WO2007051520A2 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung hochfeiner partikel sowie zur beschichtung solcher partikel - Google Patents

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WO2007051520A2
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Definitions

  • the invention describes a method and an apparatus for the production of suspensions of very fine particles as well as a method and an apparatus for coating or coating such superfine particles.
  • Micronization is a process used to produce particles with a size in the range of a few microns, usually in the range from l ⁇ m to lO ⁇ m. Micronization is widely used in the pharmaceutical field to improve the delivery of drugs, eg through increased oral bioavailability.
  • the reduction of the particle size leads to an enlargement of the surface, and according to the law of Noyes-Whitney, the increased surface leads to an accelerated dissolution rate of the particles.
  • the oral bioavailability problems can be reduced by micronization if dissolution rate or solubility are the uptake limiting parameters (so-called class II drugs according to BCS (Biopharmaceutical Classification System)).
  • the next step was then the nanonization of drug powders, i. the conversion of drug microparts into drug nanoparticles with a mean particle diameter in the nanometer range (from about 2-3 nm to 1000 nm).
  • Drug nanoparticles can be made using so-called “bottom-up” or alternatively “top-down” technologies. In the bottom-up technologies, you start with molecules and their association leads to particle formation. The classic bottom-up technique is precipitation, the drug is dissolved in a solvent, the solvent added to a non-solvent, resulting in precipitation of drug nanocrystals.
  • the alternatives are the "top down” technologies, that is, one starts with a “coarse” powder, which is then minced into drug nanocrystals in various ways.
  • a simple technique is the milling of drug microsuspensions in a ball mill.
  • the drug powder is suspended in a surfactant solution and the resulting suspension is then filled into a mill containing beads as a milling material.
  • the beads are agitated by stirrers and the drug microcrystals are ground between the grinding beads to drug nanocrystals.
  • the entire grinding vessel can be moved together with balls and suspension (US Pat. No. 5,145,684). Disadvantages are associated with the use of particle size reduction mills:
  • milling may take up to several days in the case of hard, crystalline drugs. This makes it not a production-friendly process.
  • the powder is in this case dispersed in the surfactant solution and then the resulting suspension is subjected to a high-pressure homogenization process, for example by using a piston-gap homogenizer (US Pat. No. 5,858,410) or by utilizing the jet-stream principle (realized with the microfluidizer US-A-5 091 187).
  • the comminution principle of the microfluidizer is the frontal collision of two streams that meet at high speed.
  • a major disadvantage of this method is the required relatively large number of cycles to obtain drug nanoparticles.
  • the 50-100 homogenization cycles required in the example (US Pat. No. 5,091,187) are not particularly easy to manufacture.
  • the piston-gap homogenization of suspensions of a drug in water leads to drug nanocrystals having an average particle size in the range of about 200 nm to 1000 nm.
  • the cavitation was described as the comminuting principle (US Pat. No. 5,858,410).
  • effective particle size reduction in non-aqueous media or in mixtures of water and water-miscible liquids has also been described.
  • nonaqueous media examples include liquid polyethylene glycols (PEG) (eg PEG 400 or PEG 600) or oils (eg medium chain triglycerides (MCT)).
  • PEG liquid polyethylene glycols
  • MCT medium chain triglycerides
  • the advantage of these nanosuspensions is that they can be filled directly into hard or soft gelatin capsules.
  • Homogenization in aqueous mixtures such as water-ethanol mixtures leads to suspensions that can be easily spray-dried.
  • Homogenization in water-glycerol mixtures leads directly to isotonic products for parenteral administration.
  • the particle size achievable in high-pressure homogenization depends on the homogenizing pressure and the softness or hardness of the substance to be processed. For relatively soft drugs, diameters between 200 nm and 300 were published (eg paclitaxel (B.
  • the process involves preparing the particles of minimum size and then coating these particles with protective polymers.
  • the inventive object of the preparation of the particles to be coated is achieved by a process for the preparation of suspensions of very fine particles, which is characterized in that a liquid stream of a particle-free, containing the drug dissolved liquid 1, with a second liquid stream of a liquid 2 in one high-energy zone or at the earliest 2 Seconds is merged before reaching the high-energy zone, the two liquids are miscible with each other and the active substance dissolved in the liquid 1 is not or less soluble in the liquid 2 and in or within a maximum of 2 seconds before reaching the high-energy zone when mixing the both liquids precipitates as particles.
  • the particles thus produced are then introduced into an aqueous outer phase containing the coating materials in dissolved form, and then subjected to a drying step, whereby these materials precipitate as a closed coating on the particles.
  • the particles thus coated are protected against harmful influences and, in contrast to uncoated particles, have a modified release kinetics.
  • the size-reducing process involves dissolving the active ingredient in a solvent, mixing the solvent with a non-solvent, and carrying out precipitation in a high energy zone. Thereafter, the suspension obtained is subjected to a film coating process (coating process) with polymers or macromolecules.
  • the film coating process is particularly applicable to nanoparticles, but of course to microparticles, without the need to use organic solvents.
  • the process can be carried out in non-organic solvents, in particular in water or aqueous media.
  • the present invention opens up the possibility of using ultrafine or ultrafine drug particles or polymer particles having a mean diameter of less than 1000 nm, preferably less than 300 nm, more preferably less than 200 nm and especially less than 100 nm to approximately 5 to 10 nm, to obtain.
  • various methods have been described for preparing suspensions via precipitation, the achievable size being dependent exclusively on the precipitation conditions (eg, mixing rate, type of stabilizer) (see US-A-5,389,382 and US-A-2005 0 139 144). It was too described that treating the precipitated product after completion of precipitation in a second, subsequent step.
  • the precipitated product is treated with high energy to obtain the particle size achieved and to prevent further growth of the suspension, as occurs when storing the suspensions over days (see US-A-2002 0 127 278).
  • the same process can also be used to alter the crystalline character of the material, ie to convert amorphous or semi-crystalline regions into completely crystalline material.
  • this invention prevents growth of the crystals during the precipitation process by the application of energy.
  • the method is not applied after the complete precipitation process as described in US-A-2002 0 127 278, but already during the precipitation. Surprisingly, it has additionally been found that prevention of crystal growth leads to crystals which can be relatively easily further comminuted by further application of energy (Example 1).
  • Performing the precipitation in a high energy zone requires a special design of the apparatus. This design can also be achieved by altering existing equipment by adding various modified parts to feed the liquid phase processed in the high energy zone.
  • the film coating process can be performed in various ways. Either you dissolve the desired polymers before particle production in the outer phase or you first make particles of the desired size to then disperse them in a polymer solution and then to achieve film formation by removal of the solvent or change the properties of the solvent.
  • the removal of the solvent or the film formation can be effected by spray drying, evaporation methods, solvent diffusion methods, lyophilization or in the course of the application of further methods, such as, for example, fluidized bed granulation. tion or suspension spraying (suspension layering).
  • the aim of this invention was to develop a process for producing coated particles, in particular nanoparticles, with rapid dissolution in order to transport these drugs to the intestinal tract and at the same time to protect them against the acidic pH of the stomach.
  • the process involves, for example, the production of nanoparticles of a minimum size and then coating these particles with protective polymers.
  • the size-reducing process involves dissolving the active ingredient in a solvent, mixing the solvent with a non-solvent, and carrying out precipitation in a high energy zone. Thereafter, the suspension obtained is subjected to a film coating process (coating process) with polymers or macromolecules.
  • the film coating process is particularly applicable to nanoparticles, but of course to microparticles, without the need to use organic solvents.
  • the process can be carried out in non-organic solvents, in particular in water or aqueous media.
  • the present invention opens up the possibility of using ultrafine or ultrafine drug particles or polymer particles having a mean diameter of less than 1000 nm, preferably less than 300 nm, more preferably less than 200 nm and especially less than 100 nm to approximately 5 to 10 nm, to obtain.
  • this invention prevents growth of the crystals during the precipitation process by the application of energy.
  • the method is not applied after the complete precipitation process as described in (US-A-2002 0 127 278), but already during the precipitation.
  • prevention of crystal growth leads to crystals which can be relatively easily further comminuted by further application of energy (Example 1).
  • Performing the precipitation in a high energy zone requires a special design of the apparatus. This design can also be achieved by altering existing equipment by adding various modified parts to feed the liquid phase processed in the high energy zone.
  • the film coating process can be performed in various ways. Either you dissolve the desired polymers before particle production in the outer phase or you first make particles of the desired size to then disperse them in a polymer solution and then to achieve film formation by removal of the solvent or change the properties of the solvent.
  • the removal of the solvent or the film formation can be carried out by spray drying, evaporation methods, solvent diffusion methods, lyophilization or in the course of the application of other methods, such as fluidized bed granulation or suspension spraying (suspension layering).
  • a conventional precipitation step results in a product having an average particle diameter in the size range of about 500 nm to a few microns within 1 to 10 seconds; typically, crystal growth rapidly results in a micron-sized precipitate.
  • the processing of this material by means of high-pressure homogenization can preserve the precipitated particle size and prevent further crystal growth, but does not significantly reduce the particle size (US Pat. No. 2002 0 127 278). Therefore, it is particularly important that in the present invention the comminution process begin immediately or within milliseconds to seconds after the crystallization process. At this stage, the particles are still in the lower nanometer range (e.g., below 500 nm).
  • the orientation process of the molecules forming the crystal is not yet completely completed, since crystallization has just begun.
  • lipids such as Adeps solidus (hard fat) it takes about 6 seconds to move from the alpha modification to the more ordered beta modification.
  • fats are chemically inhomogeneous, meaning they are composed of very different molecules. These spatially differently constructed molecules require more time to orient themselves compared to chemically unified compounds. This can be compared to the construction of a wall of uniform bricks, which, in contrast to a wall of very different stones, can be set up relatively quickly. In conclusion, from this theoretical consideration, the crystal formation process of a chemically unified drug should proceed very rapidly.
  • Example 4 the prednisolone particles were homogenized in a continuous process for 10 minutes. After 6 minutes, the PCS diameter was 22.1 nm, after 7 minutes 21.4 nm, after 8 minutes the nanocrystals were dissolved and a clear solution was obtained. This supersaturated solution was stable for about 1 hour before precipitation occurred with the formation of large crystals.
  • the precipitation be carried out directly in the dissipation zone of the energy supplying device, eg ultrasonic rod (Figure 1), homogenizer ( Figures 2-4) or rotor blade. Stator colloid mill takes place. Alternatively, the particles may be brought to the dissipation zone (eg gap in the piston-gap homogenizer) within 1 to 100 milliseconds, 100 to 500 milliseconds, or 1 to 2 seconds, but no later than 1 minute. If a "mature" precipitate is subjected to a homogenization process, in contrast to the use of the inventive method, no such fine product is obtained (Example 7) Time delay between the beginning of the precipitation and the energy input should not be too long.
  • the dissipation zone eg gap in the piston-gap homogenizer
  • Figure 1 Solvent (S, solvent) and non-solvent (NS) tubes are arranged in parallel so that the liquid streams of solvent and non-solvent flow parallel to each other and the first and second streams are mixed is minimized.
  • the two beams reach the dissipation zone below the rod of the ultrasonic apparatus. There is a mixing of both liquids below the vibrating rod, whereby the precipitation takes place directly in the zone of the energy input (Figure IA).
  • the two liquids come into contact with each other at a certain distance x from the dissipation zone, whereby First crystallization nuclei are formed at the interface between the little or no mixing liquid streams (Figure IB).
  • the currents are characterized in that both flow in the same direction.
  • static mixers (various types) can be installed, whereby within the mixers the flow direction of both flows is again only possible in one direction.
  • Figure 2 shows the basic process arrangement with respect to the invention using piston-gap homogenizers based on the Bernoulli principle.
  • the liquid flow of the solvent is aligned parallel to the liquid stream of the non-solvent within a low flow velocity region.
  • the two parallel liquid streams then reach a zone with a narrower diameter.
  • the occurring cavitation leads to a mixing of the liquids, which leads to a precipitation.
  • the resulting particles are comminuted by cavitation forces still in their formation state.
  • a second or repeated passage of these crystals can be used for further comminution of the crystals.
  • Figure 3 shows the basic structure of a double-piston arrangement for a piston-gap homogenizer, two pistons are located in a cylinder and move towards each other during the homogenization process.
  • the pistons move apart, sucking in the solvent and the non-solvent.
  • the tubes of the liquid streams are positioned so that a parallel movement of the liquid streams in one direction is ensured and mixing is minimized (Figure 3A).
  • the pistons are furthest apart ( Figure 3B).
  • the two pistons move towards each other while pressing the solvent flow (S) and the non-solvent stream (NS) in parallel flow through the ring homogenization gap Figure 3C).
  • FIG 4 The existing piston-gap homogenizers can be used after minor modifications to apply the method of the invention (e.g., the continuous version of Micron LAB 40, APV Homogenizer Systems, Unna, Germany).
  • the inlet of the one-piston homogenizer is modified so that the two parallel tubes of solvent (S) and non-solvent stream (NS) flow parallel into the cylinder during the filling process as the piston moves down (Figure 4A).
  • a ball valve closes the two inlet tubes as the piston moves up during the homogenization process to force the two fluids through the homogenization gap.
  • the supply of S and NS can alternatively be done as shown in Figure 4B (see Figure 2).
  • Figure 5 shows the basic structure when using Jet Stream Homogenizers.
  • the homogenization chamber e.g., y-type or z-type chamber in the Microfluidizer, Microfluidics Inc. USA
  • a unit Prior to the homogenization chamber (e.g., y-type or z-type chamber in the Microfluidizer, Microfluidics Inc. USA), a unit is switched to allow the parallel flow of the solvent stream (S) and the non-solvent stream (NS). After both fluid streams have met, they flow in a parallel direction through a variable-length tube x. This length x can be varied to time the entry of the liquid streams into the dissipation zone. If necessary, static mixers of different types can be used. The constriction of the tubes in the homogenization chamber results in an extremely high flow rate before the crystals meet in the collision zone.
  • S solvent stream
  • NS non-solvent stream
  • FIG 6 Liquid streams of solvent (S) and non-solvent (NS) are fed to a rotor-stator assembly of a wet-grinding colloid mill.
  • the arrangement of the tubes allows a parallel entry of the two fluid streams.
  • the distance x can be modified or static Mixers are installed. Mixing of the two liquid streams occurs between the two plates of the rotor and the stator.
  • a delay may be incorporated by mixing the solvent and non-solvent with a delay of one millisecond to a maximum of two minutes
  • the time of retardation of arrival in the homogenization zone may be achieved by changing the flow rate of the liquid streams and varying the distance X (eg, Figure IB, 5, 6)
  • the calculations are based on the Hagen-Poiseuilleschen law and the Bernoulli equation.
  • the Lab-Scale Microfluidizer HC-2000 (Microfluidics Inc., USA) was adapted for this process in which a 0.45 g cannula tube was placed in the inflow reservoir to control the solvent-liquid flow.
  • the pumping rate was 10 mL / min.
  • the non-solvent was added to the influent reservoir (as shown in Figure 5, left).
  • the pumping speed of the liquids through the homogenizer was about 200mL / min.
  • the flow rate of the product is up to 0.1 m / s for low-viscosity liquids (Müller, RH, Böhm, B. (Eds.), Dispersion Techniques for Laboratory and Industrial Scale Processing, Scientific Publishing Company Stuttgart, 113 p. , 2001, p.77).
  • the fluids reach the pump approximately after less than 200 ms.
  • the diameter of the inlet tube is relatively large, to the lowest possible To allow flow resistance (Müller, RH, Böhm, B.
  • the diameter can be reduced, in addition, the length of the inlet tube can also be reduced (the reservoir is placed closer to the pump), reducing the inflow time to 20 ms or less.
  • the reservoir may also be located directly at the inlet of the pump, whereby only a few milliseconds would be needed.
  • This setup can also be used to precipitate particles directly in the collision zone (Figure 5).
  • the two fluid streams may be routed to meet directly in a modified Y chamber.
  • the liquid flow is not split before arriving in the collision zone, but two liquid streams are led separately to the collision zone.
  • the solvent stream strikes the non-solvent stream and mixes with it in the collision zone, where the two liquid streams can both meet one another frontally or in an angular position, e.g. 90 ° or less, e.g. 45 ° ( Figure 5C).
  • the drug nanocrystals often require a polymer coating, especially if they are acid labile drugs that could be destroyed in the unprotected gastric passageway.
  • Other reasons for polymer coatings are a drug targeting or a desirable control. controlled release.
  • the possibility of coating individual nanocrystals, as implemented in this patent particularly desirable.
  • Acid polymers which are present in protonated form at the acidic pH of the stomach and are insoluble are frequently used for the production of enteric-coated dosage forms. If the pH then increases during the transition to the intestine, salts of these polymers form.
  • the deprotonated polymers are more soluble and release the entrapped drug.
  • aqueous dispersions O / W emulsions
  • organic solvents are not advantageous and not applicable in the specific case, since many water-insoluble active ingredients in organic solvents are sometimes even very soluble.
  • Aqueous dispersions can likewise not be used for coating nanocrystals, since on the one hand they have too large a particle size / drop size in comparison with the drug nanocrystals and on the other hand they often react very unstably during mixing.
  • aqueous polymer solutions have been used as the coating material, taking advantage of the pH-dependent solubility of polymers.
  • enteric film formers have been known for some time (Bianchini, R., Resciniti, M., Vecchio, C. Technology evaluation of aqueous enteric coating systems with and without insoluble additives, Drug Dev Ind Pharm 17, 1779-1794, 1991; Company Information Röhm, Pharmapolymere, Gastro-resistant coatings, 2003).
  • these polymer solutions have only been used to coat conventional dosage forms, such as tablets and pellets, with an enteric-coated film former.
  • the present invention describes the use of aqueous polymer solutions both as a dispersion medium during nanocrystal preparation and for coating nanoparticles, more particularly drug nanocrystals.
  • the particles to be coated are prepared directly in the polymer solution.
  • the drug nanocrystals are prepared prior to addition to the polymer solution and only subsequently dispersed in the form of a nanosuspension or a powder in the polymer solution with the aid of low power density mixers (for example toothed disk mixers, paddle stirrers).
  • low power density mixers for example toothed disk mixers, paddle stirrers.
  • the coated nanoparticles subsequently have a particle size in the range of a few 100 nm to 100 ⁇ m, preferably less than 50 ⁇ m, ideally less than 5 ⁇ m, the drug crystals having a particle size in the nanometer range.
  • an aqueous polymer solution is obtained, for example, by adding sufficient amounts of volatile bases, e.g. Ammonium bicarbonate. The pH is shifted by adding this base to a region where the polymer is soluble ( Figure 7a).
  • bases e.g. Ammonium bicarbonate
  • ammonium bicarbonate is used as the base component, the ammonium salts of the acidic polymers and carbonic acid are formed, which immediately decomposes into carbon dioxide and water ( Figure 7b).
  • Another advantage of the inventive method is that by the dissolution of the acidic polymers in aqueous basic solutions acid-sensitive drugs (such as omeprazole) are protected from chemical decomposition.
  • acid-sensitive drugs such as omeprazole
  • plasticizers such as triethyl citrate, acetyltributyl citrate, dibutyl sebacate, propylene glycol, etc.
  • the outer phase may also contain surfactants, stabilizers and other auxiliaries.
  • Typical surfactants or stabilizing substances that can be added to the solvent are, for example, compounds the series of polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers (poloxamers), ethylene diamine-polyethylene oxide-polypropylene oxide block polymers, poloxamines (poloxamines), ethoxylated mono- and diglycerides, ethoxylated lipids and lipids, ethoxylated fatty alcohols and alkylphenols, ethoxylated fatty acid esters, polyglycerol ethers and esters, Lecithins, esters and ethers of sugars or sugar alcohols with fatty acids or fatty alcohols, such as ethoxylated sorbitan fatty acid esters, especially polysorbates (eg polysorbate 80 or Tween80), polyglycerol methyl glucose distearate (Tego Care 450, sorbitan fatty acid ester (eg Span 85), Phospholipids and s
  • diacetyl phosphate phosphatidylglycerol, saturated or unsaturated fatty acids, sodium cholate, peptizers or amino acids, and cellulose ethers and esters, polyvinyl derivatives, alginates, xanthans, pectins, polyacrylates, poloxamers and poloxamines, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone or Glucose, mannose, trehalose, mannitol and sorbitol, fructose, sodium citrate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium chloride, potassium chloride, glycerin.
  • dyes may also be added to the solvent, either in dissolved form or in insoluble form as pigments.
  • film formation can be achieved by increasing the temperature of the system or by various drying methods Initiate particles.
  • the film-forming process can be realized in different ways.
  • thermolabile drug omeprazole a product temperature of 50 to 60 0 C should not be exceeded.
  • the ammonium salt of the enteric polymer / macromolecule formed upon dissolution of the polymer decomposes into the free acid and ammonia and water, with the ammonia formed evaporating immediately ( Figure 7c).
  • the polymer precipitates in the phase separation process and surrounds the nanoparticles with a polymer layer which has enteric properties without further heat treatment. Improved film properties can be achieved by adding suitable plasticizers.
  • spray dryers which can be used are devices from Niro, Nubilosa, Caldyn, Büchi, APV, Trema, etc.
  • the base dispersion formed can be heated with stirring, whereby generally preferred temperatures above 60 0 C. Ammniak, carbon dioxide and water are produced, with ammonia and CO2 escaping and the polymer, because of the reduced pH, separating out on the surface of the nanocrystals via phase separation. With appropriate process control, individual, encapsulated nanocrystals are formed.
  • the process can also be controlled via zeta potential reduction in such a way that encapsulated nanocrystals aggregate into large aggregates. The latter may be advantageous in further processing (eg, these particle aggregates are easier to separate).
  • Another approach to film formation is to add acids to nanosuspensions if the active ingredients to be encapsulated Substances are sufficiently acid stable for the process time and the polymers are used, for example, only for improved "drug targeting" to coat the drug nanocrystals.
  • the base dispersion is dispersed as an inner phase in a nonaqueous phase by conventional dispersion techniques (e.g., paddle stirrers, rotor-stator systems, toothed disks, high pressure homogenization, with the aid of ultrasound).
  • conventional dispersion techniques e.g., paddle stirrers, rotor-stator systems, toothed disks, high pressure homogenization, with the aid of ultrasound.
  • the result is a w / o system, where the water droplets contain the nanoparticles and dissolved polymer.
  • water is removed, which can be done in different ways, e.g. :
  • the resulting polymer particles are characterized in the preferred embodiment in that they have typically included more than one nanoparticle.
  • the prepared base dispersion can also be further processed directly in a granulation process.
  • the same process takes place as with the evaporation methods, but with the difference that even more indifferent auxiliaries from a conventional granulation process are present (eg Lactosekristalle). Parallel deposition on nanoparticles and lactose crystals, so that a mixture of encapsulated nanoparticles and encapsulated excipients is prepared.
  • the resulting granules can either be filled in capsules, alternatively tablets can be pressed. Another possibility is bottling in sachets, e.g. for redispersing in drinks for application. Furthermore, extrusion of the granules to matrix pellets is possible.
  • the suspension obtained after the homogenization with polymer / macromolecule still dissolved after addition of plasticizer is sprayed directly onto eg sugar pellets (non pareilles).
  • the drying process produces a solid polymer shell containing nanoparticles firmly enclosed.
  • the drying process is carried out at temperatures above 60 0 C, so that escape again ammonia and carbon dioxide.
  • the film formation of the polymer on the surface of the drug particles significantly alters the properties of the coated drug nanocrystal.
  • the polymer used e.g. achieve sustained release, increased mucoadhesiveness or protection of sensitive drugs from the influence of gastric juice.
  • the base used to adjust the pH be volatile under the process conditions, i. not present in dry form in the final product.
  • non-volatile bases such as sodium hydroxide
  • volatile bases such as ammonium bicarbonate
  • the resulting polymer films are therefore solid and acid-resistant even before the action of an acid (Figure 7b).
  • Prednisolone was precipitated in the classical manner, that is, by adding a solvent to a non-solvent. 275 mg Prednisolone were dissolved in 10 mL ethanol 90% (v / v), this solution was poured with stirring with magnetic stirring in 9OmL of distilled water. The particle size determination directly after the precipitation gave a diameter LD 50% of 2.185 ⁇ m, LD 95% of 5.108 ⁇ m, LD 99% of 6.414 ⁇ m and a diameter of LD 100% of 8.944 ⁇ m (volume distribution, laser diffractometry, Coulter LS 230, Beckman Coulter, USA).
  • Prednisolone was dissolved in 10 mL ethanol 90% (v / v) analogously to Example 1. Then, 10 mL of this prednisolone solution was pumped into a device described in Figure 2 using an infuser (Braun Melsungen, Germany). The pumping speed was 1.5 mL / min. The volume of the aqueous phase was exactly as in Example 90 mL, to compare the classical precipitation with the inventive method. After one minute infusion time, a sample of the precipitated product was drawn and analyzed by photon correlation spectroscopy (Zetasizer 4, Malvern, United Kingdom). The mean particle diameter (z-average) was 113 nm, the polydispersity index (PI) was 0.678.
  • a precipitation was carried out analogously to Example 2, after 5 minutes a sample of the precipitated product was taken and examined by photon correlation spectroscopy.
  • the mean particle diameter (z-average) was 27 nm with a polydispersity index (PI) of 0.460.
  • a precipitation was carried out analogously to Example 2, the homogenization time was 10 min. After 6 minutes, a sample of the precipitate was taken and examined by photon correlation spectroscopy. The mean particle diameter (z-average) was 22 nm with a polydispersity index (PI) of 0.854. A sample taken after 7 minutes had a PCS diameter of 22 nm at a PI of 0.441. After 8 minutes, the prednisolone crystals dissolved due to the increased solution pressure at this small size. The milky suspension turned into a clear solution. After one hour, the highly supersaturated solution began to crystallize in the form of long, macroscopically visible needles.
  • PI polydispersity index
  • Budesonide was conventionally precipitated by addition of a solvent to a non-solvent. To this end, 275 mg of budesonide were dissolved in 10 mL of 90% (v / v) ethanol, and this solution was poured into 90 mL of distilled water while stirring with a magnetic stirrer. The particle size determination directly after the precipitation gave a diameter LD 50% of 7.339 ⁇ m and LD 90% of 10.920 ⁇ m (volume distribution, laser diffractometry, Coulter LS 230, Beckman-Coulter, USA).
  • Budesonide was dissolved analogously to Example 1 in 10 mL ethanol 90% (v / v). Then, 10 mL of this prednisolone solution was pumped into a device described in Figure 2 using an infuser (Braun Melsungen, Germany). The volume of the aqueous phase was exactly as in Example 90 mL, to the classical precipitation with the inventive method to compare. After 10 minutes circulation time, a sample of the precipitated product was taken and examined by laser diffractometry. The particle size determination gave a diameter LD 50% of 1.858 ⁇ m and LD 90% of 3.486 ⁇ m (volume distribution, laser diffractometry, Coulter LS 230, Beckman-Coulter, USA).
  • An ethanolic budesonide solution was prepared according to Example 6, a portion of this solution was added to distilled water, which was located directly in the reservoir of a Micron LAB 40 (APV Homogenizer Systems, Unna, Germany). The budesonide precipitated and energy was applied to the precipitate 2 seconds after precipitation in the form of a homogenization step to investigate the effect of delayed energy application.
  • a homogenization cycle was carried out at 1500 bar.
  • the diameter determined by laser diffractometry was LD 50% 2.651 ⁇ m and LD 90% 5.693 ⁇ m (volume distribution, laser diffractometry, Coulter LS 230, Beckman-Coulter, USA).
  • Example 6 The precipitate, prepared for Example 5, was subjected to a jet-stream process, the homogenization taking place as described in Example 6. As the particle size, LD 50% of 2.157 ⁇ m was measured. Applying the inventive method, as described in Example 6, gives 1.858 microns.
  • the pharmaceutical active ingredient hydrocortisone acetate was comminuted according to the invention in an aqueous polymer solution by high-pressure homogenization.
  • 1.0 g of ammonium hydrogencarbonate was added to 92.0 g of water, and 5.0 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate 55 (HPMCP 55) was dissolved in this solution. This resulted in a loss of carbon dioxide. Subsequently, the pH became the resulting polymer solution adjusted to 7.5 by further addition of ammonium bicarbonate.
  • the pharmaceutical active ingredient hydrocortisone acetate was comminuted according to the invention in an aqueous polymer solution by high-pressure homogenization.
  • an aqueous polymer solution by high-pressure homogenization.
  • 2.5 g of ammonium bicarbonate were added to 91.5 g of water, and 4.0 g of Eudragit S 100 (in powder form) were dissolved in this solution. This resulted in a loss of carbon dioxide.
  • the pH of the resulting polymer solution was adjusted to 7.5 by further addition of ammonium bicarbonate.
  • 1.0 g poloxamer 188 was dissolved and 1.0 g micronized hydrocortisone acetate was dispersed with an Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) at 9,500 revolutions per minute.
  • the pharmaceutical active ingredient omeprazole was likewise comminuted according to the invention in an aqueous polymer solution by high-pressure homogenization.
  • 1.0 g of ammonium hydrogencarbonate was added to 92.0 g of water, and 5.0 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate 55 (HPMCP 55) was dissolved in this solution. This resulted in a loss of carbon dioxide.
  • the pH of the resulting polymer solution was adjusted to 7.5 by further addition of ammonium bicarbonate.
  • the pharmaceutical active ingredient omeprazole was likewise comminuted according to the invention in an aqueous polymer solution by high-pressure homogenization.
  • an aqueous polymer solution by high-pressure homogenization.
  • 2.5 g of ammonium bicarbonate were initially added to 91.5 g of water, and 4.0 g of Eudragit S 100 (in powder form) were dissolved in this solution. This resulted in a loss of carbon dioxide.
  • the pH of the resulting polymer solution was adjusted to 7.5 by further addition of ammonium bicarbonate.
  • 1.0 g poloxamer 188 was dissolved and 1.0 g micronized omeprazole was dispersed with an Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) at 9,500 revolutions per minute.
  • the mixture was then homogenized using a Micron LAB 40 high pressure homogenizer (APV Homogenizers, Unna, Germany). At the beginning, 2 cycles were carried out at 150 bar. led, then 2 cycles at 500 bar, then further homogenized at 1500 bar. After 20 homogenization cycles at 5 ° C. and a pressure of 1500 bar, a mean particle diameter of 921 nm and a polydispersity index (PI) of 0.370 were obtained by means of photon correlation spectroscopy (PCS).
  • PCS photon correlation spectroscopy
  • Example 9 The suspension prepared for Example 9 was then spray-dried with a Mini Spray Dryer spray dryer, model 190 (Büchi, Switzerland).
  • the spray drying conditions were: flow rate 700 L / min, pump setting 5, aspiration 8, heating rate: 5, Inlet Temperature: 120 0 C, outlet temperature: 55 to 6O 0 C.
  • the powder thus obtained was then examined by light microscopy. It showed a uniform round appearance at 1000x magnification, only a few aggregates and a particle size in the range of 1 to 5 microns. Macroscopically, it is a white, loose powder with good flowability.
  • the powder prepared in Example 13 was subjected to a release test to detect the reduced release in the acidic medium.
  • the powder was first stirred for one hour at 37 ° C in 750 mL of 0.1 N HCl at 50 revolutions per minute and taken at appropriate intervals samples using a 0.2 micron filter syringe.
  • the drug content was then determined using an HPLC system. Within the first hour, only 20% of the total drug content was released. Subsequently, a further 250 ml of phosphate buffer were added to the release medium and the pH was thus increased to pH 6.8. This pH increase resulted in the intended dissolution of the enteric polymer. Within 30 minutes of adding the phosphate buffer, all residual drug content was released.

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Abstract

Es werden Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von hochfeinen Partikeln beschrieben, die anschließend in einem weiteren Prozessschritt mit schützenden Polymeren überzogen werden. Dabei werden die Partikel mittels eines Verfahrens hergestellt, bei dem ein Flüssigkeitsstrom aus einer partikelfreien, den Wirkstoff gelöst enthaltende Flüssigkeit 1, mit einem zweiten Flüssigkeitsstrom aus einer Flüssigkeit 2 in einer hochenergetischen Zone oder frühestens 2 Sekunden vor Erreichen der hochenergetischen Zone zusammengeführt wird, wobei die beiden Flüssigkeiten miteinander mischbar sind und der in der Flüssigkeit 1 gelöste Wirkstoff nicht oder geringer in der Flüssigkeit 2 löslich ist und in der oder innerhalb von maximal 2 Sekunden vor Erreichen der hochenergetischen Zone beim Vermischen der beiden Flüssigkeiten als Partikel ausfällt. Die so hergestellten Partikel werden in eine wässrige äußere Phase, die die Beschichtungs- bzw. Überzugsmaterialien in gelöster Form enthält, eingebracht, und anschließend einem Trocknungsschritt unterzogen, wodurch diese Materialien als geschlossene Beschichtung auf den Partikeln ausfallen. Die so umhüllten Partikel sind vor schädigenden Einflüssen geschützt und weisen im Gegensatz zu nicht umhüllten Partikeln eine modifizierte Freisetzungskinetik auf .

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von Suspensionen hochfeiner Partikel sowie ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Beschichten bzw. Überziehen solcher hochfeinen Partikel .
Es werden Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von hochfeinen Partikeln beschrieben, die anschließend in einem weiteren Prozessschritt mit schützenden Polymeren überzogen werden.
Stand der Technik
Mikronisierung ist ein Prozess, um Partikel mit einer Größe im Bereich weniger Mikrometer herzustellen, normalerweise im Bereich von lμm bis lOμm. Mikronisierung wird im pharmazeutischen Bereich häufig angewendet, um die Verabreichung von Arzneistoffen zu verbessern, z.B. durch eine gesteigerte orale Bioverfügbarkeit. Die Verringerung der Partikelgröße führt zu einer Vergrößerung der Oberfläche, und entsprechend des Gesetzes von Noyes-Whitney führt die vergrößerte Oberfläche zu einer beschleunigten Auflösungsgeschwindigkeit der Partikel. Die oralen Bioverfügbarkeitsprobleme können durch Mikronisierung verringert werden, wenn die Auflösungsgeschwindigkeit oder die Löslichkeit die Aufnahme limitierenden Parameter sind (sogenannte Klasse II Arzneistoffe nach BCS (Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem) ) . Dennoch zeigen eine steigende Anzahl neu hergestellter Verbindungen sogar noch niedrigere Löslichkeiten und damit verbunden noch niedrigere Auflösungs- geschwindigkeiten, als die oben genannten Arzneistoffe. In vielen Fällen ist daher die Mikronisierung nicht mehr ausreichend, um eine genügend hohe Auflösungsgeschwindigkeit und daraus resultierend eine genügend hohe Bioverfügbarkeit zu erzielen.
Der nächste Schritt war dann die Nanonisierung von Arzneistoffpulvern, d.h. die Überführung von Arzneistoffmikropar- tikeln in Arzneistoffnanopartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser im Nanometerbereich (von ca. 2-3 nm bis 1000 nm) . Arzneistoffnanopartikel können mit Hilfe sogenannter „Bottom-up" oder alternativ mit „Top-down" Technologien hergestellt werden. Bei den bottom-up-Technologien beginnt man mit Molekülen und über deren Assoziierung gelangt man zu einer Partikelbildung. Die klassische Bottom-up-Technik ist die Präzipitation, der Arzneistoff wird in einem Lösungsmittel gelöst, das Lösungsmittel zu einem Nichtlösungsmittel gegeben, was zu einer Fällung von Arzneistoffnanokristallen führt. Dieses Prinzip wird bei der sogenannten „Hydrosol-Technologie" von Sucker und List (US-A- 5 389 382, US-A-6 447 806) ausgenutzt. Die entstehenden Partikel sind kristalliner Natur, insbesondere wenn sie eine Partikelgröße im oberen Nanometerbereich besitzen. Die Präzipitation wird auch in Kombination mit speziellen Polymeren beschrieben, die verwendet werden, um die präzipitierten Arzneistoffnanopartikeldisper- sionen zu stabilisieren (WO 00 2003/080034 A3) . Es wird auch eine Präzipitationsmethode beschrieben, die zur Ausfällung von amorphen Partikeln führt. Dieses Produkt mit dem Handelsnamen „Nanomorph ™ wurde ursprünglich von der Firma Knoll in Deutschland (EP 1 219 292 Bl) entwickelt. Viele Probleme sind mit den Präzipitationstechniken verbunden:
1. Nach dem Beginn des Kristallisationsprozesses kann es schwierig sein, das Kristallwachstum zu hemmen, was zu einer Bildung von großen Kristallen über den Nanometerbereich hinaus führt, d.h. zur Bildung von Arzneistoffmikropar- tikeln.
2. Für den Erhalt der physikalischen Stabilität der hergestellten Suspension wird eine Lyophillisation empfohlen (Sucker, H., Hydrosole - eine Alternative für die parenterale Anwendung von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen, in: Müller, R. H., Hildebrand, G. E., (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie : Moderne Arzneiformen, 2. Auflage, 1998, WVG, Stuttgart) .
3. Besonders bei gefällten Partikeln im amorphen Zustand ist es schwer, diesen amorphen Zustand während der Haltbarkeitsdauer, die bei pharmazeutischen Produkten typischerweise 3 Jahre beträgt, zu erhalten. Besonders wenn die amorph hergestellten Partikel eine Größe im oberen Nanometerbereich (> 500 nm) besitzen, neigen sie stärker zur Rekristallisation.
Die Fortsetzung des Kristallwachstums nach der Fällung ist ein wesentliches Problem des Präzipitationsvorgangs . Sucker et al . lösen dieses Problem durch Einsatz eines weiteren Prozessschrittes nach der Fällung, d.h. durch Lyophilisation der Arzneistoffnanokristallsuspension. In vielen Fällen wird aber kein trockenes Produkt, sondern eine wässrige Suspension benötigt. Eine Methode, um die Partikelgröße, die durch die Präzipitation erzielt wurde, zu erhalten, ist die Kombination der Präzipitation mit Tempern (US-A- 6 607 784) . Nach der Fällung wird die erhaltene ArzneistoffSuspension einem zweiten, energieeintragenden Schritt, z.B. durch Temperaturerhöhung, Hochgeschwindigkeitsrühren oder einen Homogenisa- tionsprozess ausgesetzt. Dieser Energieeintrag hat zwei Effekte:
1. Transformation der teilweise oder vollständig amorph vorliegenden Partikel in einen komplett kristallinen Zustand und
2. die Erhaltung der Partikelgröße und die Verhinderung von Partikelwachstum .
Die Kombination der Fällung und des Temperungsprozesses konnte zwar das Problem des Partikelwachstums lösen oder zumindest minimieren. Aber diese Kombination ist aufgrund der „Perfektion" der Arzneistoffkristalle nicht in der Lage, die Limitierung in der Partikelgrößenreduktion zu überwinden. Deshalb konnte zwar eine Konservierung der erhaltenen Partikelgröße, aber keine weitere Partikelgrößenreduktion berichtet werden.
Basierend auf diesen Überlegungen bestand ein deutlicher Bedarf an verbesserten Technologien, um Arzneistoffnanokri- stalle herzustellen.
Die Alternativen sind die „Top down" Technologien, d.h. man beginnt mit einem „groben" Pulver, welches dann auf verschiedene Arten zu Arzneistoffnanokristallen zerkleinert wird. Eine einfache Technik ist das Mahlen von Arzneistoff- mikrosuspensionen in einer Kugelmühle. Das Arzneistoffpulver wird in einer Tensidlösung suspendiert und die erhaltene Suspension anschließend in eine Mühle gefüllt, welche Perlen als Mahlmaterial enthält. Die Perlen werden durch Rührer bewegt und die Arzneistoffmikrokristalle werden zwischen den Mahlperlen zu Arzneistoffnanokristallen zermahlen. Alternativ kann anstelle eines Rührers das gesamte Mahlgefäß samt Kugeln und Suspension bewegt werden (US 5,145,684). Mit der Verwendung von Mühlen zur Partikelzerkleinerung sind Nachteile verbunden:
1. Abhängig von der Härte der Arzneistoffkristalle, kann der Mahlvorgang im Falle von harten, kristallinen Arzneistoffen bis zu mehreren Tagen dauern. Dadurch ist es kein produktionsfreundlicher Prozess .
2. Während des Mahlvorgangs kommt es zu einer Abnutzung der Mahlkugeln, was zu einer Kontamination der Arzneistoffnano- partikelsuspension führt. Über Kontamination mit Glasmikropartikeln wurde bei Verwendung von Glassmahlperlen berichtet
(Referenz Buchmann) , ebenso wurden bei Verwendung von Zir- konoxidmahlperlen Kontamination mit Werten von über 70 ppm festgestellt, wobei das Ausmaß der Kontamination natürlich davon abhängt, ob der Arzneistoff eher hart oder weich ist.
3. Mahlen von wässrigen Suspensionen bei einer Dauer von mehreren Tagen kann auch zu Bakterienwachstum und Bakterienver- mehrung führen, wodurch es zu möglichen mikrobiologischen Problemen im pharmazeutischen Produkt kommen kann.
4. Der Scale-up-Prozess (Maßstabsvergrößerung) hat einige Beschränkungen aufgrund des Gewichtes der Kugelmühlen. Nimmt man eine hexagonale Packung der sphärisch gleich großen Mahlkugeln an, so nehmen diese 76% das Mühlenvolumens ein, wogegen nur 24% des Volumens für die zu mahlende Suspension verbleiben. Das führt im Fall einer Mühle mit einem Fassungsvermögen von 1000 L dazu, daß nur ungefähr 240 L Suspension hergestellt werden können. Abhängig von der Dichte des Mahlmaterials (z.B. Zirkondioxid = 3,69 kg/L) würde eine solche Mühle zwischen ca. 2,8 Tonnen wiegen, eine weitere Vergrößerung des Fasungsvermögens der Mühle ist aufgrund des Gesamtgewichtes nicht möglich.
Daher besteht hier definitiv eine Limitierung in Bezug auf eine Maßstabsvergrößerung (Scale up) . Für größere Ansätze, die das Füllvolumen dieser Perlmühlen übersteigen, ist daher eine Perlmühle, die im Zirkulationsverfahren arbeitet, erforderlich. Die Suspension wird kontinuierlich durch die Perlmühle gepumpt. Dadurch wird die Situation aber auch nicht wesentlich verbessert, da eine vergrößerte Ansatzgröße natürlich gleichzeitig die erforderliche Mahlzeit verlängert.
Eine Alternative ist die Verwendung der Hochdruckhomogenisa- tionstechnik. Das Pulver wird hierbei in der Tensidlösung dispergiert und anschließend wird die erhaltene Suspension einem Hochdruckhomogenisationsprozess unterworfen, z.B. durch Verwendung eines Kolben-Spalt -Homogenisators (US-A-5 858 410) oder unter Ausnutzung des Jet-Stream-Prinzips (realisiert mit dem Microfluidizer US-A-5 091 187) . Das Zerkleinerungsprinzip des Microfluidizers besteht in der frontalen Kollision zweier Ströhmungen, die mit großer Geschwindigkeit aufeinandertreffen. Ein großer Nachteil dieser Methode ist die erforderliche relative große Anzahl von Zyklen, um Arzneistoffnanopartikel zu erhalten. Die im Beispiel (US-A-5 091 187) angegebenen benötigten 50-100 Homogenisationszyklen sind nicht besonders herstellungsfreundlich. Zusätzlich wird das Microfluidizer- Prinzip als weniger effektiv verglichen mit dem Kolben-Spalt- Verfahren beschrieben, besonders im Fall von sehr harten Kristallen führt es zu einem unerwünschten Anteil von Mikro- partikeln in der Nanosuspension. Die Kolben-Spalt-Homogenisation von Suspensionen eines Arzneistoffs in Wasser führt zu Arzneistoffnanokristallen mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von ca. 200 nm bis 1000 nm. Die Kavitation wurde dabei als das Zerkleinerungsprinzip beschrieben (US-A-5 858 410) . Zwischenzeitlich wurde auch eine effektive Partikelzerkleinerung in nichtwässrigen Medien oder in Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten beschrieben. Beispiele für nichtwässrige Medien sind flüssige Polyethylenglykole (PEG) (z.B. PEG 400 oder PEG 600) oder Öle (z.B. mittelkettige Triglyceride (MCT)). Der Vorteil dieser Nanosuspensionen ist, daß sie direkt in Hart- oder Weichgelatinekapseln gefüllt werden können. Homogenisation in wässrigen Mischungen, wie z.B. Wasser-Ethanol-Mischungen führt zu Suspensionen, die leicht sprühgetrocknet werden können. Homogenisation in Wasser-Glycerol-Mischungen führt direkt zu isotonischen Produkten für die parenterale Verabreichung. Die bei der Hoch- druckhomogenisation erreichbare Partikelgröße hängt vom Homo- gensisierdruck und der Weichheit bzw. Härte des zu verarbeitenden Stoffes ab. Für relativ weiche Arzneistoffe wurden Durchmesser zwischen 200 nm und 300 publiziert (z.B. Paclitaxel (B.Böhm, Dissertation, FU Berlin, 1999)). Im Fall von relativ harten Wirkstoffen waren die Durchmesser eher im Bereich von 700 nm bis 1000 nm (z.B. M.Grau, Dissertation, FU Berlin, 2000) . Insbesondere für die letztere Gruppe von Arzneistoffen sind effizientere Zerkleinerungsmethoden besonders wünschenswert. Die oben zitierten Partikelgrößen wurden durch Homogenisation bei einem Druck von 1500 bar erhalten. Aus der Literatur ist bekannt, daß durch eine Vergrößerung des Homogenisationsdruckes, z.B. von 500 bar auf 1500 bar, kleinere Partikelgrößen erhalten werden können. Daraus folgend wurden harte kristalline Stoffe bei Drücken von bis zu 4000 bar homogenisiert. Trotz eines mehr als doppelt so großen Homogenisationsdruckes blieben die resultierenden Partikelgrößen jedoch praktisch unverändert (Fichera, M.A. , Wissing, S.A., Müller, R. H., Effect of 4000 bar homogenisation pressure on particle diminution on drug suspensions, Int. Meeting on Pharm. , Biopharm. and Pharm. Technology, Nuremberg, 679-680, 2004) . Eine Erklärung für dafür ist die steigende Kristallinität der Partikel während des Homogenisationspro- zesses. Zu Beginn brechen die Partikel an schwachen Punkten, das heißt besonders an Fehlstellen oder in amorphen Bereichen. Mit fortschreitender Zerkleinerung nimmt jedoch die Anzahl dieser Fehlstellen oder amorphen Bereiche ständig ab, die hergestellten kleineren Partikel werden zunehmend perfekter. An einem bestimmten Punkt des Homogenisationsverganges bleiben nur noch fast perfekte Kristalle zurück. Eine weitere Zerkleinerung z.B. durch eine Verdopplung des Homogenisations- druckes ist nicht mehr möglich, da die dafür erforderliche Kraft in nicht-linearer Art und Weise mit immer perfekteren Kristallen ansteigt. Es handelt sich um einen exponentiellen Anstieg. Wenn man sich bereits im steilen Teil der Kurve befindet, hat sogar eine Verdopplung des Homogenisations- druckes nur noch einen geringen Einfluss auf die Größe. Daraus wird deutlich, daß bei der Hochdruckhomogenisation ein maximaler Dispersitätsgrad bei Drücken im Bereich von 1500 bar erreicht werden kann. Um eine weitere Partikelgrößenreduktion für einen bestimmten Arzneistoff zu erzielen, muss man stark verbesserte Zerkleinerungstechniken anwenden.
Zusammenfassend kann man sagen: Die mit der Produktion von Arzneistoffnanokristallen durch Präzipitation assozierten Probleme, wie Schwierigkeiten bei der Erhaltung der Partikelgröße und der damit verbundenen benötigten speziellen Methoden (z.B. Lyophilisation) führen zu der Tatsache, daß man bisher kaum oder nur wenige Verwendungen für diese Produkte am Markt finden kann. Ein potentielles Problem, nämlich das nach der Präzipitation auftretende nachfolgende Partikelwachstum, konnte durch die Verwendung des Prinzips des nachfolgenden Temperns, z.B. durch Eintrag von Energie, welche zur einer Konservierung der durch die Präzipitation erzielten Partikelgröße führt, gelöst bzw. minimiert werden (z.B. US-A- 6 607 784) . Technologien, die für Arzneistoffe angewendet werden können, die in allen Medien schwerlöslich sind, stellen die Kugelmühltechniken und die Hochdruckhomogenisationstechnologien dar. Mit den Kugelmühlen verbundene Probleme sind die langen Mahlzeiten und eine potentielle Produktkontamination. Diese Begrenzungen konnten durch die Verwendung von Kolben-Spalt- Homogenisatoren überwunden werden. Jedoch besteht weiterhin ein Bedarf an verbesserten Homogenisationstechnologien, da die nichtlineare Beziehung zwischen Druck und erzielbarer Kristallgröße als Funktion der Kristallinität die minimal erzielbare Partikelgröße begrenzt.
Daher besteht ein klarer Bedarf an neuen Herstellungsmethoden, welche :
1. die Begrenzung der Partikelgrößenreduktion aufgrund vorhandener perfekter Kristalle vermeiden und
2. zu sehr kleinen Partikeln führen, die normalerweise kleiner als 300 nm und bevorzugt kleiner 200 nm und idealerweise kleiner 100 nm sind.
Aufgabe dieser Erfindung ist daher, ein Verfahren zur Herstellung überzogener Partikel, insbesondere Nanopartikel, mit schneller Auflösung bereitzustellen, die Arzneistoffe zum gezielt zum Wirkort transportieren und sie gleichzeitig vor vorzeitigem Abbau durch Einflüsse wie Magensäure, Enzyme oder andere nachteilige Faktoren zu schützen. Das Verfahren beinhaltet die Herstellung der Partikeln mit einer minimal möglichen Größe und das anschließende Überziehen dieser Partikel mit schützenden Polymeren.
Die erfindungsgemäße Aufgabe der Herstellung der zu überziehenden Partikel wird durch ein Verfahren zur Herstellung von Suspensionen hochfeiner Partikel gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Flüssigkeitsstrom aus einer partikelfreien, den Wirkstoff gelöst enthaltende Flüssigkeit 1, mit einem zweiten Flüssigkeitsstrom aus einer Flüssigkeit 2 in einer hochenergetischen Zone oder frühestens 2 Sekunden vor Erreichen der hochenergetischen Zone zusammengeführt wird, wobei die beiden Flüssigkeiten miteinander mischbar sind und der in der Flüssigkeit 1 gelöste Wirkstoff nicht oder geringer in der Flüssigkeit 2 löslich ist und in der oder innerhalb von maximal 2 Sekunden vor Erreichen der hochenergetischen Zone beim Vermischen der beiden Flüssigkeiten als Partikel ausfällt.
Die beispielsweise so hergestellten Partikel werden dann in eine wässrige äußere Phase, die die Beschichtungs- bzw. Überzugsmaterialien in gelöster Form enthält, eingebracht, und anschließend einem Trocknungsschritt unterzogen, wodurch diese Materialien als geschlossene Beschichtung auf den Partikeln ausfallen. Die so umhüllten Partikel sind vor schädigenden Einflüssen geschützt und weisen im Gegensatz zu nicht umhüllten Partikeln eine modifizierte Freisetzungskinetik auf.
Der größenverringernde Prozess beinhaltet ein Auflösen des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel, ein Mischen des Lösungsmittels mit einem Nicht-Lösungsmittel und die Ausführung einer Präzipitation in einer Zone hoher Energie. Danach wird die erhaltene Suspension einem Filmüberzugsprozess (Coating- Prozess) mit Polymeren oder Makromolekülen unterzogen. Der Filmüberzugsprozess ist insbesondere für Nanopartikel anwendbar, aber natürlich auch für Mikropartikel, ohne daß organische Lösungsmittel verwendet werden müssen. Der Prozess kann in nichtorganischen Lösungsmitteln, insbesondere in Wasser oder wässrigen Medien, durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung eröffnet die Möglichkeit, hochfeine bzw. ultrafeine Arzneistoffpartikel oder Polymerpartikel mit einem mittleren Durchmesser von unter 1000 nm, bevorzugt von unter 300 nm, besonders bevorzugt von unter 200 nm und speziell von unter 100 nm bis zu ca. 5 bis 10 nm, zu erhalten. Bis heute sind verschiedene Methoden beschrieben worden, um Suspensionen über Präzipitation herzustellen, wobei die erzielbare Größe ausschließlich von den Präzipitationsbeding- ungen abhängt (z.B. Mischrate, Art des Stabilisators) (siehe die US-A-5 389 382 und die US-A-2005 0 139 144) . Es wurde auch beschrieben, daß man das gefällte Produkt nach abgeschlossener Fällung in einem zweiten, nachfolgenden Schritt, behandelt. Das gefällte Produkt wird mit hoher Energie behandelt, um die erzielte Partikelgröße zu erhalten und ein weiteres Anwachsen der Suspension, wie es auftritt, wenn man die Suspensionen über Tage lagert, zu verhindern (siehe die US-A- 2002 0 127 278) . Derselbe Prozess kann auch angewendet werden, um den kristallinen Charakter des Materials zu verändern, d.h. amorphe oder teilkristalline Bereiche in vollständig kristallines Material umzuwandeln. Im Gegensatz zu einer bloßen Erhaltung der durch Fällung erzielten Partikelgröße, verhindert diese Erfindung ein Wachstum der Kristalle während des Präzipitationsprozesses durch Aufwendung von Energie. Die Methode wird nicht nach dem vollständigen Fällungsprozess angewendet wie in der US-A-2002 0 127 278 beschrieben, sondern bereits während der Fällung. Überraschenderweise wurde zusätzlich herausgefunden, daß eine Verhinderung des Kristallwachstums zu Kristallen führt, die durch weitere Energieaufwendung relativ leicht noch weiter zerkleinert werden können (Beispiel 1) .
Die Durchführung der Fällung in einer Zone mit hoher Energie erfordert ein besonderes Design der Apparatur. Dieses Design kann auch durch eine Veränderung von schon bestehenden Apparaturen erreicht werden, in dem man verschiedene modifizierte Teile hinzufügt, um die flüssige Phase, die in der Hochenergiezone verarbeitet wird, zuzuführen.
Der Filmüberzugsprozess kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Entweder man löst die gewünschten Polymere bereits vor der Partikelherstellung in der äußeren Phase oder man stellt erst Partikel der gewünschten Größe her, um diese anschließend in einer Polymerlösung zu dispergieren und danach durch Entzug des Lösungsmittels bzw. Veränderung der Eigenschaften des Lösungsmittels eine Filmbildung zu erreichen. Der Entzug des Lösungsmittels bzw. die Filmbildung kann durch Spühtrocknung, Evaporationsmethoden, Lösungsmitteldiffusionsmethoden, Lyophillisation oder im Verlauf der Anwendung weiterer Verfahren, wie beispielsweise Wirbelschichtgranulie- rung oder Suspensionssprühauftragen (Suspension layering) erfolgen.
Ziel dieser Erfindung war es, einen Prozess zur Herstellung überzogener Partikel, insbesondere Nanopartikel, mit schneller Auflösung zu entwickeln, um diese Arzneistoffe zum Intestinal- trakt zu transportieren und sie gleichzeitig gegen den sauren pH-Wert des Magens zu schützen. Der Prozess beinhaltet beispielsweise die Herstellung von Nanopartikeln mit einer minimal möglichen Größe und das anschließende Überziehen dieser Partikel mit schützenden Polymeren.
Der größenverringernde Prozess beinhaltet ein Auflösen des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel, ein Mischen des Lösungsmittels mit einem Nicht-Lösungsmittel und die Ausführung einer Präzipitation in einer Zone hoher Energie. Danach wird die erhaltene Suspension einem Filmüberzugsprozess (Coating- Prozess) mit Polymeren oder Makromolekülen unterzogen. Der Filmüberzugsprozess ist insbesondere für Nanopartikel anwendbar, aber natürlich auch für Mikropartikel, ohne daß organische Lösungsmittel verwendet werden müssen. Der Prozess kann in nichtorganischen Lösungsmitteln, insbesondere in Wasser oder wässrigen Medien, durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung eröffnet die Möglichkeit, hochfeine bzw. ultrafeine Arzneistoffpartikel oder Polymerpartikel mit einem mittleren Durchmesser von unter 1000 nm, bevorzugt von unter 300 nm, besonders bevorzugt von unter 200 nm und speziell von unter 100 nm bis zu ca. 5 bis 10 nm, zu erhalten.
Bis heute sind verschiedene Methoden beschrieben worden, um Suspensionen über Präzipitation herzustellen, wobei die erzielbare Größe ausschließlich von den Präzipitationsbeding- ungen abhängt (z.B. Mischrate, Art des Stabilisators) (siehe die US-A-5 389 382, US-A-2005 0 139 144) . Es wurde auch beschrieben, daß man das gefällte Produkt nach abgeschlossener Fällung in einem zweiten, nachfolgenden Schritt, behandelt. Das gefällte Produkt wird mit hoher Energie behandelt, um die erzielte Partikelgröße zu erhalten und ein weiteres Anwachsen der Suspension, wie es auftritt, wenn man die Suspensionen über Tage lagert, zu verhindern (US-A-2002 0 127 278) . Derselbe Prozess kann auch angewendet werden, um den kristallinen Charakter des Materials zu verändern, d.h. amorphe oder teilkristalline Bereiche in vollständig kristallines Material umzuwandeln. Im Gegensatz zu einer bloßen Erhaltung der durch Fällung erzielten Partikelgröße, verhindert diese Erfindung ein Wachstum der Kristalle während des Präzipita- tionsprozesses durch Aufwendung von Energie. Die Methode wird nicht nach dem vollständigen Fällungsprozess angewendet wie in (US-A-2002 0 127 278) beschrieben, sondern bereits während der Fällung. Überraschenderweise wurde zusätzlich herausgefunden, daß eine Verhinderung des Kristallwachstums zu Kristallen führt, die durch weitere Energieaufwendung relativ leicht noch weiter zerkleinert werden können (Beispiel 1) .
Die Durchführung der Fällung in einer Zone mit hoher Energie erfordert ein besonderes Design der Apparatur. Dieses Design kann auch durch eine Veränderung von schon bestehenden Apparaturen erreicht werden, in dem man verschiedene modifizierte Teile hinzufügt, um die flüssige Phase, die in der Hochenergiezone verarbeitet wird, zuzuführen.
Der Filmüberzugsprozess kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Entweder man löst die gewünschten Polymere bereits vor der Partikelherstellung in der äußeren Phase oder man stellt erst Partikel der gewünschten Größe her, um diese anschließend in einer Polymerlösung zu dispergieren und danach durch Entzug des Lösungsmittels bzw. Veränderung der Eigenschaften des Lösungsmittels eine Filmbildung zu erreichen. Der Entzug des Lösungsmittels bzw. die Filmbildung kann durch Spühtrocknung, Evaporationsmethoden, Lösungsmitteldiffusionsmethoden, Lyophillisation oder im Verlauf der Anwendung weiterer Verfahren, wie beispielsweise Wirbel- schichtgranulierung oder Suspensionssprühauftragen (Suspension layering) erfolgen. Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Ein konventionell ausgeführter Präzipitationsschritt führt innerhalb von 1 bis 10 Sekunden zu einem Produkt mit einem mittleren Partikeldurchmesser im Größenbereich von ca. 500 nm bis zu wenigen Mikrometern, typischerweise führt Kristallwachstum schnell zu einem Präzipitat im Mikrometerbereich. Die Bearbeitung dieses Materials mittels Hochdruck- homogenisation kann die ausgefällte Partikelgröße konservieren und weiteres Kristallwachstum verhindern, reduziert aber nicht wesentlich die Partikelgröße (US-A-2002 0 127 278) . Deshalb ist es besonders wichtig, daß in der vorliegenden Erfindung der Zerkleinerungsprozess sofort oder innerhalb von Millisekunden bis Sekunden nach dem Kristallisationsprozess beginnt. In dieser Phase sind die Partikel noch im unteren Nanometerbereich (z.B. unter 500 nm) . Zusätzlich kann davon ausgegangen werden, daß der Orientierungsprozess der Moleküle, die das Kristall bilden, noch nicht vollständig abgeschlossen ist, da die Kristallisation gerade begonnen hat.
Genau wie bei Lipiden benötigt die Anordung der Moleküle für eine optimierte Anordnung innerhalb der Kristallstruktur Zeit. Im Fall von Lipiden wie z.B. Adeps solidus (Hartfett) bedarf es ungefähr 6 Sekunden, um von der alpha-Modifikation zur geordneteren beta-Modifikation zu gelangen. Abgesehen von hochgereinigten Fetten sind Fette chemisch inhomogen, das heißt sie setzen sich aus sehr verschiedenen Molekülen zusammen. Diese räumlich verschieden aufgebauten Moleküle benötigen, verglichen mit chemisch einheitlichen Verbindungen, mehr Zeit, um sich zu orientieren. Das kann mit dem Bau einer Mauer aus einheitlichen Mauersteinen verglichen werden, die im Gegensatz zu einer Mauer aus sehr verschiedenen Steinen relativ schnell aufgebaut werden kann. Schlussfolgernd aus dieser theoretischen Überlegung sollte der Kristallbildungsprozess eines chemisch einheitlichen Arzneistoffs sehr schnell ablaufen. Überraschenderweise wurde herausgefunden, daß die Fällung im Bereich von hoher Energie oder gefolgt von der sofortigen Aufwendung von hoher Energie (z.B. über der Leistungsdichte von 105 W/m3) zu Prednisolon-Nanokristallen mit einem mittlerem Durchmesser von 133,6 ntn führt (bestimmt durch Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) ) (Beispiel 2) . Über die Erzielung einer solchen Größe wurde bis jetzt noch nicht bei Verwendung der Hochdruckhomogenisationstechnik berichtet.
Die dabei erhaltene Suspension wurde unter der Einwirkung weiterer Energie weiter verarbeitet. Eine Zirkulation der Suspension bis zu einer Gesamtzeit von 5 Minuten im Homogenisator führte zu einem PCS-Durchmesser von 26,6 nm. Überraschenderweise scheint sich die Struktur der Partikel, die unter dem Einfluss von hoher Energie ausgefällt wurden, in eine zerbrechlichere Form umzubilden. Der Partikeldurchmesser nahm dabei auf eine Größe ab (Beispiel 3) , die noch nie für einen Hochdruckhomogenisationsprozess, entsprechend der US-A-5 091 187 oder der US-A-5 858 410, berichtet wurde.
Nach der Kelvin-Gleichung nimmt der Dampfdruck von Flüssigkeitstropfen in einer Gasphase mit steigender Krümmung der Tropfen, d.h. mit abnehmender Tropfengröße, zu. Äquivalent dazu steigt der Lösungsdruck von festen Partikeln in einer Flüssigkeit mit abnehmender Partikelgröße, d.h. die Sätti- gungslöslichkeit steigt (K.Peters, Dissertation, FU Berlin, 1999) . Es wurden Modellberechnungen für den Anstieg des Dampf- /Lösungsdrucks als Funktion der Größe der sphärischen Tropfen/Partikel durchgeführt (S. Anger, Dissertation, FU Berlin, 2004) . Dabei wurde ein exponentieller Zusammenhang erhalten. Die Berechnungen zeigten keinen oder nur einen sehr kleinen Anstieg für Größen um 1 μm. Ein bemerkenswerter Anstieg wurde jedoch bei der Verringerung der Größe von 1 μm (1000 nm) auf 100 nm festgestellt. Aufgrund des exponentiellen Charakters der Beziehung zwischen Größe und Lösungsdruck, wurde ein bedeutsamer Anstieg des Lösungsdrucks bei Partikelgrößen unter 100 nm, besonders betont unter 50 nm und ein extrem hoher Anstieg bei Partikelgrößen von unter 25 nm festgestellt. Darauf basierend wird die Sättigungslöslichkeit einen besonders betonten Anstieg besitzen, wenn sich die Größe unter 50 nm bewegt. In Beispiel 4 wurden die Prednisolonpartikel im kontinuierlichen Verfahren für 10 Minuten homogenisiert. Nach 6 Minuten betrug der PCS-Durchmesser 22,1 nm, nach 7 Minuten 21,4 nm, nach 8 Minuten waren die Nanokristalle aufgelöst und eine klare Lösung wurde erhalten. Diese hochübersättigte Lösung war für ungefähr 1 Stunde stabil, bevor es zu einer Ausfällung mit der Bildung großer Kristalle kam.
Ein ähnlicher Effekt wurde bei der Fällung von Budesonid beobachtet, was zur Bildung von Kristallen mit einem Durchmesser von LD 50% von 7,339 μm führte (Volumenverteilung, bestimmt mit Laserdiffraktometrie, LD) (Beispiel 5) . Die erfindungsgemäße Ausfällung unter Verwendung des Jet-Stream- Prinzips (entsprechend Aufbau Abbildung 2) führte zu einem LD 50% von 1,858 μm (Beispiel 6). Bei Verwendung des Jet-Stream- Aufbaus (Abbildung 2) ist die Zeit zwischen dem Beginn der Präzipitation und der Energieaufwendung auf die Kristalle extrem kurz. Um den Effekt der Zeitverzögerung zwischen dem Beginn der Kristallisation und dem Energieeintrag zu untersuchen, wurde ein Versuch in einem Kolben-Spalt-Homogenisator durchgeführt. Die Verwendung des Kolben-Spalt-Homogenisators führte zu einer Größe LD 50% von 2,651 μm. In diesem Fall betrug die Verzögerung zwischen dem Beginn der Präzipitation und der Energieaufwendung 2 Sekunden. Daraus kann man schlussfolgern: Um sehr kleine Partikel zu erhalten, sollte die Zeit zwischen dem Anfang der Kristallbildung und dem Aufwenden der Energie viel kleiner als 2 Sekunden sein.
Um in der Lage zu sein, die kristallisierenden Partikel sofort einer Zerkleinerungskraft zu unterwerfen, ist es erforderlich, daß die Präzipitation direkt in der Dissipationszone des energieliefernden Gerätes, z.B. Ultraschallstab (Abbildung 1), des Homogenisators (Abbildungen 2-4) oder einer Rotor-Stator- Kolloidmühle stattfindet. Alternativ können die Partikel zur Dissipationszone (z.B. Spalt beim Kolben-Spalt-Homogenisator) innerhalb von 1 bis 100 Millisekunden, 100 bis 500 Millisekunden oder 1 bis 2 Sekunden, spätestens jedoch innerhalb von 1 Minute gebracht werden. Setzt man ein „gereiftes" Präzipitat einem Homogenisationsprozess aus, erhält man im Gegensatz zur Anwendung der erfinderischen Methode kein so feines Produkt (Beispiel 7) . Aus diesem Grund sollte die Zeitverzögerung zwischen dem Beginn der Fällung und dem Energieeintrag nicht zu lang sein.
Abhängig von der Geschwindigkeit der in-situ Partikelentstehung während des Präzipitationsvorgangs kann es entweder vorteilhafter sein, die Partikel direkt in der Homogenisa- tionszone zu fällen oder die Partikel mit einer kleinen Verzögerung in die Homogenisationszone zu bringen, damit zumindest die Kernentstehung abgeschlossen ist. Ansonsten könnte es zu einer weiteren Ausfällung und zu einem Kristallwachstum kommen, wenn die Partikel die Homogenisationzone bereits verlassen haben. Um in der Lage zu sein, die Verzögerungszeit zwischen dem Beginn der Kristallisation und der Homogenisation zu kontrollieren, wurde eine Vorrichtung entwickelt, mit der über die Pumpgeschwindigkeit und einen variablen Abstand zwischen dem „Ort des Mischens" und „der Zone des Leistungseintrags" die erforderliche Verzögerung eingestellt werden kann, um die gewünschte Zielgröße der Kristalle zu erhalten. Nicht in jedem Fall ist es erwünscht, kleinstmögliche Kristalle zu erzeugen.
Um das zu erreichen, wurden spezielle Homogenisationskammern für diesen Prozess entworfen (Abbildung 1 und 3, Abbildung 2 zeigt das Prinzip) , alternativ dazu wurde die Anordnung einer kommerziell verfügbaren Homogenisationseinheit modifiziert. (Abbildung 4 bis 6) .
Abbildung 1: Rohre mit dem Lösungsmittel (S, solvent) und dem Nicht-Lösungsmittel (NS, non-solvent) sind parallel so angeordnet, daß die Flüssigkeitsströme aus Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel parallel zueinander fließen und ein Vermischen des ersten mit dem zweiten Strahl minimiert wird. Die beiden Strahlen erreichen die Dissipationszone unterhalb des Stabes der Ultraschallapparatur. Es kommt zu einem Vermischen beider Flüssigkeiten unterhalb des Vibrationsstabes, wodurch die Ausfällung direkt in der Zone des Energieeintrages erfolgt (Abbildung IA) . In einer zweiten Vorrichtungsvariante geraten die beiden Flüssigkeiten in einem bestimmten Abstand x zur Dissipationszone in Kontakt, wodurch erste Kristallisationskeime an der Grenzfläche zwischen den sich nicht oder wenig mischenden Flüssigkeitsströmen entstehen (Abbildung IB) . Die Ströme sind dadurch gekennzeichnet, daß beide in dieselbe Richtung fließen. Optional können statische Mischer (verschiedenartig) eingebaut werden, wobei innerhalb der Mischer die Fließrichtung beider Ströme wiederum nur in eine Richtung möglich ist.
Abbildung 2 zeigt die prinzipielle Prozess- Anordnung bezüglich der Erfindung unter Verwendung von Kolben-Spalt-Homogenisatoren, die auf dem Bernoulli-Prinzip basieren. Der Flüssigkeitsstrom des Lösungsmittels ist parallel zum Flüssigkeitsstrom des Nichtlösemittels innerhalb eines Gebietes mit niedriger Strömungsgeschwindigkeit ausgerichtet. Die beiden parallel gerichteten Flüssigkeitsströme erreichen dann eine Zone mit einem engeren Durchmesser. Die auftretende Kavitation führt zu einem Vermischen der Flüssigkeiten, wodurch es zu einer Präzipitation kommt. Die entstehenden Partikel werden durch Kavitationskräfte noch im Entstehungszustand zerkleinert. Eine zweite oder wiederholte Passage dieser Kristalle kann für eine weitere Zerkleinerung der Kristalle genutzt werden. Durch Variation des Rohres mit dem Lösungsmittel (S - solvent) kann die Zeit zwischen Beginn der Partikelbildung und Energieeintrag variiert werden (analog zu Abbildung IB) .
Abbildung 3 zeigt den prinzipiellen Aufbau einer Doppel- Kolben-Anordnung für einen Kolben-Spalt-Homogenisator, Zwei Kolben befinden sich in einem Zylinder und bewegen sich während des Homogenisationsvorganges aufeinander zu. Im ersten Schritt bewegen sich die Kolben auseinander und saugen dabei das Lösungsmittel und das Nicht-Lösemittel ein. Die Rohre der Flüssigkeitsströme sind dabei so positioniert, daß eine parallele Bewegung der Flüssigkeitsströme in eine Richtung gewährleistet ist und ein Vermischen minimiert wird (Abbildung 3A) . Nach dem Füllen der Zylinder befinden sich die Kolben am weitesten voneinander entfernt (Abbildung 3B) . Während des Homogenisationsschrittes bewegen sich die beiden Kolben aufeinander zu und pressen dabei den Lösungsmittelstrom (S) und den Nichtlösemittelstrom (NS) in paralleler Flussrichtung durch den Ring-Homogenisationsspalt Abbildung 3C) .
Abbildung 4 : Die existierenden Kolben-Spalt-Homogenisatoren können nach kleinen Modifikationen verwendet werden, um die Methode der Erfindung anzuwenden (z.B. die kontinuierliche Variante des Micron LAB 40, APV Homogenizer Systems, Unna, Deutschland) . Der Einlass des Ein-Kolben-Homogenisators wird in der Weise modifiziert, daß die beiden parallelen Rohre des Lösungsmittels (S) und des Nicht-Lösemittel-Stroms (NS) während des Füllungsprozesses parallel in den Zylinder fließen, wenn sich der Kolben nach unten bewegt (Abbildung 4A) . Ein Kugelventil verschließt die beiden Einlaßrohre, wenn sich der Kolben während des Homogenisationsvorganges nach oben bewegt, um die beiden Flüssigkeiten durch den Homogenisations- spalt zu pressen. Die Zufuhr von S und NS kann alternativ wie in Abbildung 4B gezeigt erfolgen (entsprechend Abbildung 2) .
Abbildung 5 zeigt den prinzipiellen Aufbau bei Verwendung von Jet-Stream-Homogenisatoren. Vor der Homogenisationskammer (z.B. y-Typ oder z-Typ-Kammer im Microfluidizer, Microfluidics Inc. USA) wird eine Einheit geschaltet, die den parallelen Zufluss des Lösungsmittelstromes (S) und des Nichtlösungsmittelstromes (NS) ermöglicht. Nachdem sich beide Flüssigkeitsströme getroffen haben, fließen sie in paralleler Richtung durch ein Rohr mit variabler Strecke x. Diese Länge x kann variiert werden, um den Eintritt der Flüssigkeitsströme in die Dissipationszone zeitlich zu regeln. Bei Bedarf können statische Mischer verschiedener Typen verwendet werden. Die Verengung der Rohre in der Homogenisationskammer führt zu einer extrem hohen Fließgeschwindigkeit, bevor die Kristalle sich in der Kollisionszone treffen.
Abbildung 6: Die Flüssigkeitsströme von Lösungsmittel (S) und Nichtlösungsmittel (NS) werden einem Rotor-Stator-Aufbau einer Naßmahl-Kolloidmühle zugeführt. Die Anordnung der Rohre ermöglicht dabei ein paralleles Eintreten der beiden Flüssigkeitsströme. Wenn gewünscht - wie in Abbildung 1 - kann die Entfernung x modifiziert werden oder es können statische Mischer eingebaut werden. Ein Mischen der beiden Flüssigkeits- ströme tritt zwischen den beiden Platten des Rotors und des Stators auf .
Um zu vermeiden, daß Energie auf die sich gerade durch Ausfällung bildenden Partikel in einer zu frühen Phase „trifft", kann eine Verzögerung dadurch eingebaut werden, daß das Mischen des Lösungsmittels und des Nichtlösungsmittels mit einer Verzögerung von einer Millisekunde bis zu maximal zwei Minuten vor dem Erreichen der Dissipationszone der Ultraschallapparatur, des Homogenisators, der Kolloidmühle oder vergleichbarer Zerkleinerungsgeräte erfolgt. Die Zeit der Verzögerung des Eintreffens in der Homogenisationszone kann durch Veränderung der Fließgeschwindigkeit der Flüssigkeitsströme und durch Variation der Strecke X (z.B. Abbildung IB, 5, 6) vor Erreichen der Dissipationszone angepasst werden, dabei basieren die Berechnungen auf dem Hagen-Poiseuilleschen- Gesetz und der Bernoulli-Gleichung.
Der Lab-Scale Microfluidizer HC-2000 (Microfluidics Inc., USA) wurde für diesen Prozess angepasst, in dem ein Schlauch mit einer 0,45g Kanüle im Zufluss-Reservoir platziert wurde, um den Lösungsmittel-Flüssigkeitsstrom kontrolliert zuzugeben. Die Pumprate betrug dabei 10 mL/min. Das Nichtlösungsmittel wurde dem Zuflussreservior zugegeben (entsprechend Abbildung 5, links) .
Die Pumpgeschwindigkeit der Flüssigkeiten durch den Homogenisator betrug ca. 200mL/min. Auf der Ansaugseite der Pumpe beträgt die Fließgeschwindigkeit des Produktes bis zu 0,1 m/s bei niedrigviskosen Flüssigkeiten (Müller, R. H., Böhm, B. (Hrsg) , Dispersion Techniques for Laboratory and Industrial Scale Processing, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 113 S., 2001, S.77). Betrachtet man die niedrige Viskosität von Wasser und Ethanol, sowie die geringe Entfernung zwischen dem Reservoir und der Pumpe, so erreichen die Flüssigkeiten die Pumpe ungefähr nach weniger als 200 ms. Nach Angaben des Geräteherstellers ist der Durchmesser des Einlassrohres relativ groß, um einen möglichst geringen Durchflusswiderstand zu ermöglichen (Müller, R. H., Böhm, B. (Hrsg) , Dispersion Techniques for Laboratory and Industrial Scale Processing, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 113 S., 2001, S.77). Durch die Modifikation des Gerätes entsprechend der Abbildung 5, kann der Durchmesser verringert werden, zusätzlich kann auch die Länge des Einlassrohres verringert werden (das Reservoir wird näher an der Pumpe platziert) , wodurch die Einströmzeit auf 20 ms oder weniger verringert wird. Alternativ kann sich der Vorratsbehälter auch direkt am Einlass der Pumpe befinden, wodurch nur noch wenige Millisekunden benötigt würden. Wenn die Flüssigkeiten einmal die Pumpe verlassen haben, führen Rohre aus rostfreiem Stahl zu einer Beschleunigung auf bis zu 10 m/s. Die Flüssigkeiten erreichen die Dissipationszone innerhaiD von Millisekunden.
Dieser Aufbau kann auch genutzt werden, um Partikel direkt in der Kollisionszone auszufällen (Abbildung 5) . In diesem Fall der Lösungsmittel-Flüssigkeitsstrom mit der aufgelösten Verbindung oder die Verbindung und der Nicht-Lösungsmittelstrom werden parallel in die Z-Kammer des Microfluidizers geführt, wobei die Strecke x null beträgt (Abbildung 5, rechts, Abstand x = null) . Alternativ können die beiden Flüssigkeitsströme so geführt werden, daß sie in einer modifizierten Y-Kammer direkt aufeinander treffen. Der Flüssigkeitsstrom wird nicht vorher dem Eintreffen in die Kollisionszone geteilt, sondern es werden zwei Flüssigkeitsströme separat zur Kollisionszone geführt. Der Lösungsmittelstrom trifft auf den Nichtlösungsmittelstrom und vermischt sich mit diesem in der Kollisionszone, wobei die beiden Flüssigkeitsströme sowohl frontal aufeinander treffen können, oder in einer verwinkelten Position, z.B. 90° oder weniger, wie z.B. 45° (Abbildung 5C) .
Für eine orale Verabreichung benötigen die Arzneistoff- nanokristalle häufig einen Polymerüberzug, insbesondere wenn es sich um säurelabile Arzneistoffe handelt, die bei der ungeschützten Magenpassage zerstört werden könnten. Weitere Gründe für Polymerüberzüge sind eine zielgerichtete Arzneistoffapplikation (drug targeting) oder eine erwünschte kontrol- lierte Freisetzung (controlled release) . Um dabei nicht auf die oben erwähnten vorteilhaften Eigenschaften einzelner Arzneistoffnanokristalle verzichten zu müssen, ist die Möglichkeit des Beschichtens einzelner Nanokristalle, wie in diesem Patent umgesetzt, besonders wünschenswert.
Dabei ist die Verwendung von organischen Lösungsmitteln für jeden Prozess unerwünscht, sei es aus toxikologischen, ökologischen oder ökonomischem Gründen. Aus diesem Grund wurde ein Verfahren entwickelt, bei dem die hergestellten (Nano)kristalle bevorzugt ohne die Verwendung organischer Lösungsmittel mit Polymeren überzogen werden.
Für die Herstellung magensaftresistenter Arzneiformen finden häufig saure Polymere Anwendung, die beim sauren pH-Wert des Magens protoniert vorliegen und unlöslich sind. Steigt der pH- Wert dann beim Übergang zum Darm an, so bilden sich Salze dieser Polymere.
Die deprotonierten Polymere sind besser löslich und geben den eingeschlossenen Arzneistoff frei.
Um diese Polymere auf die Arzneiformen aufzubringen, werden sie in der Regel in organischen Lösungsmitteln gelöst oder in Form von wässrigen Dispersionen (O/W-Emulsionen) angewendet. Generell ist der Einsatz von organischen Lösungsmitteln nicht vorteilhaft und im speziellen Fall gar nicht anwendbar, da viele wasserunlösliche Wirkstoffe in organischen Lösungsmitteln teilweise sogar sehr gut löslich sind. Wässrige Dispersionen können ebenfalls zum Überziehen von Nanokri- stallen nicht verwendet werden, da diese einerseits eine zu große Partikelgröße/Tropfengröße im Vergleich zu den Arzneistoffnanokristallen besitzen und andererseits häufig sehr instabil beim Vermischen reagieren.
Aus diesen Gründen wurden in der vorliegenden Erfindung wässrige Polymerlösungen als Überzugsmaterial verwendet, wobei die pH-Wert abhängige Löslichkeit von Polymeren ausgenutzt wurde . Wässrige Lösungen von magensaftresistenten Filmbildnern sind schon seit längerem bekannt (Bianchini, R., Resciniti, M., Vecchio, C. Technology evaluation of aqueous enteric coating Systems with and without insoluble additives, Drug Dev Ind Pharm 17, 1779-1794, 1991; Firmeninformation Röhm, Pharmapolymere , Magensaftresistente Überzüge, 2003) . Jedoch wurden diese Polymerlösungen bislang nur eingesetzt, um herkömmliche Arzneiformen, wie z.B. Tabletten und Pellets, mit einem magensaftresistetentem Filmbildner zu überziehen. Bei Verwendung von herkömmlichen Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, kann allerdings nur mit großen Auftragsmengen Magensaftresistenz erreicht werden. Dies ist technisch für Nanopartikel/Nanokristalle nicht praktikabel (z.B. zu große Verdünnung der Nanosuspension, die schwierig wieder zu konzentrieren ist; Reduktion des Zetapotentials durch Elektrolytzugabe mit nachfolgender Kristallaggregation) . Einen Lösungsansatz, nämlich die Verwendung von flüchtigen Basen, wie Ammoniumhydrogencarbonat , beschreibt Hasan Rafati in Patent GB2353215. Dieses Patent schließt jedoch nur die Solution-Layering-Technik (speziell im Dragierkesselverfahren) ein und gibt auch nur Beispiele für magensaftresistent überzogene Acetylsalicylsäuretabletten an.
Im Gegensatz dazu beschreibt die vorliegende Erfindung die Verwendung von wässrigen Polymerlösungen sowohl als Dispersionsmedium während der Nanokristallherstellung als auch zum Überziehen von Nanopartikeln, spezieller von Arzneistoff- nanokristallen.
Prinzipiell kann man zwei AusführungsVarianten beim Überziehen der Arzneistoffnanokristalle unterscheiden. In der ersten AusführungsVariante werden die zu überziehenden Partikel direkt in der Polymerlösung hergestellt. Dabei kann man entweder die oben angegebenen Methoden benutzen oder die Arzneistoffnanokristalle auf andere Art und Weise herstellen. Mögliche Methoden werden beispielsweise im Patent von R. H. Müller et al . (WO0103670) beschrieben, ohne jedoch auf einen Filmüberzugsprozess (Coating) einzelner Nanokristalle einzugehen.
In einer weiteren AusführungsVariante des Patentes werden die Arzneistoffnanokristalle bereits vor der Zugabe zur Polymerlösung hergestellt und erst nachträglich in Form einer Nanosuspension oder eines Pulvers in der Polymerlösung mit Hilfe von Mischgeräten geringer Leistungsdichte (beispielsweise Zahnscheibenmischer, Flügelrührer) dispergiert.
Die überzogenen Nanopartikel besitzen je nach verwendeter Methode und Ausgangsgröße anschließend eine Partikelgröße im Bereich von wenigen 100 nm bis zu 100 μm, vorzugsweise unter 50 μm, idealerweise unter 5 μm, wobei die Arzneistoffkristalle eine Partikelgröße im Nanometerbereich aufweisen.
Im Fall von sauren Polymeren (bespielsweise Polymethacrylate, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, HPMCAS) erhält man eine wässrige Polymerlösung beispielsweise durch Zugabe ausreichender Mengen von flüchtigen Basen, wie z.B. Ammoniumhydrogencarbonat . Der pH-Wert wird durch Zugabe dieser Base in einen Bereich verschoben, bei dem das Polymer löslich ist (Abbildung 7a) . Dabei entstehen bei der Verwendung von Ammoniumhydrogencarbonat als Basenkomponente die Ammoniumsalze der sauren Polymere sowie Kohlensäure, die sofort in Kohlendioxid und Wasser zerfällt (Abbildung 7b) . Ein weiterer Vorteil der erfinderischen Methode ist, daß durch die Auflösung der sauren Polymere in wässrigen basischen Lösungen säureempfindliche Arzneistoffe (wie beispielsweise Omeprazol) vor chemischer Zersetzung geschützt werden. Um die Filmeigenschaften der fertigen Formulierungen zu verbessern, können dieser Polymerlösung zusätzlich noch Weichmacher (wie z.B. Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Dibutylsebacat, Propy- lenglycol u.a.) zugesetzt werden. Außerdem kann die äußere Phase noch Tenside, Stabilisatoren und andere Hilfsstoffe enthalten.
Typische Tenside oder stabilisierende Substanzen, die dem Lösemittel zugesetzt werden können, sind z.B. Verbindungen aus der Reihe der Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block-Copolyme (Poloxamere) , Ethylendiamin-Polyethylenoxid-Polypropylenoxid- Blockpolymeren Poloxamine (Poloxamine) , ethoxylierten Mono- und Diglyceride, ethoxylierten Lipide und Lipoide, ethoxylierten Fettalkohole und Alkylphenole, ethoxylierten Fettsäureester, Polyglycerinether und -ester, Lecithine, Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, wie z.B. ethoxylierte Sorbitanfettsäure-Ester, besonders Polysorbate (z. B. Polysorbat 80 bzw. Tween80) , Polyglycerolmethylglucosedistearat (Tego Care 450, Sorbitan- fettsäureester (z.B. Span 85), Phospholipide und Sphingo- lipide, Sterine, deren Ester oder Ether sowie deren Mischungen dieser Verbindungen. Daneben kommen auch Eilecithin, Sojalecithin oder hydrierte Lecithine, deren Mischungen oder Mischungen aus einem oder beiden Lecithinen mit einer oder mehreren Phopholipidkomponenten, Cholesterin, Cholesterin- palmitat, Stigmasterin oder andere Sterine in Frage, um der Lösung zugesetzt zu werden.
Unter Umständen kann es erforderlich sein, der Lösung weitere Substanzen zuzusetzen, um die Eigenschaften der Lösung selbst oder die Eigenschaften des aus der Lösung hergestellten trockenen Pulvers zu beeinflussen. Dazu kommen unter anderem in Frage: Diacetylphosphat , Phosphatidylglycerol, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Natriumcholat, Peptisatoren oder Aminosäuren, sowie Celluloseether und -ester, Polyvinyl- derivate, Alginate, Xanthane, Pektine, Polyacrylate , Poloxamere und Poloxamine, Polyvinlyalkohol, Polyvinyl- pyrrolidon oder Glucose, Mannose, Trehalose, Mannit und Sorbit, Fructose, Natriumeitrat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerin. Wenn erforderlich können dem Lösungsmittel auch Farbstoffe, entweder in gelöster Form oder in unlöslicher Form als Pigmente, zugesetzt werden.
Nachdem die zu überziehenden Partikel vollständig in der Polymerlösung hergestellt bzw. dispergiert wurden, kann man durch Erhöhung der Temperatur des Systems oder durch verschiedene Trocknungsverfahren die Filmbildung um diese Partikel initiieren. Der Filmbildeprozess kann dabei auf verschiedenen Wegen realisiert werden.
Ein mögliches Verfahren stellt die Sprühtrocknung dar, wobei die Pozeßtemperatur in Abhängigkeit der Temperaturempfindlichkeit des Arzneistoffes und den Eigenschaften des Polymers zu wählen ist. Im Fall des thermolabilen Arzneistoffs Omeprazol sollte eine Produkttemperatur von 50 bis 600C nicht überschritten werden.
Während des Sprühtrocknungsprozesses zerfällt das beim Auflösen des Polymers gebildete Ammoniumsalz des magensaftresistenten Polymers / Makromoleküls in die freie Säure und Ammoniak und Wasser, wobei der gebildete Ammoniak sofort verdampft (Abbildung 7c) . Das Polymer scheidet sich im Phasen- trennprozeß ab und umgibt die Nanopartikel mit einer Polymerschicht, die ohne weitere Temperung magensaftresistente Eigenschaften besitzt. Verbesserte Filmeigenschaften können durch Zugabe geeigneter Weichmacher erzielt werden.
Beispiele für verwendbare Sprühtrockner sind Geräte der Firmen Niro, Nubilosa, Caldyn, Büchi, APV, Trema etc. .
Bei nicht temperaturempfindlichen Wirkstoffen kann die gebildete Basisdispersion unter Rühren erhitzt werden, wobei in der Regel Temperaturen über 600C bevorzugt werden. Dabei entsteht Ammniak, Kohlendioxid und Wasser, wobei Ammoniak und CO2 entweichen und das Polymer aufgrund des erniedrigten pH- Wertes über Phasentrennung sich an der Oberfläche der Nanokristalle abscheidet. Bei entsprechender Prozessführung entstehen einzelne, verkapselte Nanokristalle. Durch Zugabe von Elektrolyten kann über Zetapotentialerniedrigung der Prozess auch so gesteuert werden, daß sich verkapselte Nanokristalle zu großen Aggregaten zusammenlagern. Letzteres kann bei der Weiterverarbeitung vorteilhaft sein (z.B. sind diese Partikelaggregate leichter abzutrennen) .
Ein weiterer Ansatz zur Filmbildung besteht im Zusatz von Säuren zu Nanosuspensionen, wenn die zu verkapselnden Wirk- Stoffe für die Prozeßzeit ausreichend säurestabil sind und die Polymere beispielsweise nur für ein verbessertes „Drug Targeting" eingesetzt werden, um die Arzneistoffnanokristalle zu überziehen.
Ein weiterer Ansatz zur Filmbildung besteht in der Anwendung von Trocknungsmethoden über Emulsionsverfahren. Dabei wird die Basisdispersion als innere Phase in einer nicht wäßrigen Phase durch herkömmliche Dispergierungsmethoden (z.B. Flügelrührer, Rotor-Stator Systeme, Zahnscheiben, Homogenisation mit Hochdruck, mit Hilfe von Ultraschall) dispergiert. Es entsteht ein w/o-System, wobei die Wassertropfen die Nanopartikel und gelöstes Polymer enthalten. Im nächsten Schritt wird Wasser entzogen, wobei dies auf unterschiedliche Art erfolgen kann, z.B. :
1. durch direkte Verwendung eines nicht wäßrigen Dispersionsmediums mit relative guter Löslichkeit für Wasser
(z.B. Rizinusöl, 4% Wasserlöslichkeit)
2. Evaporation unter Vakuum oder durch Erhitzen bzw. Kombination von beiden
3. durch Solvent displacement, d.h. Zumischung einer Flüssigkeit zur äußeren Phase nach Herstellung der Emulsion, wobei die zugemischte Flüssigkeit eine gute Löslichkeit für Wasser besitzt (z.B. Aceton).
Bei Wasserentzug setzt sich Polmer an der Oberfläche der Nanopartikel ab, die Viskosität steigt, bei Temperaturerhöhung kommt es wieder zum Verdampfen von Ammoniak und Kohlendioxid und es entsteht ein magensaftresistenter Überzug. Die erhaltenen Polymerpartikel sind in der bevorzugten Ausführung dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Regel mehr als ein Nanopartikel eingeschlossen haben.
Die hergestellte Basisdispersion kann auch direkt in einem Granulationsprozess weiterverarbeitet werden. Prinzipiell läuft derselbe Prozess ab wie bei den Evaporationsmethoden, • jedoch mit dem Unterschied, daß noch weitere indifferente Hilfsstoffe aus einem üblichen Granulationsprozeß vorhanden sind (z.B. Lactosekristalle) . Parallel erfolgt Abscheidung an Nanopartikeln und Lactosekristallen, so daß eine Mischung von eingekapselten Nanopartikeln und eingekapselten Hilfsstoffen hergestellt wird.
Das erhaltene Granulat kann entweder in Kapseln gefüllt werden, alternativ können Tabletten gepresst werden. Weitere Möglkichkeit ist die Abfüllung in Sachets, z.B. zur Redispergierung in Getränken zur Applikation. Weiterhin ist Extrusion des Granulates zu Matrixpellets möglich.
In einer weiteren Ausführungsvariante wird die nach der Homogenisation erhaltene Suspension mit noch gelöstem Polymer / Makromolekül nach Zugabe von Weichmacher direkt auf z.B. Zuckerpellets (non pareilles) gesprüht. Beim Trocknungsprozeß entsteht eine feste Polymerhülle, die Nanopartikel fest eingeschlossen enthält. Der Trocknungsprozeß wird bei Temperaturen über 600C durchgeführt, so daß wieder Ammoniak und Kohlendioxid entweichen.
Durch die Filmbildung des Polymers an der Oberfläche der Arzneistoffpartikel werden die Eigenschaften des überzogenen Arzneistoffnanokristalls deutlich verändert. Je nach verwendetem Polymer kann man z.B. eine verzögerte Freisetzung, eine gesteigerte Mucoadhäsivität oder auch einen Schutz von empfindlichen Arzneistoffen vor dem Einfluss von Magensaft erreichen. Für eine Magensaftresistenz ist es allerdings erforderlich, daß die zur Einstellung des pH-Wertes verwendete Base unter den Prozessbedingungen flüchtig ist, d.h. im Endprodukt nicht etwa in trockener Form vorliegt.
Bei der Verwendung von nichtflüchtigen Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, kommt es erst durch Säurekontakt zu einem Ausfallen der sauren Polymere, dadurch kann initial Säure eindringen und den empfindlichen Arzneistoff schädigen. Bei der Verwendung von flüchtigen Basen, wie z.B. Ammonium- hydrogencarbonat, kommt es während des Trocknungsprozesses zu einem vollständigen Entweichen des Basenanteils, da die Ammoniumsalze der sauren Polymere Ammoniak freisetzen und dann wieder in protonierter, d.h. säureunlöslicher Form vorliegen. Die entstehenden Polymerfilme sind deshalb bereits vor Einwirkung einer Säure fest und säureresistent (Abbildung 7b) .
Beispiele
Beispiel 1:
Prednisolon wurde auf klassische Weise, das heißt durch Zugabe eines Lösungsmittels zu einem Nichtlösemittel, ausgefällt. 275mg Prednisolon wurden in 10 mL Ethanol 90 % (v/v) gelöst, diese Lösung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer in 9OmL destilliertes Wasser gegossen. Die Partikelgrößenbestimmung direkt nach der Fällung ergab einen Durchmesser LD 50% von 2,185 μm, LD 95% von 5,108 μm, LD 99% von 6,414 μm und einen Durchmesser von LD 100% von 8,944 μm (Volumenverteilung, Laserdiffraktometrie, Coulter LS 230, Beckman-Coulter, USA) .
Beispiel 2 :
Prednisolon wurde analog zu Beispiel 1 in 10 mL Ethanol 90% (v/v) gelöst. Dann wurden 10 mL dieser Prednisolonlösung in ein Gerät, welches in Abbildung 2 beschrieben ist, mit Hilfe eines Infusors (Braun Melsungen, Germany) gepumpt. Die Pumpgeschwindigkeit betrug 1,5 mL/min. Das Volumen der wässrigen Phase betrug genau wie in Beispiel 90 mL, um die klassische Fällung mit der erfinderischen Methode zu vergleichen. Nach einer Minute Infusionszeit wurde eine Probe des gefällten Produktes gezogen und mit Hilfe der Photonenkorrelations- spektroskopie (Zetasizer 4, Malvern, United Kingdom) . Der mittlere Partikeldurchmesser (z-average) betrug 113 nm, der Polydispersitätsindex (PI) betrug 0,678.
Beipiel 3 :
Es wurde analog zu Beispiel 2 eine Fällung durchgeführt, nach 5 Minuten wurde eine Probe des gefällten Produktes entnommen und mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie untersucht. Der mittlere Partikeldurchmesser (z-average) betrug 27 nm bei einem Polydispersitätsindex (PI) von 0,460.
Beispiel 4:
Es wurde analog zu Beispiel 2 eine Fällung durchgeführt, die Homogenisationszeit betrug 10 min. Nach 6 Minuten wurde eine Probe des Präzipitates entnommen und mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie untersucht. Der mittlere Partikeldurchmesser (z-average) betrug 22 nm bei einem Polydispersitätsindex (PI) von 0,854. Eine Probe, die nach 7 Minuten genommen wurde, hatte einen PCS-Durchmesser von 22 nm bei einem PI von 0,441. Nach 8 Minuten lösten sich die Prednisolonkristalle aufgrund des gesteigerten Lösungsdruckes bei dieser geringen Größe auf. Die milchige Suspension verwandelte sich in eine klare Lösung. Nach einer Stunde begann die stark übersättigte Lösung in Form von langen, makroskopisch sichtbaren Nadeln auszukristallisieren.
Beispiel 5 :
Budesonid wurde auf klassische Weise durch Zugabe eines Lösungsmittels zu einem Nicht-Lösungsmittel ausgefällt. Dazu wurden 275 mg Budesonid in 10 mL Ethanol 90 % (v/v) gelöst, diese Lösung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer in 90 mL destilliertes Wasser gegossen. Die Partikelgrößenbestimmung direkt nach der Fällung ergab einen Durchmesser LD 50% von 7,339 μm und LD 90% von 10,920 μm (Volumenverteilung, Laserdiffraktometrie, Coulter LS 230, Beckman-Coulter, USA) .
Beispiel 6:
Budesonid wurde analog zu Beispiel 1 in 10 mL Ethanol 90% (v/v) gelöst. Dann wurden 10 mL dieser Prednisolonlösung in ein Gerät, welches in Abbildung 2 beschrieben ist, mit Hilfe eines Infusors (Braun Melsungen, Germany) gepumpt. Das Volumen der wässrigen Phase betrug genau wie in Beispiel 90 mL, um die klassische Fällung mit der erfinderischen Methode zu vergleichen. Nach 10 Minuten Zirkulationszeit wurde eine Probe des gefällten Produktes gezogen und mit Hilfe der Laserdiffraktometrie untersucht. Die PartikelgrößenbeStimmung ergab einen Durchmesser LD 50% von 1,858 μm und LD 90% von 3,486 μm (Volumenverteilung, Laserdiffraktometrie, Coulter LS 230, Beckman-Coulter, USA) .
Beispiel 7 :
Es wurde eine ethanolische Budesonidlösung entsprechend Beispiel 6 hergestellt, ein Teil dieser Lösung wurde zu destilliertem Wasser gegeben, welches sich direkt im Vorratsbehälter eines Micron LAB 40 (APV Homogenizer Systems, Unna, Germany) befand. Das Budesonid fiel aus und auf das Präzipitat wurde 2 Sekunden nach dem Ausfallen Energie in Form eines Homogenisationsschrittes aufgewendet, um den Effekt einer verzögerten Energieanwendung zu untersuchen. Es wurde ein Homogenisationszyklus bei 1500 bar durchgeführt. Der Durchmesser bestimmt mit Laserdiffraktometrie betrug LD 50% 2,651 μm und LD 90% 5,693 μm (Volumenverteilung, Laserdiffraktometrie, Coulter LS 230, Beckman-Coulter, USA) .
Beispiel 8 :
Das Fällungsprodukt, hergestellt für Beispiel 5, wurde einem Jet-Stream-Prozess unterzogen, die Homogenisation fand wie in Beispiel 6 beschrieben statt. Als Partikelgröße wurden LD 50% von 2,157 μm gemessen. Wendet man die erfinderische Methode an, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man 1,858 μm.
Beispiel 9 :
Der pharmazeutische Wirkstoff Hydrocortisonacetat wurde erfindungsgemäß in einer wässrigen Polymerlösung durch Hochdruckhomogenisation zerkleinert. Dazu wurden zu 92,0 g Wasser zunächst 1,0 g Ammoniumhydrogencarbonat gegegeben und in dieser Lösung wurden 5,0 g Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat 55 (HPMCP 55) aufgelöst. Dabei kam es zu einer Feisetzung von Kohlendioxid. Anschließend wurde der pH-Wert der resultierenden Polymerlösung durch weitere Zugabe von Ammoniumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. In dieser Lösung wurden 1 g Poloxamer 188 aufgelöst und 1,0 g mikronisiertes Hydrocortisonacetat mit einem Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) bei 9,500 Umdrehungen pro Minute dispergiert. Anschließend wurde mit einem Hochdruckhomogenisator Micron LAB 40 (APV-Homogenisers, Unna, Germany) homogenisert . Zu Beginn wurden 2 Zyklen bei 150 bar durchgeführt, anschließend 2 Zyklen bei 500 bar, dann wurde mit 1500 bar weiterhomogenisiert. Nach 20 Homogenisationszyklen bei Raumtemperatur (RT) und einem Druck von 1500 bar wurden mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) ein mittlerer Partikeldurchmesser von 951 nm und ein PoIy- dispersitätsindex (PI) von 0.216 erhalten.
Beispiel 10:
Der pharmazeutische Wirkstoff Hydrocortisonacetat wurde erfindungsgemäß in einer wässrigen Polymerlösung durch Hochdruckhomogenisation zerkleinert. Dazu wurden zu 91,5 g Wässer zunächst 2,5 g Ammoniumhydrogencarbonat gegegeben und in dieser Lösung wurden 4,0 g Eudragit S 100 (pulverförmig) aufgelöst. Dabei kam es zu einer Feisetzung von Kohlendioxid. Anschließend wurde der pH-Wert der resultierenden Polymerlösung durch weitere Zugabe von Ammoniumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. In dieser Lösung wurden 1,0 g Poloxamer 188 aufgelöst und 1,0 g mikronisiertes Hydrocortisonacetat mit einem Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) bei 9,500 Umdrehungen pro Minute dispergiert. Anschließend wurde mit einem Hochdruckhomogenisator Micron LAB 40 (APV-Homogenisers, Unna, Germany) homogenisert. Zu Beginn wurden 2 Zyklen bei 150 bar durchgeführt, anschließend 2 Zyklen bei 500 bar, dann wurde mit 1500 bar weiterhomogenisiert. Nach 20 Homogenisationszyklen bei Raumtemperatur (RT) und einem Druck von 1500 bar wurden mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) ein mittlerer Partikeldurchmesser von 787 nm und ein Polydispersitätsindex (PI) von 0.273 erhalten. Beispiel 11 :
Der pharmazeutische Wirkstoff Omeprazol wurde ebenfalls erfindungsgemäß in einer wässrigen Polymerlösung durch Hochdruckhomogenisation zerkleinert. Dazu wurden zu 92,0 g Wasser zunächst 1,0 g Ammoniumhydrogencarbonat gegegeben und in dieser Lösung wurden 5,0 g Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat 55 (HPMCP 55) aufgelöst. Dabei kam es zu einer Feisetzung von Kohlendioxid. Anschließend wurde der pH-Wert der resultierenden Polymerlösung durch weitere Zugabe von Ammoniumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. In dieser Lösung wurden 1,0 g Poloxamer 188 aufgelöst und 1,0 g mikronisiertes Omeprazol mit einem Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) bei 9,500 Umdrehungen pro Minute dispergiert . Anschließend wurde mit einem Hochdruckhomogenisator Micron LAB 40 (APV-Homogeni- zers, Unna, Germany) homogenisert . Zu Beginn wurden 2 Zyklen bei 150 bar durchgeführt, anschließend 2 Zyklen bei 500 bar, dann wurde mit 1500 bar weiterhomogenisiert. Nach 20 Homogenisationszyklen bei 50C und einem Druck von 1500 bar wurden mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) ein mittlerer Partikeldurchmesser von 945 nm und ein PoIy- dispersitätsindex (PI) von 0.289 erhalten.
Beispiel 12:
Der pharmazeutische Wirkstoff Omeprazol wurde ebenfalls erfindungsgemäß in einer wässrigen Polymerlösung durch Hochdruckhomogenisation zerkleinert. Dazu wurden zu 91,5 g Wasser zunächst 2,5 g Ammoniumhydrogencarbonat gegegeben und in dieser Lösung wurden 4,0 g Eudragit S 100 (pulverförmig) aufgelöst. Dabei kam es zu einer Feisetzung von Kohlendioxid. Anschließend wurde der pH-Wert der resultierenden Polymerlösung durch weitere Zugabe von Ammoniumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. In dieser Lösung wurden 1,0 g Poloxamer 188 aufgelöst und 1,0 g mikronisiertes Omeprazol mit einem Ultra- Turrax (Janke & Kunkel, Germany) bei 9,500 Umdrehungen pro Minute dispergiert. Anschließend wurde mit einem Hochdruckhomogenisator Micron LAB 40 (APV-Homogenizers, Unna, Germany) homogenisert. Zu Beginn wurden 2 Zyklen bei 150 bar durch- geführt, anschließend 2 Zyklen bei 500 bar, dann wurde mit 1500 bar weiterhomogenisiert. Nach 20 Homogenisationszyklen bei 50C und einem Druck von 1500 bar wurden mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) ein mittlerer Partikeldurchmesser von 921 nm und ein Polydispersitätsindex (PI) von 0,370 erhalten.
Beispiel 13 :
Die für Beispiel 9 hergestellte Suspension wurde anschließend mit einem Sprühtrockner Mini Spray Dryer, Modell 190 (Büchi, Switzerland) sprühgetrocknet. Die Sprühtrocknungsbedingungen waren: Volumenstrom 700 L/min, Pumpstellung 5, Aspiration 8, Heizrate: 5, Inlet-Temperatur : 1200C, Outlettemperatur : 55 bis 6O0C. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde anschließend lichtmikroskopisch untersucht. Es zeigte bei 1000-facher Vergrößerung eine gleichmäßig runde Erscheinung, nur wenige Aggregate und eine Partikelgröße im Bereich von 1 bis 5 μm. Makroskopisch ist es ein weißes, lockeres Pulver mit guter Fließfähigkeit .
Beispiel 14 :
Das im Beispiel 13 hergestellte Pulver wurde einem Freisetzungstest unterzogen, um die verringerte Freisetzung im sauren Medium nachzuweisen. Dazu wurde das Pulver zunächst eine Stunde bei 37°C in 750 mL 0,1 N HCl mit 50 Umdrehungen pro Minute gerührt und in geeigneten Zeitabständen Proben mit Hilfe einer 0,2 μm-Filterspritze entnommen. Der Arzneistoffgehalt wurde anschließend mit Hilfe einer HPLC-Anlage bestimmt. Innerhalb der ersten Stunde wurden nur 20% des Gesamtarzneistoffgehaltes freigesetzt. Anschließend wurden weitere 250 mL Phosphatpuffer zum Freisetzungmedium gegeben und der pH-Wert damit auf pH 6,8 erhöht. Durch diese pH-Wert- Erhöhung kam es zur beabsichtigten Auflösung des magensaftresistenten Polymers. Innerhalb von 30 Minuten nach Zugabe des Phosphatpuffers war der gesamte Restgehalt an Arzneistoff freigegeben.

Claims

Patentanspüche
1. Verfahren zur Herstellung von Suspensionen hochfeiner Partikel, dadurch gekennzeichnet, daß ein Flüssigkeits- strom aus einer partikelfreien, einen Wirkstoff gelöst enthaltenden Flüssigkeit 1 mit einem zweiten Flüssigkeitsstrom aus einer Flüssigkeit 2 in einer hochenergetischen Zone oder frühestens 2 Sekunden vor Erreichen der hochenergetischen Zone zusammengeführt wird, wobei die beiden Flüssigkeiten miteinander mischbar sind und der in der Flüssigkeit 1 gelöste Wirkstoff nicht oder geringer in der Flüssigkeit 2 löslich ist und in der oder innerhalb von maximmal 2 Sekunden vor Erreichen der hochenergetischen Zone beim Vermischen der beiden Flüssigkeiten als Partikel ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die hochenergetische Zone der Spalt in einer Rotor-Stator- Kolloidmühle, die Beschallungszone vor einem Ultraschallstab, der Spalt eines Kolben-Spalt-Hochdruckhomogenisators oder die Kollisionsszone eines Hochdruckhomogenisa- tors ist, insbesondere die Y-Kammer oder die Z-Kammer eines jet stream-Homogenisators ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Flüssigkeitsströme parallel zueinander angeordnet sind und sich vor Erreichen der hochenergetischen Zone nicht miteinander mischen.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Flüssigkeitsströme zunächst parallel zueinander angeordnet sind und vor Erreichen der hochenergetischen Zone in Kontakt mit und parallel zueinander über eine Distanz x fließen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Flüssigkeitsströme zunächst parallel zueinander angeordnet sind, vor Erreichen der hochenergetischen Zone in Kontakt mit und parallel zueinander über eine Distanz x fließen und vor Erreichen der hochenergetischen Zone gemischt werden, insbesondere mit einem statischen Mischer.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verzögerungszeit vor dem Erreichen der hochenergetischen Zone durch die beiden Flüssigkeitsströme durch Variation der Distanz x im Bereich von 1 bis 100 ms, 100 bis zu 500 ms oder bis zu 1 s oder sogar 2 s verlängert werden kann.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mittlere Partikelgößen (Laserdiffrak- tometrie, Durchmesser 50%) erhalten werden, die kleiner als 10 μm, bevorzugt kleiner als 4 μm, bevorzugter kleiner als 1 μm und insbesondere kleiner als 0,2μm (200 nm) sind.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mittlere Partikelgrößen (Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) , z-average) erhalten werden, die kleiner als 3000 nm, bevorzugt kleiner als 500 nm, insbesondere kleiner als 200 nm, vorzugsweise kleiner als 120 nm und insbesondere kleiner als 50 bis 80 nm sind.
9. Vorrichtung zur Herstellung einer Partikelsuspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch Rohre, durch die zwei Flüssigkeiten in paralleler Strömung einer hochenergetischen Zone, insbesondere dem Spalt einer Kolloidmühle oder der Beschallungszone eines Ultraschallstabes zugeführt werden.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch Rohre, durch die zwei Flüssigkeiten in paralleler Strömung der Beschallungszone eines Ultraschallstabes zugeführt werden, wobei a) die Verzögerungszeit bis zum Erreichen der Beschallungszone und b) die Kontaktzeit der beiden Ströme über eine Veränderung der Kontaktdistanz x variierbar ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Hochdruckhomogenisator ist, wobei die Zusammenführung der beiden Flüssigkeiten frühestens 2 Sekunden vor Erreichen der hochenergetischen Zone oder direkt in der hochenergetischen Zone erfolgt.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, gekennzeichnet durch zwei Rohre, durch die die beiden Flüssigkeiten in einen oberen Bereich S (Flüssigkeit 1) bzw. in einen unteren Bereich NS (Flüssigkeit 2) eines Kolben-Spalt-Homogenisators geführt werden, der über zwei bewegliche Kolben in einem Zylinder verfügt, wobei die beiden Flüssigkeiten durch die Kolbenbewegungen in die Zylinder eingesaugt werden, sich die Kolben jeweils nach Erreichen des Totpunktes der Kolben aufeinander zubewegen und die Flüssigkeiten durch den Homogenisationsspalt drücken.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, gekennzeichnet durch zwei Rohre, durch die die beiden Flüssigkeiten ohne vorherige Durchmischung in einen Kolben-Spalt-Homogenisator geführt werden, der einen Kolben aufweist, oder die beiden Flüssigkeiten parallel fließend vor Erreichen des Homogenisatorzylinders miteinander in Kontakt gelangen.
14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Spalt des Kolben-Spalt-Homogenisators durch die Kollisionszone eines jet stream Homogenisators ersetzt ist, die Flüssigkeit 1 zentral in ein Rohr eingebracht wird, daß die Flüssigkeit 2 führt, und die beiden Flüssigkeiten dann über das Rohrsystem der Homogenisa- tionskammer der Kollisionszone zugeführt werden.
15. Verfahren zum Beschichten von Partikeln, dadurch gekennzeichnet, das die zu beschichtenden Partikel, insbesondere solche, die nach einem Verfahren gemäß einem der Absprüche 1 bis 8 hergestellt worden sind, in einem Dispersionsme- dium dispergiert werden, das ein Beschichtungsmaterial in gelöster Form enthält, wobei das Beschichtungsmaterial durch eine pH-Wert Verschiebung mittels einer leicht flüchtigen Komponente, oder Komplexbildung, insbesondere Salzbildung, mit einer leicht flüchtigen Komponente in Lösung gebracht wird, und die so hergestellte Partikelsuspension anschließend bei erhöhter Temperatur einem Trocknungsverfahren unterzogen wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial Polymere umfaßt oder daraus besteht, die geeignet sind, die Freisetzungseigenschaften der Partikel in gewünschter Art und Weise zu beeinflussen.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung der Partikelsuspensionen durch Versprühen der Partikelsuspension in einem Sprühtrockner, Wirbelschichttrockner, Wirbelschichtgranu- lierer, Hochscherungsmischer, Trommelcoater, Rotorgranulator erfolgt .
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Sprühtrocknung mit einem Mini Spray-Dryer B-190 (Büchi, Schweiz) , bevorzugt bei Temperaturen des Einlaßluftstromes zwischen 200C und 2000C, bevorzugt zwischen 500C und 1500C, besonders bevorzugt zwischen 800C und 1200C erfolgt.
19. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung mit einem Trockenwalzentrockner, Dünnschichtvakuumtrockner oder Trocknern oder Trocknungsmethoden durchgeführt wird, die zu einem schnellen Entzug des Dispersionsmittels der Partikelsuspension führen.
20. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung mit Hilfe von Emulsionsverfahren, insbesondere mittels Lösungsmittelevaporationsverfahren (Solvent-Evaporation) , gegebenenfalls auch bei erniedrigten Drücken oder unter Vakuum erfolgt .
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die flüchtige Komponente Ammonium- hydrogencarbonat oder Ammoniak ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pulver mit agglomerierten Partikeln oder ein Pulver mit separaten Partikeln entsteht, das modifizierte Freisetzungseigenschaften in Abhängigkeit vom verwendeten Überzugsmaterial aufweist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß es zu überzogenen Partikeln führt, die magensaftresistent sind und sich nach Applikation pH- abhängig auflösen.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Partikelsuspension entweder direkt oder nach Abtrennung der Partikel vom Dispersionsmittel zum Einsatz kommt, insbesondere in unterschiedlichen Formen zur pharmazeutischen und kosmetischen Applikation, vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln, Cremes, Salben oder Pulvern zur Rekonstitution vor der Anwendung.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die beschichteten Partikel direkt in Form von Suspensionen oder nach Rekonstitution aus Lyophillisaten parenteral angewendet werden.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die beschichteten Partikel zu abgeteilten Pulvern verarbeitet werden, in Hart- oder Weichgelatinekapseln abgefüllt werden, zu Tabletten, Brausetabletten oder Schmelztabletten gepresst werden oder zu Pellets verarbeitet werden.
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