JP6345736B2 - 液滴安定化装置、液滴分取装置及びそれらの方法 - Google Patents
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Description
本発明は、液滴安定化装置、液滴分取装置及びそれらの方法に関する。
細胞や染色体等の生物学的な粒子を分析するフローサイトメータが知られている。このフローサイトメータでは、例えばマイクロ流路内に粒子を封入した液滴が連続相流体によってマイクロ流路中を順次に流される。マイクロ流路中を流れている間に、液滴内の粒子に検査光を照射し、得られる散乱光や蛍光から個々の粒子の分子特性等が分析される。フローサイトメータのうち特にセルソータと呼ばれる装置では、分析結果に基づいて、液滴を選り分けて液滴を分取する。
マイクロ流路を用いて液滴を生成する液滴生成装置として、液滴となる分散相流体と、キャリアオイル等の連続相流体とをＹ字状あるいはＴ字状の流路で合流させるものが知られている。分散相流体と連続相流体との合流部付近では、連続相流体が分散相流体をせん断することによって液滴が生成される。このときに、生成される液滴と連続相流体との間の界面張力を小さくし、液滴の分裂や、他の液滴と融合してしまうことを抑止する目的で、一般的に連続相流体に界面活性剤を含有したものが用いられる。
キャピラリを用いて液滴を形成する液滴生成装置が知られている（非特許文献１）。この非特許文献１の液滴生成装置では、それぞれ先端がノズル状に加工された第１及び第２キャピラリと、第１及び第２キャピラリが内挿されたガラス管とを備えている。第１及び第２キャピラリは、ノズル状の先端を互いに所定の間隔（１００μｍ）だけ離して対向させた状態で、ガラス管内に配されるともに、各キャピラリとガラス管との間に液体が流れるようにされている。液滴を生成する場合には、第１キャピラリにその後端から液滴となる分散相流体（油）を供給するとともに、第１キャピラリ側のガラス管の端部から連続相流体（水）を供給する。一方で、第２キャピラリ側のガラス管の端部から界面活性剤を含有する水（以下、界面活性剤含有水という）を流し、分散相流体と連続相流体と界面活性剤含有水とを第２キャピラリの先端から後端に向けて流入させる。これにより、連続相流体によって分散相流体をせん断することで生成される液滴を第２キャピラリの先端からその内部に流し入れ、その後に界面活性剤含有水を第２キャピラリ内で連続相流体に混合している。
一方、マイクロ流路内において、２つの液滴を合体させる装置が非特許文献２によって知られている。非特許文献２では、２種類の液滴をマイクロ流路内にそれぞれ供給し、マイクロ流路をジグザグ状にした混合領域を通すことで２種類の液滴を合体させて１つの液滴にしている。
Dimitris N. Josephides and Shahriar Sajjadi "Increased Drop Formation Frequency via Reduction of Surfactant Interactions in Flow-Focusing Microfluidic Devices" Langmuir, 2015, 31 (3), pp 1218-1224
Linas Mazutis, Jean-Christophe Baret and Andrew D. Griffiths "A fast and efficient microfluidic system for highly selective one-to-one droplet fusion" Lab Chip. 2009 Sep 21;9(18) pp 2665-2672.
ところで、上記のようなマイクロ流路を用いた液滴生成装置等では、所望とする液滴の生成速度、粒径サイズの液滴を生成しながら、安定な液滴を生成することは難しい。これは液滴と連続相流体との間の界面張力と粘性力のバランスにより、液滴の生成速度と液滴の粒径が決まるため、例えば単に液滴を安定化させる観点から連続相流体に含まれる界面活性剤の濃度を設定してしまうと、所望とする液滴の生成速度、液滴の粒径サイズが得られなくなるからである。
また、非特許文献１のような構成では、ガラス管内に第１及び第２キャピラリを内挿するという複雑な構造であるとともに、第１及び第２キャピラリの先端を精度よく対向した状態に配置しなければならず構造的に調整が難しい等の問題があった。
本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、簡単な構成により、マイクロ流路を流れる液滴の安定化を図ることができる液滴安定化装置及びその安定化方法を提供することを目的とし、さらにその技術を用いた液滴分取装置及びその方法を提供することを目的とする。
本発明の液滴安定化装置は、第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに第１の液体に不溶な第２の液体の液滴が流れるマイクロ流路と、マイクロ流路に接続された安定化液供給流路と、第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、第２の界面活性剤の濃度が連続相流体の第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液を安定化液供給流路を介してマイクロ流路に供給する安定化液供給部とを備えるものである。
本発明の液滴分取装置は、第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに第１の液体に不溶な第２の液体の液滴が流れるマイクロ流路と、マイクロ流路に接続された安定化液供給流路と、第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、第２の界面活性剤の濃度が連続相流体の第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液を安定化液供給流路を介してマイクロ流路に供給する安定化液供給部と、安定化液供給流路よりも下流のマイクロ流路に設けられ、液滴が流れ込む収集流路及び安定化液が流れ込む排出流路を有する分離部と、収集流路に接続された流路内を流れる個々の液滴の進路を変化させ、複数の分取路のうちのいずれかに誘導して液滴を分取する液滴分取部とを備えるものである。
本発明の液滴安定化方法は、マイクロ流路内に第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに第１の液体に不溶な第２の液体の液滴を流す流動ステップと、第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、第２の界面活性剤の濃度が連続相流体の第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液をマイクロ流路内に供給し、液滴を安定化する安定化液供給ステップとを有するものである。
本発明の液滴分取方法は、マイクロ流路内に第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに第１の液体に不溶な第２の液体の液滴を流す流動ステップと、第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、第２の界面活性剤の濃度が連続相流体の第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液をマイクロ流路内に供給し、液滴を安定化する安定化液供給ステップと、液滴を安定化液から分離する分離ステップと、個々の液滴の進路を変化させて液滴を分取する液滴分取ステップとを有するものである。
本発明の液滴安定化装置及びその安定化方法によれば、連続相流体の第１の界面活性剤よりも高い濃度で第２の界面活性剤を第１の液体に含有させた安定化液をマイクロ流路内に供給するので、簡単な構成により液滴に付着する界面活性剤を増加させて、マイクロ流路を流れる液滴の安定化を図ることができる。
本発明の液滴分取装置及びその分取方法によれば、安定化液をマイクロ流路に供給して安定化された個々の液滴の進路を変化させて液滴を分取するので、簡単な構成により液滴に付着する界面活性剤を増加させて、マイクロ流路を流れる液滴が安定化され、分取する際に液滴が破裂したり、液滴が他の液滴と融合したりすることなく分取できる。
［第１実施形態］
図１において、本発明を実施した液滴生成装置１０は、流路デバイス１１、分散相供給部１２、連続相供給部１３、安定化液供給部１４を備えている。流路デバイス１１には、マイクロ流路として、メイン流路１５の他、後述する各種流路が形成されている。この液滴生成装置１０は、液滴Ｄを高速かつ安定的に生成してから、生成された液滴Ｄを安定化する。この例においては、連続相流体を油相とし、分散相流体を水相として、油中水型（Ｗ／Ｏ型）の液滴Ｄを生成、安定化する場合について説明するが、液滴Ｄは水中油型（Ｏ／Ｗ型）であってもよい。水中油型の液滴Ｄの場合には、連続相流体を水相とし、分散相流体を油相とすればよい。
図１において、本発明を実施した液滴生成装置１０は、流路デバイス１１、分散相供給部１２、連続相供給部１３、安定化液供給部１４を備えている。流路デバイス１１には、マイクロ流路として、メイン流路１５の他、後述する各種流路が形成されている。この液滴生成装置１０は、液滴Ｄを高速かつ安定的に生成してから、生成された液滴Ｄを安定化する。この例においては、連続相流体を油相とし、分散相流体を水相として、油中水型（Ｗ／Ｏ型）の液滴Ｄを生成、安定化する場合について説明するが、液滴Ｄは水中油型（Ｏ／Ｗ型）であってもよい。水中油型の液滴Ｄの場合には、連続相流体を水相とし、分散相流体を油相とすればよい。
流路デバイス１１は、例えばメイン流路１５とともに他の流路となる各種溝を形成したＰＤＭＳ（ジメチルポリシロキサン（dimethylpolysiloxane））をガラス基板上に貼り付けることによって作製されている。メイン流路１５及び他の流路の内壁面は、液滴Ｄとなる分散相流体に対して親和性が低くなるように表面処理されている。したがって、この例では、分散相流体が水相であるから、メイン流路１５及び他の流路の内壁面が疏水性となるように処理を施してある。なお、分散相流体が油相である場合には、内壁面が親水性（疎油性）となるように処理を施す。なお、流路デバイス１１の形成材料は、特に限定されるものではない。
メイン流路１５の上流端（図中左側）に液滴生成部２１が設けられている。この液滴生成部２１は、フローフォーカシング法により液滴Ｄを形成する。液滴生成部２１は、一対の連続相供給流路２２と、分散相供給流路２３とを有している。分散相供給流路２３は、メイン流路１５の延長線上に直線状に設けられ、連続相供給流路２２は、分散相供給流路２３のメイン流路１５との境界付近にＹ字型に交差するように互いに対向させた状態で接続されている。なお、本実施形態では連続相供給流路２２は一対で設けられているが、一つでも実施可能である。
分散相供給流路２３には分散相供給部１２が接続されている。この分散相供給部１２は、分散相供給流路２３を介して、分散相供給流路２３と各連続相供給流路２２との交差部（以下、液滴生成交差部という）に分散相流体Ｌｄを供給する。一方、各連続相供給流路２２には連続相供給部１３が接続されており、連続相供給部１３は、各連続相供給流路２２を介して液滴生成交差部に連続相流体Ｌｃを供給する。これにより、分散相流体Ｌｄと連続相流体Ｌｃとが液滴生成交差部で合流すると、連続相流体Ｌｃが分散相流体Ｌｄをせん断することによって液滴Ｄが生成され、これが周期的に繰り返されることで、多数の液滴Ｄが連続的に生成される。生成される液滴Ｄは、連続相流体Ｌｃとともにメイン流路１５内を流れる。なお、液滴Ｄ内に細胞や染色体等の生物学的な粒子を封入してもよい。この場合には、分散相供給部１２から生物学的な粒子を含む分散相流体Ｌｄを供給する。
連続相流体Ｌｃは、第１の液体としてのキャリアオイルに界面活性剤（第１の界面活性剤）を混合した流体であり、界面活性剤を含有している。キャリアオイルとしては、ヘキサデカン(hexadecane，Ｃ１６Ｈ３４）、フッ素系オイル（例えばパーフルオロヘキサンが含まれる）、ミネラルオイル、シリコーンオイル等を用いることができる。このキャリアオイルは、細胞などバイオサンプルを扱う際には、生体適合性の観点からガス含有率の高いオイルであることが好ましい。界面活性剤は、非イオン（ノニオン）界面活性としてのソルビタンモノオレエート（Span80等とも称される）や、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween80等とも称される）、オクチルフェノールエトキシレート（Triton X-100とも称される）、perfluorinated polyethers with polyethylene glycol(PFPE-PEG)等を用いることができる。また、これらを混合して使用することもできる。この界面活性剤は、キャリアオイルの種類に合わせて選択することが好ましい。
キャリアオイルと界面活性剤との好ましい組み合わせとしては、ヘキサデカンまたはミネラルオイルとソルビタンモノオレエート、フッ素系オイルとPFPE-PEG、シリコーンオイルとオクチルフェノールエトキシレート等が挙げられる。
連続相流体Ｌｃが水相である場合には、第１の液体としては純水（Deionized water）等を用いることができる。界面活性剤は、非イオン（ノニオン）界面活性としてのソルビタンモノオレエート（Span80等とも称される）や、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween80等とも称される）、オクチルフェノールエトキシレート（Triton X-100とも称される）、perfluorinated polyethers with polyethylene glycol(PFPE-PEG)等を用いることができる。このように第１液体が水相である場合では、油相の分散相流体に応じて適宜に界面活性剤を組み合わせるのがよく、例えばヘキサデカンまたはミネラルオイルとソルビタンモノオレエート、フッ素系オイルとPFPE-PEG、シリコーンオイルとオクチルフェノールエトキシレート等の組み合わせが挙げられる。
連続相供給部１３から供給される連続相流体Ｌｃの界面活性剤は、液滴生成部２１で生成される液滴Ｄの安定性にも寄与するが、その界面活性剤の濃度は、液滴Ｄの生成速度、液滴Ｄの粒径（直径）を制御する観点で調整している。以下、連続相供給部１３から供給される連続相流体Ｌｃの界面活性剤の初期の濃度を初期濃度Ｃｃという。この実施形態では、例えば粒径が６０μｍ以上となるような液滴Ｄを、生成速度が４０００個／秒以上で生成するように、初期濃度Ｃｃがかなり低く（例えば、０．１質量％程度）に設定される。なお、初期濃度Ｃｃは、界面活性剤を含む連続相流体Ｌｃの全質量をＭｃ、その連続相流体Ｌｃに含まれる界面活性剤の質量をＭｓｃとしたときに、「Ｃｓ＝（Ｍｓｃ／Ｍｃ）×１００（％）」である。
分散相流体Ｌｄは、第２の液体、すなわちキャリアオイルに不溶な水相の液体である。分散相流体Ｌｄとしては、リン酸緩衝生理食塩水（Phosphate buffered saline, PBS）、細胞の培養液、純水（Deionized water），淡水等を用いることができるが、水相であれば特に限定されるものではない。
メイン流路１５の液滴生成部２１よりも下流側には、安定化部３１が設けられている。安定化部３１は、メイン流路１５に接続された一対の安定化液供給流路３２と、メイン流路１５の下流端に設けた分離部３３とを有している。また、メイン流路１５は、安定化液供給流路３２が合流した位置から安定化領域３４となっている。メイン流路１５は、直線状に形成されており、安定化領域３４も直線状になっている。
各安定化液供給流路３２に安定化液供給部１４が接続されている。安定化液供給部１４は、各安定化液供給流路３２を介して、安定化液Ｌｓをメイン流路１５に供給する。安定化液Ｌｓは、キャリアオイルに界面活性剤（第２の界面活性剤）を混合した流体である。安定化液Ｌｓの成分（キャリアオイルと界面活性剤）は、連続相流体Ｌｃに用いている成分と同じである事が望ましいが、異なる成分でもよい。安定化液供給部１４から供給する安定化液Ｌｓの界面活性剤の濃度（以下、安定化液初期濃度Ｃｓという）は、連続相流体の界面活性剤の初期濃度Ｃｃよりも高くされている。安定化液初期濃度Ｃｓを初期濃度Ｃｃよりも高くすることによって、メイン流路１５に流れている液滴Ｄに付着する界面活性剤を増大して液滴Ｄを安定化することができる。
液滴Ｄのより高い安定化を図るために安定化液初期濃度Ｃｓは、２０質量％以上６０質量％以下の範囲内とすることが好ましい。例えば連続相流体Ｌｃがヘキサデカンとソルビタンモノオレエートを混合したものであれば、安定化液Ｌｓについてもヘキサデカンとソルビタンモノオレエートを混合したものとなるが、ソルビタンモノオレエートの濃度を２０質量％以上６０質量％以下の範囲内にする。なお、安定化液初期濃度Ｃｓは、界面活性剤を含む安定化液Ｌｓの全質量をＭｓ、その安定化液Ｌｓに含まれる界面活性剤の質量をＭｓｓとしたときに、「Ｃｓ＝（Ｍｓｓ／Ｍｓ）×１００（％）」である。
安定化液Ｌｓの界面活性剤の濃度が高くなるのにしたがって、安定化液Ｌｓの粘性が高くなり、粘性が高くなるのにしたがって、連続相流体Ｌｃに移動する安定化液Ｌｓの量が減少する傾向を示すが、その一方で安定化液Lｓの移動量あたりの界面活性剤の移動量が増加する傾向を示す。このため、安定化液初期濃度Ｃｓを２０質量％以上６０質量％以下の範囲内とすれば、液滴Ｄを安定化させるのに十分な界面活性剤が安定化液Ｌｓから連続相流体Ｌｃ（安定化液Ｌｓから液滴に直接）に移動し、液滴Ｄのより高い安定性が得られる。
一対の安定化液供給流路３２は、メイン流路１５に対して、上流側に開いてＹ字型に交差するように互いに対向させた状態で対称に接続されている。このように安定化液供給流路３２を接続することによって、安定化液Ｌｓがメイン流路１５内に、連続相流体Ｌｃの流れ方向に沿って円滑に供給されている。
安定化液供給部１４は、それぞれの安定化液供給流路３２からメイン流路１５に流れ込む安定化液Ｌｓが、それぞれメイン流路１５内において連続相流体Ｌｃとともに層状に流れるように、安定化液Ｌｓのメイン流路１５への供給量を連続相流体Ｌｃの流量等に応じて調整される。各安定化液Ｌｓは、液滴を含む連続相流体Ｌｃを挟むようにしてメイン流路１５の壁面に沿って層状に流れる。液滴Ｄに不必要な負荷を与えない範囲で最大の流量を導入するために、メイン流路１５内において層状に流れる一対の安定化液Ｌｓの間隔Ｗを液滴の粒径とほぼ等しくすることが好ましい。
安定化領域３４は、安定化液Ｌｓ中の界面活性剤を液滴に十分に付着させるための領域である。この安定化領域３４を液滴が通過することよって、安定化液Ｌｓからの界面活性剤の移動によって界面活性剤の濃度が高くなった連続相流体Ｌｃを介して、当該液滴Ｄに界面活性剤が十分に付着し、液滴Ｄが安定化する。
分離部３３は、安定化領域３４の通過によって安定化された液滴Ｄを安定化液Ｌｓから分離する。分離部３３は、メイン流路１５の下流端部を三方に分岐させた形状であり、メイン流路１５の中央に開口した収集流路４１と、収集流路４１を挟む位置にそれぞれ形成された一対の排出流路４２とを有している。収集流路４１は、上記のようにメイン流路１５の中央、すなわち液滴Ｄの移動軌跡上に開口することによって、安定化領域３４を通過した液滴Ｄが流れ込む。収集流路４１に流れ込んだ液滴Ｄは、分析装置等に送られる。
収集流路４１と各排出流路４２との間にそれぞれ形成された仕切り壁４３によって、層状に流れる一対の安定化液Ｌｓが各排出流路４２に向けて流れるように、安定化液Ｌｓの流れ方向が変化される。一対の安定化液Ｌｓは、各排出流路４２に流れ込み、例えば所定の処理後に廃棄される。このように安定化液Ｌｓから液滴Ｄを分離するという観点からは、連続相流体Ｌｃに対して安定化液Ｌｓが層状に分離して流れるような粘度となるように安定化液Ｌｓの界面活性剤の濃度が調整されることも好ましい。
上記のように、連続相流体Ｌｃとともに液滴Ｄが流れる直線状のメイン流路１５に安定化液を供給して層状に流すという流路デバイス１１の簡単な構成によって、容易に液滴Ｄが安定化される。また、安定化液Ｌｓは、層状に流れることで簡単な流路の構成で液滴Ｄから分離することが可能である。さらに、液滴生成部２１の下流に安定化部３１を設けているので、液滴Ｄの生成と安定化のための界面活性剤の濃度を別々に設定できる。
この実施形態においては、液滴生成部２１で生成した液滴Ｄを安定化部３１で安定させている。したがって、液滴生成交差部から安定化部３１までの間では、メイン流路１５の幅を一定し、また直線的にすることによって、液滴同士の衝突や液滴Ｄを変形させる力が付加されないようにするのがよい。
次に上記構成の作用について説明する。分散相供給部１２から分散相供給流路２３に、また連続相供給部１３から各連続相供給流路２２にそれぞれ分散相流体Ｌｄ、連続相流体Ｌｃを供給すると、各相が液滴生成交差部で合流し、連続相流体Ｌｃが分散相流体Ｌｄをせん断することによって液滴Ｄが生成される。この液滴Ｄの生成は、周期的に繰り返されて、多数の液滴Ｄが連続的に生成される。このとき、連続相流体Ｌｃにおける界面活性剤の初期濃度Ｃｃを低くできるので、液滴Ｄを高速に、例えば数千個／秒で生成することができる。上記のように液滴生成部２１で順次生成される液滴Ｄは、連続相流体Ｌｃとともにメイン流路１５を流れる。
生成された液滴Ｄは、メイン流路１５と安定化液供給流路３２との交差部に達する。安定化液供給部１４からは各安定化液供給流路３２を介して安定化液Ｌｓがメイン流路１５に供給されている。これにより、メイン流路１５、すなわち安定化領域３４には、メイン流路１５の対向する側面に沿って連続相流体Ｌｃと層状に分離した状態の一対の安定化液Ｌｓが流れる。そして、液滴Ｄは、連続相流体Ｌｃとともに安定化領域３４を通って下流に移動し、安定化液供給流路３２から供給される安定化液Ｌｓに含まれる界面活性剤が供給される。
図２（Ａ）に示すように、液滴生成部２１で液滴Ｄが生成される段階では、連続相流体Ｌｃに含まれる界面活性剤の濃度が低いため、生成される液滴Ｄに付着している界面活性剤も少ない。したがって、この段階では、生成される液滴Ｄは、相対的に不安定である。この液滴Ｄがメイン流路１５と安定化液供給流路３２との交差部に達した段階においても、界面活性剤の濃度が低い連続相流体Ｌｃとともに液滴Ｄが移動するため、図２（Ｂ）に示すように、液滴Ｄに付着している界面活性剤の個数は生成段階とあまり変わらない。
図２（Ｃ）に示すように、安定化領域３４では、安定化液Ｌｓの界面活性剤の安定化液初期濃度Ｃｓが連続相流体Ｌｃの界面活性剤の初期濃度Ｃｃよりも高いから、安定化液Ｌｓから連続相流体Ｌｃに移動した界面活性剤によって、連続相流体Ｌｃの界面活性剤の濃度が上昇している。このため、液滴Ｄが安定化領域３４を移動している間に、その液滴Ｄの連続相流体Ｌｃ中の界面活性剤が付着する。このようにして、液滴生成部２１で生成された液滴Ｄには、生成段階よりも多くの界面活性剤が付着する。そして、より多くの界面活性剤が付着することによって、液滴Ｄと連続相流体Ｌｃとの間の表面張力が低下し、その液滴Ｄの安定性が増大する。
安定化領域３４を通過した液滴Ｄは、分離部３３を直進して、一部の連続相流体Ｌｃとともに収集流路４１に流れ込み、次工程の例えば分析装置等に送られる。このときに、図２（Ｄ）に示すように、収集流路４１に流れ込む液滴Ｄは、安定化領域３４でより多くの界面活性剤が付着した状態を維持して安定しているから、たとえ他の液滴Ｄに衝突したりしても、それらが融合することはない。一方、安定化領域３４からの安定化液Ｌｓは、層状を維持しているので、そのほとんどが各排出流路４２に流れ込む。このようにして、不要となった安定化液Ｌｓから液滴Ｄが分離される。
上記では、液滴生成装置１０の例について説明したが、液滴Ｄを安定化させる部分を独立した液滴安定化装置とすることもできる。
［第２実施形態］
次に液滴分取装置（セルソーター）に液滴安定化の技術を適用した第２実施形態について図３を参照して説明する。なお、この第２実施形態の液滴分取装置は、大別して液滴生成ユニット５２及び分取ユニット５３とから構成されるが、液滴生成ユニット５２は、第１実施形態の液滴生成装置１０と実質的に同じであるから、同じ構成部材には同一の符号を付してその詳細な説明を省略する。
次に液滴分取装置（セルソーター）に液滴安定化の技術を適用した第２実施形態について図３を参照して説明する。なお、この第２実施形態の液滴分取装置は、大別して液滴生成ユニット５２及び分取ユニット５３とから構成されるが、液滴生成ユニット５２は、第１実施形態の液滴生成装置１０と実質的に同じであるから、同じ構成部材には同一の符号を付してその詳細な説明を省略する。
流路デバイス５４にメイン流路１５、収集流路４１を含む各種流路が形成されている。収集流路４１の下流には、分取ユニット５３の一部となる流路６１が形成されている。この流路６１は、収集流路４１と繋がっており、収集流路４１からの液滴Ｄが連続相流体Ｌｃとともに流れる。分取ユニット５３は、この流路６１、センサ６２、偏向部６３、分流部６４、制御部６５を備えている。なお、例えば液滴生成ユニット５２と分取ユニット５３とを別々の流路デバイスを用いて作製し、生成される液滴Ｄを中空チューブ等を介して分取ユニット５３に送るように構成してもよい。液滴生成ユニット５２で生成される液滴Ｄは、安定しているので分取ユニット５３に送られる際に分裂したり、他の液滴Ｄと融合したりすることはない。
例えば収集流路４１から流路６１に流れ込む液滴Ｄの軌跡上に検出位置が設定されており、センサ６２は、その検出位置にレーザ光を照射する。このセンサ６２は、液滴Ｄが検出位置を通過した際に、レーザ光の照射によって液滴Ｄから得られる蛍光や散乱光を受光し、それに応じた受光信号を制御部６５に出力する。
制御部６５は、センサ６２からの受光信号に基づき、液滴Ｄが検査や調査等のために取得すべき液滴（以下、他の液滴と区別する場合には選別液滴という）であるか否かを判別する。例えば、液滴Ｄが細胞や染色体等の生物学的な粒子を封入したものであれば、受光信号に基づいて取得すべき細胞や染色体が封入された液滴Ｄであるか否かが判別される。制御部６５は、判別結果に基づいて、選別液滴が偏向部６３内を通過している間に偏向部６３を作動させる。これにより、流路６１内で、流れ方向とは直交する方向に選別液滴を移動させ、その選別液滴を第１分取路６４ａに流す。一方、取得すべきと判別されなかった液滴Ｄは、偏向部６３で進路を変化しないことにより第２分取路６４ｂに流す。
この例では、偏向部６３は、流路６１を挟んで配された対向電極６３ａ、６３ｂを有する電極対を複数設けた構成としてある。対向電極６３ａ、６３ｂは、それらの間を選別液滴が通るタイミングで制御部６５によって電圧が印加される。これにより、選別液滴ごとに誘電泳動力を作用させて、その選別液滴の進路を変化させる。
なお、センサ６２での検出を含め、取得すべき液滴Ｄであるか否かの判別手法、及び液滴Ｄの進路を変化させる手法は、上記の手法に限られるものではない。また、検査や調査等のために取得すべき液滴Ｄか否かで２種類に分取しているが、３以上に分類して分取してもよい。
上記構成によれば、液滴生成ユニット５２で生成され、そして安定化された液滴Ｄは、収集流路４１を介して分取ユニット５３に送られる。そして、分取ユニット５３では、センサ６２によって液滴Ｄの検出が行われ、その結果に基づいて偏向部６３が作動し、選別液滴だけが第１分取路６４ａに流れ、他の液滴Ｄは第２分取路６４ｂに流れる。これにより、検査や調査等のために取得すべき液滴Ｄだけが第１分取路６４ａから得られる。このように液滴Ｄを分取するが、偏向部６３で液滴Ｄの進路を変える場合には、その液滴Ｄに力（この例では誘電泳動力）が作用するが、安定化部３１によって液滴Ｄが安定化されているため、液滴Ｄが進路を変えるための力で破壊され難い。
安定化液Ｌｓによる液滴Ｄの安定化の効果を確認するために、以下の実験１〜５を行った。実験１〜５では、図１に示す液滴生成装置１０を用いた。ただし、流路デバイス１１には、図４に示すように、収集流路４１の下流に多数の液滴Ｄを貯留できる貯留部７１を形成した。貯留部７１は、チューブ７２を介して外部に液滴Ｄ及び連続相流体Ｌｃを取り出すことができるようにしてある。後述するように、貯留部７１は、液滴Ｄの安定性を評価する際に利用した。
流路デバイス１１は、標準ソフトリソグラフィ・プロセスを用いて作製した。すなわち、フォトレジスト（KMPR-1035、MicroChem社製）を用いて、メイン流路１５、貯留部７１等を含め形成すべき各種流路のパターンを厚み５５μｍで、シリコンウエハ上に形成した鋳型を作製した。この鋳型にＰＤＭＳの主剤および硬化剤とを１０：１で混合した液を流し入れ、真空チャンバ内で１時間脱気した後に、オーブン内で８０℃に１２時間加熱してＰＤＭＳを固化した。鋳型から剥離したＰＤＭＳには、分散相供給流路２３、連続相供給流路２２、安定化液供給流路３２、収集流路４１、排出流路４２、貯留部７１を連続相供給部１３等の外部機器に接続するための穴を形成した。この後、このＰＤＭＳとスライドグラスとを６７Ｐａ（５００mTorr）の真空下で酸素プラズマに９０秒間曝して接着力を付与し、これらＰＤＭＳとスライドグラスとを重ね合わせて流路デバイス１１を形成した。
流路デバイス１１のメイン流路１５、貯留部７１を含む各流路の表面は、下記の３段階の処理を経て親水性から疎水性（親油性）に改質した。まず、０．１質量％のperfluorodecyldimethylchlorosilaneを含むエタノールを０．２ｍＬ／分の注入速度で５分間各流路に注入した。続いて、純粋なエタノールを０．２ｍＬ／分の注入速度で５分間各流路に注入し、各流路をリンスした。そして、最後に流路デバイス１１をオーブン内で３０分間８０℃に加熱した。
上記作製した流路デバイス１１の各流路の高さは５５μｍであった、また、液滴生成部２１から安定化液Ｌｓの合流地点までの長さは５００μｍであり、安定化領域３４の長さは２ｍｍであった。安定化領域３４におけるメイン流路１５の幅は１５０μｍ、収集流路４１の幅は７０μｍ、排出流路４２の幅は７５μｍであった。
実験１〜５では、分散相流体Ｌｄとしてリン酸緩衝生理食塩水を用い、連続相流体Ｌｃとしてはキャリアオイルとしてのヘキサデカンに界面活性剤としてのソルビタンモノオレエート（Span80：Sigma-Aldrich社製）を混合したものを用いた。したがって、実験１〜５の安定化液Ｌｓとしては、連続相流体Ｌｃと同じく、ヘキサデカンとソルビタンモノオレエートとを混合したものを用いた。
連続相供給部１３から供給する連続相流体Ｌｃの界面活性剤の濃度、すなわち初期濃度Ｃｃは、実験１〜実験５のいずれにおいても０．１質量％とした。これは、高速な液滴な生成のためである。一方、実験１〜実験５における安定化液Ｌｓの界面活性剤の濃度、すなわち安定化液初期濃度Ｃｓは、０．１質量％、１０質量％、２５質量％、５０質量％、７５質量％とした。
実験１では、分散相流体Ｌｄの流量を２０μＬ／分としたが、実験２〜５では、４０００個／秒以上の高速な液滴生成のために分散相流体Ｌｄの流量を３０μＬ／分とした。また、実験１〜５では、連続相流体Ｌｃ、安定化液Ｌｓの流量は、粒径（直径）約６０μｍの液滴Ｄが生成され、かつ連続相流体Ｌｃの流れの幅が生成される液滴Ｄの粒径よりもわずかに小さくなるように適宜調整した。実験１〜実験５における、分散相流体Ｌｄ、連続相流体Ｌｃ、安定化液Ｌｓの流量、及び安定化液初期濃度Ｃｓを表１に示す。
実験１〜実験５では、高速カメラを用いて流路デバイス１１内の状態、及び貯留部７１に貯留される液滴Ｄの状態を観察した。高速カメラで撮影された実験１〜実験５の画像を図５（Ａ）〜図５（Ｅ）に示す。なお、図５（Ａ）が実験１の画像であり、図５（Ｂ）が実験２の画像である。以下、同様に図５（Ｃ）、図５（Ｄ）、図５（Ｅ）の順番で、実験３、実験４、実験５の画像である。
実験１では、３５００個／分の速度で液滴Ｄが生成されたが、収集流路４１内ないし貯留部７１内での液滴同士の融合が観察された。実験２では、貯留部７１内で液滴同士の融合が観察されたが、後述するように収集流路４１内における連続相流体Ｌｃの界面活性剤の濃度が０．１１％へと、わずかではあるか改善がみられている。このことは、安定化領域３４を長くすることによって液滴Ｄの安定化の効果を得ることができることを示唆している。実験３では、収集流路４１内ないし貯留部７１内での液滴同士の融合は観察されず、安定化液Ｌｓによって液滴Ｄの安定化が良好にされていることが確認された。また、この実験３では、４２００個／分の液滴Ｄの生成速度が得られた。実験４では、実験３と同様に、収集流路４１内ないし貯留部７１内での液滴同士の融合は観察されず、安定化液によって液滴Ｄの安定化が良好にされていることが確認された。さらに、実験５では、収集流路４１内ないし貯留部７１内で一部の液滴に融合が観察されたが、液滴Ｄが安定化されたことが分かった。
連続相流体Ｌｃと安定化液Ｌｓとの混合（安定化液Ｌｓから連続相流体Ｌｃへの界面活性剤の移動）の効率を評価するために、実験２〜実験５における収集流路４１内の連続相流体Ｌｃを採取し、採取した連続相流体Ｌｃにおける界面活性剤の濃度（以下、出口濃度Ｃｏという）を測定した。この出口濃度の測定では、ガスクロマトグラフィ（GC-2010AF 島津製作所製）を用いて測定を行った。この結果を図６の上段のグラフに示す。図６のグラフの横軸は、安定化液初期濃度Ｃｓである。また、図６の下段に、計算上の混合効率ηと安定化液初期濃度Ｃｓとの関係を示す。混合効率ηは、ηＣｓ＋（１−η）Ｃｃ＝Ｃｏの関係式から計算されるものである。
安定化液初期濃度Ｃｓが１０質量％（実験２）では、出口濃度Ｃｏは０．１１質量％であり、供給される初期濃度Ｃｃ（＝０．１質量％）に比べてわずかに上昇している結果となった。この値は、僅かながらでも連続相流体Ｌｃと安定化液Ｌｓと混合（安定化液Ｌｓから連続相流体Ｌｃへの界面活性剤の移動）が生じていることを示している。これに対して、安定化液初期濃度Ｃｓが２５質量％（実験２）まで増加すると、出口濃度Ｃｏが１．５質量％となり大幅に上昇し、結果として上記のように液滴同士の融合が良好に抑制されたことと合致する。
一方、安定化液初期濃度Ｃｓが２５質量％を超えると、その界面活性剤の濃度の増加とともに、出口濃度Ｃｏが減少する傾向を示した。この傾向は、実験３〜５が示す結果の傾向と一致すると考えられる。また、図３に示される混合効率ηと供給される安定化液初期濃度Ｃｓの相関関係についても同じ傾向を示している。そして、最大混合効率は、安定化液初期濃度Ｃｓが２５質量％であるときの５．５％であることが見出され、この安定化液初期濃度Ｃｓが２５質量％の前後の２０質量％以上６０質量％以下の範囲内であれば、より高い安定性で液滴Ｄの安定化がなされることが分かる。
１０ 液滴生成装置
１１ 流路デバイス
１４ 安定化液供給部
１５ メイン流路
２１ 液滴生成部
３１ 安定化部
３２ 安定化液供給流路
Ｌｃ 連続相流体
Ｌｄ 分散相流体
Ｌｓ 安定化液
Ｄ 液滴
１１ 流路デバイス
１４ 安定化液供給部
１５ メイン流路
２１ 液滴生成部
３１ 安定化部
３２ 安定化液供給流路
Ｌｃ 連続相流体
Ｌｄ 分散相流体
Ｌｓ 安定化液
Ｄ 液滴
Claims (11)
- 第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに前記第１の液体に不溶な第２の液体の液滴が流れるマイクロ流路と、
前記マイクロ流路に接続された安定化液供給流路と、
前記第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、前記第２の界面活性剤の濃度が前記連続相流体の前記第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液を前記安定化液供給流路を介して前記マイクロ流路に供給する安定化液供給部と
を備えることを特徴とする液滴安定化装置。 - 前記安定化液供給流路は、一対設けられ、前記マイクロ流路の両側に対称に接続されていることを特徴とする請求項１に記載の液滴安定化装置。
- 前記安定化液供給部は、前記連続相流体を挟んで層状に流れる前記安定化液の間隔が前記液滴の直径と略同一となる供給量の前記安定化液を供給することを特徴とする請求項２に記載の液滴安定化装置。
- 前記安定化液供給流路よりも下流の前記マイクロ流路に設けられ、前記液滴が流れ込む収集流路及び前記安定化液が流れ込む排出流路を有する分離部を備えることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の液滴安定化装置。
- 前記安定化液の前記第２の界面活性剤の濃度は、２０質量％以上６０質量％以下の範囲内であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の液滴安定化装置。
- 第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに前記第１の液体に不溶な第２の液体の液滴が流れるマイクロ流路と、
前記マイクロ流路に接続された安定化液供給流路と、
前記第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、前記第２の界面活性剤の濃度が前記連続相流体の前記第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液を前記安定化液供給流路を介して前記マイクロ流路に供給する安定化液供給部と、
前記安定化液供給流路よりも下流の前記マイクロ流路に設けられ、前記液滴が流れ込む収集流路及び前記安定化液が流れ込む排出流路を有する分離部と、
前記収集流路に接続された流路内を流れる個々の前記液滴の進路を変化させ、複数の分取路のうちのいずれかに誘導して前記液滴を分取する液滴分取部と
を備えることを特徴とする液滴分取装置。 - 前記安定化液の前記第２の界面活性剤の濃度は、２０質量％以上６０質量％以下の範囲内であることを特徴とする請求項６に記載の液滴分取装置。
- マイクロ流路内に第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに前記第１の液体に不溶な第２の液体の液滴を流す流動ステップと、
前記第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、前記第２の界面活性剤の濃度が前記連続相流体の前記第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液を前記マイクロ流路内に供給し、前記液滴を安定化する安定化液供給ステップと
を有することを特徴とする液滴安定化方法。 - 前記安定化液の前記第２の界面活性剤の濃度は、２０質量％以上６０質量％以下の範囲内であることを特徴とする請求項８に記載の液滴安定化方法。
- マイクロ流路内に第１の液体に第１の界面活性剤を含有させた連続相流体とともに前記第１の液体に不溶な第２の液体の液滴を流す流動ステップと、
前記第１の液体に第２の界面活性剤を含有し、前記第２の界面活性剤の濃度が前記連続相流体の前記第１の界面活性剤の濃度よりも高くされた安定化液を前記マイクロ流路内に供給し、前記液滴を安定化する安定化液供給ステップと、
前記液滴を前記安定化液から分離する分離ステップと、
個々の前記液滴の進路を変化させて前記液滴を分取する液滴分取ステップと
を有することを特徴とする液滴分取方法。 - 前記安定化液の前記第２の界面活性剤の濃度は、２０質量％以上６０質量％以下の範囲内であることを特徴とする請求項１０に記載の液滴分取方法。
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