CN101018816A - 生产具有选定尺寸、形状、形态和组成的聚合物颗粒的方法 - Google Patents

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徐胜清
聂志鸿
徐民锡
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Abstract

本发明提供了用于生产具有预设尺寸、形状、形态和组成的聚合物颗粒的方法和设备，更具体地，本发明使用微流体聚合反应器生产所述聚合物颗粒。这里公开的本发明提供了用于生产具有预选形状的聚合物颗粒的方法。该方法包括以受控流量将包含可聚合组分的第一流体注入微流体通道并以受控流量将包含可聚合组分的第二流体注入微流体通道，在微流体通道中，第二流体与第一流体混合，第二流体与第一流体不混溶，以使第一流体在微流体通道内形成微滴。微流体通道具有预选尺寸，以使微滴具有预选尺寸、形态和形状。微流体通道足够长，以使微滴在通道中有足够长的停留时间，这样它们聚合或以其他方式硬化为预选尺寸和形状的微滴。

Description

生产具有选定尺寸、形状、形态和组成的聚合物颗粒的方法
交叉参考的相关美国专利申请
本专利申请要求2004年4月23日提交的题目为METHOD OF PRODUCINGPOLYMERIC MATERIALS WITH SELECTED SHAPE AND COMPOSITION的美国临时专利申请系列号60/564,614的优先权，其整体通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般涉及形成颗粒的方法、设备和系统，在某些方面，涉及用于形成基本单分散和基于聚合物的颗粒的系统和方法。在一些情况下，本发明一般涉及生成具有预定形状、尺寸、形态和/或组成的颗粒的方法，在一些情况下，本发明涉及能够生成所述颗粒的微流体反应器。
技术背景
具有尺寸为5～1000μm的聚合物胶体广泛地用于离子交换和色谱柱、各种生物和医药的应用中，作为校准标准、调色剂、涂料和催化剂载体。在许多这些应用中，颗粒尺寸和尺寸分布是关键性的。制备具有预定的表面和堆积性能的单分散亚微米尺寸聚合物珠体是沿用已久的方法。对比而言，合成具有窄尺寸分布的较大颗粒是综合挑战：它或者是材料特殊，或者是耗时(即，它需要多个过程)，或者没有提供充分窄的尺寸分布的所得颗粒。而且，传统的聚合反应中微珠形状的控制通常是限于球形颗粒的制备。
近来在发展新微型制造技术和微反应技术中的进步使得在反应工程中出现了新机会。微反应器提供了高的传热和传质速率、安全和快速合成并提供了开发新反应途径的可能性，这对于传统反应器是很困难的。
典型地，微流体方法辅助的聚合物颗粒的制备已经通过两级方法实现。在第一级中，单体或者液体聚合物被乳化以获得具有窄尺寸分布的微滴。在下一级中，所得到的微滴在成批(即，非连续)处理中硬化．
举几个例子来讲，为了流体输送、产品制备、分析的目的，处理液体以形成所需构形、分散体等的流体流已经有良好的历史记录了。例如，采用被称为毛细流体聚焦的技术可以生成单分散气泡，直径小于100微米。在该技术中，气体被迫从毛细管流出进入到液浴中，该管放置在小孔上，外部液体流通过该孔收缩使气体聚焦成为细射流，然后由于毛细管不稳定性而分裂为气泡。
微流体技术是涉及非常小规模的控制流体流的领域。典型地，微流体设备包含非常小的通道，在其中流体流被分支或者被安排使流体相互合并而将流体传输到不同位置，以在流体间产生层流、稀释流体等。已经对“芯片实验室”微流体技术进行大量的研究，其中研究人员寻求在“芯片”上或者微流体设备上实施非常小规模的已知化学或生物反应。另外，开发了在宏观尺度上未必已知的利用微流体的新技术。以微流体尺度研究或开发的技术实例包括高通量筛分、药物输送、化学动力学测量，以及在物理、化学和工程领域的基本问题研究。
微流体反应器在组合化学(其中希望能够快速检验化学反应、化学亲和力或微结构构成)、生物化学和有机化学合成、催化剂快速筛分和无机颗粒合成(例如，硅石或半导体量子点)方面都表现出有前景的应用。快速传热和传质、高产量和重复性导致已有化学反应效率的提高，并允许人们探究在传统反应器中是难题的新的反应途径。
提供生产具有预定尺寸、形状、形态和组成的聚合颗粒的方法是非常有利。这些颗粒能够用于从药物输送、细胞研究、流式细胞术、色谱柱，催化剂和校准标准到很少被提及的许多应用当中。
发明内容
本发明提供生产具有预定尺寸和/或形状、和/或形态的聚合物颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含能够硬化的组分的第一流体注入到微流体通道中；
b)将至少第二流体注入微流体通道中，促使第一流体在所述至少第二流体中形成流体微滴，促使流体微滴流过微流体通道，该微流体通道足够长以使流体微滴在流过通道时硬化为预定尺寸和/或形状的颗粒；和
c)从微流体通道收集预定尺寸和/或形状的硬化颗粒。
本发明还提供用于生产具有预定尺寸和/或形状的聚合物颗粒的设备，所述设备包含：
微反应器，具有包括一个或多个流体入口输入的输入端和微流体通道，所述微流体通道足够长，以使位于微流体通道内的流体微滴具有足够长的停留时间来在微流体通道内聚合；和
微反应器由合适材料制成，以使当向微反应器中注入含有可聚合成分的流体时，流体在微流体通道内形成微滴。
附图简述
现在将参考附图来示例性描述根据本发明生产的微流体反应器，其中：
图1a示出了微流体反应器显微图；
图1b示出了孔中单体(液体2)的自聚焦和单体微滴的形成。中间水相含有染料；
图1c示出了单体微滴(苯乙烯，甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(MAOP-DMS)和三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA))体积随水相和单体相流量比率的变化。单体相流量为0.04ml/h。空心符号是盘状微滴；实心符号是球形微滴；
图1d示出了球形聚合物颗粒的尺寸分布，该颗粒通过在微流体反应器中UV引发的单体微滴聚合而获得。
图1e示出了盘形聚合物颗粒的尺寸分布，该颗粒通过在微流体反应器中UV引发的单体微滴聚合而获得。
图1f示出了棒状聚合物颗粒的尺寸分布，该颗粒通过在微流体反应器中UV引发的单体微滴聚合而获得。
图2示出了在微流体反应器中通过UV引发聚合而产生不同形状的聚合物颗粒的方法示意图；
图2a示出了生产聚合物微球体的示意图；
图2b示出了生产聚合物椭圆体的示意图；
图2c示出了生产聚合物盘状体的示意图；
图2d示出了生产聚合物棒状体的示意图；
图3(a)示出在微流体反应器中通过UV引发聚合而获得的球状聚TPGDA颗粒的扫描电子显微图；
图3(b)示出在微流体反应器中通过UV引发聚合而获得的球状聚TPGDA颗粒的典型胶体晶体阵列；
图3(c)示出在微流体反应器中通过UV引发聚合而获得的棒状聚TPGDA颗粒；
图3(d)示出在微流体反应器中通过UV引发聚合而获得的盘状聚TPGDA颗粒；
图3(e)示出在微流体反应器中通过UV引发聚合而获得的椭圆形聚TPGDA颗粒；
图4示出了不同组成的颗粒典型图；
图4(a)示出了聚TPGDA颗粒的扫描电子显微图；
图4(b)是聚TPGDA颗粒的光学荧光镜图，以4-氨基-7-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑(NBD)荧光染料标记，λexc＝488nm；
图4(c)是与CdSe量子点混合的聚TPGDA颗粒的光学荧光显微图，λexc＝454nm；
图4(d)是包含与液晶4-氰基-4’-戊基二苯基(5CB)混合的聚TPGDA的微球体的偏振显微图。插图示出了具有核-壳形态的聚合物-液晶微珠；
图4(e)是多孔聚TPGDA颗粒的扫描电子显微图；
图4(f)示出了羧化聚TPGDA-丙烯酸颗粒的扫描电子显微图；
图4(g)示出了生物共轭的聚TPGDA-丙烯酸颗粒的光学荧光显微图。
图5示出了微流体装置的一部分，该装置用于生产核-壳或多核颗粒和具有不同形状的颗粒；
图6示出了微流体反应器的光学显微图，该反应器用于生产核-壳或多核颗粒和具有不同形状的颗粒；
图7示出了形成核-壳微滴的光学显微图；
图8a示出了实验(○)和计算(□)的同轴油单体射流的平均直径作为连续相流速函数的变化图；
图8b示出了实验(○)和计算(□)的核-壳微滴平均直径作为连续相流速的函数图；
图9示出了在微流体流体聚焦装置中获得的微滴的核与核-壳微滴的尺寸分布；
图10a示出了核(○)、核-壳微滴(□)直径和壳厚度(Δ)作为水流量函数的变化；
图10b示出了核(○)、核-壳微滴(□)直径和壳厚度(Δ)作为单体流量函数的变化；
图10b示出了核(○)、核-壳微滴(□)直径和壳厚度(Δ)作为油流量函数的变化；
图11示出了具有受控核数的核-壳微滴形成的示意图；
图12示出了具有受控核数的核-壳微滴的光学显微图；
图12a示出了具有两个核的核-壳微滴；
图12b示出了具有三个核的核-壳微滴；
图12c示出了具有四个核的核-壳微滴；
图12d示出了具有多核的核-壳微滴；
图12e示出了流经微流体装置下游通道的具有两个核的核-壳微滴；
图12f示出了由同轴射流稳定形成核-壳微粒。
图13示出了具有多核的核-壳微滴和具有不同形态的微滴形成的拟相图。
图14示出了通过使微滴中TPGDA聚合得到的聚合物微珠的扫描电子显微图，其中所述微滴是在去除硅油后在图13)中A、B、C、D状态下分别获得的。插图示出了核-壳颗粒的横截面。(f)是通过使具有三核的核-壳微滴聚合而获得具有三核的聚TPGDA颗粒(图6中状态1)的截面。颗粒嵌入环氧胶中。标尺是40μm；
图15示出了聚(乙二醇)二丙烯酸酯水凝胶颗粒的光学显微图，所述颗粒是在图1所示设计的微流体装置中由UV引发的聚合而合成的。
图16示出了用于制备藻酸盐凝胶颗粒的微流体装置的光学显微图的部分光学显微图；
图17示出了图16所示的微流体装置中藻酸盐凝胶颗粒形成的光学显微图；
图18示出了图16所示的微流体装置中获得的藻酸盐凝胶颗粒的光学显微图；
图19示出了图18中所示藻酸盐凝胶颗粒尺寸的变化；
图20示出了双孔微流体装置的示意图；
图21示出了微流体流体-聚焦装置中微滴形成的两种不同机理的示意图；
图21(a)示出了微流体流体-聚焦装置的部分示意图；
图21(b)示出了通过孔中两个液线流体聚焦形成微滴的示意图；
图21(c)示出了在孔中通过剪断连续相而形成微滴的示意图；
图22示出了在双孔微流体流体-聚焦装置中形成核-壳微滴和Janus微滴的示意图；
图22(a)示出了在双孔微流体流体-聚焦装置中形成核-壳微滴示意图；
图22(b)示出了在双孔微流体流体-聚焦装置中形成Janus微滴的示意图；
图23示出了在双孔微流体流体-聚焦装置中形成不同数量微滴的示意图；
图24示出了聚合之前和之后在双孔微流体装置中获得的单体盘形微滴紧凑点阵光学显微图；
图24(a)示出了在双孔微流体装置中获得的单体盘形微滴的二维点阵光学显微图；
图24(b)示出了通过光聚合在图24(a)中微滴而获得的盘形颗粒的二维点阵光学显微图；
图24(c)示出了通过光聚合在图24(a)中微滴而获得的盘形颗粒的二维点阵SEM图；
图25示出了从在图20的双孔微流体装置中生成的两组微滴而获得的滑移二维点阵的光学显微图；和
图26(a-c)示出了分散在水相中的包裹在单体液体中的水性TiO2颗粒的光学显微图。
发明内容
定义
本文所用的短语“芯片实验室”是指含有微反应器并能够进行不同化合物的高效高产量合成的微装置。
本文所用的短语“微反应器”是指通过至少部分采用微技术和精密工程的方法制造的小型化的反应系统。微反应器内部结构如流体通道的特征尺寸典型的是从亚微米到亚毫米。
本发明的一些方面涉及包括一个或多个微流体部件的设备，例如，一个或多个微流体通道，其可用于产生流体微滴和/或颗粒。本文所用的“微流体”是指包括至少一个流体通道的设备，该通道具有小于约1mm的横截面尺寸，且通道的长与最大横截面尺寸的比率至少为10∶1，本文所使用的“微流体通道”是符合这些标准的通道。通道的“横截面尺寸”是垂直于通道内流体流动方向上测定的。
本文所用的术语“通道”是指能够在基材上或基材中至少部分引导液体流动的特征。通道可以具有任意的横截面形状(圆状、椭圆形、三角形、不规则形、正方形或矩形等等)，且至少部分被覆盖。通道还可以具有至少约10∶1的长宽比(长度与平均横截面尺寸之比)。
当使用术语“单分散”时，是指以下情况。如果至少90％的分布在中值尺寸的5％以内，可认为颗粒的分散是单分散的(Particle Size Characterization，SpecialPublication 960-961，January 2001)。
微流体反应器使用液体介质，其可沿微反应器的通道移动。
本发明公开了采用“芯片实验室”合成聚合物颗粒的通用方法，所述颗粒具有预设尺寸、形状、形态和组成。这种新方法的固有特征是能够以固态捕集高度不平衡形状和形态的固液滴，该液滴在微通道的受限几何形状内获得和/或通过介入介质(intervening medium)流动作用而获得。发明者通过合成高度单分散聚合物微球体证实了本方法的多功能性，其中所述微球体具有不同形状、形态和结构，包括圆球体、椭圆珠、半球体、中空颗粒、多孔珠、核-壳颗粒、盘状体和棒状体。
本文公开的本发明提供一种用于生产具有预选形状和/或尺寸的聚合物颗粒的方法。该方法包括以受控流量将包含可聚合组分的第一液体注入到微流体通道中，并在控制流量下将第二流体注入微流体通道中，其中第二流体与第一流体不混溶，以使第一流体在微流体通道中形成微滴。微流体通道具有预选尺寸，以提供预选尺寸和形状的微滴。在第二流体中的第一流体的微滴混合物被注入到纵向通道的第一输入端，该通道足够长以使微滴在纵向通道中具有足够的停留时间，使得它们聚合成具有预选尺寸和形状的颗粒。在纵向通道的第二输出端收集具有预选尺寸和形状的聚合微滴。
在本方法中，可聚合组分是单体、低聚物或液体聚合物。作为替代，第一液体可以是气体，可聚合组分是单体、低聚物或液体聚合物。
使用以上方法，本发明者合成了用荧光染料改良、掺杂无机纳米颗粒(磁性纳米颗粒、金属纳米颗粒或半导体量子点)以及与液晶混合的聚合物和共聚物微珠。得到的颗粒可以自身单独使用(例如，用于生物标记或生物分离)或作为制造具有周期结构、组分和功能的复合材料结构单元。
参考图1a，生产具有预定形状和/或尺寸的聚合物颗粒的设备通常如120所示，并包括具有输入端124和输出端部分132的微反应器122，所述输入端124包含三个独立的输入126、128和130，而所述输出端部分132与包含长管138的微流体通道136的输入134相连。管138包含输出端140。管138的长度足够长，以使位于微流体通道136内的流体微滴能够在微流体通道内聚合。
通道的高度为10-200μm，而孔宽为15-100μm。使用两个数字控制注射泵，将表面活性剂(十二烷基硫酸钠，SDS，2wt％)的水溶液150导入到外通道126和130，将液体单体152导入到内通道128并且使用两个数控注射泵(Harvard ApparatusPhD2000)。在改变任何流参数后，系统至少需要3分钟平衡。水150和单体152液体在孔里上游形成界面。单体细流的顶端在孔里破裂，并释放出单体微滴(图1b)。单体微滴在下游通道后的波形微流体通道138内聚合(图1a)。使用PhotometriesCoolSNAR ES(Roper Scientific)的具有高速照相机的Olympus BX51光学显微镜来捕捉图像，并使用Olympus图像分析软件来测定单体微滴和聚合物颗粒的尺寸。
许多非极性单体三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA)、乙二醇二丙烯酸酯(EGDMA)二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(MAOP-DMS)、三丙烯酸季戊四醇酯(PETA-3)、四丙烯酸季戊四醇酯、二乙烯基苯(DVB)和它们与其它单体或多种添加剂的混合物被用于在聚氨酯微流体反应器中微滴的形成。
图1b示出了微流体装置中产生的高度单分散的DVB微滴。图1c示出了对于TPGDA、MAOP-DMS和DVB单体，微滴体积随水溶液/单体相流量比增加而降低。微滴形状还依赖于流量比：当流量比不超过50-60时，形成类盘状体微滴(即，它们的直径超过微流体通道的高度)(图1c空心标记)，而在高流量比时，获得球形微滴(实心标记)。盘状体体积依赖于单体的宏观特性(粘性和单体与水相的表面张力)；然而对于高的流动比，这个差别较不重要。观察到有多个微滴形成的位置，其中形成了具有不同尺寸和多分散性的微滴：在孔内(中等流量的液体，形成中等尺寸的微滴)；在孔后部，但接近孔(低流量，在“滴落”状态下缓慢形成大微滴)；在孔后部，且远离孔(“喷射”状态，快速形成小微滴)。
在这个实施例中，单体相流量在0.01ml/h-0.35ml/h范围内产生了高度单分散微滴。在这些结果的基础上，对于特定几何形状的微流体装置(通道宽度和形状，孔的高度和宽度)，可以产生具有特定尺寸和单分散性的模型单体微滴的表面能。
UV引发单体微滴的聚合(UVAPRINT 40C/CE，Dr.K.Hnle GmbHUV-Technologie，Germany，λfrom 330 to 380 nm，400 W)。以(3.5±0.5 wt.％)的浓度将UV-引发剂光引发剂1-羟基环氧己基苯基酮引入到的单体中。只有波状的微通道(图1a)暴露在UV辐射下。聚合时间由微滴流量控制：典型的为3-800s，且颗粒产生速度为250个颗粒/s。具有15-200μm尺寸的微珠在出口处在水溶液中收集(通过改变微通道几何形状可以进一步降低微球体的尺寸)。单体的转化接近为100％。
原位聚合防止了微滴合并，并能够生成单分散固体珠。微球体的多分散性(定义为标准偏差σ除以平均颗粒直径D)不超过3％(多分散系数小于1.005)。
图2a-2d示出了生产具有不同形状微滴的微流体反应器。无变形微滴的直径(d)与孔后通道尺寸(如图1中)的关系决定了微滴的形状。当d值大于至少一个通道尺寸时形成非球形微滴。在图2a中，对于w＞d和h＞d(w和h分别为通道的宽度和通道的高度)，微滴获得球形。在连续相的高流量下，球形微滴呈现椭圆形(图2b)。对于w＜d和h＞d，微滴呈现盘形(图2c)，和对于w＜d，h＜d，微滴呈现棒形(图2d)。这些非球形微滴的长宽比可以方便地通过改变微滴体积和微流体流体-聚焦装置的尺寸之间的比率而改变。
参考图2的示意图，图3(a，c-e)示出了具有不同形状(球体、棒体、盘状体和椭圆体)颗粒的典型SEM图。微滴的形状在微流体反应器的蜿蜒通道中以固态被捕集(图1a)。微球体、盘状体和棒体是高度单分散的(图1(d-f))。聚合物微球体的高单分散性允许胶体晶体的形成(图3(b))。颗粒体积比相应的微滴体积稍小(约5-7％)，防止颗粒在蜿蜒通道中堵塞。
微流体通道中微滴相对流量是控制颗粒形状的第二个因素。例如，在水相流量为0.96cm/s(流量比8.3)时，球形(微滴)转化为椭圆体，且得到的微珠具有“蛋状”结构(图3b)。同样，盘状体可转化成椭圆盘状体。
图4示出了在微流体反应器中聚合而成的具有不同组成的球形聚TPGDA微球体的典型SEM图。聚合物颗粒的直径为15-200μm，且其可以通过改变微反应器的设计和/或微滴生成的流体动力条件而进一步改变。染料标记的聚合物颗粒通过使UV、可见光或近IR标记的单体与寄主单体共聚而合成(Pham，H.；Gourevich，I.；Oh，J.K.；Jonkman，J.E.N.；Kumacheva，E.；A Multidye Nanostructured Material forOptical Data Storage and Security Data Encryption.Advanced Materials 16，516-520(2004))。图2b示出了通过0.01％荧光染料标记单体，4-氨基-7硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑甲基甲基丙烯酸酯(NBD-MMA)与TPGDA共聚而生成的微球体的光学荧光显微图(Kalinina，O.；Kumacheva，E.；A″Core-shell″Approach to Producing 3DPolymer Nanocomposites.Macromolecules 32，4122-4129(1999))。而且，通过使与半导体、金属或磁性纳米颗粒混合的TPGDA聚合而得到杂化聚合物无机微珠。图4c示出了经0.3ppm的4.0nm大小的CdSe量子点掺杂的微球体光学荧光显微图，所述量子点由三正辛基膦和三正辛基氧膦的混合物覆盖(Murray，C B.，D J Norris，M GBawendi，J.Am.Chem.Soc.1993，115，8706)。液晶(LC)聚合物复合微珠是通过使与4-氰基-4′-戊基二苯基(5-20wt％)混合的TPGDA聚合而合成。图4d示出了LC-聚合物珠的极化显微图。当聚合很快时，低分子晶体均匀的与聚TPGDA混合，然而，当聚合(或微滴流量)慢时，LC被分隔到微球体核中，而聚合物形成壳(图4d，插图)。TEM图表明纳米颗粒在聚合物珠中保持良好的分散，且更重要的是，如图4c所示，在聚合物点阵基质中保持了它们的荧光。通过混合邻苯二甲酸二辛酯(dioctylphalate)(DOP)和TPGDA(1/4wt.比率)、使TPGDA聚合、然后用丙酮去除DOP，从而合成多孔微球体。在图4e中，微球体中孔尺寸约为0.90μm.I。
共聚物颗粒通过不同单体共聚而合成。例如，带有羧基或氨基基团的微球体(对进一步的生物耦联重要)通过TPGDA分别与丙烯酸(AA)或丙烯酸氨基酯共聚而获得。图4f示出了聚(TPGDA-AA)微球体通过光聚合而合成。TPGDA与5wt％的AA混合。珠体的多分散性小于2％。丙烯酸的表面浓度为12.3mol％。
共聚物微珠表面上的羧基基团量足以使生物分子固定。在微流体反应器中合成的聚(TPGDA-AA)颗粒的生物耦联是用异硫氰酸荧光素共价标记的牛血清白蛋白(FITC-BSA)来证实的。生物耦联的获得首先要通过将FITC-BSA在30℃加到在pH＝6.0的磷酸盐缓冲液中聚合物颗粒上1h。这个步骤之后，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺氢氯化物被加入到具有FITC-BSA的聚(TPGDA/AA)微珠分散体；然后系统在30℃混合1h。在声波处理和沉淀得到的微珠后重新将它们悬浮在去离子水中。做一系列对照实验来证明FITC-BSA附着在微珠表面上：我们加热具有(i)FITC-BSA，、(ii)EDC和(iii)EDC和FITC-BSA的微珠。只有在(iii)的情况下，荧光FITC-BSA附着在微珠表面。图4g示出了典型的使用微流体反应器合成并与FITC-牛血清白蛋白耦联的共聚物微珠的荧光显微图。
其它无机化学品如无机颜料可以加入到可聚合液体流中，以使它们结合到最终颗粒中。流体还可以包含具有预选磁性的无机颗粒、或具有预选电和/或半导体性质的无机颗粒、或具有希望的导电性质的无机颗粒，以使这些类型的颗粒结合到具有预选尺寸、组成、形态和形状的聚合物颗粒中。
最终颗粒还可以具有结合到其中的碳纳米管。另外，聚合物颗粒可以生产为具有不可聚合的液体，该液体结合到可聚合流体中以使该液体结合入颗粒。例如，不可聚合液体是液晶。
颗粒还可以生产为具有生物相容性的产物，如结合到可聚合流体中的淀粉、含有3-羟基丁酸酯及其衍生物的聚合物、含有3-戊酸酯及其衍生物的聚合物、蛋白质、核酸(DNA，RNA)、氨基酸肽、脂质体、磷酸盐、多糖、药物和它们的衍生物。
可以对微流体装置中的微滴施加外场来改变微滴形状和组成。外场可以是磁场、电场、光或其它一些形式的辐射。
连续相/点阵基质流体可以是水、无机化学品或表面活性剂或聚合物或其它有机化学品的水溶液、或非极性油液体，如油或表面活性剂或聚合物的油溶液。单体或低聚物可以是具有一个或多个乙烯基基团的含有乙烯基的单体、具有一个或多个丙烯酸酯基团的含有丙烯酸酯的单体、具有一个或多个酰胺基团的含有酰胺的单体。流体可以含有反应性化学品，其会导致在两种流体间的表面上的反应。管中流体的聚合可以通过化学反应、UV或等离子体辐射或通过施加电场来进行。
图5示出了在155处，微流体反应器的另一个实施方案的部分示意图，所述微流体反应器用于生产聚合物胶囊或核/壳结构和具有不对称形状的颗粒。图6示出了整个微流体反应器的光学显微照片，其部分结构如图5所示。在图5中，有三种液体A、B和C供给微流体流体聚焦装置。重要的是，相邻液体是不混溶的，且至少其中的一种如液体B含有可聚合组分。所使用液体的典型例子为水、单体和油液体。典型地，将2wt％的十二烷基硫酸钠(液体C)162注入到两个外通道156，单体相(液体B)166和油(液体A)164注入到内通道。
当沿微流体装置155的长轴169方向作用的压力梯度迫使三种液体进入窄孔168时，单体流164从PU模的顶壁和底壁离开，这是由于水相162对PU弹性体的较强亲和力和高加速外部相的强收缩。因而，连续水相包围单体-油线，其为圆形横截面。同轴油-单体射流延伸到下游通道，并破碎成片段。在界面张力的作用下，这些片段获得了球形，并形成核-壳微滴(图7)。微滴中单体单元是通过在微流体通道内将它们暴露于UV辐射下聚合的(图6)。
在这个实施例中，由于Rayleigh-Plateau流体动力不稳定性，从液体圆柱形射流形成微滴：在界面张力作用下，射流对波长比其圆周大的扰动变得不稳定，并且通过破裂为球形片段而降低它的表面积。平衡区域同轴射流的平均直径d通过连续方程计算，d＝[(4/□)(Qdrop/vx，cont)]1/2(1)，其中vx，cont是管道中心连续相的流速，vx，cont＝1.5Qcont/Achannel，Qdrop和Qcont分别是微滴和连续相的流量，而Achannel是下游通道的横截面积。通过射流破裂形成的微滴直径d0由界面毛细管波长值决定，口破裂，d0＝(1.5λbreakup d2)1/3(2)，其中，界面毛细管波长是在同轴射流破裂为微滴之前同轴射流内的最后波的长度。图8示出了随连续液相流量增加(单体和油相流量是恒定的)，射流直径和核-壳微滴直径的变化。同轴射流的平均直径在10-80μm变化，与从方程(1)计算的值一致(图8，上部)。核-壳微滴平均直径在20-150μm变化(图8，底部)，接近从方程(2)获得的d0值。
微滴核和核-壳微滴都具有很高的单分散性(图9)。核的尺寸、壳的厚度和核-壳颗粒的尺寸可以通过改变一种液体的流量同时保持其它两种液体流量不变而精确控制(图10)。
图11示出了具有多核的微滴获得方法图。每个微滴的核数是通过改变液体相对流量来控制的：我们改变界面毛细管波长λm和λo，并使毛细管波(波动)相位相互改变。采用这种方式，我们产生了具有不同核数(n)的核-壳微滴。当单体和油线的界面毛细管波长λm和λo 29值分别接近且“同相”时，同轴射流的破裂生成具有位于微滴中心的单油核微滴。当毛细管波长“相位移”时，核相对于微滴中心不对称排列；这种结构在光聚合过程中不会松弛。
图12示出了如图11所示生成具有不同油核数的独立的单体微滴的典型光学显微图，同轴射流破裂为核-壳微滴，每个微滴具有两个核。流体核在它们被单体壳吞没时不会结合。
使用流体动力条件的三“相”图，生成具有不同形态的核-壳微滴。为了达到图13中三相图(即，三个变量的和是恒定的，并等于1)要求，我们在每个轴上绘制特殊液体(水，油或单体相)流量与三种液体总流量的比率。我们通过使用Qo′＝240Qo，Q′m＝120Qm，Qtotal＝Qo′+Q′m+Qw，覆盖了该图上整个范围的流量比率，其中Q′o、Q′m和Qw是油、单体和水相的流量。
在单体微滴演变的早期阶段(并在油微滴接近完成出现之后)，射流破裂生成具有邻近油微滴表面的小单体内含物的微滴(区域A)。在单体微滴形成的后期阶段，单体内含物尺寸逐渐增加(区域B)。最终，具有典型核-壳形态的单核微滴在很宽范围内的液体流量比率中发展(区域D)。在油微滴发展的早期阶段，射流破裂生成具有接近单体微滴表面的小油内含物的微滴(区域C)。微滴形态还可以通过流量比率Qo`/Qtotal`的降低控制：在这些条件下，核-壳微滴内的油核关于微滴中心是方向偏离的(区域E)。具有多核的微滴在状态F-I中得到。
具有不同形状和形态的聚合物颗粒是通过单体在核-壳微滴内原位光聚合并在某些条件下用丙酮去除硅油而获得的。聚合时间通常为2-800s。单体转化为聚合物接近100％。与相应的微滴比较，聚合后微滴的尺寸降低约5-7％。在波形通道中没有发生聚合颗粒堵塞。微流体反应器的生产率为200-1000s-1。颗粒多分散性不超过2.5％，接近相应的微滴多分散性。
图14(a-f)示出了聚TPGDA颗粒的典型SEM图。斜截微球体、半球体、具有“孔”的颗粒和球形胶囊(图14(a-e))分别从在图13中三相图的A、B、C和D区域得到的颗粒而获得。具有三核的微球体(图14f)通过在区域I中得到的颗粒聚合而获得。与微滴形态的热动力学驱动控制相比，在我们的研究中，获得具有各种形状和形态的颗粒不需要改变液体的宏观性能(例如，他们的粘度和界面张力)。
在图1中的微流体反应器中获得聚(乙二醇)二丙烯酸酯的聚合物水凝胶。与非极性单体相比，在这种情况下，微流体反应器用PDMS制造。将硅油中的表面活性剂Span-80(粘度5cSt)溶液导入外通道，而将表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵、聚(乙二醇)二丙烯酸酯和光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮的水溶液供给到中心通道。
这些液体流过孔后形成微滴。然后，微滴中聚(乙二醇)二丙烯酸酯通过将流经波形通道的微滴暴露在UV辐射下而光交联。微凝胶颗粒的多分散性低于2％(图15)。
本发明涉及通过使用离子缔合而在微流体反应器的另一个实施例中快速制备单分散水凝胶珠。水凝胶珠的尺寸为10-1000微米。水凝胶颗粒的尺寸可以通过改变溶液浓度、液体流量和液体流量比率以及微流体装置设计而方便地控制。
用于制备水凝胶珠的代表性材料是生物聚合物，如蛋白质和多糖，如藻酸盐和脱乙酰壳多糖。图16示出了在171处部分微流体反应器的示意图。将由单体、低聚物或聚合物或它们的溶液(液体A)190组成的流体供给到中心通道176。典型聚合物包含藻酸盐或脱乙酰壳多糖(chitosane)。将交联剂溶液(液体B，通常为CaCl2溶液)188供给到通道190两侧的中间通道174。将连续相(液体C，通常为矿物油)186供给到外通道172。在相应管道182和176出口，液体A和B混合形成溶液，当该液体流经位置178时，被从通道180排出的液体C剪切，使混合溶液破碎为微滴。在下游通道184中，这些微滴形成微凝胶珠。
图17示出了在下游通道184中微凝胶珠的形成。这些微凝胶颗粒的多分散性大约为2-3％，并在反应器出口收集时是稳定的，如图18所示。微凝胶颗粒的尺寸是通过改变连续油相的流量来控制的。图19示出了颗粒尺寸对连续油相流量的图。典型地，微凝胶颗粒的尺寸为约15-约250μm
图20是双孔微流体装置201的示意图。流体由微流体装置方向从左流到右。将两种不混溶液体A198和B196分别供给到微流体装置的中心和外通道194和192。当受迫流经孔202时，液体A198线以类似于图1a中的方式形成分散在液体B中的微滴。与液体B不混溶的液体C208从微流体装置两侧经通道206供给。液体C可以与液体A不同或相同。当液体A、B和C受迫流经第二孔212进入微流体通道214时，液体C形成分散在液体B中的微滴，或液体C成为连续相，而液体B吞没液体A的微滴，或液体A和B形成Janus微滴。Janus微滴或颗粒是由两个不同半球体结合成球体而形成的。
图21a和21b是使用图1的微流体反应器120通过两种不同机理形成微滴的说明示意图。不混溶的液体L1和L2(例如，油和水相)受迫进入窄孔。图21a示出了供给到中心通道的液体通过流体-聚焦机理生成微滴的代表性示意图。在这种机理中，供给到外通道的连续相具有比分散剂相更高的湿润微流体装置材料的能力。图21b是供给到外通道的液体在孔边角处通过剪切机理而生成微滴的示意图。在这种机理中，分散相具有比连续相更高的湿润微流体装置材料的能力。
图22a和22b示出了图20中微流体反应器201实施方案中的微滴形成。图22a中，液体L3可以与液体L2相同或不同，但应该与液体L1不同。液体L1和L2不混溶，并具有适中的界面张力。当液体L1和L2通过第一孔202时，在液体L1连续相中的液体L2微滴形成。在注入液体L3后，液体L1吞没液体L2以形成核-壳微滴，而液体L3成为连续相。在图22b中，微滴生成过程与图22a中的类似，但液体L1和L2不混溶，并具有高的界面张力。L3与L1和L2都不同。在这些条件下，液体L2和L3形成由部分液体L2和L3组成的Janus球形微滴。
图23示出了使用图20的装置201形成两组微滴230和232的示意图，根据选择的工艺条件，所述两组微滴230和232在尺寸和/或组成上可以不同或类似，或者在尺寸和组成上都非常不同。第一组微滴232通过使两种不混溶液体L1和L2流过第一孔202而产生。当供给到中心通道(L2)194的液体比供给到中间通道192的连续相液体L1具有更低的微流体装置材料润湿性时，它形成分散在L1中的微滴。然后，这种分散体受迫流经第二孔212。同时，液体L3从外通道208供给到微流体装置。如果液体L3具有比L2更低的微流体装置材料润湿性，它会形成第二组分散在L1中的微滴。这些微滴可以与由L2形成的微滴具有相同或不同的尺寸和组成。
图24示出了二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(MAOP-DMS)微滴的二维点阵光学显微图和SEM图。分别以0.0030ml/hr和0.1000ml/hr的流量将浓度为2wt％十二烷基硫酸钠水溶液和与3.5±0.5wt％1-羟基环己基苯基酮混合的MAOP-DMS引入以聚氨酯制造的微流体装置(图1)中。当两种液体受迫流过孔时，MAOP-DMS形成微滴。微滴流量比连续相流量低，它们开始堆积为二维滑移点阵，具有高度的序列性和对称性。典型地，与微流体装置壁平行排列的柱数为高达20。图24a示出了MAOP-DMS微滴的典型点阵(图24(a))。点阵暴露在UV辐射下30-60s，聚合为MAOP-DMS。在固化后，微滴收缩约5-7％，并得到如图24(b)中所示的形状。盘状体的体积分数从99.5％减小到92.4％。图24(c)示出了聚(MAOP-DMS)盘状体的典型SEM图，长宽比为3.50。微滴的2D点阵的高度周期性结构在固态中保持。图25示出了在如图20所示的双孔微流体装置中生成的二元点阵的光学显微图。
在如图20所示设计的微流体装置中生成二元点阵，在图23示意图之后。图25示出了从硅油和己烷微滴获得的典型点阵。无形变直径为95-400μm的己烷微滴包含荧光染料，并表现为黑色。无形变直径为90-250μm的硅油微滴表现为较轻的微滴。连续相(L3)是由十二烷基硫酸钠水溶液形成的。通过改变三种液体的流量，点阵的结构可以细微的调节。液体的流量具有三方面的作用：它们控制微滴的尺寸，它们决定微滴生成的频率，且它们决定下游通道中不同组的微滴的堆积能力。
图26示出了图20中微流体装置201实施方案中核-壳微滴形成。1-5％浓度的TiO2的水分散体是在2wt％SDS或0.1wt％CTAB溶液中获得的。将该分散体供给到中心通道(液体A)。单体TPGDA供给到侧通道(液体B)。当液体A和B受迫通过第一孔后，水包裹TiO2颗粒的微滴形成。通过外通道注入浓度为2wt％的SDS水溶液(液体C)，且迫使液体A、B和C通过孔，导致包裹TiO2颗粒的TPGDA微滴形成，其分散在SDS水溶液中。
用于制造微流体反应器的两种材料是Sylgard 184 PDMS(Dow Corning，通常用在软平板印刷术中)和弹性聚氨酯共聚物。弹性聚氨酯共聚物的典型组成：(PU-5，重量比：AirthaneR PET 60D/聚(乙二醇)，Mn＝400/丙三醇100/20.70/2.07)。该聚合物有类似Sylgard 184 PDMS(Dow Corning，通常用在软平板印刷术中)的透明度，并提高了拉伸强度和抗撕裂性。聚氨酯模的机械性能和透明度与PDMS的相近；然而，SDS溶液与模表面的接触角是85°，与其成对照的是在PDMS表面上测量的100°的接触角。
亲水性单体微滴在由聚(二甲基硅氧烷)制造的疏水性微流体反应器中生成和聚合。非极性单体微滴在聚氨酯微流体反应器中生成和聚合。用于制造微流体反应器的聚氨酯聚合物通过将一种或多种具有数均分子量为300-30,000道尔顿的多元醇与具有两个或多个官能团的一种或多种异氰酸酯以及添加剂混合而制备，其中所述添加剂包含至少一种交联剂和至少一种催化剂。
多元醇可以是直链或支链多醚，即通过烯化氧聚合加成生成的聚醚，如具有至少两个官能羟基基团的环氧丙烷、环氧乙烷、环氧丁烷、四氢呋喃、环氧丁烷、表氯醇或氧化苯乙烯。聚氨酯可以具有一种多元醇，所述多元醇是具有至少两个官能羟基基团的直链或支链聚酯，该产物可以通过多官能羧酸和羟基化合物缩聚获得，或通过环酯开环聚合获得。
聚氨酯可以具有一种多元醇，所述多元醇是具有至少两个官能羟基基团的直链或支链聚碳酸酯，该物质可以通过二醇(如1，4-丁二醇和/或1，6-己二醇)与数均分子量为800-5000道尔顿的二芳基碳酸酯(如碳酸二苯酯)、碳酸二烷基酯(如碳酸二甲酯或光气)反应而生成。聚氨酯可以具有带至少两个官能羟基基团的聚二烯多元醇，且聚二烯是聚丁二烯和聚异戊二烯。多元醇可以是具有至少两个官能羟基基团的氢化聚二烯多元醇，聚二烯是聚丁二烯和聚异戊二烯或它们的衍生物。
多元醇可以是具有至少两个官能羟基基团的聚烯烃，聚烯烃是聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚己烯、聚辛烯和它们的共聚物。多元醇可以是具有至少两个官能羟基基团的聚环烯烃多元醇。多元醇可以是具有至少两个官能羟基基团的聚硅氧烷多元醇，即甲醇(羟基)封端的聚硅氧烷，其中聚硅氧烷是含有硅氧烷单元的均聚物或共聚物。多元醇可以是含有卤素例如氟化物、氯化物、溴化物并且具有至少两个官能羟基基团的脂族多元醇，即甲醇(羟基)封端的氟化物多元醇，其是含有氟化物单元的均聚物或共聚物。多元醇可含有氮、磷酸盐、硅、硫、硼、金属元素，并具有至少两个官能羟基基团，如甲醇(羟基)封端的多元醇。
如上面提到的，用于制造微流体反应器的聚氨酯聚合物是通过混合一种或多种数均分子量为300-30,000道尔顿的多元醇、或一种或多种异氰酸酯而制备的。异氰酸酯可以是在其分子中具有两个或多个异氰酸酯基团的化合物。分子骨架可以是芳基的、脂族的或脂环族的。
异氰酸酯可以是甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、萘二异氰酸酯(NDI)、亚苯基二异氰酸酯(PDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、己烷二异氰酸酯(HDI)、四亚甲基二异氰酸酯、氢化二苯基甲烷二异氰酸酯(亚甲基双(环己基-4-异氰酸酯)，HMDI)、环己烯二异氰酸酯、三甲基环六亚甲基二异氰酸酯(trimethylhexamthylene diisocyanate)、三苯基甲烷三异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯、甲基亚戊基二异氰酸酯、十二亚甲基二异氰酸酯、1-异氰酸基-3，3，5-三甲基-5-异氰酸甲基环己烷、三-(4-异氰酸苯基)-硫代磷酸酯、聚合异氰酸酯。异氰酸酯可以是包含至少两个异氰酸酯基团的预聚物，其由上文列举的异氰酸酯与上文和下文列举的多元醇、或下文列举的聚胺来制备，不按化学计量比率。
交联剂/链扩展剂可以是具有70-500分子量以及至少两个羟基基团的脂肪族或芳香族多元醇。多元醇包括但不限于乙二醇、1，4-丁二醇、丙三醇、三甲醇丙烷、无水山梨糖醇、蓖麻油及其衍生物、大豆油及其衍生物、对苯二酚、双(羟乙基)对苯二酚、间苯二酚、临苯二酚、2，2-双(4-羟苯基)丙烷(双苯酚A)。
交联剂/链扩展剂可以是具有70-500分子量和至少两个氨基基团以及肼或水合肼的脂肪族或芳香族聚胺。聚胺可以包含二氨基二苯甲烷、间亚苯基二胺、，3，3′-二氯-4，4′-二氨基-二苯基甲烷(MBOCA)、3，5-二氨基-4-氯-苯甲酸酯(benzoat)、二乙基甲苯二胺(DETDA)、1，2-乙烷二胺、1，6-己二胺、1-氨基-3，3，5三甲基-5-氨甲基-环己烷(异佛尔酮二胺)、哌嗪、1，4-二氨基环己烷、双(4-氨基环己基)甲烷、己二酸二酰肼或二乙烯三胺、N-(2-氨己乙基)-2-氨乙烷磺酸。
催化剂可以包含亲核催化剂例如胺、弱酸盐和亲电子催化剂如有机金属化合物以及其它催化剂，如羧酸盐、金属螯合物、氢化物、磷化氢、季胺、醇化物。其它添加剂包含填充物、阻燃剂、抗老化剂、着色剂、增塑剂、抗氧化剂、UV吸收剂。
用于微通道的聚氨酯可以是辐射-或光-固化的聚氨酯低聚物/树脂。微通道可以使用原型(protyping)法来制造，在基材(晶片和玻璃)上的设计模板暴露于UV固化树脂或压缩成型。聚硅氧烷或聚氨酯通道是通过铸造、然后通过压缩或UV交联后固化而形成的。适合的基材可以由硅(晶片)、玻璃和塑料制成，如苯乙烯共聚物，如ASA(丙烯腈-苯乙烯-丙烯酸酯)或ASA共混物、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、ABS共混物，如ABS聚碳酸酯、聚碳酸酯(PC)和PC/PBTP(聚丁烯对苯二酸酯)、PA(聚酰氨)/ABS和聚氨酯，其通过RIM(＝反应注入成型)或RRIM(＝加强RIM)方法生成。
聚硅氧烷或聚氨酯的表面可以改良，以改进聚合物和基材之间的粘附力。表面处理可以通过化学试剂、等离子体、辐射、光来进行。
虽然利用流体一般性描述了本发明，其中所述流体含有可聚合组分如单体、聚合物和低聚物，并且流体微滴聚合，但是应该理解的是，可以使用基于非聚合物的材料。在这种情况下，微滴在流过微流体通道的过程中硬化。当流体含有聚合或单体组分时，这种硬化通常是由于聚合或物理交联。物理交联过程可以包括例如离子交联、氢键结合、螯合或络合。图16中藻酸盐微凝胶给出了离子交联的实例，这种液体可以是藻酸盐或脱乙酰壳多糖。
当过程涉及三种或更多液体注入微流体通道时，除了球形、棒形、盘形和椭圆形之外，还可以生成出各种形状的颗粒。例如如图14中所示，可以通过本文公开的方法获得其它形状的颗粒，如板形、斜截球形、半球形和碗形。
颗粒物可以通过引入作为微滴相聚合物并经历可逆凝胶化的液体来获得：这种液体在受迫进入孔时剪切变稀(如降低粘性)，而在形成微滴后，它们凝胶化并形成微凝胶颗粒。
在微流体反应器中的颗粒物形成过程可以在微流体通道下游部分的一系列连续步骤中发生。当微滴包含超过一种可聚合成分时，其中一种可以通过UV辐射硬化(即可以聚合)，另一种通过化学过程硬化，这可以使用或不使用催化剂，或通过使用不同类型辐射，或通过电化学过程。
本方法还允许人们制造具有穿插网络的颗粒：化学过程(如前面所述)直到我们开始第二个过程：UV辐射时才发生。吸收光和放热反应增加了微滴的温度，并使化学反应加快。因而，两种聚合同时发生，结果形成穿插聚合物网络。每个反应的速度可以控制颗粒的形态。
本方法可以设计为连续过程，即，颗粒的产生是在连续微流体反应器中连续物料通过过程中完成的。作为选择，聚合可以在颗粒排出微流体装置后完成。
本方法提供了从单组微滴、或具有不同尺寸和/或组成的双或多组微滴制造点阵的方法，如图24和25所示。这些点阵可以通过聚合这些微滴或连续相来硬化，如图24c。
本方法还可以包裹所选择的组分。例如，生物细胞可以被包裹入微凝胶(如藻酸盐)珠体，并可以控制放入珠体中的细胞数。
对于核/壳结构，核可以是固体颗粒，例如聚合物颗粒，或它们可以是液体核，以使核/壳结构基本是胶囊，或固体或液体核，其在这些核/壳颗粒的核和/或壳中包裹其它颗粒(如图26中所示)。
实施例
实施例1
聚[三(丙二醇丙烯酸酯)]微颗粒在如图1a设计的微流体反应器中获得，该反应器高92μm，、孔宽60μm和波形通道宽160μm。2wt％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液以2.0mL/hr的流量注入到外通道。含有4wt％光引发剂1-羟基环己基苯基酮(HCPK)的单体三(丙二醇)二丙烯酸酯以0.12mL/hr的流量注入中心通道。微滴形成后，单体被暴露在UV辐射下聚合。颗粒平均尺寸为76μm，多分散性为3％。
实施例2
聚合物聚TPGDA微棒体是在如图1a设计的微流体反应器中获得，该反应器高92μm、孔宽60μm和波形通道宽160μm。2wt％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液以1.0mL/hr的流量注入到外通道。含有4wt％光引发剂1-羟基环己基苯基酮(HCPK)的单体三(丙二醇)二丙烯酸酯以0.40mL/hr的流速注入中心通道。微滴形成后，单体被暴露在UV辐射下聚合。棒体平均长度为745μm，平均宽度为150μm。
实施例3
藻酸盐微凝胶是在如图16设计的微流体反应器中获得。外和中间通道的宽度Wc为145μm，中心通道的宽度Wm为50μm.孔的宽度Wo为从50μm起。下游通道的宽度Wd从600μm变化。宽度WL1和WL2为50μm。将浓度从0.1wt％起的藻酸盐水溶液引入中心通道(流体A，图16)。将浓度从0.0.08wt％起的交联剂氯化钙引入两个中间通道(流体B，图16)。将矿物油引入两个外通道(流体C，图16)。藻酸盐溶液的流量为0.4mL/hr，CaCl2溶液的流量为0.2mL/hr，矿物油的流量为2.2mL/hr。生物聚合物和交联剂溶液在内和中间管道出口处混合，并在流过孔后被矿物油剪切形成微滴。在微滴中，藻酸盐与离子Ca2+离子性交联形成微凝胶颗粒，直径为25μm，多分散性为1.2％。分散的微凝胶颗粒在下游通道出口收集。
实施例4
硅油(粘度50.0cP)或二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(粘度20cP)被供给到图1a所示微流体装置的外通道。2wt％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液被供给到图1a所示微流体装置的中心通道。孔的宽度为30μm，下游微通道的高度和宽度分别为87±1.0和1000μm。水相的流量为0.010-0.170ml/hr；油相的流量为0.02mL/hr。乳化过程是通过加在微滴相剪切应力来控制的。微滴的体积随毛细管数增加而降低，Ca＝μv/γ，其中v是水相特征速度，γ是油和水流体之间界面张力值，γ≈2.71 mN/m，13和μ是油或单体的粘度。当Ca值从1×10-4增加到5×10-4时，微滴体积从11×10-6变化到2×10-6ml。体积低于10.6×10-6的微滴具有尺寸分布(定义为微滴直径d的标准偏差除以平均直径)低于3％。MFFD的下游通道中微滴的速度比连续相的速度慢。低于Ca＝1.6×10-4，盘形的微滴组合成二维紧密堆积的点阵，充满下游微通道的整个体积。图24示出了硅油微滴点阵的典型光学显微图。
实施例5
如实施例4所述生成二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(粘度20cP)与3.5±0.5wt％光引发剂1-羟基环己基苯基酮混合的微滴。在二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷流量为0.0030ml/hr和水相流量为0.1000ml/hr下生成二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷的盘形微滴的点阵。微滴的排列通过将其暴露在UV光下辐照30-180s(UV灯，UVAPRINT40C/CE，Dr.K.Hnle GmbH UV-Technologie，在波长330-380nm下输出功率为400W)而光化聚合。图24(a)和(b)分别示出了聚合前和聚合后盘形的盘状体的点阵。图24(c)示出了聚(二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷)盘状体的典型扫描显微图点阵，单体聚合后的长宽比为3.50。聚合后，盘状体的体积分数从99.5％降低到92.4％。
实施例7
二元点阵在如图20所示设计的微流体装置中生成。微流体装置的高度为95-100μm。第一孔宽度为40μm，第二孔宽度为50μm。第一出口(下游通道)宽度为170μm，第二下游通道宽度为430μm。
将硅油(粘度10cP)引入中心通道，将十二烷基硫酸钠水溶液供给外通道。当两种液体受迫流过第一孔时，硅油流线破裂为微滴，遵循如图21a示意图所示机理。直径在115-220μm的硅油微滴形成，分散在连续水相中。这种分散体受迫流过第二孔，同时通过侧通道将己烷添加到第一出口。当三种液体受迫流过第二孔时，己烷流线破裂为微滴，遵循如图21c示意图所示机理。己烷微滴直径为95-400μm。在第二下游通道内，硅油的微滴和己烷堆积为二元点阵，具有高度的有序性和对称性。图25示出了从硅油和己烷微滴获得的典型点阵。水相/己烷/硅油的流量为：0.6/0.4/0.4(图25a)；0.1/0.1/0.2ml/h(图25b)；0.4/0.6/0.4ml/h(图25c)；和0.1/0.1/0.01ml/h(图25d)。
实施例8
聚[(乙二醇)苯基醚丙烯酸酯-季戊四醇三丙烯酸酯]的生物相容性共聚物颗粒在如图1的微流体反应器中获得，反应器高度92μm，孔宽度60μm。2wt％的十二烷基硫酸钠水溶液以4.0mL/hr的流量注入外通道。含有4wt％光引发剂2-羟基-2甲基苯丙酮的(乙二醇)苯基醚丙烯酸酯和季戊四醇丙烯酸酯(重量比率为9/1)的混合物以0.10mL/hr的流量注入中心通道。微滴形成后，单体暴露在UV辐射下聚合。微球体的尺寸为70μm，颗粒的多分散性为1.5％。
实施例9
我们使用图5中微流体流体聚焦装置来获得具有单核的聚TPGDA胶囊。具有横截面的矩形孔布置在五个同轴的入口液体流的下游Hf＝400μm的距离。孔宽度为D＝60μm。上游通道总宽度为Wu＝1300μm。下游通道宽度为Wd＝650μm。中心通道宽度为Wo＝100μm，两个中间通道宽度为Wm＝150μm。两个外通道宽度为Ww＝150μm。通道统一深度为200μm。
三种不混溶液体：与0.2wt％的表面活性剂失水山梨糖醇单油酸酯SPAN80混合的硅油(SO，粘度10cSt)、含有4wt％光引发剂1-羟基环己基苯基酮(HCPK)的三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA)和2wt％的十二烷基硫酸钠水溶液分别供给到微流体装置的中心、中间和外通道。油相流量为0.045mL/hr。单体相流量为0.30mL/hr。水相流量为52.0mL/hr。
在这些条件下，形成具有单核的单体微滴。聚合后，得到具有单油核的聚TPGDA胶囊(图14e)。胶囊直径为60μm，多分散性为1.8％。
实施例10
我们使用图5中的微流体流体聚焦装置来获得具有多核的聚TPGDA胶囊。微流体反应器、液体和实验配置同实施例9一样。油相流量为0.052mL/hr。单体相流量为Qm＝0.11mL/hr。水相流量为24mL/hr。
通过打破同轴TPGDA/油射流产生具有多油核的TPGDA胶囊，其中所述同轴TPGDA/油射流是以流量为0.05mL/hr的硅油、流量为0.32mL/hr单体和外通道中流量为24.0mL/hr的2wt％十二烷基硫酸钠水溶液而获得的。
TPGDA/硅油胶囊中单体通过将微滴暴露在UV辐射下而光聚合。典型的颗粒直径为40-70μm，多分散性低于2.3％。
实施例11
聚TPGDA板状体是在图5中所示设计的微流体装置中获得的。微流体反应器、液体和实验配置同实施例9一样。与0.2wt％Span-80混合的硅油(粘度10cSt)以0.2mL/hr的流量注入，与4wt％1-羟基环己基苯基酮混合的三(丙二醇)二丙烯酸酯具有0.05mL/hr的总流速，2wt％十二烷基硫酸钠水溶液具有12.0mL/hr的总流速。通过将硅油和TPGDA相形成的微滴暴露在UV辐射下并单体聚合，从而形成微滴。然后用丙酮去除硅油。图14a示出了聚TPGDA板状体的典型SEM图。板状体高为35μm，直径为135μm
实施例12
具有包裹大量TiO2颗粒水的核的TPGDA微滴在图20所示的微流体反应器中获得。两个孔的宽度和微流体反应器的高度分别为40.0和65.3μm。反应器以聚氨酯弹性体制造。将在0.1wt％十六烷基三甲基溴化铵水溶液中分散的5％浓度的TiO2供给到中心通道，流量为0.01ml/h。TPGDA以0.10ml/h的流量供给到外通道。当水和单体液体受迫流入窄孔时，形成含有TiO2颗粒的单分散水微滴。2wt％十二烷基硫酸钠溶液以4.00ml/h的流速注入，且三种液体通过第二孔后，包含带有TiO2颗粒的水核和TPGDA壳的核-壳微滴形成，分散在2wt％十二烷基硫酸钠水溶液形成的连续相中。
总而言之，本发明提供了一种方法，该方法开辟了生成具有不同尺寸、组成、形状和结构的聚合物颗粒的新途径。如本文所第一次公开的，已经表明可以合成那些在传统聚合物合成中不能容易和重复生成的具有不同形状的颗粒。因为微流体通道的典型面积约为2×5cm，尺寸为8×5cm玻璃板可以容纳多达4个微流体反应器，获得较高效的聚合，或者可在利用微流体反应器的颗粒合成中采用组合方法，以增加该方法的产率，或者可在颗粒合成中采用组合方法。
当用于本文中时，术语“包含”“包含着”“包括着”和“包括”被解释为包含性和开放性的，而不是排他性的。特别是，当用在包括权利要求的说明时，术语“包含”“包含着”“包括着”和“包括”和它们的变化意味着被包括的特定特性、步骤或部件。这些术语不能解释为排除其它特征、步骤或部件的存在。
本发明前述的优选实施方案的描述是用以解释本发明的原理，而不是将本发明限制为所示的特定实施方案。本发明的范围由所附权利要求所包含的所有实施方案及其等价物来限定。

Claims (66)

1.一种用于生产预定尺寸和/或形状和/或形态的聚合物颗粒的方法，包括以下步骤：
a)将含有可硬化组分的第一流体注入微流体通道；
b)将至少第二流体注入微流体通道中，使第一液体在至少第二流体内形成流体微滴，使流体微滴流过微流体通道，微流体通道足够长以使流体微滴在流过通道时硬化为预定尺寸和/或形状的颗粒；和
c)从微流体通道收集预定尺寸和/或形状的硬化颗粒。
2.根据权利要求1的方法，其中流体微滴通过离子交联、氢键结合、螯合、络合及其组合的任意一种来硬化。
3.根据权利要求1的方法，其中第一流体包含可聚合的组分，且其中所述流体微滴通过聚合为聚合物颗粒而硬化。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其中构建和配置微流体通道，以产生具有预选尺寸和或形状的流体微滴。
5.根据权利要求1、2、3或4的方法，其中微流体通道具有圆形、椭圆形、三角形、无规则形、正方形和矩形中任意一种的横截面形状。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的方法，其中微流体通道的长宽比(长度对平均横截面尺寸)至少为约10∶1。
7.根据权利要求1、2、3、4或6的方法，其中第一和第二流体各自以受控流量注入到微流体通道内。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中在步骤b)中形成的流体微滴的直径通过以下过程来控制：控制第一和第二流体的流量和流量比率，控制所述微流体通道的尺寸，控制所述第一和第二流体的性质，包括粘度和第一与第二流体之间的表面张力，控制可聚合组分的性质，且其中所述微流体通道包括以预选横截面形状和尺寸构建的部分，当所述流体微滴流过所述流体通道的所述部分时，使所述流体微滴得到所需的形状。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述流体微滴具有直径d，其中微流体通道的所述部分以预选横截面形状和所选尺寸构建，以使d大于微流体通道的至少一个尺寸，使得当流过具有预选横截面形状和尺寸的微流体通道的所述部分时形成非球形形状的流体微滴，以使所述收集的聚合物颗粒具有非球形形状。
10.根据权利要求9的方法，其中所述非球形微滴的长宽比通过改变流体微滴体积和微流体通道的所述尺寸之间的比率来变化。
11.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述流体微滴具有直径d，和其中微流体通道的所述部分具有宽度w和高度h，其中构建微流体通道的所述部分以使w＞d和h＞d，且流体微滴通过微流体通道的流量选择为足够低，使得流体微滴保持球形形状，以使所述收集的聚合物颗粒具有球形形状。
12.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述流体微滴具有直径d，和其中微流体通道的所述部分具有宽度w和高度h，其中构建微流体通道的所述部分以使w＞d和h＞d，且流体微滴通过微流体通道的流量选择为足够高，使得流体微滴获得椭圆形形状，以使所述收集的聚合物颗粒具有椭圆形形状。
13.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述流体微滴具有直径d，和其中微流体通道的所述部分具有宽度w和高度h，其中当构建微流体通道的所述部分以使w＜d和h＞d时，微滴获得盘状形状，以使所述收集的聚合物颗粒具有盘状形状。
14.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述流体微滴具有直径d，和其中微流体通道的所述部分具有宽度w和高度h，其中当构建微流体通道的所述部分以使w＜d和h＜d时，微滴获得棒状，以使所述收集的聚合物颗粒具有棒状。
15.根据权利要求1-8和11-14任一项的方法，其中所述至少第二流体包括至少两种不混溶流体，和其中将所述两种不混溶流体和所述第一流体注入到邻近的微流体通道入口，且其中所述两种不混溶流体中的一种包裹与其它不混溶流体混合的第一流体，由此形成同轴流，其在流过所述微流体通道期间破碎为片段，其中所述片段形成被壳包裹的球形流体核，从而形成核/壳颗粒。
16.根据权利要求15的方法，包括调整各个所述第一流体和所述至少两种不混溶流体的流量，以选择性地控制核的尺寸、壳的厚度、核-壳颗粒的尺寸和每个颗粒的核数。
17.根据权利要求16的方法，其中存在至少有五个相邻的微流体通道入口，包括中间微流体通道入口、两个内微流体通道和两个外微流体通道入口，所述中间微流体通道入口位于所述两个内微流体通道入口之间，一个外微流体通道入口相邻于一个内微流体通道入口，另一个外微流体通道入口相邻于另一个内微流体通道入口，和其中将所述第一流体注入到所述中间微流体通道入口，将至少两种不混溶流体的一种注入到两个内微流体通道入口，将至少两种不混溶流体的另一种注入到两个外微流体通道入口。
18.根据权利要求17的方法，其中注入到两个内微流体通道入口的不混溶流体是油，其中注入到两个外微流体通道入口的不混溶流体是含水流体。
19.根据权利要求17的方法，其中所述同轴流对于波长大于所述同轴流圆周的扰动变得不稳定，导致同轴流破碎为片段。
20.根据权利要求16、17、18或19的方法，包括通过调节所述第一流体和所述至少两种流体的相对流量和改变界面毛细管波长λm和λo来控制每个流体微滴的核数，其中λm是所述单体的界面毛细管波长，λo是所述第二流体的的界面毛细管波长。
21.根据权利要求1-20任一项的方法，其中可硬化的组分是包括两种或多种单体、低聚物、液体聚合物或它们组合的混合物的可聚合组分，以使所述聚合物颗粒是共聚物颗粒。
22.根据权利要求1-20任一项的方法，其中可硬化的组分是包括单体或低聚物或液体聚合物的可聚合组分。
23.根据权利要求1-22任一项的方法，其中第二流体与第一流体不混溶，以使第一流体形成流体微滴。
24.根据权利要求1-23任一项的方法，其中收集的具有预选尺寸和/或形状和/或形态的硬化颗粒形成为产物。
25.根据权利要求1-24任一项的方法，其中所述微流体通道在微反应器内形成。
26.根据权利要求25的方法，其中所述微反应器包含疏水材料，其中所述第一和第二流体表现出不同程度的疏水性，其中第一和第二流体中较少疏水的一种在另一种中形成流体微滴。
27.根据权利要求25的方法，其中所述微反应器包含亲水材料，其中所述第一和第二流体表现出不同程度的亲水性，其中第一和第二流体中较少亲水的一种在另一种中形成流体微滴。
28.根据权利要求25的方法，其中所述微反应器包含适度疏水材料。
29.根据权利要求1-28任一项的方法，其中所述第一流体包含一种或多种有机染料、发色团、非线性光学化合物、荧光染料、无机化学品、无机颗粒、无机颜料、荧光无机颗粒、半导体纳米颗粒(量子点)、具有预选磁性的无机颗粒、具有预选抗磁性的无机颗粒、具有预选导电性和/或半导体性能的无机颗粒、碳纳米管、液体如液晶，这些物质结合到所述硬化颗粒中，其中所述硬化颗粒是复合硬化颗粒。
30.根据权利要求1-29任一项的方法，其中预定尺寸和/或形状和/或形态的所述硬化颗粒是单分散的。
31.根据权利要求30的方法，其中不超过约5％的硬化颗粒的尺寸大于平均尺寸约5％。
32.根据权利要求30的方法，其中所述不超过约3％硬化颗粒的尺寸大于平均尺寸约10％。
33.根据权利要求1-32任一项的方法，其中硬化颗粒具有小于约100微米的平均尺寸。
34.根据权利要求1-32任一项的方法，其中硬化颗粒的形状选自：球形、盘状、棒状、卵形、椭圆形、板形，斜截球形、半球形和碗形。
35.根据权利要求1-34任一项的方法，其中硬化颗粒是中空的。
36.根据权利要求1-34任一项的方法，其中硬化颗粒具有核/壳结构，所述核/壳结构具有受控的核数。
37.根据权利要求1-36任一项的方法，其中第一流体包含包括碳或碳壁纳米管的可聚合组分，以使硬化颗粒是其中结合有碳或碳壁纳米管的聚合物颗粒。
38.根据权利要求1-37任一项的方法，包括随第一和第二流体将不可聚合液体注入到微流体通道，其中一些所述不可聚合液体结合到聚合物颗粒中。
39.根据权利要求1-37任一项的方法，其中所述第一流体包含包括不可聚合液体的可聚合组分，其中一些所述不可聚合液体用于生产具有结合到聚合物颗粒中的不可聚合液体的聚合物颗粒。
40.根据权利要求38或39的方法，其中不可聚合液体是液晶、成孔剂、无机或有机颗粒分散体的任何一种。
41.根据权利要求1任一项的方法，包括随第一和第二流体将不可聚合流体注入到微流体通道，其中所述硬化颗粒具有结合到聚合物颗粒中用于生产多孔聚合物颗粒的不可聚合流体。
42.根据权利要求1-41任一项的方法，其中所述第一流体包括两种或多种单体，其中所述聚合物颗粒包括核和包裹所述核的壳，所述核通过所述两种或多种聚合物中的一种聚合而形成，所述壳通过所述两种或多种聚合物的另外的至少一种聚合而形成。
43.根据权利要求25的方法，其中所述第一流体包括两种或多种单体，其中所述聚合物颗粒包括一个或多个核和包裹所述核的壳，所述一个或多个核通过所述聚合物的一种或多种聚合而形成，所述壳通过所述两种或多种聚合物中另外的至少一种聚合而形成。
44.根据权利要求1-43任一项的方法，其中所述第一流体包含生物相容性产物，所述产物包括淀粉、衍生物、包含3-羟基丁酸酯及其衍生物的聚合物、含有3-羟基戊酸酯及其衍生物的聚合物、蛋白质、核酸(DNA，RNA)、氨基酸(肽)、脂质体、agaroze及其衍生物、脱乙酰壳多糖及其衍生物、藻酸盐及其衍生物、果胶以及衍生物、纤维素衍生物、药物及其衍生物的一种或多种，所述产物所包括的这些物质结合到所述硬化颗粒中，其中所述硬化颗粒是复合颗粒。
45.根据权利要求1-43任一项的方法，包括使所述微流体通道中的所述流体微滴暴露于聚合剂，以使所述流体微滴聚合。
46.根据权利要求45的方法，其中所述聚合剂是热、紫外光(UV)、等离子体、辐射中的一种。
47.根据权利要求1-46任一项的方法，包括使所述微流体通道中的所述流体液滴暴露于外部场，所述场包括磁场、电场、光或其它辐射形式中的任意一种或多种。
48.根据权利要求1-47任一项的方法，其中所述第一流体包括当化学或物理交联时硬化的凝胶前体材料，以使在流体微滴凝胶硬化时形成微凝胶颗粒。
49.根据权利要求1-48任一项的方法，其中所述第一流体包括生物细胞，以使所述硬化颗粒包含生物细胞。
50.根据权利要求1-49任一项的方法，其中所述第一流体包括两种或多种单体、聚合物或低聚物组分，其中微流体微滴逐步硬化，包括按预选顺序、沿所述微流体通道在不同位置使所述微流体微滴至少暴露于聚合剂，以在不同时间顺序聚合不同组分。
51.根据权利要求1-50任一项的方法，其中硬化颗粒的生产在连续物料通过过程中完成。
52.根据权利要求15-20任一项的方法，其中核是固体。
53.根据权利要求15-20任一项的方法，其中核是被所述壳包裹的液体。
54.根据权利要求1-53任一项的方法，其中从微流体通道收集预定尺寸和/或形状的硬化颗粒的步骤c)包括生产具有所述硬化颗粒的点阵结构。
55.根据权利要求1-43任一项的方法，其中所述硬化颗粒包括两种或多种具有预定尺寸和/或形状和/或形态的硬化颗粒的单分散性组，其中每一组都与其它组具有不同尺寸。
56.根据权利要求55的方法，其中收集硬化颗粒的两种或多种单分散性组的步骤c)包括生产具有硬化颗粒的所述两种或多种单分散性组的点阵结构。
57.根据权利要求1-33任一项的方法，其中硬化颗粒是多孔的。
58.根据权利要求1-57任一项的方法，其中所述第一流体包括凝胶材料，和包括控制所述微流体通道内所述第一和第二流体的流动条件，使第一流体被第二流体剪切，以使其剪切变稀、液化和破裂成微滴，所述微滴在所述微流体通道内硬化并形成微凝胶颗粒。
59.根据权利要求1-58任一项的方法，其中所述微流体通道在由聚氨酯材料制成的微流体反应器内形成，且其中所述聚氨酯材料是使用有机金属或/和含胺催化剂由多元醇、或多元醇与多异氰酸酯的组合或多异氰酸酯的组合来合成。
60.一种生产具有预定尺寸和或形状的聚合颗粒的设备，包含：
微反应器，具有包括一个或多个流体入口输入的输入端和微流体通道，所述微流体通道足够长，以使位于微流体通道内的流体微滴具有足够长的停留时间来在微流体通道内聚合：和
由适当材料制作微反应器，使得当将包含可聚合组分的流体注入到微反应器内时，流体在微流体通道内形成微滴。
61.根据权利要求60的设备，其中微反应器通过软平板印刷术而产生。
62.根据权利要求60或61的设备，其中适当材料是疏水材料，其中将亲水可聚合组分注入到设备内，形成聚合的微滴。
63.根据权利要求60、61或62的设备，其中适当材料是疏水材料，其中将亲水可聚合组分注入到设备内，形成聚合的微滴。
64.根据权利要求63的设备，其中疏水材料是聚硅氧烷和聚氨酯中的一种。
65.根据权利要求64的设备，其中所述聚氨酯材料是使用有机金属或/和含胺催化剂由多元醇、或多元醇与多异氰酸酯的组合或多异氰酸酯的组合来合成。
66.聚氨酯材料，使用有机金属或/和含胺催化剂由多元醇、或多元醇与多异氰酸酯的组合或多异氰酸酯的组合来合成。
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