CN103816117B - 一种琥珀布考纳米混悬液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种疏水性药物琥珀布考纳米混悬液及其制备方法。本发明琥珀布考纳米混悬液纳米组合物由一定比例的琥珀布考、表面活性剂和水相，按照一定的比例组成的有乳光的溶液。所述琥珀布考纳米混悬液含琥珀布考1份，表面活性剂0.1～1000份。所述琥珀布考纳米混悬液采用薄膜‑水化法、喷雾干燥技术或研磨技术制备，制得纳米混悬液，粒径为10‑200nm。所述琥珀布考纳米混悬液使药物在体内更容易被吸收，有利于提高药物的生物利用度。所述琥珀布考纳米混悬液与琥珀布考混悬液相比，大鼠体内生物利用度提高了10～44倍，能充分发挥其疗效。

Description

一种琥珀布考纳米混悬液及其制备方法
技术领域
本发明属于药品制剂领域，具体涉及一种琥珀布考纳米混悬液及其制备方法。
背景技术
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。目前，关于动脉粥样硬化治疗的药物主要有降血脂药物和抗血小板药物等，其中普罗布考是一种具有抗炎和抗氧化作用的药物，不仅能降低LDL胆固醇，并由于其抗氧化作用，能预防LDL的氧化修饰，减少单核巨噬细胞的摄取，防止泡沫细胞的形成，可以降低血管成形术后血管再狭窄的发生率，显著降低动脉粥样硬化的发生。然而，普罗布考已经撤出美国市场，原因是普罗布考可以诱导QT间期延长、口服生物利用度极低，个体差异大，而且对与动脉粥样硬化密切相关的VCAM-1因子的表达也缺乏影响。
鉴于以上原因，研究人员对普罗布考的结构进行修饰，开发出普罗布考的单丁二酸酯AGI-1067，以期提高其水溶性和口服吸收。AGI-1067是具有抗氧化作用和降低LDL胆固醇水平双重作用机制的化合物，与普罗布考相比具有明显的抗氧化活性和降脂活性，而且AGI-1067还可以抑制血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和单细胞化学引诱剂蛋白-1（MCP-1）的表达（两者在粥样硬化损伤部位表达均上调）；抑制平滑肌细胞的增殖（常见于动脉粥样硬化的后期）；在动脉粥样硬化和高脂血症动物模型中显示了疗效。
琥珀布考的药效学显示，小鼠、仓鼠、兔和猴口服琥珀布考耐受性良好，药物可以降低实验动物血LDL-胆固醇水平，提高HDL水平或者不影响HDL水平。而且，饲喂高胆固醇食物的兔动脉粥样硬化的发展可以被AGI-1067抑制94%。和对照相比，琥珀布考确可抑制LDL受体基因敲除小鼠和ApoE基因敲除小鼠主动脉弓、胸主动脉、腹动脉损伤的发展，抑制程度分别为43%、51%、66%和25%、41%、49%。而且，琥珀布考可以抑制TNF-α诱导的VCAM-1的表达（IC50=6μM）、对ICAM-1的表达无影响，对E-选择素的表达只有弱的影响（IC50=25μM），对MCP-1的表达也有很强的抑制作用（IC50=10μM）。
然而，琥珀布考几乎不溶于水，口服吸收很差，严重影响了其治疗效果。因此，采用一种新的药物传递系统改善琥珀布考的口服生物利用度引起人们的广泛关注。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种琥珀布考纳米混悬液，降低琥珀布考的粒径，提高琥珀布考的溶解度，增加其在胃肠道的吸收，提高琥珀布考的口服生物利用度。
根据本发明的一个目的，琥珀布考纳米混悬液配方在下述重量份数范围均能得到较好效果：
琥珀布考 1份
表面活性剂 0.1～1000份
水 10～10000份。
优选的，本发明提供的琥珀布考纳米混悬液配方优选重量份数范围为：
琥珀布考 1份
表面活性剂 0.5～200份
水 100～1000份。
最佳的，本发明提供的琥珀布考纳米混悬液配方最佳重量份数范围为：
琥珀布考 1份
表面活性剂 1～10份
水 100～500份。
其中，所述的表面活性剂为吐温20、吐温80、普朗尼克F68、普朗尼克F127、普朗尼克P85、普朗尼克P123、普朗尼克P105、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚、曲拉通-100中的一种；优选吐温20、普朗尼克F68，普朗尼克F127、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；最优选普朗尼克F68。
本发明所述的琥珀布考纳米混悬液液滴直径大小在10～200nm之间，并优化所得纳米混悬液粒径在30～160nm之间，最佳所得纳米混悬液粒径在20～120nm之间。
在本发明中，
吐温20，CAS号：9005-64-5。
吐温80，CAS号：9005-65-6。
PluronicF68，中文名：普朗尼克F68，缩写为F68，CAS号：9003-11-6。
PluronicF127，中文名：普朗尼克F127，CAS号：9003-11-6。
PluronicP85，中文名：普朗尼克P85，缩写为P85，CAS号：9003-11-6。
PluronicP123，中文名：普朗尼克P123，缩写为P123，CAS号：9003-11-6。
PluronicP105，中文名：普朗尼克P105，缩写为P105，CAS号：9003-11-6。PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，又名：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，商品名：Labrasol，CAS号：85536-07-8。
CremophorEL，中文名：聚氧乙烯蓖麻油，CAS号：61791-12-6。
CremophorRH40，中文名：聚氧乙烯氢化蓖麻油，CAS号：61788-85-0。
SolutolHS15，中文名：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，CAS号：61909-81-7。
TPGS，中文名：聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，CAS号：9002-96-4。
IgepalCO-520，中文名：聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚，CAS号：68412-54-4。
TritonX-100，中文名：曲拉通X-100，聚乙二醇辛基苯基醚，CAS号：9002-93-1。
本发明的另一目的是提供琥珀布考纳米混悬液的制备方法，本发明分别采用薄膜分散法、喷雾干燥法和研磨法制备。
本发明制备琥珀布考纳米混悬液，采用薄膜分散法，具体包括以下步骤：
（1）按配比称取琥珀布考和表面活性剂，混合，按照质量比100:1-1:100溶解于有机溶剂中。
（2）步骤（1）所得溶液经减压旋转蒸发除去有机溶剂即得组合物，加水即可形成有乳光的琥珀布考纳米混悬液。
其中，步骤（1）中所述有机溶剂包含：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物。
本发明制备琥珀布考纳米混悬液，采用喷雾干燥法制备，具体包括以下步骤：（1）按配比称取琥珀布考和表面活性剂，混合，溶解于有机溶剂中；
（2）步骤（1）所得溶液经喷雾干燥除去有机溶剂形成纳米组合物，加水即可形成有乳光的琥珀布考纳米制剂。
其中，步骤（1）中所述有机溶剂包含：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物。
本发明制备琥珀布考纳米混悬液，采用研磨法制备，具体包括以下步骤：
（1）按配比称取琥珀布考和表面活性剂，混合，加入研磨球、置于研磨罐中；
（2）按照研磨罐程序进行研磨，即得形成纳米组合物，加水即可形成有乳光的琥珀布考纳米制剂。
本发明提供的琥珀布考纳米混悬液由琥珀布考、表面活性剂和水组成。
本发明的创新之处在于采用薄膜分散法、喷雾干燥法和研磨法制备琥珀布考纳米混悬液。具有以下优点：物理稳定性好，可提高药物的稳定性；可极大提高难溶性药物在水中的溶解性；粒径小且均匀，药物粒子比表面积大，促进药物吸收；可提高药物的生物利用度；制备工艺简便，易于保存等。作为最优选的，本发明采用新型表面活性剂PluronicF68制备琥珀布考纳米混悬液，该方法实用简单，重复性好。
本发明制备的琥珀布考纳米混悬液，粒径小，解决了琥珀布考水溶性差的问题，增加了琥珀布考的分散性，稳定性好，胃肠道吸收增加，与游离药物相比，大鼠口服生物利用度有显著提高。
附图说明
图1为本发明实施例3制备的琥珀布考纳米混悬液的TEM图（透射电子显微镜图）。
图2为本发明实施例1和实施例3制备的琥珀布考纳米混悬液在SD大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线。对照组为琥珀布考原料混悬，将琥珀布考直接混悬于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，琥珀布考药物浓度4mg/mL，给药剂量40mg/kg，口服灌胃给予SD大鼠。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。但这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。
实施例1
（1）试验材料：
琥珀布考（上海皓元化学科技有限公司），吐温20（国药集团化学制药有限公司，批号：30189328）。
（2）试验方法：
精密称取琥珀布考10mg，吐温2030mg，混合后将其溶解于5ml乙醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，在37℃水浴中加入2ml水振摇水化，即得到有乳光的琥珀布考纳米混悬液溶液。
（3）试验结果：
经马尔文nanozs90(USA)粒径测定仪测定，Z均粒径为103.8nm，PDI（分散指数）为0.183。
实施例2
（1）试验材料：
琥珀布考（上海皓元化学科技有限公司），SolutolHS15（BASF，批号：WPOZ551B）。
（2）试验方法：
精密称取琥珀布考100mg，SolutolHS15300mg，混合后将其溶解于100ml乙醇中，超声溶解。将上述溶液采用喷雾干燥技术除去乙醇，加25ml水即得到有乳光的琥珀布考纳米混悬液溶液。
（3）试验结果：
经马尔文nanozs90(USA)粒径测定仪测定，Z均粒径为99.84nm，PDI为0.184。
实施例3
（1）试验材料：
琥珀布考（上海皓元化学科技有限公司），F68(BASF，批号：WPOZ551B)。
（2）试验方法：
精密称取琥珀布考12mg，F6836mg，混合后将其溶解于3ml乙醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，在37℃水浴中加水3mL振摇水化，即得到有乳光的琥珀布考纳米混悬液溶液。
（3）试验结果：
经马尔文nanozs90(USA)粒径测定仪测定，Z均粒径为66.85nm，PDI为0.127。
实施例4
（1）试验材料：
琥珀布考（上海皓元化学科技有限公司），吐温80（国药集团化学制药有限公司，批号：20120620）。
（2）试验方法：
精密称取琥珀布考20mg，吐温8060mg，混合后,加入研磨介质按照预定程序研磨即可组合物。加5mL水即得到有乳光的琥珀布考纳米混悬液溶液。
（3）试验结果：
经马尔文nanozs90(USA)粒径测定仪测定，Z均粒径为171.6nm，PDI为0.416。
实施例5
（1）试验材料：
琥珀布考（上海皓元化学科技有限公司），PluronicF127（BSF，批号：WPNI566B）。
（2）试验方法：
精密称取琥珀布考1000mg，PluronicF1273000mg，混合后将其溶解于100ml乙醇中。采用喷雾干燥技术除去乙醇，加25ml水即得到有乳光的琥珀布考纳米混悬液溶液。
（3）试验结果：
经马尔文nanozs90(USA)粒径测定仪测定，Z均粒径为119.9nm，PDI为0.328。
实施例6
（1）试验材料：
琥珀布考（上海皓元化学科技有限公司，）CremophorEL（Seebio，批号：）。
（2）试验方法：
精密称取琥珀布考10mg，CremophorEL30mg，将其溶解于5ml乙醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，在37℃水浴中加水5ml振摇水化，即得到有乳光的琥珀布考纳米混悬液溶液。
（3）试验结果：
经马尔文nanozs90(USA)粒径测定仪测定，Z均粒径为108.9nm，PDI为0.394。

Claims (3)

1.一种琥珀布考纳米混悬液，其特征在于，包含下述重量份的组分：
琥珀布考 1份
表面活性剂 3份
水 100～500份；
所述表面活性剂为普朗尼克F68；
所述琥珀布考纳米混悬液采用薄膜法制备，具体包括以下步骤：
(1)按配比称取琥珀布考和表面活性剂，混合，溶解于有机溶剂中；
(2)步骤(1)所得溶液经减压旋转蒸发除去有机溶剂制得组合物，加水即可形成有乳光的琥珀布考纳米混悬液；
所述有机溶剂为乙醇。
2.根据权利要求1所述的琥珀布考纳米混悬液，其特征在于，所述琥珀布考纳米混悬液粒度直径为10～200nm。
3.根据权利要求1所述的琥珀布考纳米混悬液，其特征在于，所述琥珀布考纳米混悬液粒度直径为30～160nm。
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