CN102670518A - 一种难溶性药物球形颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种难溶性药物球形颗粒的制备方法。本发明的方法包括(1)将所述难溶性药物溶于亲脂性溶剂中，制备得到分散相；(2)将步骤(1)制备的分散相加入到与该分散相不互溶的连续相中形成乳剂，并且所述的连续相由60～100％非水溶剂、0～20％乳化剂和0～20％水组成；(3)除去分散相中的所述亲脂性溶剂，得到所述难溶性药物细微颗粒在所述连续相中的混悬剂；(4)洗涤除去连续相；以及(5)收集得到的球形颗粒并干燥；其中，所制备的球形颗粒具有2～50微米的平均粒径。
Description
技术领域
本发明涉及一种将难溶性药物制备成球形或近似球形颗粒的方法，还涉及通过本发明的方法获得的球形颗粒、含有该球形颗粒的药物制剂和该球形颗粒在制备药物中的用途。
背景技术
大约40％的市售药物是难溶性药物，而在研药物这一比例更高达70～90％。对于一些活性较强，而溶解性较差的药品，开发成普通的注射剂或口服制剂，通常需要付出更多的努力。
对于很多难溶性药物或水溶性药物的难溶性盐或酯，将其开发成无菌制剂，达到长效缓释或局部靶向是一个极佳的选择。当药物缓慢溶解后被转运入血，可保证药物以更平稳和持续的方式进入体内，既可降低因频繁给药造成的血药浓度波动而导致的毒副作用，又可因给药频率降低而提高患者的顺应性。如Janssen公司开发上市的治疗精神分裂症的长效药物帕潘立酮棕榈酸酯(商品名Invega 
)、EliLilly公司开发上市的治疗精神分裂症的长效药物奥氮平双羟萘酸盐(商品名Zyprexa 
)、Pharmacia & Upjohn公司开发上市的长效避孕药物长效醋酸甲羟孕酮(商品名Depo-
)、Westwood Squibb公司开发上市的长效激素曲安奈德注射液(商品名
)等，它们均是将难溶性药物或水溶性药物的难溶性盐或酯制备成混悬注射剂，通过肌肉注射或皮下注射的方式给药，达到缓释的目的。
另外，在肿瘤治疗尤其是肝癌治疗时，采用栓塞化疗是一种极具优势的治疗方式。将化疗药物用碘化油(罂粟籽油的脂肪乙脂的碘加成物)混悬后经导管于肝动脉灌注后，可达到良好的治疗效果。由于肝癌细胞的血液供应与正常肝组织不同，其肿瘤血液供应的90％以上来源于肝动脉，10％左右来源于门静脉；而正常肝组织血液供应80％以上来源于门静脉。将化疗药物用碘化油混悬后经导管肝动脉灌注后，大部分药物直接进入肿瘤血管，仅有小部分药物进入正常肝组织血管。由于肿瘤组织的血管缺乏弹力层和肌层，常发生不规则扭曲，不能冲刷出粘滞的碘化油，且肿瘤组织缺乏能清除碘化油的单核巨噬系统和淋巴系统，使得碘化油选择性聚积于肝癌组织，既能有效阻断肝癌细胞的血液供应，也可将药物靶向地输送至肿瘤细胞中，保持肿瘤部位较高的局部药物浓度，而正常组织中较低的药物浓度，可提高抗肿瘤疗效，降低毒副作用。目前，用于肿瘤栓塞化疗的化疗药物包括紫杉醇(Paclitaxel)、顺铂(Cisplatin)、丝裂霉素(Mitomycin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、多西他赛(Docetaxel)等。
但上述混悬剂或栓塞化疗用的药物粉末，在生产中有一些难题，比如怎样保证在生产中混悬的颗粒的流动输送，临床应用时是否容易通过注射器的针头等问题。这主要取决于产品的黏度，而黏度取决于固体的性状、含量以及分散介质的性质。难溶性药物颗粒的大小和性状等也会显著影响黏度。难溶性药物颗粒形状迥异，可能是片状、立方形、细长的杆状，这些不规则的形状除了导致生产过程分装均匀度出现困难外，主要的问题是会使黏度显著升高(可注射缓释制剂.JudySenior，Michael Radomsky主编，郑俊民等译.2005：22～25)。
通常情况下，制剂粘度越大，流动性越差，患者注射部位会感觉更疼痛，残留在容器或注射器中的药物更多，造成注射失败。在药物能充分混悬的情况下，更低的粘度更有利于对患者的施药。研究表明，将药物由不规则形状的原料加工成球形的颗粒后，混悬在相同的混悬剂中，球形颗粒的混悬剂往往具有更低的粘度。因此，研究将难溶性药物制备成球形颗粒的工艺，具有重要的现实意义。
采用O/W法将难溶性药物溶于亲脂性溶剂形成分散相，再将分散相加入含有乳化剂的水中制备成O/W乳剂，除去分散相中溶剂后制备成可给哺乳动物给药的制剂是周知的方法。如中国专利CN100488560C公开了制备亮丙瑞林大量微胶囊的方法，通过O/W法制备水不溶性多肽分散在以PLGA为骨架的微球。但已公开文献中，通过此法制备的微球，均含有其它辅料作为药物分散的基质骨架，如一些可降解高分子PLGA、PLA、聚己内酯，或一些天然高分子如明胶、海藻糖等。未见通过乳化溶剂挥发法制备仅含药物而不含其它辅料微球颗粒的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的将难溶性药物制备成球形颗粒或近似球形颗粒的方法；并且提供通过本发明的方法获得的球形颗粒、含有该球形颗粒的药物制剂和该球形颗粒在制备药物中的用途。
本发明人在研究中令人意外地发现，当连续相由60～100％非水溶剂、0～20％水和0～20％乳化剂组成时，分散相中的药物在不需要任何辅料作为基质骨架的情况下，随着溶剂的减少，仍然可以形成球形的颗粒。基于上述发现，本发明人实现了上述目的。
第一方面，本发明提供一种制备难溶性药物球形颗粒的方法，其中所述难溶性药物不包括以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物：
其中，
各n独立地是0或1，并且各R1独立地是-C1-20烷基、-C6-20芳基或-C1-6烷基-C6-20芳基；
该方法包括下述步骤：
(1)将所述难溶性药物溶于亲脂性溶剂中，制备得到分散相；
(2)将步骤(1)制备的分散相加入到与该分散相不互溶的连续相中形成乳剂，并且所述的连续相由60～100％非水溶剂、0～20％乳化剂和0～20％水组成；
(3)除去分散相中的所述亲脂性溶剂，得到所述难溶性药物细微颗粒在所述连续相中的混悬剂；
(4)洗涤除去连续相；以及
(5)收集得到的球形颗粒并干燥；
其中，所制备的球形颗粒具有2～50微米的平均粒径。
在该方面的一个实施方案中，所述的亲脂性溶剂为任意一种可将需要制备成球形颗粒的难溶性药物溶解的溶剂。在一个具体实施方案中，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烯、四氢呋喃、二甲亚砜、氯苯、氯仿或它们的任意混合物。在另一个具体实施方案中，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷和氯仿。在再一个具体实施方案中，所述的亲脂性溶剂为二氯甲烷。其中，在形成步骤(1)所述分散相的时候，只要所述亲脂性溶剂能够溶解活性成分，对活性成分的浓度是没有限制的，但优选接近或达到饱和的浓度。
在该方面的上述任意一个实施方案中，所述的非水溶剂不与所述分散相中的亲脂性溶剂互溶，优选地，该非水溶剂是具有亲水性的溶剂，特别是具有亲水性的非水溶剂。在一个具体实施方案中，所述的非水溶剂选自多元醇及其衍生物、亲水性高分子聚合物或它们的任意混合物。在另一个具体实施方案中，所述的多元醇类选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、失水山梨醇以及它们的脂肪酸酯及其衍生物如吐温、司盘、辛癸酸甘油酯。在再一个具体实施方案中，所述的亲水性高分子聚合物选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮。在再一个实施方案中，所述的非水溶剂优选乙二醇、聚乙二醇和甘油；更进一步优选甘油和液状聚乙二醇(例如聚乙二醇400)，再更进一步优选甘油。
在该方面的上述任意一个实施方案中，其中非水溶剂在连续相中所占的比例为70～100％、80～100％、90～100％、95～100％、97～100％或100％。
在该方面的上述任意一个实施方案中，所述的连续相仅含有少量的水，含水量在连续相中所占的比例优选为0.1～20％、0.1～15％、0.1～10％、0.1～5％、0.1～3％或0.1～2％。
该方面的上述任意一个实施方案中，在步骤(1)中，通过超声波处理和/或适当加热的方式将活性成分溶解在分散相中。在一个具体实施方案中，在步骤(1)中，在将活性成分溶解在分散相中之后，通过过滤除菌的方式对所得溶液进行除菌。在另一个具体实施方案中，在步骤(1)中，在将活性成分溶解在分散相中之后，通过采用小于0.5μm(例如约0.45μm、约0.22μm)孔径的微孔滤膜过滤对所得溶液进行除菌。
在该方面的上述任意一个实施方案中，在步骤(2)形成乳剂的过程中，在连续相中添加乳化剂，该乳化剂可以选自聚乙烯醇、吐温(例如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80，特别是例如吐温-80)、司盘(例如司盘-60、司盘-80)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯胶、卵磷脂。在一个具体实施方案中，所述乳化剂选自0.1-10％的聚乙烯醇、0.1-5％的吐温(例如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80，特别是例如吐温-80)、0.1-5％的司盘(例如司盘-60、司盘-80)、0.1-5％的十二烷基硫酸钠、0.1-20％的聚乙烯吡咯烷酮、0.1-10％的聚氧乙烯蓖麻油、0.1-10％的聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.1-20％的阿拉伯胶、0.1-5％的卵磷脂。在另一个具体实施方案中，该乳化剂选自0.1-10％的聚乙烯醇、0.1-5％的吐温、0.1-5％的司盘、0.1-5％的十二烷基硫酸钠、0.1-20％的聚乙烯吡咯烷酮、0.1-10％的聚氧乙烯蓖麻油、0.1-10％的聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.1-20％的阿拉伯胶和0.1-5％的卵磷脂。
在该方面的上述任意一个实施方案中，在步骤(2)形成乳剂的过程中，分散相与连续相的体积比为1∶1～1∶100，优选1∶1.2～1∶90，优选1∶1.2～1∶80，优选1∶10～1∶80，优选1∶20～1∶80，优选1∶25～1∶80，优选1∶30～1∶80，例如约1∶1.2、约1∶10、约1∶20、约1∶25、约1∶30、约1∶40、约1∶50、约1∶60或约1∶80。其中，所述乳剂的形成可以通过任何适合的方式，包括但不限于机械搅拌器处理、高剪切均质机处理、超声乳化处理以及将两种不互溶的溶液通过静态混合器混匀乳化的方式。
本发明人研究发现，分散相中所述溶剂的除去速度可显著影响所制备的颗粒的性质。所述难溶性药物溶于亲脂性溶剂后，随着试剂的逐渐减少，难溶性药物逐渐结晶析出。若溶剂挥发较慢，药物形成结晶的时间较长，所形成的结晶为原料药本身的晶体特征。若溶剂挥发较快，药物形成结晶的时间较短，所形成的结晶为球形颗粒。因此，在该方面的上述任意一个实施方案中，在步骤(3)中，可以在小于200分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于150分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于120分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于90分钟的时间内除去分散相溶剂。在一个具体实施方案中，在步骤(3)中，在小于90分钟的时间内通过减压蒸发除去分散相溶剂，优选在小于60分钟内快速挥发除去溶剂。为加快溶剂的挥发，优选在升温(例如30-60℃的温度下，例如40-50℃)或减压的情况下快速除去溶剂，以防止其它形状晶体的形成。
在该方面的上述任意一个实施方案中，在步骤(4)中，使用注射用水洗涤除去连续相。在一个具体实施方案中，在步骤(4)中，使用注射用水洗涤并结合过滤的方式除去连续相。根据本发明，其中在步骤(4)中，使用注射用水洗涤并结合采用微孔滤膜(例如混合纤维素滤膜，例如0.45μm孔径的混合纤维素滤膜)过滤的方式除去连续相。
在该方面的上述任意一个实施方案中，步骤(5)中的干燥可通过本领域中常用的任意一种方式进行。在一个具体实施方案中，所述的干燥包括减压干燥、氮气吹干、流通空气吹干、烘干和冻干。在另一个具体实施方案中，所收集的颗粒是采用真空的方式干燥的。在再一个具体实施方案中，所述收集的颗粒是在20-60℃的温度下采用真空的方式干燥的。在再一个具体实施方案中，所述收集的颗粒是在25-50℃(例如25-45℃，例如约30℃、约35℃、约40℃或约45℃)的温度下采用真空的方式干燥的。
在该方面的上述任意一个实施方案中，在经步骤(5)干燥后的颗粒中，所述作为分散相的亲脂性溶剂残留量低于2.0％，优选低于0.5％，优选低于0.1％，优选低于0.05％，优选低于0.025％，优选低于0.02％，例如低于0.015％、低于0.01％或低于0.005％。在一个具体实施方案中，在经步骤(5)经干燥后的颗粒中，所述作为分散相的亲脂性溶剂残留量低于0.02％，或低于0.01％。
在该方面的上述任意一个实施方案中，在经步骤(5)干燥后，将所述颗粒进一步进行分剂量分装。在一个具体实施方案中，所述的分剂量分装是按该难溶性药物或水溶性药物的难溶性衍生物的临床常用单剂量的量进行分装。
在该方面的上述任意一个实施方案中，在经步骤(5)干燥后，可将所述颗粒先混悬、分散或溶解到适宜的可药用载体中，再进一步进行分剂量分装。
在该方面的上述任意一个实施方案中，所述的球形颗粒优选具有3～40μm的平均粒径，优选具有4～30μm的平均粒径，优选具有5～20μm的平均粒径，例如具有约2～约5μm、约5～约7.5μm、约7.5～约10μm、约10～约12.5μm、约12.5～约15μm或约15～约20μm的平均粒径。在一个实施方案中，具有本发明实施例所得的平均粒径。
根据该方面的一个具体实施方案，本发明制备难溶性药物球形颗粒的方法包括如下步骤：
将难溶性药物加入二氯甲烷或乙酸乙酯中，采用超声波超声以溶解所述药物，将得到的溶液过滤，滤液为分散相；
将上述分散相加入作为连续相的注射用甘油或中，用高剪切均质乳化机乳化，以形成乳剂；
在搅拌下，减压蒸发或水浴蒸发以除去分散相中的溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯，形成难溶性药物颗粒的混悬剂；
在搅拌下，用注射用水洗涤难溶性药物颗粒的混悬剂，以除去连续相；以及
收集得到的颗粒，并且真空干燥。
第二方面，本发明提供通过第一方面任意一个实施方案中所述的方法制备得到的难溶性药物球形颗粒。
第三方面，本发明提供第二方面任意一个实施方案中所述的难溶性药物球形颗粒在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或辅助治疗其中所含活性成分的适应症。例如，在一个具体实施方案中，所述的难溶性药物为抗肿瘤药，因此所制备的药物用于治疗或辅助治疗肿瘤疾病。
第四方面，本发明提供一种制备难溶性药物注射用制剂的方法，该方法包括如下步骤：
通过第一方面任意一个实施方案中所述的方法，将所述难溶性药物制备成球形或近似球形颗粒；以及
将所述颗粒混悬、分散或溶解到适宜的可药用载体中，制备成注射用制剂；
其中，所制备的球形颗粒具有所述球形颗粒具有2～50微米的平均粒径和超过90％的颗粒具有小于90微米的粒径。
在该方面的一个实施方案中，所述的可药用载体可以是含水的混悬剂或溶液如羧甲基纤维素衍生物、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素的水溶液及含有此类纤维素的溶液；也可以是非水性溶液和混悬剂，包括植物油及其衍生物如大豆油、花生油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、罂粟籽油、罂粟籽油的脂肪乙脂的碘加成物(下文中简称碘化油)、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、精馏椰子油、中链甘油三酯、液态聚乙二醇、油酸乙酯等。在一个具体实施方案中，所述的可药用载体是碘化油。所形成的球形颗粒可容易地混悬于碘化油中，且形成的混悬剂的粘度无明显随时间延长而增加的倾向。
在该方面的上述任意一个实施方案中，各步骤是在无菌条件下操作或者进行无菌处理。
在该方面的上述任意一个实施方案中，各步骤中所用的材料是无菌的或者经无菌处理的。
第五方面，本发明提供通过第四方面任意一个实施方案中所述的方法制备的含难溶性药物的制剂。
本发明的颗粒或含有它的药物制剂可供肌肉、皮下、静脉、动脉或鞘内注射用、通过口腔、鼻腔或肺部吸入或眼部局部给药。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员通常所理解的含义。即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，所述的“分散相”是指溶解了本发明所述的难溶性药物或水溶性药物的难溶性衍生物的溶液，其中的溶剂为本发明所述的“亲脂性溶剂”或“分散溶剂”，其中不含用于制备微球的O/W法中常用的作为基质骨架的物质。
在本申请中，所述的“连续相”由60～100％非水溶剂、0～20％乳化剂和0～20％水组成，所述的非水溶剂是不能与所述分散相即在本文中称为分散相混溶的溶剂，但是该连续相可以与水混溶，其在本发明中亦称为“连续相”或“非水溶剂”。
在本申请中，所述百分比“％”值，在未特别指明的情况下，是指重量/重量百分比。
在本申请中，短语“平均粒径”或D90％分别具有粉体科学领域的常规含义，并且特别地，分别是指粉体颗粒粒径分布曲线上全部颗粒的90％颗粒的粒径不超过所对应的数值。
在本申请中，术语“哺乳动物”例如但不限于猫、狗、猴、猩猩、猿、和人类，优选人类。
在本申请中，术语“难溶性药物”是指25℃下，在水中达到饱和状态时，浓度低于0.1克/升的药物。本发明所述的难溶性药物包括，例如，抗肿瘤药如紫杉醇、多西紫杉醇(多西他赛)；抗精神分裂症药如帕潘立酮、帕潘立酮棕榈酸酯、奥氮平双羟萘酸盐、阿立哌唑、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟哌啶醇、盐酸替噻唑；甾体激素药如倍他米松磷酸钠、醋酸倍他米松、醋酸可的松、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙、醋酸泼尼龙、曲安奈德、二醋酸曲安西龙、己曲安奈德；眼科药物如布林佐胺；非甾体抗炎药如萘普生、布洛芬、尼美舒利；避孕药如环戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、睾酮、庚酸睾酮、雌酮、己酸羟基黄体酮、黄体酮；大环内酯类如雷帕霉素、依维莫司、克拉维酸、克拉维酸钾；红霉素及其衍生物如阿西曲酯、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯、硬酯酸红霉素；免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司；抗真菌剂如伊曲康唑、伏立康唑；骨质疏松症药物如阿伦特罗纳。根据本发明，预期将本发明应用于其它难溶性药物，也能得到几乎相同的结果。
本发明的球形颗粒不需要任何辅料作为基质骨架，可容易地混悬、分散或溶解到适宜的可药用载体中而施药，并使得载体粘度尽量少的增加，进而降低施药对象的疼痛感，还可减少药物损失，保证给药剂量的准确性。此外，本发明制备难溶性药物球形颗粒及其制剂的方法操作简单，安全可控，适合工业化生产。
附图说明
图1为紫杉醇球形颗粒在显微镜下的形态。
具体实施方式
通过下面的实施例和实验例可以对本发明进行进一步的说明。
应该理解，下列实施例应用紫杉醇、多西他赛、帕潘立酮棕榈酸酯、奥氮平双羟萘酸盐、阿立哌唑、布林佐胺作为治疗活性成分。然而，这些药物仅仅是举例性，下列实施例不能理解为限制本发明。本发明适用于本文所述的所有难溶性药物。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
将4g紫杉醇加入100ml二氯甲烷中，采用一台功率为250W的超声波清洗机(JCX-250G，山东省济宁市超声电子仪器厂)在功率设置为100％，温度设置为37℃，超声30min以溶解活性成分。将该溶液通过0.22μm滤器除菌过滤，所得溶液为分散相。无菌条件下取无菌注射用甘油2500ml为连续相。
在一个5L不锈钢反应釜中，采用蠕动泵将分散相加入连续相中，同时用一个高剪切均质乳化机(L4RT型，Silverson公司)在600rpm转速下乳化3min，以形成乳剂。采用反应釜中的机械搅拌低速搅拌下，用无油化学隔膜泵(ME2C型，Vacuubrand公司)减压蒸发60min以除去分散相中的二氯甲烷，形成紫杉醇颗粒混悬剂。然后，在搅拌下，将紫杉醇颗粒混悬剂通过反应釜的出口管道加入盛有10L注射用水的洗涤槽中，洗涤液用无菌空气压入一带有0.45μm混合纤维素滤膜的采集管。通入注射用水冲洗滤膜上的紫杉醇颗粒，收集样品，于35℃下真空干燥24小时，将样品根据临床需要剂量分装。检测样品中二氯甲烷残留量低于0.01％。
将适量所制备的紫杉醇无菌制剂，加入1ml癸二酸二乙酯中，超声分散均匀，滴于载玻片上，采用Olympus bx51型光学显微镜观察样品的分散状况，结果如图1所示，本发明所制备的紫杉醇无菌制剂，在癸二酸二乙酯中分散均匀，颗粒成球形。
采用本领域技术人员熟悉的Mastersizer 2000型激光粒度仪(Malvern公司)，以癸二酸二乙酯为测定分散介质，样品分散于HydroSM小容量手动样品分散装置中测定粒径，设置样品折光率为2.40，分散介质折光率为1.436，样品的平均粒径15.238μm。
将分装的单剂量紫杉醇球形颗粒，加入2ml碘化油(法国加柏公司)，轻摇可容易地混悬均匀。该制剂可通过股动脉插管介入施药，靶向性地作用于肝癌组织。
实施例2：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
将4g紫杉醇加入100ml二氯甲烷中，37℃下超声30min溶解活性成分。将该溶液通过0.22μm滤器除菌过滤，所得溶液为分散相。无菌条件下取无菌注射用甘油3000ml为连续相。
将两种溶液分别用蠕动泵压入一静态混合器(RZ-04667-14型Static mixer，Cole Parmer公司)混匀乳化。所形成的乳剂进入一可加热搅拌槽，搅拌下加热溶液至35℃，持续搅拌60min以除尽分散相中的溶剂。搅拌下，将溶液转入盛有10L注射用水的洗涤槽中洗涤，洗涤液用无菌空气压入一带有0.45μm混合纤维素滤膜的采集管。通入注射用水冲洗滤膜上的紫杉醇颗粒，收集样品，于35℃下真空干燥24小时，将样品根据临床需要剂量分装。
检测样品中二氯甲烷残留量低于0.01％。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备样品颗粒成球形。按实施例1所述方式，测得平均粒径10.375μm。
将分装的单剂量紫杉醇球形颗粒，加入2ml碘化油(法国加柏公司)，轻摇可容易地混悬均匀。该制剂可通过股动脉插管介入施药，靶向性地作用于肝癌组织。
实施例3：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
将4g紫杉醇加入100ml二氯甲烷中，采用一台功率为250W的超声波清洗机(JCX-250G，山东省济宁市超声电子仪器厂)在功率设置为100％，温度设置为37℃，超声30min以溶解活性成分。将该溶液通过0.22μm滤器除菌过滤，所得溶液为分散相。取25g聚乙烯醇，溶于142g注射用水中，将此溶液用0.22μm滤膜除菌过滤后，加入2333ml无菌注射用甘油，搅拌混匀为连续相。
在一个5L不锈钢反应釜中，采用蠕动泵将分散相加入连续相中，同时用一个高剪切均质乳化机(L4RT型，Silverson公司)在600rpm转速下乳化3min，以形成乳剂。采用反应釜中的机械搅拌低速搅拌下，用无油化学隔膜泵(ME2C型，Vacuubrand公司)减压蒸发60min以除去分散相中的二氯甲烷，形成紫杉醇颗粒混悬剂。然后，在搅拌下，将紫杉醇颗粒混悬剂通过反应釜的出口管道加入盛有10L注射用水的洗涤槽中，洗涤液用无菌空气压入一带有0.45μm混合纤维素滤膜的采集管。通入注射用水冲洗滤膜上的紫杉醇颗粒，收集样品，于35℃下真空干燥24小时，将样品根据临床需要剂量分装。
检测样品中二氯甲烷残留量低于0.01％。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备样品颗粒成球形。按实施例1所述方式，测得平均粒径10.375μm。
将分装的单剂量紫杉醇球形颗粒，加入2ml碘化油(法国加柏公司)，轻摇可容易地混悬均匀。该制剂可通过股动脉插管介入施药，靶向性地作用于肝癌组织。
实施例4：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
将4g紫杉醇按实施例1方式，超声溶于100ml二氯甲烷中，将该溶液通过0.22μm滤器除菌过滤，所得溶液为分散相。无菌条件下取无菌注射用甘油8000ml为连续相。
在一个10L不锈钢反应釜中，采用蠕动泵将分散相加入连续相中，同时用一个高剪切均质乳化机(L4RT型，Silverson公司)在800rpm转速下乳化3min，以形成乳剂。按实施例1方式制备样品，将样品根据临床需要剂量分装。
检测样品中二氯甲烷残留量低于0.01％。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备样品颗粒成球形。按实施例1所述方式，测得平均粒径14.276μm。
将分装的单剂量紫杉醇球形颗粒，加入2ml碘化油(法国加柏公司)，轻摇可容易地混悬均匀。该制剂可通过股动脉插管介入施药，靶向性地作用于肝癌组织。
实施例5：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
将4g多西他赛加入100ml二氯甲烷中，37℃下振摇溶解，将该溶液通过0.22μm滤器除菌过滤，所得溶液为分散相。无菌条件下取无菌注射用甘油10L为连续相。按实施例3方式制备，收集样品，于35℃下真空干燥24小时，将样品根据临床需要剂量分装。检测样品中二氯甲烷残留量低于0.01％。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备样品颗粒成球形。按实施例1所述方式，测得平均粒径4.571μm。
将分装的单剂量多西他赛球形颗粒，加入5ml碘化油(法国加柏公司)，轻摇可容易地混悬均匀。该制剂可通过股动脉插管介入施药，靶向性地作用于肝癌组织。
实施例6：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
将1.0g阿立哌唑加入5ml二氯甲烷中，37℃下振摇溶解，将该溶液通过0.22μm滤器除菌过滤，所得溶液为分散相。取无菌注射用甘油150ml为连续相。用一玻璃注射器，将分散相加入连续相中，同时用一个高剪切均质乳化机(L4RT型，Silverson公司)在600rpm转速下乳化3min，以形成乳剂。用一机械搅拌，在30℃水浴下搅拌挥发除去二氯甲烷，形成阿立哌唑颗粒混悬剂。加入1000ml注射用水洗涤，过滤收集所形成的颗粒，用注射用水反复洗涤数次，收集样品，于35℃下真空干燥24小时，将样品根据临床需要剂量分装。检测样品中二氯甲烷残留量低于0.01％。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备样品为近似球形颗粒。按实施例1所述方式，测得平均粒径18.618μm。
配制一含水混悬剂，该混悬剂含有0.5％羧甲基纤维素钠、0.9％NaCI，0.1％吐温80。将2ml此混悬剂加入所制备的颗粒制剂，轻摇混悬，肌肉注射施药。
实施例7：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
取1.0g帕潘立酮棕榈酸酯，按实施例6所述方法，制备颗粒。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备颗粒为球形颗粒。按实施例1所述方式，测得平均粒径15.347μm。
配制一含水混悬剂，该混悬剂含有0.75％羧甲基纤维素钠、5％甘露醇，0.1％吐温80。将2ml此混悬剂加入所制备的颗粒制剂，轻摇混悬，肌肉注射施药。
实施例8：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
取1.0g奥氮平双羟萘酸盐，按实施例6所述方法，制备颗粒。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备的颗粒为球形颗粒。按实施例1所述方式，测得平均粒径25.649μm。
配制一含水混悬剂，该混悬剂含有0.75％羧甲基纤维素钠、5％甘露醇，0.1％吐温80。将2ml此混悬剂加入所制备的颗粒制剂，轻摇混悬，肌肉注射施药。
实施例9：本发明的球形颗粒及其混悬剂的制备
取1.0g布林佐胺，加入10ml乙酸乙酯中，振摇溶解，将该溶液通过0.22μm滤器除菌过滤，所得溶液为分散相。取无菌注射用甘油300ml为连续相。用一玻璃注射器，将分散相加入连续相中，同时用一个高剪切均质乳化机(L4RT型，Silverson公司)在600rpm转速下乳化3min，以形成乳剂。用一机械搅拌，在30℃水浴下搅拌挥发除去乙酸乙酯，形成布林佐胺颗粒混悬剂。加入1000ml注射用水洗涤，过滤收集所形成的颗粒，用注射用水反复洗涤数次，收集样品，于35℃下真空干燥24小时，将样品根据临床需要剂量分装。检测样品中乙酸乙酯残留量低于0.05％。按实施例1所述显微镜观察方法，所制备样品为近似球形颗粒。按实施例1所述方式，测得平均粒径5.176μm。
配制一含水混悬剂，该混悬剂含有0.4％卡波姆974P、3.3％甘露醇，0.025％四丁酚醛、0.01％EDTA-Na2、0.01％苯扎氯胺、适量氯化钠、盐酸/氢氧化钠(调节pH值至7.5)。将2ml此混悬剂加入所制备的颗粒制剂，轻摇混悬，滴于眼部施药。
Claims (16)
1.一种制备难溶性药物球形颗粒的方法，其中所述难溶性药物不包括以下式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物：
其中，
各n独立地是0或1，并且各R1独立地是-C1-20烷基、-C6-20芳基或-C1-6烷基-C6-20芳基；
该方法包括下述步骤：
(1)将所述难溶性药物溶于亲脂性溶剂中，制备得到分散相；
(2)将步骤(1)制备的分散相加入到与该分散相不互溶的连续相中形成乳剂，并且所述的连续相由60～100％非水溶剂、0～20％乳化剂和0～20％水组成；
(3)除去分散相中的所述亲脂性溶剂，得到所述难溶性药物细微颗粒在所述连续相中的混悬剂；
(4)洗涤除去连续相；以及
(5)收集得到的球形颗粒并干燥；
其中，所制备的球形颗粒具有2～50微米的平均粒径。
2.权利要求1的方法，其中所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯乙烯、四氢呋喃、二甲亚砜、氯苯、氯仿或它们的任意混合物。
3.权利要求1或2的方法，其中所述的非水溶剂选自多元醇、亲水性高分子聚合物或它们的任意混合物，优选其中所述的多元醇选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇、失水山梨醇以及它们的脂肪酸酯，所述的亲水性高分子聚合物选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚乙烯吡咯烷酮。
4.权利要求1～3任一项的方法，其中所述非水溶剂在连续相中所占的比例为70～100％、80～100％、90～100％、95～100％、97～100％或100％。
5.权利要求1～3任一项的方法，其中所述连续相中含有乳化剂和水，并且所述的乳化剂选自聚乙烯醇、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯胶和卵磷脂。
6.权利要求1～5任一项的方法，其中在步骤(2)中，所述分散相与连续相的体积比为1∶1～1∶100、1∶1.2～1∶90、1∶1.2～1∶80、1∶10～1∶80、1∶20～1∶80、1∶25～1∶80、1∶30～1∶80、1∶1.2、1∶10、1∶20、1∶25、1∶30、1∶40、1∶50、1∶60或1∶80。
7.权利要求1～6任一项的方法，其中在步骤(3)中，可以在小于200分钟、小于150分钟、小于120分钟、小于90分钟、小于90分钟或小于60分钟内除去分散相中的溶剂。
8.权利要求1～7任一项的方法，其中在步骤(4)中，使用注射用水洗涤除去连续相；优选地，其中在步骤(4)中，使用注射用水洗涤并结合过滤的方式除去连续相。
9.权利要求1～8任一项的方法，在经步骤(5)干燥后的颗粒中，所述作为分散相的亲脂性溶剂残留量低于0.5％、0.25％、0.1％、0.05％、0.025％、0.02％、0.015％、0.01％或0.005％。
10.通过权利要求1～9任一项的方法制备得到的难溶性药物球形颗粒。
11.权利要求10的难溶性药物球形颗粒在制备药物中的用途，其中所述药物用于在哺乳动物中治疗或辅助治疗其中所含活性成分的适应症。
12.一种制备含难溶性药物的制剂的方法，该方法包括如下步骤：
通过权利要求1～9任意一项中所述的方法，将所述难溶性药物制备成球形或近似球形颗粒；以及
将所述颗粒混悬、分散或溶解到注射用载体中，制备成制剂；
其中，所述球形颗粒具有2～50微米的平均粒径。
13.权利要求12的方法，其中所述的注射用载体选自药用纤维素、甘露醇，吐温、卡波姆或它们的混合物在水中的混悬剂或溶液，或为可药用的油，例如碘化油。
14.通过权利要求12或13的方法制备的含难溶性药物的制剂。
15.权利要求1～14任一项的方法、颗粒或制剂，其中所述的难溶性药物为紫杉醇、多西他赛、帕潘立酮棕榈酸酯、奥氮平双羟萘酸盐、阿立哌唑、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟哌啶醇、盐酸替噻唑、倍他米松磷酸钠、醋酸倍他米松、醋酸可的松、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙、醋酸泼尼龙、曲安奈德、二醋酸曲安西龙、己曲安奈德、布林佐胺、萘普生、布洛芬、尼美舒利、环戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、睾酮、庚酸睾酮、雌酮、己酸羟基黄体酮、黄体酮、雷帕霉素、依维莫司、克拉维酸、克拉维酸钾、红霉素、阿西曲酯、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯、硬酯酸红霉素、环孢菌素、他克莫司、伊曲康唑、伏立康唑或阿伦特罗纳。
16.权利要求1～14任一项的方法、颗粒或制剂，其中所述的难溶性药物为紫杉醇、多西他赛、帕潘立酮棕榈酸酯、奥氮平双羟萘酸盐、阿立哌唑或布林佐胺。
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