CN102475688B

CN102475688B - 普罗布考口服纳米固体制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102475688B
Application number: CN201010563283.2A
Authority: CN
Inventors: 李亚平; 顾王文; 张志文
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2010-11-26
Filing date: 2010-11-26
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2030-11-26
Also published as: CN102475688A

Abstract

本发明提供了一种普罗布考口服纳米固体制剂，该制剂包含：普罗布考1重量份，附加剂0.01～0.1重量份，辅料0.05～0.4重量份，其中，普罗布考的粒径在10nm至200nm的范围内。本发明还提供了一种制备所述普罗布考口服纳米固体制剂的方法，该方法包括：将普罗布考与含有5％附加剂的水溶液用湿磨法制成粒径为100nm至600nm的纳米悬液；用高压匀质机将所述纳米悬液匀质成粒径为10nm至200nm的纳米粒；将所述经匀质处理的纳米悬液进行固体化处理，加入辅料制成口服纳米固体制剂。与普通普罗布考片相比，本发明制剂的体外溶出度增加20～30倍，口服后生物利用度增加10～20倍。另外，本发明的制剂载药量大，能满足临床对普罗布考大剂量给药所需的片重要求。该制剂稳定，2年内溶出度保持不变。

Description

普罗布考口服纳米固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药工程技术领域，具体涉及一种普罗布考口服纳米固体制剂及其制备方法。

背景技术

普罗布考(probucol)又名丙丁酚，是1977年首先在美国上市的降血脂药。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇(HDL)而淡出市场。经过二十年的临床研究，发现普罗布考虽然降低了HDL，但动脉粥样硬化不但没有加重，相反普罗布考显示了强大的抗动脉粥样硬化的作用。除此之外，普罗布考还具有强大的抗氧化、防衰老、治疗血管成形术后再狭窄等作用。所以，普罗布考临床上再次受到重视。

普罗布考的主要药理作用包括降低胆固醇合成和促进胆固醇分解，改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，抗氧化作用，抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化病变。

普罗布考的药代动力学显示，成人一次口服普罗布考250mg，18小时最高血药浓度仅为5μg/ml。如果每次口服250mg，每日三次，连续十日，192小时最高血药浓度也只有12μg/ml。有8名患者每次口服500mg，每日2次，连续1年，3～4个月后达到最高水平，12月时平均血药浓度为19μg/ml。口服药物的84％从粪便中排泄，血浆及粪中几乎是原药。

普罗布考在临床应用中存在的最大问题是口服生物利用度小，只有约10％，且吸收受食物影响，个体差异大。所以，普罗布考用药的剂量大。普罗布考是水不溶性药物，在胃肠道的溶出度很小，所以难以吸收。为了解决这个问题，中国专利(申请号01119582)制备了普罗布考包合物胶囊，中国专利(申请号200410012170)制备了普罗布考固体分散体等，增加普罗布考的水溶性，提高它的生物利用度。然而，由于普罗布考的给药剂量大，一片的规格达125mg或250mg，而将普罗布考制成包合物、固体分散体或微乳剂型需要大量载体材料，普罗布考载药量低，最后制成一片含125mg或250mg普罗布考固体制剂的片重可高达1g甚至2g。显然超出正常片重范围，实际临床中并不适用。

因此，需要设计一种普罗布考的口服固体制剂，该制剂能够增加普罗布考的生物利用度，同时又能适应于临床使用。

发明内容

本发明的目的是制备一种普罗布考口服纳米固体制剂，以显著改善药物吸收，增加药物的生物利用度。同时，该制剂载药量要大，除主要成分普罗布考外，其他的辅料比例不能太高，以适应临床应用。

本发明提供了一种普罗布考口服纳米固体制剂，该制剂包含：

普罗布考 1重量份，

附加剂 0.01～0.1重量份，

辅料 0.05～0.4重量份，

更优选包含：

普罗布考 1重量份，

附加剂 0.01～0.08重量份，

辅料 0.1～0.4重量份，

其中，普罗布考的粒径在5nm至500nm的范围内，优选在10nm至200nm的范围内。

在所述普罗布考口服纳米固体制剂中，所述的附加剂为选自泊洛沙姆、吐温、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

在所述普罗布考口服固体制剂中，所述的辅料用以制备固体剂型，包括药剂上可接受的常用于制备固体制剂的辅料中的一种或多种，包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等。

本发明还提供了一种制备所述普罗布考口服纳米固体制剂的方法，该方法包括如下步骤：将普罗布考与含有5％附加剂的水溶液用湿磨法制成粒径为100nm至600nm的纳米悬液，其中含有5％附加剂的水溶液是指每100ml水含有5g附加剂；用高压匀质机将所述纳米悬液匀质成粒径为5nm至500nm，优选为10nm至200nm的纳米粒；将所述经匀质处理的纳米悬液进行固体化处理，加入辅料制成口服纳米固体制剂。

其中所述湿磨法采用的研磨材料为高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球，小球粒径为100μm至600μm；转速每分钟5000转；研磨时间为2小时至12小时。

所述高压匀质机的压力为10000psi至20000psi，共循环20次。

所述固体化处理是指经冷冻干燥或喷雾干燥制成固体粉末。

与未经纳米化处理的普通普罗布考片相比，本发明的普罗布考口服纳米固体制剂的体外溶出度增加20～30倍，口服后生物利用度增加10～20倍。

在本发明的普罗布考口服纳米固体制剂中，普罗布考所占的比例为67重量％～94重量％，与之前报道过的普罗布考包合物、固体分散体、微乳制剂相比，本发明制剂的载药量大得多，即使普罗布考规格为250mg，最终制备的口服纳米固体制剂的重量也不会超过373mg，完全能满足临床要求。

药品的粒径减小至纳米级后，体系处于动力学不稳定状态，如果没有附加剂，就会容易聚集，细小的纳米颗粒发生聚集而重新变为大颗粒，可能就会重新出现溶解低、溶出慢、口服生物利用度差的缺点。本发明的普罗布考口服纳米固体制剂采用特定的附加剂比例和特定的制备工艺，保证了制剂在2年的存储期内溶出度保持稳定，即稳定保持在较大的水平。

附图说明

图1为大鼠口服普罗布考纳米固体制剂和普通片后的药时曲线。

具体实施方式

样品制备

(1)仪器

粒径测定仪：马尔文nano zs90粒径测定仪美国

纳米磨：PUHLER Super MicroCer^TM通用型珠磨机德国

高压匀质机：Microfluidics M-110EH美国

(2)操作方法

按表1的处方和制备工艺参数制备实施例1至实施例6的普罗布考口服纳米固体制剂：

取一定量的普罗布考并将其分散在含5％附加剂的水溶液(即5g附加剂/100ml水)中。将分散有普罗布考和附加剂的水溶液置于纳米磨中研磨，以制备平均粒径如表1所示的各纳米悬液，其中，研磨材料为高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球(粒径如表1所示)，纳米磨的转速为每分钟5000转，研磨时间分别如表1所示；

再将纳米悬液转移至高压匀质机，分别在表1所示的匀质压力下，循环20次，制成粒径为10nm至200nm的纳米粒(带乳光的分散均匀的溶液)；

将所述经匀质处理的纳米悬液经冷冻干燥或喷雾干燥的固体化处理后，加入辅料混合，将混合粉末直接压片或填充胶囊，制成口服纳米固体制剂。

此外，取普罗布考1g，加入淀粉0.05g，乳糖0.2g，羧甲基淀粉钠0.04g和硬脂酸镁0.01g混合，所得的混合粉末直接压片以制备不经纳米化的普罗布考普通片，作为普罗布考口服纳米固体制剂的对照。

表1实施例1-6的普罗布考口服纳米固体制剂的处方和制备工艺参数

体外溶出度和体内生物利用度测定

(1)仪器

紫外分光光度仪：岛津UV2450，日本

高效液相-质谱测定仪：Waters alliance，美国

(2)操作方法

按《中国药典》2005版溶出度测定的有关规定，取在温度为25℃±2℃，相对湿度为60％±10％的放置条件下放置了一定时间(0、3、6、9、12、18、24个月)的实施例1至6的普罗布考口服纳米固体制剂1片或1粒以及普罗布考普通片(作为对照)，分别置于900ml的水溶出介质中，采用浆法，转速为每分钟50转。30分钟后取样5ml，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液在紫外分光光度仪中测定吸收度，检测波长242nm，按外标法计算溶出度，结果如表2所示。

取健康SD大鼠12只，雄性，体重200-220g，随机分成2组，每组6只。分别灌胃给予普罗布考普通片及实施例1至6的普罗布考口服纳米固体制剂的CMC-Na混悬液，给药剂量均为20mg·kg^-1。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。给药后1.0h、5.0h、6.0h、7.0h、8.0h、10h、12h、14h、16h、17h、18h、19h、24h和30h经大鼠眼球后静脉丛取血后，将血浆样品处理后，自动进样20μL进行LC-MS/MS分析，测定血药浓度，用内标法定量测定峰面积并计算口服生物利用度，结果如图1和表2所示。

表2放置不同时间的普罗布考普通片和实施例1-6的口服纳米固体制剂30分钟溶出度和生物利用度测定结果

实施例

1

2

3

4

5

6

普通片

体外溶出0月

81％

87％

83％

85％

90％

80％

3％

体外溶出3月

80％

88％

82％

84％

89％

81％

2％

体外溶出6月

82％

85％

81％

82％

88％

78％

3％

体外溶出9月

81％

87％

82％

83％

88％

79％

2％

体外溶出12月

83％

86％

82％

84％

86％

81％

2％

体外溶出18月

81％

86％

80％

82％

88％

82％

3％

体外溶出24月

81％

87％

83％

85％

90％

81％

3％

生物利用度AUC面积(ng·h·mL^-1)

12871

20145

14857

16284

25074

12640

1256

由图1和表2的结果可以清楚地得出，与未经纳米化处理的普通普罗布考片相比，本发明的普罗布考口服纳米固体制剂的体外溶出度和生物利用度均显著增加，其中体外溶出度增加20～30倍，口服后生物利用度增加10～20倍。并且，在2年的存储期内，本发明的普罗布考口服纳米固体制剂的体外溶出度稳定保持在较大的水平。

Claims

1.一种普罗布考口服纳米固体制剂，该制剂包含：

普罗布考 1重量份，

附加剂 0.01～0.1重量份，

辅料 0.05～0.4重量份，

所述普罗布考的粒径在5nm至500nm的范围内，

其中，所述的附加剂为选自泊洛沙姆、吐温、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述的辅料为选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种，

其中，所述普罗布考口服纳米固体制剂是通过包括如下步骤的方法制备的：

将普罗布考与含有5%附加剂的水溶液用湿磨法制成粒径为100nm至600nm的纳米悬液，其中，所述湿磨法采用的研磨材料为高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球，小球粒径为100μm至600μm；

用高压匀质机将所述纳米悬液匀质成粒径为5nm至500nm的纳米粒；

将所述经匀质处理的纳米悬液进行固体化处理，加入辅料制成普罗布考口服纳米固体制剂。

2.根据权利要求1所述的普罗布考口服纳米固体制剂，其中，该制剂包含：

普罗布考 1重量份，

附加剂 0.01～0.08重量份，

辅料 0.1～0.4重量份。

3.根据权利要求1所述的普罗布考口服纳米固体制剂，其中，所述普罗布考的粒径在10nm至200nm的范围内。

4.根据权利要求1所述的普罗布考口服纳米固体制剂，其中，该制剂为片剂或胶囊。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的普罗布考口服纳米固体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

将普罗布考与含有5%附加剂的水溶液用湿磨法制成粒径为100nm至600nm的纳米悬液；

将所述经匀质处理的纳米悬液进行固体化处理，加入辅料制成口服纳米固体制剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，用高压匀质机将所述纳米悬液匀质成的纳米粒的粒径为10nm至200nm。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其中，所述湿磨法采用的研磨材料为高交联度聚苯乙烯树脂包衣小球，小球粒径为100μm至600μm；转速每分钟5000转；研磨时间为2小时至12小时；所述高压匀质机的压力为10000psi至20000psi，共循环20次；所述固体化处理是指经冷冻干燥或喷雾干燥制成固体粉末。