CN107375238B - 一种超高载药纳米粒子及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种超高载药纳米粒子，它包括含活性药物成分的纳米内核和控制药物释放的外壳；其中，活性药物成分的质量占整个纳米粒子质量的30‑85％；所述的超高载药纳米粒子的粒径为50‑2000nm。本发明还公开了上述超高载药纳米粒子的制备方法以及上述制备方法中的专用设备。

Description

一种超高载药纳米粒子及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种超高载药纳米粒子及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
纳米技术的发展大大加速了医学科学的研究。将纳米技术应用于疾病的预防、诊断和治疗称为纳米医学。纳米医学的全球市场将由2011年的55亿美元增加至2016年的127亿美元。纳米递药系统，比如纳米粒子载体，主要是由脂质材料和/或聚合物，以及它们所包载的治疗药物所组成[1]，可以改善传统的药物的疗效。虽然一些纳米递药系统已经成功的应用于临床疾病的诊断和治疗，比如癌症，疼痛和感染等，但是纳米递药系统的发展仍然有很多方面需要完善。纳米递药系统的临床转化仍然面临很多极为棘手的问题。其中最为主要的就是精确的控制所制备的纳米递药系统的物理化学特性，批次与批次间的可重现性，以及工业化放大的可行性。另一个主要挑战是大多数的纳米递药系统主要是由非治疗性的载体物质组成的，因此要递送临床有效治疗剂量的药物就需要大量的纳米载体。与此同时，载体材料本身也存在引起副作用的风险，并会大大增加疾病治疗的成本。因此迫切需要开发一种可以精确控制纳米粒子的制备过程，使制备的纳米粒子具有非常窄的粒径分布、超高的载药量、可控的药物释放，并具有超高产率的先进方法。
由于小的管道直径及其所带来的大的表面积和体积比，微流体装置可以达到快速和均一的质量转移，进而可以精确的控制所制备纳米粒子的物理化学特性。对于制备过程的精确控制以及连续性的纳米粒子的合成，使得微流体技术可以制备窄粒径分布的纳米粒子，纳米粒子的批次间差异低，以及制备方法便于工业化放大等特点。虽然微流体技术制备纳米粒子具有以上的优点，但是所制得的纳米粒子的载药量仍然在较低的水平。以微流体技术制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒为例，紫杉醇的载药量只有～5％左右[2]，多西紫杉醇的载药量从～1％到～7％不等[3]。因此开发具有超高载药量的微流体纳米粒子制备方法，对于纳米医学来说具有非常重要的意义。
药物纳米晶(药物晶体的大小在纳米级别)的理论载药量有100％[4]。由于非常小的粒径和巨大的比表面积，使得药物纳米晶颗粒具有快速溶出和释放药物的特性。虽然药物纳米晶颗粒已经被广泛的研究和应用于临床疾病的治疗三十多年了，但是对于纳米晶药物的控制释放仍未实现[5]。另外药物纳米晶颗粒是高度分散的多相体系，拥有巨大的比表面积，需要加入稳定剂来维持药物纳米晶颗粒的胶体稳定性。稳定剂吸附于药物纳米晶颗粒的表面，利用空间位阻避免药物纳米晶颗粒的聚集。用于纳米药物晶颗粒制备的稳定剂主要有表面活性剂和亲水性高分子材料，常用的非粒子型稳定剂主要泊洛沙姆、吐温、司盘、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)等；离子型稳定剂有十二烷基磺酸钠(SDS)、磷脂和胆酸衍生物等[4]。两种及以上的稳定剂合用可产生协同作用，但某些特定的稳定剂间会因为相互作用而导致药物纳米晶颗粒的聚集[6]。稳定剂及其组合和浓度的选择带来了大量的处方优化工作。更为重要的是，对于每一种特定的药物纳米晶颗粒，其稳定剂的选择具有特异性，也就是需要单独进行稳定剂的优化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种超高载药的具有核壳结构的纳米粒子，可以很好的解决传统纳米药物递药系统所面临的一些问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述纳米粒子的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种超高载药纳米粒子，它包括活性药物成分的纳米内核和控制药物释放的外壳；其中，活性药物成分的质量占整个纳米粒子质量的30％-85％，优选35-75％，最优选45-70％；所述的超高载药纳米粒子的粒径为50-2000nm，优选80-800nm，最优选80-400nm。
其中，所述的活性药物成分为水难溶性药物。
其中，所述的水难溶性药物包括但不局限于紫杉醇、多西他赛、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、姜黄素、维甲酸、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替尼泊苷、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、地塞米松、顺铂、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、他莫昔芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、安体舒通、他克莫司、他林洛尔、特非那定、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素中的任意一种或几种的混合物。优选紫杉醇、多西他赛、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、姜黄素、维甲酸、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素，最优选紫杉醇、羟基喜树碱、姜黄素、索拉非尼、塞来昔布、甲基泼尼松、米诺环素、阿托伐他汀、维生素E、胰岛素或环孢素。
其中，所述的控制药物释放的外壳，其材质包括但不限于聚合物和脂质材料中的任意一种或几种的混合物。
其中，所述的聚合物包括但不限于疏水性壳聚糖、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、尤特奇聚合物、雅克宜聚合物、欧巴代聚合物、纽特丽聚合物、苏特丽聚合物、苏丽丝、爱多秀、乙酰化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、乙基纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)及其类似物、聚己内酯、聚烷基-氰基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物中的任意一种或几种的混合物。优选疏水性壳聚糖、尤特奇聚合物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酰化右旋糖酐、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物和聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物，最优选疏水性壳聚糖、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和乙酰化右旋糖酐。
其中，所述的脂质材料包括但不限于脂肪酸(所述的脂肪酸包括但不限于硬脂酸、棕榈酸、癸酸、二十二酸等)、甘油酯(所述的甘油酯包括但不限于三月桂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯等)、蜡质类材料(所述的蜡质类材料包括但不限于鲸蜡醇十六酸酯等)、类固醇类材料(所述的类固醇类材料包括但不限于胆固醇等)和磷脂类材料(所述的磷脂类材料包括但不限于聚乙二醇类脂、卵磷脂、大豆磷脂等)中的任意一种或几种的混合物。优选硬脂酸、棕榈酸、二十二酸、三月桂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇十六酸酯、卵磷脂和大豆磷脂，最优选硬脂酸和单硬脂酸甘油酯。
上述超高载药纳米粒子的第一种制备方法，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中迅速沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物不经任何处理迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为溶剂I，所述的溶剂I为活性药物成分的不良溶剂同时为外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分、外壳材质和溶剂II三者形成的溶液，即溶剂II是活性药物成分、外壳材质的良性溶剂；
所述的第三反应物为溶剂III，所述的溶剂III为活性药物成分和外壳材质的不良溶剂；
所述的溶剂I、溶剂II和溶剂III三者互溶；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量，以保证溶剂I与溶剂II的体积比大于1：1，从而保证在第一反应物和第二反应物混合的过程中，活性药物可以完全沉淀形成活性药物纳米粒核心；
在所述第二反应器中，所述第三反应物的进入流量大于第一反应器的反应出料的进入流量，以保证外壳材料的完全沉淀。
其中，所述的溶剂I为水、缓冲液或含有机溶剂的水溶液；所述的溶剂II为有机溶剂；所述的溶剂III为水或缓冲液。
其中，所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES)缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液或三乙胺缓冲液。优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、MES缓冲液、HEPES缓冲液或三乙胺缓冲液，最优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或三乙胺缓冲液。
其中，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、1，2-丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，最优选乙醇、乙腈、丙酮或二甲亚砜。
其中，所述的含有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的浓度范围为10～40％(v/v)。优选10％甲醇溶液、20％甲醇溶液、10％乙醇溶液、20％乙醇溶液、10％丙酮溶液或20％丙酮溶液，最优选20％乙醇溶液或20％丙酮溶液。
其中，所述的第一反应器的停留时间为0.01s～500s，优选0.05～100s，最优选0.1～10s。对第二反应器的停留时间，本发明没有要求。
其中，整个反应体系的雷诺数为1～2000，优选10～1500，最优选10～1300。雷诺数(Reynolds number，Re)一种可用来表征流体流动情况的无量纲数。Re＝ρvL/μ，ρ、μ分别为流体密度(kg/m3)和运动粘性系数(N·s/m2)，v、L分别为流场的特征速度(m/s)和特征长度(m)。雷诺数物理上表示惯性力和粘性力量级的比。对于两种流体的混合，取通道内平均流速作为流场的特征速度。
三种反应物的流速可在1.0E-09m3/s到1.0E-04m3/s范围内进行调控。高的流速带来了不同的混合模式，从微涡旋到紊动射流等。特别是在流体达到紊动射流的情形以后，不同的流体会在极短的时间达到完全的混合。快速的完全混合使得流体的混合时间要比活性药物以及外壳材料的沉淀时间要短。因此活性药物以及外壳材料的沉淀可以在均一的液体混合物中进行，形成具有较为均一粒径分布的活性药物纳米粒内核，以及核壳结构的纳米粒子。在低流速的时候，形成的核壳结构的纳米粒子的粒径较大，粒径的分布也比较宽；在高流速的条件下，形成的核壳结构的纳米粒子粒径较小，粒径的分布较窄。
上述超高载药纳米粒子的第二种制备方法，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中迅速沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物不经任何处理迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为外壳材质与溶剂IV形成的溶液，所述的溶剂IV为活性药物成分的不良溶剂同时为外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分和溶剂V形成的溶液，即溶剂V为活性药物成分的良性溶剂；
所述的第三反应物为溶剂VI，所述的溶剂VI为活性药物成分和外壳材质的不良溶剂；
所述的溶剂IV、溶剂V和溶剂VI三者互溶；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量，以保证溶剂IV与溶剂V的体积比大于1：1，从而保证在第一反应物和第二反应物混合的过程中，活性药物可以完全沉淀形成活性药物纳米粒核心；
在所述第二反应器中，所述第三反应物的进入流量大于第一反应器的反应出料的进入流量，以保证外壳材料的完全沉淀。
其中，所述的溶剂IV为水或缓冲液；所述的溶剂V为有机溶剂；所述的溶剂VI为水或缓冲液。
其中，所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸(MES)缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES)缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液或者三乙胺缓冲液。优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、MES缓冲液、HEPES缓冲液或三乙胺缓冲液，最优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或三乙胺缓冲液。
其中，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、1，2-丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，最优选乙醇、乙腈、丙酮或二甲亚砜。
其中，所述的第一反应器的停留时间为0.01～500s，优选0.05～100s，最优选0.1-10s。对第二反应器的停留时间，本发明没有要求。
其中，整个反应体系的雷诺数为1～2000，优选10-1500，最优选10-1300。
第二种制备方法中，雷诺数的定义和使用规则同第一种制备方法。
三种反应物的流速可在1.0E-09m3/s到1.0E-04m3/s范围内进行调控。高的流速带来了不同的混合模式，从层流到紊动射流等。特别是在流体达到紊动射流的情形以后，不同的流体会在极短的时间达到完全的混合。快速的完全混合使得流体的混合时间要比活性药物以及外壳材料的沉淀时间要短。因此活性药物以及外壳材料的沉淀可以在均一的液体混合物中进行，形成具有较为均一粒径分布的活性药物纳米粒内核，以及核壳结构的纳米粒子。在低流速的时候，形成的核壳结构的纳米粒子的粒径较大，粒子的分布也比较宽；在高流速的条件下，形成的核壳结构的纳米粒子粒径较小，粒子的分布较窄。
本发明还公开了一种超高载药纳米粒子制备装置，包括第一反应器和第二反应器；第一反应器包括第一进口、第二进口以及第一出口，第二反应器包括第三进口和第四进口；
所述第一进口用于添加第一反应物或第二反应物；
所述第二进口用于添加第二反应物或第一反应物；
所述第一反应器用于容纳第一反应物和第二反应物反应；
所述第一反应器的第一出口与第二反应器的第四进口连通，用于将第一反应物和第二反应物的反应产物输送进入第二反应器；
所述第三进口用于添加第三反应物；
所述第二反应器用于容纳第三反应物与第一反应物和第二反应物的反应产物进行反应。
其中，所述第一反应器的第一进口连通前置容纳腔，用于容纳第一反应物。
其中，所述第一反应器和/或第二反应器内部设有用于加速的人字槽。
其中，所述第一反应器和/或第二反应器设置为之字形弯折结构。
其中，所述第一反应器和/或第二反应器设置为发卡状弯曲结构。
本发明所述的水难溶性药物是指1g药物需在1000ml以上的水中才可完全溶解的药物。
本发明所述的良性溶剂是指1g溶质能在100ml以内的溶剂中完全溶解。
本发明所述的不良溶剂是指1g溶质需在1000ml以上的溶剂中才可完全溶解。
有益效果：本发明相对于现有技术具有如下优势：
1、以现有技术制备的药物纳米粒，会出现团聚和沉降等现象。需要通过表面活性剂或聚合物材料的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中，从而形成比较稳定的胶体分散体系。现有技术制备过程中的表面活性剂种类及浓度等的选择带来了大量的处方优化工作。本发明的优势在于，药物活性物质纳米粒在第一反应器中形成后，快速进入第二反应器中，在极短的时间内在药物纳米粒的表面形成外层的聚合物壳，以稳定药物纳米粒。本发明使得药物纳米粒的制备无需使用稳定剂，大大降低了处方优化的工作量。
2、制备核壳结构的纳米颗粒通常需要两步：制备药物纳米粒和将药物纳米粒包裹于外层核壳中。现有技术中，这两个步骤通常需要很多的中间过程，比如需要将制得的药物纳米粒进行离心、浓缩、超声、涡旋以及长时间的孵化等处理，这些都会给最终制备得到的核壳结构的纳米颗粒带来很多的不确定性。由于每一步都使得形成的纳米粒子具有一定的粒径分布，因此采用传统方法制得的核壳结构的纳米粒子与本发明的快速连续序列沉淀法相比，粒径分布会大大增加。本发明的快速连续序列沉淀法可以一次性制得核壳结构的纳米颗粒，并大大加强了对最终所制得的纳米粒子物理化学性质的控制。
3、以现有的微流体法或者乳化挥发法制备的载药纳米粒，药物的释放可以被很好控制。但是，由于药物和聚合物同时沉淀，制得聚合物基质中可以包裹药物活性物质的空间有限，无法获得高的载药量。本发明使得药物纳米粒首先形成，然后在其表面形成聚合物外壳，使得药物的载药量大大提高，同时具有控制药物释放的作用。
4、本发明所述的第一种制备方法中的溶剂II必须同时溶解药物活性物质和外壳材料，大大限制了溶剂II的选择。与第一种制备方法相比较，本发明所述的第二种制备方法中的药物活性物质和外壳材料分别溶解在溶剂V和溶剂IV中，避免了药物和外壳物质在同一溶剂中不相容的情况，溶剂V的选择范围更加的广泛。
附图说明
图1为实施例1的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例1的反应器材质为玻璃、聚碳酸酯或聚四氟乙烯。
图2为实施例2的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例2的反应器材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图3为实施例3的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例3的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图4为实施例4的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例4的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图5为实施例5的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例5的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图6为实施例6的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例6的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图7为实施例7的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例7的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图8在紫杉醇(PTX)和H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)的质量比为1：1的条件下制备的HF包裹的PTX纳米粒(PTX@HF)的TEM照片。
图9雷诺数对H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)包裹的紫杉醇(PTX)纳米粒(PTX@HF)的平均粒径及多分散指数的影响,其中PTX和HF的质量比为1：1。
图10雷诺数对紫杉醇(PTX)纳米粒在第一反应器中平均滞留时间的影响。
图11在紫杉醇(PTX)和H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)的质量比为1：1的条件下制备的HF包裹的PTX纳米粒(PTX@HF)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图12在紫杉醇(PTX)和H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)的质量比在2：1的条件下制备的HF包裹的PTX纳米粒(PTX@HF)的TEM照片。
图13在索拉非尼(SFN)和H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)的质量比为1：1的条件下制备的HF包裹的SFN纳米粒(SFN@HF)的TEM照片。
图14雷诺数对H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)包裹的索拉非尼(SFN)纳米粒(SFN@HF)的平均粒径及多分散指数的影响，其中SFN和HF的质量比为1：1。
图15在索拉非尼(SFN)和H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)的质量比为1：1的条件下制备的HF包裹的SFN纳米粒(SFN@HF)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图16在索拉非尼(SFN)和H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)的质量比为2：1的条件下制备的HF包裹的SFN纳米粒(SFN@HF)的TEM照片。
图17乙酰化右旋糖酐(AcDX)包裹的塞来昔布(CEL)纳米粒(CEL@AcDX)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图18硬脂酸(SA)包裹的羟基喜树碱(HPCT)纳米粒(HPCT@SA)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图19单硬脂酸甘油酯(GMS)包裹的维生素E(VE)纳米粒(VE@GMS)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图20 H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)包裹的胰岛素(INS)纳米粒(INS@HF)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图21疏水性壳聚糖(HPCS)包裹的环孢素A(CsA)纳米粒(CsA@HPCS)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图22尤特奇E100(E100)包裹的甲基泼尼松(MEP)纳米粒(MEP@E100)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图23尤特奇L100(L100)包裹的米诺环素(MIN)纳米粒(MIN@L100)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图24尤特奇S100(S100)包裹的姜黄素(CUR)纳米粒(CUR@S100)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图25 M级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(MF)包裹的阿托伐他汀(AVA)纳米粒(AVA@MF)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
如图1所示，本实施例公开了一种超高载药纳米粒子制备装置，包括第一反应器1和第二反应器2；第一反应器包括第一进口1a、第二进口1b以及第一出口1c，第二反应器包括第三进口2a和第四进口2b。
可选择情形1：所述第一进口1a用于添加第一反应物，第一反应物通过第一进口1a进入第一反应器1；所述第二进口1b用于添加第二反应物，第二反应物沿图1中第二进口1b旁的箭头方向进入第一反应器1；所述第一反应器1用于容纳第一反应物和第二反应物反应。可选择情形2：所述第一进口1a用于添加第二反应物，第二反应物通过第一进口1a进入第一反应器1；所述第二进口1b用于添加第一反应物，第一反应物沿图1中第二进口1b旁的箭头方向进入第一反应器1；所述第一反应器1用于容纳第一反应物和第二反应物反应。
所述第一反应器1的第一出口1c与第二反应器的第四进口2b连通，用于将第一反应物和第二反应物的反应产物输送进入第二反应器2内，图1中第一出口1c与第四进口2b位置重合；所述第三进口2a用于添加第三反应物，第三反应物沿图1中第二进口2a旁的箭头方向进入第二反应器2内；所述第二反应器2用于容纳第三反应物与第一反应物和第二反应物的反应产物进行反应。本实施例针对采用玻璃、聚碳酸酯或聚四氟乙烯所制备的反应器。
所述第一反应器的第一进口连通前置容纳腔3，用于容纳第一反应物。
实施例2
如图2所示，本实施例与实施例1的区别在于，未采用前置容纳腔3，第一进口与第一反应器设置在同一直线上，第一反应器与第二反应器设置在同一直线上。第二进口为两个，分别垂直于第一进口与第一反应器所形成的直线。第三进口为两个，分别垂直于第一反应器与第二反应器所形成的直线。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
实施例3
如图3所示，本实施例与实施例2的区别在于，第二进口为一个，且第一进口与第二进口分别斜向连接于第一反应器，与第一反应器都形成一个入射夹角(0～180度)，其余部分相同。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
实施例4
如图4所示，本实施例与实施例3的区别在于，所述第一反应器和/或第二反应器内部设有用于加速的人字槽，其余部分相同。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。人字槽的作用就是加速反应物的混合速度，特别是对于雷诺数小于200的条件下进行纳米粒子的制备，可获得粒子分布较为均一的纳米粒子。当在雷诺数高于500的时候，即使没有人字槽，混合的速度也是非常的快的。当然这个装置中人字槽的量是可以更多的。
实施例5
如图5所示，本实施例与实施例2的区别在于，第二进口和第三进口均为一个，且第一进口与第二进口分别斜向连接于第一反应器，与第一反应器都形成一个入射夹角(0～180度)。所述第一反应器和/或第二反应器设置为Z字形弯折结构。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。Z字形管道的作用就是加速反应物的混合速度，特别是对于在雷诺数小于200的条件下进行纳米粒子的制备，可获得粒子分布较为均一的纳米粒子。当雷诺数大于500的时候，即使没有之字形管道，混合的速度也是非常的快的。同样的，这个装置中的Z字形管道的长度是也可以更多的。
实施例6
如图6所示，本实施例与实施例1的区别在于，未采用前置容纳腔3。第二进口为两个，分别垂直于第一进口与第一反应器所形成的直线。第三进口为两个，分别垂直于第一反应器与第二反应器所形成的直线。所述第一反应器和/或第二反应器设置为发卡状弯曲结构。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，发卡结构的重复数量可以更多。发卡结构的作用和人字槽的效果是一样的，加速反应物之间的混合作用。实施例7
如图7所示，本实施例同实施例6的区别在于，第二进口为一个，且第一进口与第二进口分别斜向连接于第一反应器，与第一反应器都形成一个入射夹角(0～180度)。第三进口为一个，且斜向连接于第二反应器。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。这种设计主要是针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，发卡结构的重复数量可以更多。发卡结构的作用和人字槽的效果是一样的，加速反应物之间的混合作用。
实施例8
本发明可以采用实施例1～7中任意一种装置制备超高载药的核壳纳米颗粒。所述装置可以由矽、硅片、玻璃、石英、PDMS、有机玻璃(聚甲基丙烯酸甲酯PMMA)或乙烯基聚合物、聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯、金属、陶瓷等材质制成。乙烯基聚合物可选择聚苯乙烯PS，聚乙烯PE，聚氯乙烯PVC，聚二氯乙烯PVDC等。所述装置中的管道可以由任何适合流体在其中流动的物质组成。典型的情况是，管道材料耐受所述溶剂I-VI。
实施例9(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，H级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HF)包裹的紫杉醇(PTX)纳米粒(PTX@HF)的制备。
PTX(10mg/mL)和HF(10mg/mL)的丙酮溶液作为第二反应物，三乙胺缓冲液(pH10.4)和盐酸盐缓冲液(pH 3.0)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速分别为3.1E-09、1.6E-08和9.3E-08m3/s，流速比为5:1:30。如图8所示，我们可以看到具有明显核壳结构的纳米颗粒。所制得的纳米粒子的平均粒径约为218.2nm，载药量约为42.6％。
雷诺数是流体惯性力与黏附力比值的量度，它是一个无量纲量。所制得的纳米粒子的粒径可以通过调节雷诺数来进行控制。如图9所示，在维持三个反应物间的流速比例不变的情况下，改变雷诺数从10到1300，所获得的纳米粒子的粒径可以从450nm左右降低到60nm左右。多分散指数(指示粒径分散度的重要指标)也从0.3左右降低到小于0.1。图10列出了雷诺数对药物纳米粒核在第一反应器中的滞留时间的影响。我们可以看到，在雷诺数10的时候，药物纳米粒核在第一反应器中的平均滞留时间在10秒左右，而当雷诺数增加到1300的时候，平均滞留时间降低到了0.1秒左右。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米粒可以很好的控制所包载药物纳米粒的药物释放。我们采用的外壳聚合物HF为pH敏感性的肠溶包衣材料。在偏酸性条件下(pH 5.0)，外壳结构保持完整，PTX没有释放；而当我们增加pH到中性以后，我们可以看到PTX达到了快速的释放，这是由于外壳HF的溶解所导致的(图11)。
实施例10(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，PTX@HF的制备。
PTX(10mg/mL)和HF(5mg/mL)的丙酮溶液作为第二反应物，三乙胺缓冲液(pH10.4)和盐酸盐缓冲液(pH 3.0)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速分别为3.1E-09、1.6E-08和9.3E-08m3/s，流速比为5:1:30。如图12所示，我们可以看到具有明显核壳结构的纳米粒。与实施例9相比，形成的核壳结构的纳米粒子的外壳厚度显著降低。此时纳米粒子的平均粒径约为225.1nm，载药量约为57.6％。
实施例11(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，HF包裹的索拉非尼(SFN)纳米粒(SFN@HF)的制备。
SFN(10mg/mL)和HF(10mg/mL)的丙酮溶液作为第二反应物，三乙胺缓冲液(pH10.4)和盐酸盐缓冲液(pH 3.0)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速分别为3.1E-09、1.6E-08和9.3E-08m3/s，流速比为5:1:30。如图13所示，我们可以看到具有明显核壳结构的纳米粒。所制得的纳米粒子的平均粒径约为206.7nm，载药量约为45.2％。
如图14所示，在维持三个反应物间的流速比例不变的情况下，改变雷诺数从10到1300，所获得的纳米粒子的粒径可以从550nm左右降低到70nm左右。多分散指数也从0.3左右降低到小于0.1。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。外壳聚合物HF为pH敏感性的肠溶包衣材料。在偏酸性条件下(pH 5.0)，外壳结构保持完整，SFN没有释放；而当我们增加pH到中性以后，可以看到SFN达到了快速释放，这是由于外壳HF的溶解所导致的(图15)。
实施例12(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，SFN@HF的制备。
SFN(10mg/mL)和HF(5mg/mL)的丙酮溶液作为第二反应物，三乙胺缓冲液(pH10.4)和盐酸盐缓冲液(pH 3.0)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速分别为3.1E-09、1.6E-08和9.3E-08m3/s，流速比为5:1:30。如图16所示，我们可以看到具有明显核壳结构的纳米颗粒。与实施例11相比，形成的核壳结构的纳米粒子的外壳厚度显著降低。此时纳米粒子的平均粒径约为243.5nm，载药量约为59.7％。
实施例13(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，乙酰化右旋糖酐(AcDX)包裹的塞来昔布(CEL)纳米粒(CEL@AcDX)的制备。
CEL(10mg/mL)和AcDX(10mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，水和磷酸盐缓冲液(pH 8)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为2:1:15。此时纳米粒子的平均粒径约为297.3nm，载药量约为45.8％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。由于外壳聚合物AcDX为酸敏感的生物材料，在偏酸性条件下(pH 5.0)，外壳聚合物快速降解，CEL释放；而在中性条件下，没有观察到CEL的释放(图17)。实施例14(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，硬脂酸(SA)包裹的羟基喜树碱(HPCT)纳米粒(HPCT@SA)的制备。
HPCT(4mg/mL)和SA(3mg/mL)的热二甲基亚砜溶液(60℃)作为第二反应物，热水(60℃)和室温水分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为317.8nm，载药量为54.0％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。如图18所示，HPCT纳米粒本身，由于其巨大的比表面积，药物快速的完全释放；当HPCT纳米粒被SA包裹以后，药物的释放大大放缓(图18)。
实施例15(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，单硬脂酸甘油酯(GMS)包裹的维生素E(VE)纳米粒(VE@GMS)的制备。
VE(4mg/mL)和GMS(3mg/mL)的热乙醇溶液(60℃)作为第二反应物，热水(60℃)和室温水分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为297.6nm，载药量约为51.3％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。如图19所示，VE纳米粒本身，由于其巨大的比表面积，药物快速的完全释放；当VE纳米粒被GMS包裹以后，药物的释放大大放缓。
实施例16(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，HF包裹的胰岛素(INS)纳米粒(INS@HF)的制备。
INS(5mg/mL)的二甲基亚砜溶液作为第二反应物，HF(5mg/mL)的三乙胺缓冲液(pH10)和盐酸盐缓冲液(pH 3)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为208.5nm，载药量为35.8％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。我们采用的外壳聚合物HF为pH敏感性的肠溶包衣材料。在偏酸性条件下(pH5.0)，外壳结构保持完整，INS没有释放；而当我们增加pH到中性以后，我们可以看到INS达到了快速的释放，这是由于外壳HF的溶解所导致的(图20)。
实施例17(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，疏水性壳聚糖(HPCS)包裹环孢素A(CsA)纳米粒(CsA@HPCS)的制备。
CsA(10mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，HPCS(1mg/mL)的醋酸盐缓冲液(pH 5)和三乙胺缓冲液(pH 10)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为194nm，载药量为42.9％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。外壳HPCS为pH敏感性的聚合物，在偏酸性条件下(pH 5.0)，CsA释放快速，这是由于HPCS外壳的溶解所导致的；而当我们增加pH到中性以后，我们可以看到CsA的释放速率大大降低，(图21)。
实施例18(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，尤特奇E100(E100)包裹甲基泼尼松(MEP)纳米粒(MEP@E100)的制备。
MEP(5mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，E100(1mg/mL)的硝酸盐缓冲液溶液(pH3)和氯化铵缓冲液(pH 10)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为174.5nm，载药量约为44.3％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。由于外壳聚合物E100为酸敏感的生物材料。在中性条件下，E100外壳保持完整，使得MEP在24h内只释放了15％左右；而在偏酸性条件下pH 2.0，E100快速溶解，在1.5h内，MEP的释放了大约92％(图22)。
实施例19(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，尤特奇L100(L100)包裹的米诺环素(MIN)纳米粒(MIN@L100)的制备。
MIN(5mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，L100(1mg/mL)的三乙胺缓冲液(pH 11)和醋酸盐缓冲液(pH 3)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为215.6nm，载药量约为41.7％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。我们采用的外壳聚合物L100为pH敏感性的肠溶包衣材料。在偏酸性条件下(pH5.0)，外壳结构保持完整，MIN在24h之内只释放了10％左右；而当我们增加pH到中性以后，我们可以看到MIN在1.5h内快速释放了约81％，这是由于外壳L100的溶解所导致的(图23)。
实施例20(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，尤特奇S100(S100)包裹的姜黄素(CUR)纳米粒(CUR@S100)的制备。
CUR(10mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，S100(2.5mg/mL)的三乙胺缓冲液(pH11)和巴比妥酸盐缓冲液(pH 3)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为237.7nm，载药量约为71.3％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。我们采用的外壳聚合物S100为肠溶包衣材料。在偏酸性条件下(pH 5.0)，外壳结构保持完整，CUR在24h之内只释放了22％左右；而当我们增加pH到中性以后，我们可以看到CUR在40min内释放了84％左右，这是由于外壳S100的溶解所导致的(图24)。
实施例21(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，M级醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(MF)包裹阿托伐他汀(AVA)纳米粒(AVA@MF)的制备。
AVA(10mg/mL)的甲醇溶液作为第二反应物，MF(1mg/mL)的氯化铵缓冲液(pH 11)和柠檬酸盐缓冲液(pH 2.5)分别作为第一反应物和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一反应物、第二反应物和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为185.7nm，载药量约为69.2％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。我们采用的外壳聚合物MF为pH敏感性的肠溶包衣材料。在偏酸性条件下(pH5.0)，外壳结构保持完整，AVA在24h之内只释放了13％左右；而当我们增加pH到中性以后，我们可以看到AVA在20min之内快速的完全释放，这是由于外壳MF的溶解所导致的(图25)。
实施例22～44
具体原料选择见表1，其它实验方法及参数同实施例9。表1是采用本发明所述的第一种制备方法制备得到。
表1
Figure BDA0000991074040000151
Figure BDA0000991074040000161
实施例45-69
具体原料选择见表2，其它实验方法及参数同实施例16。表2是采用本发明所述的第二种制备方法制备得到。
表2
Figure BDA0000991074040000162
Figure BDA0000991074040000171
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Claims (15)

1.一种超高载药纳米粒子，其特征在于，它包括含活性药物成分的纳米内核和控制药物释放的外壳；其中，活性药物成分的质量占整个纳米粒子质量的30‒85%；所述的超高载药纳米粒子的粒径为50‒800 nm；
所述的活性药物成分为水难溶性药物；
所述的超高载药纳米粒子的制备方法包括，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中迅速沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为溶剂I，所述的溶剂I为活性药物成分的不良溶剂同时为外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分、外壳材质和溶剂II三者形成的溶液；
所述的第三反应物为溶剂III，所述的溶剂III为活性药物成分和外壳材质的不良溶剂；
所述的溶剂I、II和III三者互溶；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量；
在所述第二反应器中，所述第三反应物的进入流量大于第一反应器的反应产物的进入流量；
整个反应体系的雷诺数为1~2000；
三种反应物的流速可在1.0E-09 m3/s到1.0E-04 m3/s范围内进行调控。
2.根据权利要求1所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的水难溶性药物包括紫杉醇、多西他赛、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、姜黄素、维甲酸、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替尼泊苷、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、地塞米松、顺铂、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、他莫昔芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、安体舒通、他克莫司、他林洛尔、特非那定、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素中的任意一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的控制药物释放的外壳，其材质包括聚合物和脂质材料中的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求3所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的聚合物包括疏水性壳聚糖、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、尤特奇聚合物、雅克宜聚合物、欧巴代聚合物、纽特丽聚合物、苏特丽聚合物、苏丽丝、爱多秀、乙酰化右旋糖酐、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、乙基纤维素、聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚己内酯、聚烷基-氰基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物中的任意一种或几种的混合物。
5.根据权利要求3所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的脂质材料包括脂肪酸、甘油酯、蜡质类材料、类固醇类材料和磷脂类材料中的任意一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的溶剂I为水、或缓冲液、或含有机溶剂的水溶液；所述的溶剂II为有机溶剂；所述的溶剂III为水或缓冲液。
7.根据权利要求6所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的缓冲液包括盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-（N-吗啡啉）乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液或三乙胺缓冲液。
8.根据权利要求6所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
9.根据权利要求6所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的含有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的浓度范围v/v为10~40%。
10.根据权利要求1所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的第一反应器的停留时间为0.01s~500s。
11.权利要求1所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的超高载药纳米粒子的制备方法，以如下方法替换：先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中迅速沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为外壳材质与溶剂IV形成的溶液，所述的溶剂IV为活性药物成分的不良溶剂同时为外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分和溶剂V形成的溶液；
所述的第三反应物为溶剂VI，所述的溶剂VI为活性药物成分和外壳材质的不良溶剂；
所述的溶剂IV、V和VI三者互溶；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量；
在所述第二反应器中，所述第三反应物的进入流量大于第一反应器的反应产物的进入流量；
整个反应体系的雷诺数为1~2000；
三种反应物的流速可在1.0E-09 m3/s到1.0E-04 m3/s范围内进行调控。
12.根据权利要求11所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的溶剂IV为水或缓冲液；所述的溶剂V为有机溶剂；所述的溶剂VI为水或缓冲液。
13.根据权利要求12所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的缓冲液包括盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris三羟甲基氨基甲烷缓冲液、2-（N-吗啡啉）乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺或者三乙胺缓冲液。
14.根据权利要求12所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
15.根据权利要求11所述的超高载药纳米粒子，其特征在于，所述的第一反应器的停留时间为0.01s~500s。
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