物溶液储罐110a流出的待沉淀物溶液和从反溶剂储罐110b流出的反溶剂分别注入到了图1所示的旋转填充床反应器100。在分子混合器100中得到了药物纳米颗粒的混悬液，通过三种(8a，8b，8c)沉淀后处理方案中的一种进行处理。

在沉淀后处理路线8a中，从旋转填料层反应器100得到的药物纳米颗粒的混悬液立即进入喷雾干燥步骤，喷雾干燥器200的进口和分子混合反应器100的出口相连，如图3所示。在沉淀后处理路线8a中，药物纳米颗粒混悬液在分子混合器100中的停留时间减少到最短，以防止药物颗粒长大和团聚。在沉淀后处理步骤8a中不需要老化步骤。

待沉淀物溶液、反溶剂溶液中或者两者均有的辅料与药物纳米颗粒的混合物在干燥器200中干燥时形成了药物纳米颗粒粉体12。12可能是由药物颗粒纳米分散在辅料间形成的微米级骨架颗粒。药物纳米粉体可经过制剂步骤14制成口服制剂16，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂等。在制剂步骤14中用于制成口服制剂16所添加的辅料有润滑剂、填充剂。

沉淀后处理方案8a可用于制备无定形、半结晶形、和结晶形药物颗粒。

在沉淀后处理步骤8b中，分子混合器中沉淀后得到无定形、半结晶形药物，采用老化步骤18以得到结晶形药物颗粒。经老化步骤后得到的药物颗粒大小是纳米级的，这就表明老化步骤并没有显著增加沉淀药物颗粒的粒径。

经老化步骤18之后，采取分离步骤20将药物纳米颗粒从混悬液中分离出来。分离步骤20可以是离心过程也可以是过滤过程。药物纳米颗粒分离出来之后，进行洗涤步骤22，得到的药物纳米颗粒几乎没有沉淀制备时所用的溶剂及可能存在于溶剂或反溶剂中的杂质。

重分散步骤24中，将得到的药物纳米颗粒分散到可能添加辅料的重分散溶剂中，采用搅拌或是超声的手段使药物纳米颗粒和所溶解的辅料进行充分的混合，得到了药物纳米颗粒重分散的混悬液。

药物纳米颗粒和辅料经重分散步骤24后得到的混悬液进入干燥步骤26，干燥器的类型可以是喷雾干燥器、喷雾造粒器、喷雾包衣器或是冷冻干燥器。在此步骤中，除去混悬液中液体介质后得到的纳米药物粉体12。药物纳米粉体是由药物纳米颗粒纳米分散在骨架颗粒中得到。所加辅料形成颗粒骨架，或包覆药物纳米颗粒。药物纳米颗粒12在制剂步骤14中制成口服制剂16。

沉淀后处理方案8b可用于将具有无定形、半结晶形药物纳米颗粒转变为结晶形颗粒。

沉淀后处理方案8c，除了没有老化步骤，和方案8b非常相似。

图3是图2中沉淀后处理方案8a中所用流程单元示意图。图3中，待沉淀物溶液从待沉淀物溶液储罐110a中引出，经管道108a到分子混合器110中。反溶剂从反溶剂储罐110b引出，经管道108b到分子混合器100。在分子混合器100中得到药物纳米颗粒混悬液后立即进入到了喷雾干燥器200中。

干燥后的药物纳米颗粒送入高剪切造粒机300或是流化床处理器400中，形成药物纳米粉体的干颗粒。

得到干颗粒后，和片剂辅料502，和或润滑剂504在混合器500中混合，然后送入压片机600中制成片剂。制成片剂后，送入包衣机700中，用包衣液储罐800输送过来的包衣液进行包衣。最后得到可口服的药片。

具体实施例

以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。实施例仅是对本发明的一种说明，而不构成对本发明的限制。

化学药品列表

非诺贝特：中国浙江海翔药业有限公司

洛匹那韦：中国厦门迈克实验室

头孢呋辛酯(结晶形)：中国华北制药集团

环孢菌素：福建科瑞药业有限公司

比卡鲁胺：美国特拉华州阿斯利康制药

左旋多巴：美国加利福尼亚Impax实验室

水飞蓟宾：中国辽宁盘锦绿色生物发展有限公司

羟丙甲基纤维素(HPMC)：日本东京信越化学

十二烷基硫酸钠(SLS)：美国密苏里州的圣路易斯Sigma Aldrich

乳糖：荷兰Friesland食品公司

乙醇：美国新泽西州默克公司

甲醇和异丙醇：美国俄亥俄州Tedia

二甲基亚砜：美国宾夕法尼亚Fisher

氨溶液(25％)和盐酸(37％)：荷兰DMV

微晶纤维素：美国纽约JRS Pharma

硬脂富马酸钠：新加坡kemimac(s)Pte Ltd

交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮：德国BASF

实施例1---非诺贝特纳米颗粒的制备

此例中非诺贝特纳米颗粒是由本发明所述工艺以及如图2中8a所示的沉淀后处理工艺制备的，包括从沉淀剂溶液中沉淀出非诺贝特纳米颗粒和喷雾干燥非诺贝特纳米颗粒的过程。

在药物沉淀过程中，含有非诺贝特的溶液和反溶剂在微混合环境形成非诺贝特纳米颗粒与辅料的混悬液。

待沉淀物溶液是在40℃的条件下由20g非诺贝特和0.5g十二烷基硫酸钠(SLS)在200毫升乙醇中溶解制成。溶液温度保持在35℃。

反溶剂溶液是在25℃的条件下由76g乳糖和2g羟丙甲基纤维素(HPMC)-E3，1.5gSLS溶解在2000毫升水中制成。溶液的温度维持在4℃。

将待沉淀物溶液和反溶剂溶液分别从液体进口107a，107b输入到HGCP反应器100”中，如图1c所示。HGCP在室温(即20℃-23.5℃)和正常大气压条件下进行反应。待沉淀物溶液和反溶剂的体积比是1∶10。

HGCP反应器100”的电机的频率设定为20赫兹，以保证填充床102的旋转速度达到2500rpm。

沉淀步骤之后，得到的非诺贝特纳米颗粒和辅料的混悬液从HGCP反应器的出口106排出，并立即进行喷干。在干燥过程中使用了如图2所示的从瑞士BüCHI微型干燥器200(B-290)。喷雾干燥的条件设定如下：0.7mm的喷嘴，干燥气体的进口温度为150℃，雾化速率600L/hr，吸气器设为100％，蠕动泵10ml/min.

非诺贝特和辅料混合喷雾干燥得到的混合物以粉体的形式从喷雾干燥器200中收集。非诺贝特纳米颗粒在喷雾干燥前后的收率分别是100％和90-100％。非诺贝特纳米颗粒和辅料混合喷雾干燥前后用FESEM，DLS，DSC手段进行了表征，并根据美国药典进行了溶出度装置2(桨法)分析。

场发射扫描电镜

样品用双面导电胶带固定在铝制样品台上，50mA喷金50s。用扫描电镜在10kv观察到颗粒的大小和形态。

图4a、4b分别是沉淀的非诺贝特纳米颗粒放大15000和45000倍的扫描电镜照片。从图中可以看到非诺贝特颗粒是纳米级的。

图5a是非诺贝特纳米粒喷干粉体放大2000倍的扫描电镜照片。图5b是图5a中所用非诺贝特喷干粉体水中重分散放大60000倍后的扫描电镜照片。

从图5a中可以看到非诺贝特和辅料喷干后形成的微米级骨架颗粒。从图5b中显示非诺贝特颗粒纳米分散在骨架颗粒中。

图6是微米级非诺贝特颗粒放大2500倍后的照片，不是根据本发明所述工艺制备的。图6中所用的非诺贝特颗粒是一种市售的微米级的非诺贝特。一般来说可以通过球磨得到。

DLS粒度分析

两种样品用Horiba LB-550的DLS粒度分析仪进行粒度分析。

样品A是一份沉淀的含辅料的非诺贝特纳米颗粒混悬液。样品B是非诺贝特纳米喷干粉体的重分散体。

样品A：0.2ml混悬液用2ml水进行稀释，然后将稀释样品放入测量池中进行DLS测试。样品B：50mg非诺贝特纳米喷干粉体，加10ml去离子水然后超声1分钟，然后进行DLS粒度分析测试。分析结果如图7和表1所示。

图7是DLS粒度分析仪分析测试得到的粒度分布曲线。Y轴代表的是体积分数，X轴代表的是粒径(μm)。从图7中可以看出样品B中的非诺贝特纳米颗粒的粒径要比样品A中非诺贝特纳米颗粒的粒径大。

表1

样品名称	平均粒径(um)	D10(um)	D50(um)	D90(um)
					A	0.1718	0.1001	0.1630	0.2549
B	0.4021	0.1757	0.2701	0.4581

从表1中可以看出样品A中的非诺贝特纳米颗粒的粒径要比样品B中的非诺贝特纳米颗粒的粒径小。从图7和表1可以推断出辅料有效的形成了包覆或是包裹非诺贝特纳米颗粒的骨架颗粒。虽然缺乏理论支持，可以认为喷雾干燥形成骨架的同时也包裹了纳米粒子。样品B粒径增大可能是由于在干燥过程中有些非诺贝特纳米颗粒融合或是团聚到了一起。

差示扫描量热法DSC

将5mg喷干粉体放置于铝制样品盘，用DSC进行分析，升温速率是10℃/min，从30℃升到120℃。在升温过程中为防止非诺贝特药物被氧化，以60ml/min的速率输入干燥的氮气加以保护。

测试结果如图8a、8b、8c所示。图8a是市售的微米级非诺贝特原料的DSC曲线，可能研磨制得。图8b所示是非诺贝特纳米喷干粉体的DSC曲线。在制备非诺贝特纳米粉体时，在待沉淀物溶液和反溶剂里添加的辅料的类型和用量列在表2辅料栏中。图8c是图8a中所用的微米级非诺贝特颗粒和辅料在水中混合后喷干的非诺贝特粉体的DSC曲线。在喷雾干燥之前要将非诺贝特颗粒和辅料均匀混合2分钟。所用辅料的种类在表2中辅料栏列出。喷雾干燥的条件是：进口温度：150℃，氮气流速：40mm，泵速：30％。吸气器：100％。

表2：

溶出特性分析：

对以上进行过DSC分析的样品进行了溶出特性分析。

每一份样品含145mg非诺贝特，按美国药典制备的模拟胃液1000ml(不含酶，pH1.2)，添加0.3％的SLS作为溶出介质。溶液的温度保持在和人体胃部温度接近的37℃左右(+/-0.5℃)。根据美国药典设定溶出仪搅拌桨的转速为50rpm。在特定的时间如2.5min，5min，10min，15min，20min，30min，45min，和60min，取5ml溶出介质用孔径为0.22μm的注射器式过滤器进行过滤。和标准值进行对比，测出非诺贝特颗粒在溶出介质中的含量。标准值是由日本岛津公司的高效液相色谱议测得。

溶出度测试结果如图9所示，图中曲线表示的是非诺贝特颗粒在溶出介质中溶解的百分比随时间的变化。样品A中的非诺贝特纳米颗粒是根据本发明所述实施例制备。样品B是通过微米级的非诺贝特颗粒和辅料在水中混合后经喷雾干燥得到。样品C是微米级的非诺贝特颗粒。

从图9中的溶出度曲线可以看出纳米非诺贝特颗粒要比微米级的非诺贝特颗粒的溶出性能好。根据公开实施例制备的纳米分散的非诺贝特颗粒在区分性的溶出介质中，溶出度和溶出速度都高于微米级的非诺贝特粉体。因此，采用本发明所述的实施例方法制备纳米非诺贝特粉体的工艺适用于制备口服制剂，可以得到被病人吸收较多、吸收速率较快的非诺贝特药物。

实施例2：洛匹那韦纳米颗粒的制备

此例中洛匹那韦纳米颗粒是由本发明所述工艺以及图2中8a所示的沉淀后处理工艺制备的，其中还包括从待沉淀物溶液中沉淀出洛匹那韦纳米颗粒和喷干洛匹那韦米颗粒的过程。

在沉淀步骤中，含有洛匹那韦的溶液和反溶剂在高剪切和超重力的条件下混合，形成了洛匹那韦和辅料的混悬液。

待沉淀物溶液是在40℃条件下，将20g洛匹那韦和0.5SLS溶解在200ml乙醇中制成。然后将溶液冷却并维持在20℃。

反溶剂溶液是在25℃条件下，将76g乳糖、2g羟基丙基甲基纤维素(HPMC)-E3和1.5g的SLS溶解在2000ml的水中制成。然后溶液温度保持在4℃。

将待沉淀物溶液和反溶剂溶液分别从图1c中溶液进口107a、107b输送到HGCP反应器100”中，在超重力条件下混合。HGCP压力条件是一个大气压，操作温度为室温(即20℃-23℃)，待沉淀物溶液和反溶剂的体积比为1∶10。

HGCP反应器电机的频率为20Hz，以保证填充床102的转速为2500rpm。

沉淀析出后，洛匹那韦和辅料的混悬液从HGCP反应器106出口排出，立即用BüCHI喷雾干燥器200(B-290)进行了喷雾干燥。喷雾干燥的条件设定如下：喷嘴口径0.7mm，干燥气的进口温度150℃，氮气速率600L/hr，进料速度10ml/min。

洛匹那韦纳米颗粒和辅料混合溶液经喷雾干燥后在喷雾干燥器200中的收集室中以粉体的形式收集。洛匹那韦纳米颗粒在喷雾干燥前后的收率分别是100％和90％～100％。

分别采用扫描电镜，DLS，DSC，XRD，HPLC对洛匹那韦和辅料混合的混悬液在喷雾干燥前后得到的粉体进行了分析。HPLC法分析溶解度和溶出性能。

场发射扫描电镜

将样品用双面导电胶固定在铝制样品台上，50mA喷金50s。用扫描电镜在10kv电压下可以观察到样品颗粒的大小和形态。

图10a、图10b是微米级的洛匹那韦晶体颗粒放大5000和20000倍的扫描电镜照片，不是根据非本发明所述实施例制备的。这些是市售研磨的洛匹那韦粉体。图10c和图10d是微米级的无定型洛匹那韦颗粒放大1000和5000倍后的照片，不是根据非本发明所述实施例制备的，是洛匹那韦分散在乙醇中喷干得到。

图11a和图11b分别是沉淀后的洛匹那韦纳米颗粒放大20000和40000倍后的扫描电镜照片。从照片上可以看出洛匹那韦颗粒是纳米级的。

图12a和图12b是喷干的洛匹那韦纳米颗粒放大1000和5000倍后的扫描电镜照片。从图中可以看出洛匹那韦纳米颗粒经喷干后在骨架颗粒中分散情况非常好。

图13a和图13b分别是图12a图12b中喷干颗粒重分散在水中的扫描电镜照片。图13a是颗粒放大20000倍后的照片。图13b是颗粒放大40000倍后的照片。从图13b可以看出纳米级的洛匹那韦颗粒再分散在水中也几乎没有团聚或结块现象。这是形成骨架的辅料的作用，虽然没有理论依据。包围在洛匹那韦颗粒周围的骨架辅料阻止了洛匹那韦纳米颗粒的团聚或结块。

DLS粒度分析：

分别用DLS粒度分析仪分析了两种样品。样品A是洛匹那韦颗粒和辅料混合经沉淀步骤得到的样品。样品B是洛匹那韦喷干颗粒重分散样品。

样品A曲线是0.2ml的混悬液用2ml的水稀释10倍后进行DLS粒度分析得到的。样品B是50mg分散在10ml去离子水中超声处理1min后进行进行DLS分析的曲线。分析的结果如图14和表3所示。

图14中所示DLS粒度分布曲线分别是由沉淀的洛匹那韦颗粒即样品A和喷干粉重分散在水中得到的样品B的DLS曲线。Y轴代表体积分数，X轴代表粒径。从图14中的曲线可以看出样品B中洛匹那韦颗粒的粒径要比样品A中洛匹那韦颗粒的粒径大。

表3

从表3可以看出，样品B中洛匹那韦颗粒的粒径和样品A相比差别不是很大。图14和表3表明辅料以微米级骨架颗粒的形式存在，将洛匹那韦颗粒包覆或包裹，使洛匹那韦颗粒几乎单个分散在复合颗粒内。可以认为喷雾干燥形成骨架的同时，包裹纳米分散的洛匹那韦纳米颗粒，最终形成骨架颗粒，虽然没有理论依据。喷雾干燥既去除了溶剂，又阻止了颗粒长大。

DSC分析

将喷干的5mg粉末样品放入铝盘中做DSC分析温度范围为30℃-150℃，加热速率为10℃/min。以60ml/min的速率通入干燥的氮气，用来提供惰性环境来抑制药物在加热过程中的氧化。

测试结果如图15a，15b和15c。图15a是市售的微米级结晶型洛匹那韦，图15b是喷干的微米级无定形洛匹那韦，图15c是喷干洛匹那韦纳米粉体，表明此粉体是无定形。

X射线衍射分析(XRD)

对在此例中洛匹那韦纳米颗粒的结晶度进行了XRD测试，使用CuKα辐射，扫描范围5°-40°，扫描速度0.1°/s。

图15d是洛匹那韦颗粒的XRD图谱，可以看出颗粒是无定形的。

溶解度测试

共五个测试样品，每个试样都是由37.5mg粉末溶于250ml水中，在室温(20-23.5℃)下以500rpm的速度磁力搅拌1h，在确定的时间间隔下，即2.5min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，分别取出5ml溶液并用0.22μm的滤膜过滤以去除未溶解的洛匹那韦颗粒，再进行高效液相色谱的测试。

图16为五个样品的溶解度曲线，样品A是根据实施例3制备的洛匹那韦粉末，所用辅料如表4所示。样品B是微米级无定形洛匹那韦与表4中所示的辅料的物理混合物。样品C为微米级无定形洛匹那韦，它是将2.5g粉末溶解于50ml乙醇中并用0.45μm的滤膜过滤，然后喷雾干燥得到的，其操作条件为：喷嘴直径0.7mm、喷雾温度100℃、氮气流量35mm、吸出器100％，泵速率25％，所得干粉如前所述进行溶解度测试。样品D是微米级结晶型洛匹那韦与表4中所示的辅料的物理混合物。样品E是市售的微米级结晶型洛匹那韦。

表4

图16表明在水中无定形的样品与结晶型的样品相比，具有更高的溶解度。对于一些水难溶的药物，使固体制剂中的药物以无定形的形式存在，可帮助提高药物在病人体内的生物利用度。利用本发明所述工艺制成的洛匹那韦纳米颗粒(样品A)中药物以无定形态形式存在。样品A和样品B的溶解度测试结果表明溶解度与颗粒的大小无关，这就意味着溶解度只与药物的多晶态形式有关(图16)。颗粒大小不会影响药物的溶解度，但会影响溶解速率从而影响在病人体内的生物利用度(图17)。

溶出度分析

本测试中用来分析其内在溶出性质的两个样品与溶解度测试中的样品A和样品B是一样的。

将40mg洛匹那韦颗粒加入900ml去离子水中作为溶出介质，溶液的温度保持在37℃(±0.5℃)，美国药典桨法规定溶出装置的速度设置为75rpm，在确定的时间间隔下，即2.5min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，分别取出5ml溶液并利用0.22μm的滤膜过滤。在溶解溶质中洛匹那韦的浓度是通过原料量与使用高效液相色谱法(HPLC)得到的标准值相比较来计算的。

测试的结果如图17所示，表示洛匹那韦溶解在溶出介质中的百分率随时间的变化曲线。从图17和图16可以看出虽然样品A和样品B由于都是无定形态而具有相同的溶解度，但在测试时间条件下样品A的溶出速率和程度比样品B高很多。因此，无定形纳米洛匹那韦粉体样品与常见的无定形微米级粉体样品相比具有增强溶出效果的优势。

实施例3-头孢呋辛酯(CFA)的制备

此例中CFA纳米颗粒是由本发明所述工艺以及如图2中8a所示的沉淀后处理工艺制备的，其中还包括从待沉淀物溶液中沉淀出CFA纳米颗粒，然后通过喷雾干燥制备得到的CFA纳米颗粒。

沉淀步骤中，在高剪切力和超重力条件下，CFA溶液与反溶剂溶液混合得到含有辅料的头孢呋辛酯混悬液。

称取CFA原料药20g、0.5g十二烷基硫酸钠(SLS)在40℃下溶解于100ml乙醇/丙酮(配比为1∶3)中，制得头孢呋辛酯溶液，其中温度逐渐冷却并保持在20℃左右。

称取76g乳糖、4g羟丙基甲基纤维素(HPMC)-E3以及1.5gSLS在25℃下溶解于1000ml水中，制得反溶剂溶液，温度保持在4℃左右。

将沉淀剂溶液和反溶剂溶液分别引入如图1c所示的超重力控制反应器(HGCP)100”的液体入口107a和107b中，HGCP操作温度是室温(20℃-23.5℃)，待沉淀物溶液与反溶剂的体积比为1∶10。

HGCP反应器100”(或HGCP反应器)的电机频率设置为20Hz，填充床102的转速大约为2500rpm。

沉淀后，添加了辅料的CFA混悬液从HGCP反应器的出口106中排出，并立即使用Büchi^TM小型喷雾干燥机200(B-290)进行喷雾干燥。其干燥条件设置如下：0.7mm喷嘴；干燥气体的入口温度为150℃，氮气速率为600L/hr；吸气器设置100％；蠕动泵速率为10ml/min。

含辅料的CFA喷干粉末自喷雾干燥机200的收集器中取出，干燥前后其収率分别为100％和90-100％。

利用扫描电镜和DLS粒度分析，表征了含辅料的CFA纳米颗粒在喷雾干燥前后的性质。

扫描电镜

将被测试的样品固定在双面导电胶并置于铝质试样台上，50mA下喷金50秒。颗粒的大小与形态可以通过场发射扫描电子显微镜在10KV下观察。

图18a是结晶形的CFA，放大5000倍观察到的电镜照片，非本发明所述工艺制得的。

图18b是由本发明所述工艺制得的喷干的CFA纳米颗粒粉末，放大5000倍观察到的电镜照片。

图19a和19b是沉淀后得到的CFA纳米颗粒混悬液，分别放大5000和3000倍观察到的电镜照片，从照片中可以看出头孢呋辛酯是纳米级。

图20a和20b是CFA纳米喷干粉体重分散于水中的电镜照片。其中，图20a是放大5000倍、图20b是放大10000倍后的电镜照片，从中可以看出水中CFA是单分散的，其纳米颗粒大体上是被辅料形成的骨架颗粒彼此分开的。

DLS粒度分析

利用DLS粒度分析测试两个样品，样品A是沉淀后得到的含辅料的CFA纳米颗粒混悬液，样品B是由喷干CFA纳米颗粒重分散得到的样品。

样品A是取0.2ml的混悬液并用2ml水稀释10倍，再用DLS进行测试。样品B是取50mg喷干粉末，分散于10ml去离子水中并超声一分钟再进行DLS测试，其分析结果如图21及表6所示。

图21是由DLS粒度分析得到的粒度分布图，Y-轴为CFA纳米颗粒对应X-轴粒径(μm)的体积百分数。从图中可以看出样品B中CFA纳米颗粒的粒径比样品A的小。

表5

由表5可以看到样品A中CFA的粒径比样品B大，原因可能是样品A在进行DLS测试中还含有溶剂，而无定形态药物不稳定，有团聚和长大的趋势，因而导致粒径的增大。另一方面，样品B为立即喷干得到的粉末，溶剂挥发快使颗粒保持原本的粒径大小。

实施例4-环孢素的制备

此例中环孢素纳米颗粒是由本发明所述工艺以及如图2中8a所示的沉淀后处理工艺制备的，其中还包括从待沉淀物溶液中沉淀出环孢素纳米颗粒，喷雾干燥环孢素纳米颗粒的过程。

沉淀步骤中，在高剪切力和超重力条件下，环孢素溶液与反溶剂混合得到含有辅料的环孢素混悬液。

待沉淀物溶液是称取环孢素原料药20g、0.5g十二烷基硫酸钠(SLS)在40℃下溶解于100ml乙醇中制得，然后溶液逐渐冷却并保持在20℃左右。

反溶剂溶液是称取76g乳糖、4g羟丙基甲基纤维素(HPMC)-E3以及1.5gSLS在25℃下溶解于1000ml水中制得，其中温度保持在4℃左右。

将待沉淀物溶液和反溶剂溶液分别引入如图1c所示的超重力控制反应器(HGCP)100”的液体入口107a和107b中，HGCP需在室温(20℃至23.5℃)下使用，待沉淀物与反溶剂的体积比为1∶10。

HGCP反应器100”(或HGCP反应器)电机的频率设置为20Hz，填充床102的转速大约为2500rpm。

沉淀后，添加了辅料的环孢素的混悬液从HGCP反应器的出口106排出，并立即使用Büchi^TM小型喷雾干燥机200(B-290)进行喷雾干燥。其干燥条件设置如下：0.7mm喷嘴；干燥气体的入口温度为150℃，雾化速率为600L/hr；吸气器设置100％；蠕动泵速率为10ml/min。

含辅料的环孢素粉末自喷雾干燥机200的收集器中取出，喷干前后收率分别为100％和90-100％。

利用扫描电镜和DLS粒度分析，分别对添加辅料的环孢素纳米颗粒在喷干前后进行了表征。

扫描电镜

将被测试的样品涂在双面导电胶上并置于铝质试样台上，50mA下喷金50秒。颗粒的大小与形态可以通过场发射扫描电子显微镜在10KV下观察。

图22a是结晶形环孢素放大2000倍观察到的电镜照片，非本发明所述工艺制得。

图22b是由本发明所述工艺制得的喷干的环孢素纳米粉末，放大3000倍观察到的电镜照片。

图23a和23b是环孢素纳米喷干粉水中重分散后得到的电镜照片。其中，图23a是放大20000倍、图23b是放大40000倍后观察到的，从中可以看出再分散于水中的环孢素是离散的，颗粒大体上是被辅料形成的骨架颗粒彼此分散开的。

DLS粒度分析

利用DLS粒度分析测试两个样品，样品A是在沉淀后得到的含辅料的环孢素纳米颗粒混悬液，样品B是喷干环孢素纳米颗粒的重分散样品。

样品A是取0.2ml的混悬液并用2ml的去离子水稀释10倍再用DLS对稀释后样品进行测试。样品B是取50mg的喷干粉末，分散到10ml去离子水中并超声一分钟，再进行DLS测试，其分析结果如图24及表6所示。

图24是由DLS粒度分析得到的粒度分布图，Y-轴为环孢素纳米颗粒对应于X-轴粒径(μm)的体积百分数。从图中可以看出样品B中环孢素纳米颗粒的粒径比样品A的大。

表6

由表6可以看到样品A中环孢素的粒径比样品B小，这种颗粒大小的增长是由于无定形纳米颗粒的极不稳定性，其大的表面积和高的表面能导致颗粒团聚。

实施例5-比卡鲁胺纳米粒子的制备

此例中比卡鲁胺纳米颗粒是由本发明所述工艺以及如图2中8c所示的沉淀后处理工艺制备的，包括从待沉淀物溶液中沉淀出比卡鲁胺纳米颗粒，过滤和喷干分离的比卡鲁胺纳米颗粒的过程。

沉淀步骤中，在高剪切力和超重力条件下，比卡鲁胺溶液与反溶剂混合得到含有辅料的比卡鲁胺混悬液。

称取比卡鲁胺原料药20g，在室温下溶解于200mlDMSO中(室温大概在20℃-23.5℃之间)，制得比卡鲁胺溶液。

称取30g泊洛沙姆F127在25℃下溶解于3000ml去离子水中，制得反溶剂溶液。

将待沉淀物溶液和反溶剂溶液分别引入如图1c所示的超重力控制反应器(HGCP)100”的液体入口107a和107b中，HGCP需在室温也就是20℃至23.5℃左右下使用。沉淀剂与反溶剂的体积比为1∶15。

HGCP反应器100”(或HGCP反应器)电机的频率设置为15Hz，填充床102的转速大约为2000rpm。

沉淀后，添加了辅料的比卡鲁胺混悬液从HGCP反应器的出口106排出，恒压过滤并用纯水洗涤。然后将滤饼在均质条件下再分散于400ml 5％(w/V)的乳糖水溶液中，再使用Büchi^TM小型喷雾干燥机200(B-290)进行喷雾干燥以得到纳米分散的比卡鲁胺粉末。其干燥条件设置如下：1.5mm喷嘴；干燥气体的入口温度为150℃，雾化速率为600L/hr；吸气器设置100％；蠕动泵速率为10ml/min。

利用扫描电镜和DLS粒度分析，对添加辅料的比卡鲁胺纳米颗粒在喷雾干燥前后进行表征。

扫描电镜

将2mg干燥粉末样品涂在双面导电胶上并置于铝质试样台上，50mA下喷金50秒，混悬液则滴于铜网上，干燥后喷金。颗粒的大小与形态可以通过场发射扫描电子显微镜在10KV下观察。

图25a和25b为结晶形比卡鲁胺颗粒，分别放大40倍和300倍后得到的电镜照片，非本发明所述工艺条件下制备。

图26a和26b是由本发明所述方法喷干比卡鲁胺纳米粉末，在分别放大2000倍和10000倍后得到的电镜照片，从图中可以看出比卡鲁胺纳米颗粒以及辅料在喷雾干燥后形成球形的骨架颗粒。

图27a和27b是比卡鲁胺纳米颗粒粉末放大5000和20000倍得到的电镜照片。图26a与26b是图27中的喷干粉重分散于水中的电镜照片。比卡鲁胺纳米粒从骨架颗粒中分离并悬浮于水溶液中。

DLS粒度分析

利用DLS粒度分析测试两个样品，样品A是在沉淀后得到的含辅料的比卡鲁胺纳米颗粒混悬液，样品B是喷干比卡鲁胺纳米颗粒的重分散样品。

对于样品A，取0.2ml的混悬液并用2ml的去离子水稀释10倍，并利用DLS对稀释后样品进行测试，对于样品B，取50mg的干燥的粉末，分散到10ml去离子水中并超声一分钟，再进行DLS测试，其分析结果见表7。

表7

表7为在此实验中获得的比卡鲁胺纳米颗粒的粒径结果。

实施例6-左旋多巴纳米颗粒的制备

此例中左旋多巴纳米颗粒是由已有工艺以及如图2中8c所示的沉淀后处理工艺制备的，包括左旋多巴纳米颗粒的沉淀，离心混悬液并喷干分离出来的纳米颗粒的过程。

沉淀步骤中，在高剪切力和超重力条件下，左旋多巴溶液与反溶剂混合得到含有辅料的左旋多巴混悬液。

称取左旋多巴原料药10g，溶解在50ml甲醇与5ml，37％的浓盐酸的混合溶剂中，在室温的条件下(室温指20到23.5℃)制得左旋多巴溶液。称取4.5ml、25％的氨水溶液在室温的条件下溶解在300ml的异丙醇中(室温指20到23.5℃)，制得反溶剂溶液。

将沉淀剂溶液和反溶剂溶液分别引入如图1c所示的超重力控制反应器(HGCP)100”的液体入口107a和107b中，HGCP需在室温也就是20℃至23.5℃左右下使用。待沉淀溶液与反溶剂的体积比为1∶10。HGCP反应器100”(或HGCP反应器)电机的频率设置为15Hz，填充床102的转速大约为2000rpm。

沉淀后，含辅料的左旋多巴混悬液从HGCP反应器的出口106排出，离心分离并用甲醇洗涤，重复离心洗涤两次。然后将滤饼再分散于200ml的甲醇中形成样品“Levo-1”。另一个样品“Levo-2”，是将11g的聚乙烯吡咯酮加入乙醇中，并超声处理两分钟得到的。聚乙烯吡咯酮作为对纳米颗粒包囊化和延迟纳米药物溶出的一种聚合物。利用Büchi^TM小型喷雾干燥机(B-290)喷干混悬液来获得纳米分散的左旋多巴粉末。

其干燥条件设置如下：0.7mm喷嘴；干燥气体的入口温度为120℃，雾化速率为600L/hr；吸气器设置100％；蠕动泵速率为10ml/min。

利用扫描电镜和DLS粒度分析，对含辅料的左旋多巴纳米颗粒在喷雾干燥前后进行表征。

扫描电镜

将2mg干燥粉末样品固定在双面导电胶上并置于铝质试样台上，50mA下喷金50秒，而将混悬液滴于铜网上干燥后喷金，颗粒的大小与形态可以通过场发射扫描电子显微镜在10KV下观察。

图28a和28b为结晶形左旋多巴颗粒，分别放大100倍和1000后得到的电镜照片，非本发明所述工艺条件下制备。

图29为沉淀后混悬液中的左旋多巴纳米颗粒放大40000倍的电镜照片，“Levo-1”和“Levo-2”的这个结果是相同的。

图30a和30b是根据本发明所述工艺制得的左旋多巴纳米颗粒喷干粉末分别放大40000倍和2000倍得到的电镜照片，在图30b中左旋多巴的纳米颗粒(Levo-2)分散在不规则的聚乙烯吡啶酮骨架中。从图30a中可以看出，纳米级的左旋多巴颗粒(Levo-1)聚集在一起，并且不能像具有辅料的母体颗粒(Levo-2)一样再分散。因此，辅料在骨架颗粒中起到使药物颗粒纳米分散的作用。

图31a和31b是图30a与30b中的左旋多巴纳米颗粒再分散于甲醇中，并分别放大20000倍和30000倍得到的电镜照片。当重分散在甲醇中时，左旋多巴纳米颗粒与母体颗粒分离开来，并悬浮于甲醇溶液中。

DLS粒径分析

三个样品均采用DLS粒径分析测试。第一个样品(样品A)是沉淀的左旋多巴纳米颗粒的混悬液。第二个样品(样品B)是含聚乙烯吡咯酮的左旋多巴纳米喷干粉末的重分散样品(甲醇)。第三个样品(样品C)是喷干纯的左旋多巴纳米粒子的重分散样品(甲醇)。

对于样品A，取0.2ml的混悬液并用2ml的甲醇稀释10倍，并利用DLS对稀释后样品进行测试，对于样品B和C，取50mg的喷干粉末，分散到10ml甲醇中并超声一分钟，重分散后的颗粒用甲醇稀释2倍，然后用DLS进行测试。这项分析的结果见图32a和32b以及下面的表8。

图32a和图32b是样品的粒度分布图。

表8

图32b和表8说明在此实验中得到的左旋多巴纳米颗粒的粒径。

实施例7-水飞蓟宾纳米粒的制备

此例中水飞蓟宾纳米颗粒是由本发明所述工艺以及如图2中8a所示的沉淀后处理工艺制备的，包括将水飞蓟宾纳米颗粒从待沉淀物溶液中沉淀出来，然后喷雾干燥形成水飞蓟宾纳米颗粒的过程。

沉淀步骤中，含水飞蓟宾的溶液在微混合条件下与反溶剂溶液相混合以形成含有辅料的水飞蓟宾纳米颗粒混悬液。

称取水飞蓟宾原料药10g，25℃下溶解在500ml丙酮溶液中，制得水飞蓟宾溶液，然后冷却并保持在3℃左右。

称取50g PVP、0.2g SLS，25℃下溶解在5000ml水溶液中，制得反溶剂溶液，溶液温度保持在3℃左右。

将待沉淀物溶液和反溶剂溶液分别引入如图1b所示的MMISM反应器100’的液体入口202和203中，在反应器内发生沉淀反应。沉淀过程在室温也就是20℃至23.5℃左右下进行。待沉淀物溶液与反溶剂的体积比为1∶10。待沉降物溶液的流速设定在100ml/min。

沉淀后，含辅料的水飞蓟宾纳米颗粒混悬液从MMTSM反应器的出口106排出，并立即用Büchi^TM小型喷雾干燥机200(B-290)进行喷雾干燥。其干燥条件设置如下：0.7mm喷嘴；干燥气体的入口温度是140℃；雾化速率是600L/hr；吸气器设定在100％；蠕动泵速率设定在20ml/min。

含辅料的水飞蓟宾喷干粉末自喷雾干燥机200的收集器中取出，喷干前后其收率分别为100％和90-100％。

利用扫描电镜分析，对含辅料的水飞蓟宾纳米颗粒在喷雾干燥前后进行表征。

扫描电镜

将被测试的样品固定在双面导电胶上并置于铝质试样台上，50mA下喷金50秒。颗粒的大小与形态可以通过场发射扫描电子显微镜在10KV下观察。

图33a是微米级水飞蓟宾，非本发明工艺制得的，放大5000倍观察到的电镜照片。

图33b是由本发明工艺制得的喷雾干燥后的水飞蓟宾纳米颗粒粉末，放大5000倍观察到的电镜照片。

图33c是沉淀后的混悬液水飞蓟宾纳米颗粒放大20000倍观察到的电镜照片。从图片中可以看出水飞蓟宾颗粒属于纳米尺度范围，平均粒径约为70nm。

图33d是喷干的水飞蓟宾纳米颗粒再分散于水中的电镜照片。图33d是放大20000倍后观察到的。从中可以看出再分散于水中后，水飞蓟宾是分散的，颗粒大体上被辅料彼此分开。

溶出度分析

共考察三个样品的溶出性能。

对于每个样品，按照美国药典将0.3％SLS作为溶解介质，将40mg水飞蓟宾颗粒添加到900ml无酶(pH＝1.2)的模拟胃液中。溶液的温度保持在37℃(±0.5℃)以模仿胃部的条件。按美国药典中溶解装置2(浆法)速率设置为50rpm，在确定的时间间隔下，即2.5min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min，分别取出5ml溶液并利用0.22μm的滤膜过滤。在溶出介质中水飞蓟宾的浓度是通过高效液相色谱法(HPLC)得到的标准值相比较来计算的。

测试结果如图34所示，水飞蓟宾在溶出介质中的溶解百分数-时间曲线。样品A是根据本发明所述工艺制成的水飞蓟宾颗粒。样品B是微米级的水飞蓟宾颗粒与辅料水中物理混合后喷干的样品。样品C指的是微米级的水飞蓟宾。

从图34可以看出，相比微米颗粒，水飞蓟滨纳米颗粒在溶出实验中有很大优势。在这种区别性的介质中，与微米级水飞蓟宾粉末样品相比，利用本发明所述工艺制备的纳米级分散的粉末样品具有更高的溶解度和溶出速度。因此，本发明所述工艺制备的纳米分散水飞蓟宾粉体样品更适合于制成口服固体剂型，有助于病人更好更快的吸收水飞蓟滨。

实施例8-片剂的制备1

制备工艺：湿法制粒

非诺贝特片剂是通过以下湿法制粒步骤制备的。

1.称量如表9中所示配方中的所有组分。

2.将造粒辅料过ASTM40目筛；非诺贝特纳米粉与辅料在搅拌器(Inversina粉末搅拌器)中混合15分钟并再过40目筛。

3.将粘结剂溶解于水中得到粘合剂溶液，将步骤2的混合物与造粒液体搅拌至造粒结束。

4.将湿颗粒在35℃下真空干燥2小时，或直至颗粒干燥为止。

5.将干颗粒过ASTM20目筛，并称重计算收率。

6.根据干粒收率称量其他辅料，过40目筛，与干颗粒混合，并将润滑剂过60目筛。

7.将步骤6中的颗粒与润滑剂混合一分钟。

8.准确称量润滑后的混合物的质量。

9.利用18×9mm的椭圆双凹的冲头在旋转式压片机上对混合物进行压片。

表格9

溶出度分析

共考察三个样品的溶出性能，Feno-20080522号样品是根据实施例1的流程制备的非诺贝特药物粉末，FenoTab-71中所示样品是根据表9制备的。市售的Tricor 145mg非诺贝特药片用为参比样品。

对于每个样品，900ml无酶(pH＝1.2)的模拟胃液添加0.3％(w/w)SLS作为溶出介质。溶液的温度保持在37℃(±0.5℃)。按美国药典中溶解装置2(浆法)速率设置为50rpm，在确定的时间间隔下，即2.5min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，分别取出5ml溶液并用0.22μm的滤膜过滤。在溶出介质中非诺贝特的浓度是与使用高效液相色谱法(HPLC)得到的标准值相比较来计算的。

测试结果如图35所示，为非诺贝特在溶出介质中的溶解百分数-时间曲线，从图中可以看出，本实施例制备的纳米非诺贝特颗粒与参考样品一样具有相似的溶出度。

实施例9-片剂的制备2

制备工艺：湿法制粒

非诺贝特片剂是通过以下湿法制粒步骤制备的。

5.称量如表10中所示配方中的所有组分。

6.将造粒辅料过ASTM40目筛；非诺贝特纳米粉与辅料在搅拌器(Inversina粉末搅拌器)中混合15分钟并再过40目筛。

7.将粘结剂溶解于水中得到粘合剂溶液，将步骤2的混合物与造粒液体搅拌至造粒结束。

8.将湿颗粒在35℃下真空干燥2小时，或直至颗粒干燥为止。

5.将干颗粒过ASTM20目筛，并称重计算收率。

6.根据干粒收率称量其他辅料，过40目筛，与干颗粒混合，并将润滑剂过60目筛。

7.将步骤6中的颗粒与润滑剂混合一分钟。

8.准确称量润滑后的混合物的质量。

9.利用18×9mm的椭圆双凹的冲头在旋转式压片机上对混合物进行压片。

制备工艺：直接压片

非诺贝特片剂是通过以下直接压片工艺制备的。

1.称量如表10中所示配方中的所有成分。除润滑剂外的辅料过ASTM40目筛。

2.在非诺贝特纳米粉中添加辅料，并在搅拌器(Inversina粉末搅拌器)中混合10分钟。

3.润滑剂硬质富马酸钠过60目筛。

4.在搅拌器中将步骤2中的混合物与润滑剂混合2分钟。

5.准确称量润滑后的混合物的质量。

6.利用18×9mm的椭圆双凹的冲头在旋转式压片机上对混合物进行压片。

表10

溶出度分析

考察五个样品的固有溶解性，Feno-20080522号样品(药物含量为37％)是非诺贝特药物粉末根据实施例1的流程制备的，样品FenoTab-77C、FenoTab-71D、FenoTab-77D都是根据表10所制。市售Tricor 145mg非诺贝特药片作为参比样品。

对于每个样品，900ml无酶(pH＝1.2)的模拟胃液添加0.3％(w/w)SLS作为溶出介质。溶液的温度保持在37℃(±0.5℃)。按美国药典中溶解装置2(浆法)速率设置为50rpm，在确定的时间间隔下，即2.5min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，分别取出5ml溶液并用0.22μm的滤膜过滤。在溶出介质中非诺贝特的浓度是与使用高效液相色谱法(HPLC)得到的标准值相比较来计算的。

测试结果如图36和37所示，为非诺贝特在溶出介质中的溶解百分数-时间曲线，从图中可以看出，本实施例中制备的纳米非诺贝特片剂与参比制剂有相似的溶出性能。

对比实施例-微混合与常规混合

为验证微混合沉淀剂对于常规混合的优越性，以不同混合方式制备非诺贝特粉末。微混合沉淀以两种方式进行，其一是如实施例1中所述，利用HGCP反应器制备；另一种是利用多微通道喷射流混合器(MMISM)。因此，非诺贝特纳米颗粒是根据实施例1制备得到的，除了沉淀是在MMISM中发生而不是在HGCP中。常规混合的对比试验中，非诺贝特颗粒是根据实施例1所述方法制备的，只是沉淀步骤不是在微混合环境下，而是在常规混合下进行。这里，在磁力搅拌1250rpm的条件下，含有非诺贝特的沉淀剂(200ml)与反溶剂(2000ml)相混合以形成含有辅料的非诺贝特颗粒的混悬液。非诺贝特粉末的组成与表2中的类似。

扫描电镜，DLS，DSC和溶出测试是在与实施例1相同的条件下进行的。

扫描电镜

图38a是以MMISM制备的非诺贝特纳米颗粒放大30000倍得到的电镜照片。图38b和38C是通过常规混合立刻沉淀，以及搅拌30分钟后的非诺贝特颗粒放大1000倍得到的电镜照片。与实施例1的非诺贝特颗粒图4a和4b相比较，利用微混合沉淀得到的非诺贝特纳米颗粒是纳米级的，而利用常规混和得到的颗粒是微米级的，并在搅拌过程中迅速长大。

图39a是根据实施例1方法用MMISM喷雾干燥的非诺贝特粉末放大2000倍得到的电镜照片。图40a是常规混合后喷干得到的非诺贝特粉末放大1000倍的电镜照片。显然，从图39a和40a中可以看出，利用MMSIM得到的非诺贝特粉末多数是具有球状的光滑表面，同实施例1中的图5a几乎一样。然而，利用常规混合得到的大多数颗粒形状是不规则的，可以观察到几个微米大的非诺贝特棒状颗粒，这可能由不同尺寸的非诺贝特药物颗粒所引起的。微混合得到的颗粒较小，在喷雾干燥过程中会在辅料骨架中得到很好的分散，不会影响骨架颗粒粉末的形状，而常规混合的药物大颗粒不能被辅料有效地包裹，在粉末中独立出现。

图39b是图39a重分散于水中的非诺贝特纳米颗粒放大30000倍的电镜照片。图40b是图40a再分散于水中的非诺贝特颗粒放大2000倍得到的电镜照片。与图5b中的样品1进行对比，利用MMISM得到的非诺贝特颗粒是纳米级的，小于那些常规混合得到的颗粒。也就是说，制备更小的颗粒，微混合沉淀是比常规混合更有效的方法，而且利用MMISM与HGCP反应器得到的非诺贝特纳米颗粒是等同的。

DLS粒径分析

图41展示了实施例1中的纳米粒子(样品A，B)、MMISM得到的纳米颗粒(样品C，D)以及常规混合得到的颗粒(样品E，F)的非诺贝特纳米颗粒的粒径分布。样品A和B是从实施例1中得到的。样品C是在对比试验中，从MMISM中沉淀的非诺贝特纳米颗粒的混悬液。样品D是经MMISM制备喷干的非诺贝特纳米粉的重分散样品。样品E是对比样品中2L的常规混合沉淀的非诺贝特混悬液。样品F是对比样品中常规混合喷干的非诺贝特粉末的重分散样品。

可以看出，常规混合得到的非诺贝特颗粒比实施例1以及利用MMISM根据本发明所述工艺过程得到的样品的平均粒径大。

DSC分析

图42a是利用MMISM得到的非诺贝特纳米颗粒的DSC曲线，图42b是常规混合得到的非诺贝特颗粒的DSC曲线，两者均表明非诺贝特为结晶形。

溶出度分析

图43是五个非诺贝特样品的溶出度-时间曲线。样品A到C与实施例1的图9所示是相同的。样品D是利用MMISM制得的非诺贝特纳米喷干粉。样品E是在对比样品中，常规混合喷干的非诺贝特粉末。样品D的溶出度曲线几乎与实施例1中的样品A一样。样品E的溶出度曲线类似于样品B，样品B是喷干的微米级非诺贝特。根据粒径测试结果，样品A和样品D重分散时可得到纳米分散体，粒径稍大于沉淀的颗粒。因此，相比微米级的非诺贝特样品B、C、E，样品A与D溶出更快。由于常规混合沉淀得到的非诺贝特颗粒大于微混合得到的纳米颗粒(样品A和D)，并且在喷雾干燥的过程中迅速长大成为微米级颗粒。样品E更多的体现出微米级颗粒的溶出特性，而不是纳米级颗粒。快速高效溶出的关键在于骨架颗粒中的药物颗粒尺寸，而不是骨架颗粒的尺寸。因此，本发明确保制备的纳米颗粒有小的粒径和狭窄的粒度分布，又避免粉末形成过程中药物颗粒粒径的显著增长。这样粉末可以很容易的在水中再分散而形成混悬液，药物颗粒粒径类似于或稍大于在沉淀过程中浆料的粒径。本发明所述工艺过程同样易于按比例放大，并且能用最少的停工时间使之成为一个连续反应过程。

应用

本发明所述的方法能够放大为工业规模，由于本发明所述方法的快速性可以节省时间和费用。

本发明所述的方法可以制备较窄粒径分布的水难溶药物纳米颗粒。

本发明所述方法可以用于制备难溶性药物的口服固体剂型。根据本发明所述方法得到的制剂与那些非本发明得到的制剂相比，具有更高的溶出速率和溶出度。这些制剂在人体吸收时可具有很高的生物利用度，适合于有需要的哺乳动物口服。

本发明所述方法中，药物的多晶形可以通过工艺条件和药物自身特性调整。因此，利用沉淀后处理工艺，药物的多晶形将发生变化，形成不同于初始产物晶型的终产物。

本发明所述方法可通过改变工艺条件来帮助改变药物形态，可产生不同形状的药物颗粒，从而影响口服剂量。

本发明所述的方法中，杂质的引入大幅减少，这归功于所用的工艺设备，尤其与常规方法例如研磨相比，研磨法会由于腐蚀和研磨而在药物中引入杂质。

如果在本发明的基础上做出某种改变，那么其实质并不超出本发明的范围。

Claims (10)

1.一种药物纳米颗粒传递系统，包括：由固化的辅料形成的骨架颗粒，以及被所述辅料包覆并且各自独立地分散于所述骨架颗粒中的药物纳米颗粒；其中所述骨架颗粒的粒径尺寸为1至10微米，所述纳米药物颗粒的平均粒径为50至1000纳米。

2.根据权利要求1或2的所述药物纳米颗粒传递系统，其中所述药物为所述药物是在生理温度和pH值的水介质中的溶解度小于10mg/ml的水难溶药物，并且选自：镇痛药、消炎药，抗心绞痛药，抗心律不齐药，抗菌药和抗原虫药，抗凝血药，抗糖尿病药，抗癫痫药，抗真菌药，抗组胺药，降血压药，抗毒蕈碱药，抗肿瘤药，抗寄生药，抗巴金森症药，治疗精神疾病药物，抗脑卒中药，抗血栓剂，止咳药，抗病毒药，β肾上腺素受体阻断剂，钙通道阻滞剂，心肌收缩剂，避孕药，(肾上腺)皮质类固醇，皮肤病药，消毒剂，胃肠用药，全身麻醉剂，止血剂，局部麻醉剂，拟副交感神经药，肽，性激素，类固醇，兴奋剂，血管舒张剂，N-氧化物以及它们的药学上可接受的酸式盐或碱式盐以及立体化学异构体。

3.根据权利要求1的所述药物纳米颗粒传递系统，其中所述辅料含有选自乳糖和甘露醇的糖类、选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的高分子、和选自泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠的表面活性剂。

4.根据权利要求1-3中任一项的所述药物纳米颗粒传递系统，其中在所述骨架颗粒中，所述药物纳米颗粒的质量分数为5％至90％，所述辅料的质量分数为0.1wt％-90wt％。

5.根据权利要求1-4中任一项的所述药物纳米颗粒传递系统，其中所药物纳米颗粒具有陡度比小于3的粒度分布。

6.根据权利要求1-5中任一项的所述药物纳米颗粒传递系统，其中所述药物纳米颗粒传递系统的制备方法选自第一制备方法和第二制备方法：

第一制备方法，包括以下步骤：

A10，将所述药物和所述辅料的第一部分溶解在溶剂中形成待沉淀物溶液；将所述辅料的第二部分溶解在反溶剂中形成反溶剂溶液；

A20，将所述待沉淀物溶液与所述反溶剂溶液在微混合条件下混合，形成平均粒径小于1000纳米的药物纳米颗粒的混悬液；

A30，将所述混悬液干燥，使得所述辅料固化形成粒径尺寸为1微米至10微米的微米级的骨架颗粒，并且使所述药物纳米颗粒分散在所述骨架颗粒中；

第二制备方法，包括以下步骤：

B10，将所述药物溶解在溶剂中形成待沉淀物溶液；

B20，将所述待沉淀物溶液与反溶剂在微混合条件下混合，形成平均粒径为50至1000纳米的药物纳米颗粒的混悬液；

B30，将所述药物纳米颗粒从所述混悬液中分离；

B40，将B30中得到的所述药物纳米颗粒加到所述辅料的水溶液中，形成所述药物纳米颗粒的二次分散混悬液；

B50，将所述二次分散混悬液干燥，使得所述辅料固化形成粒径尺寸为1微米至10微米的微米级的骨架颗粒，并且使所述药物纳米颗粒分散在所述骨架颗粒中。

7.根据权利要求6的所述药物纳米颗粒传递系统，其中，在A20或B20中，所述微混合条件由并联微通道冲击流混合器或者超重力控制沉淀反应器提供。

8.根据权利要求6的所述药物纳米颗粒传递系统，其中，在A10中，所述辅料的第一部分包括选自十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆的表面活性剂；所述辅料的第二部分包括选自乳糖和甘露醇的糖类、选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的高分子、以及选自泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠的表面活性剂。

9.根据权利要求6的所述药物纳米颗粒传递系统，其中，在B20中，将所述药物纳米颗粒的混悬液进行老化以改变所述药物的多晶形态。

10.根据权利要求6的所述药物纳米颗粒传递系统，其中，在A30或B50中，所述干燥在喷雾干燥器中进行。