CN1813682A - 脂溶性药物纳米微粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脂溶性药物纳米微粒的制备方法。该方法是将脂溶性药物放入有机溶剂乙酸乙酯、丙酮、环己烷、四氢呋喃或环己酮中的一种或一种以上混合液中完全溶解，加入药物重量的1～25％的复配的非离子表面活性剂，使药物微乳化，冷冻干燥得到纳米粉体颗粒，或减压蒸馏除去有机溶剂得到纳米级胶体。本发明方法制得的药物微粒粒径可达30～60纳米，能够满足各种药物及剂型的要求，且工艺简单，生产成本低。

Description

脂溶性药物纳米微粒的制备方法
技术领域
本发明涉及中西药剂型的纳米化方法，尤其是难溶于水的脂溶性药物纳米微粒的制备方法。
背景技术
材料科学原理表明：将固体颗粒进行破碎以至微粉化，则随着固体颗粒粒径的减少，比表面积迅速增加，如粒径为100微米时，比表面积为90cm2/g，如粒径下降到1微米时，其比表面积增至9000cm2/g，如粒径降到100纳米，其比表面积猛增至90000cm2/g，同时，随着粒径的减小，比表面积迅速增加，其表面原子数也随至大增，处于固体颗粒表面的原子于处于内部的原子相比较，由于其具有未饱和价(原子配位不足)，使其具有高的表面能，因此表面原子是极不稳定的，具有高的活性。
根据上述原理，如果将块状的药物加工至微米粒级，其比表面积大增，表面原子数相应增加，这些表面原子具有不稳定性和高活性，将使药中有效组份的溶出速度加大和溶出量的大增。因此，药物的纳米化将对推动药物现代化科技产业化所产生的作用以及其在药物制药领域的先进性和实用性将会在以后的实践中逐步得到证明。
药物在使用前都应制成一定的剂型，以制剂的形式应用于治疗、预防或诊断疾病中，而制剂的有效性、安全性、合理性和精密性等，则反映了医药的水平和决定了用药的效果。提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂将不断提出更高的要求，因此，药物的新剂型和新技术在提高药物药效和改变药物的给药方式上起到了越来越重要的作用。
随着纳米技术的研究发展，对于传统药物进行超细化，即纳米化，提高了药物的生物利用度和溶出速度和效率，为药物现代化带来了更先进的技术和新设备，大大促进了药物新剂型与新技术的发展和完善。
药物制剂中难溶性药物的释放-吸收与药物的分散状态关系极为密切，并对其释放-吸收影响很大，而以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往往药物有效成分溶出速度慢，生物利用度低。所以改变剂型或改变处方组成以及工艺过程等可以改变药物的分散状态，以达到提高药物生物利用度的目的。
药物纳米化正是通过对难溶药物进行特别加工，改善药物在制剂中的分散状态，以改变其溶出与吸收的因素，提高其生物利用度。研究表明：药物的微米化成倍地提高了药物的溶出-吸收的速率和程度，药物的纳米化效果更为明显，特别是对于那些名贵的难溶药物，纳米化将对其药效的提高，使用量的减少和保护自然资源起到深远的影响和重大意义。因此，药物纳米化是纳米技术在传统药物中的一项应用，药物纳米化也是药物现代化的一个必然趋势。
国内也有这方面的专利申请。如CN01108666.1，黄芪的纳米微粒制备方法；CN02133332.7，雷公藤纳米微粒制备方法。同时，也有关于纳米血竭的制备方法，但其方法采用的溶剂没有超过传统的醇溶剂溶解法，而形成的水-乙醇溶液分离和回收提高了成本，因此，其纳米化制剂含量和剂型受限。
发明内容
本发明的目的是提供一种脂溶性药物纳米微粒的制备方法，把难溶的药物纳米化，提高药物吸收和起效速度，提高生物利用度，且工艺简单，生产成本低。
为达上述目的，本发明采用如下的技术方案：该脂溶性药物纳米微粒的制备方法，是将脂溶性药物放入有机溶剂乙酸乙酯、丙酮、环己烷、四氢呋喃或环己酮中的一种或一种以上的混合液中完全溶解，加入药物重量的1～25％的复配的非离子表面活性剂，使药物微乳化，冷冻干燥得到纳米粉体颗粒，或减压蒸馏除去有机溶剂得到纳米级胶体。
所述复配的非离子表面活性剂是卵磷脂、聚氧乙烯蔗糖酯、木糖醇酯、月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、聚乙二醇或聚氧乙烯壬基酚醚中的至少两种。
所述脂溶性药物是血竭、麝香酮、喜树碱、紫杉醇或奥利司他等多种难溶性药物。
作为一种优选方案，所述脂溶性药物是血竭；所述有机溶剂是乙酸乙酯；所述复配的非离子表面活性剂是月桂酸酯和聚乙二醇以1∶5的质量比的混合。
作为又一种优选方案，所述脂溶性药物是麝香酮；所述有机溶剂是四氢呋喃；所述复配的非离子表面活性剂是木糖醇酯与聚氧乙烯壬基酚醚以1∶10的质量比的混合。
作为又一种优选方案，所述脂溶性药物是喜树碱；所述有机溶剂是四氢呋喃和环己烷混合液；所述复配的非离子表面活性剂是聚氧乙烯蔗糖酯、硬脂酸酯和棕榈酸酯以1∶3∶7的质量比的混合。
作为又一种优选方案，所述脂溶性药物是紫杉醇；所述有机溶剂是环己酮和环己烷的混合液；所述复配的非离子表面活性剂是聚氧乙烯壬基酚醚与聚氧乙烯蔗糖酯以1∶4的质量比的混合。
作为又一种优选方案，所述脂溶性药物是奥利司他；所述有机溶剂是四氢呋喃和乙酸乙酯的混合液；所述复配的非离子表面活性剂是聚氧乙烯蔗糖酯、卵磷脂和棕榈酸酯以1∶1∶7的质量比的混合。
本发明利用多种非乙醇有机溶剂对难溶性药物进行溶解后，再加入复配表面活性剂进行纳米化，可使许多不溶于乙醇的药物也能通过其他有机溶剂溶解，然后微乳化达到颗粒纳米化，可使任何非水溶性药物进行纳米化加工，且易于把溶剂分离出来。
本发明制得的药物颗粒粒径可达30～60纳米，能够满足各种药物及剂型的要求，且工艺简单，生产成本低。
具体实施方式
实例一：制备纳米血竭。
药物血竭，为不溶于水的天然有机树脂药，具有广泛的医药用途。
将天然血竭块100克，放入500毫升乙酸乙酯中，充分搅拌，完全溶解后，将复配的表面活性剂(月桂酸酯和聚乙二醇以1∶5的质量比混合)2～10克加入到溶液中，得到红色透明胶体溶液，将其冷冻干燥得到纳米级粉末，平均粒度为50纳米。或将所得红色透明胶体溶液真空蒸馏得到无溶剂透明血竭胶体，透射电镜显示为平均粒度50纳米的胶体。
实例二：制备纳米麝香酮。
麝香酮，为麝香的主要成分，也可人工合成，具有扩张心血管、冠动脉的作用，在用药5分钟内就可见效，与甘油硝酸酯作用类似，但难溶于水。
取麝香酮50克，放入200毫升四氢呋喃溶剂中，充分搅拌，完全溶解后，将复配的表面活性剂(木糖醇酯与聚氧乙烯壬基酚醚以1∶10的质量比混合)1～5克加入到溶液中，得到黄色透明胶体溶液，将其冷冻干燥得到纳米级粉末，平均粒度为30纳米。或将所得黄色透明胶体溶液真空蒸馏得到无溶剂透明麝香酮胶体，透射电镜显示为平均粒度30纳米的胶体。
实例三：制备纳米喜树碱。
喜树碱为难溶于水的树脂，具有广谱抗瘤作用，对核酸特别是DNA的合成有明显抑制作用。
取喜树碱10克，放入由60％(质量百份比)四氢呋喃和40％(质量百份比)环己烷混合的溶剂100毫升中，充分搅拌，完全溶解，加入1～2克复配表面活性剂(聚氧乙烯蔗糖酯、硬脂酸酯与棕榈酸酯以1∶3∶7的质量比混合)，搅拌均匀，得到黄色透明胶体溶液，将其冷冻干燥得到纳米级粉末，平均粒度为60纳米。或将所得黄色透明胶体溶液真空蒸馏得到无溶剂透明喜树碱胶体，透射电镜显示为平均粒度60纳米的胶体。
实例四：制备纳米紫杉醇。
紫杉醇为著名的抗肿瘤药物，特别是对白血病有特殊疗效，同时对卵巢癌、乳腺癌、肥小细胞肺癌有较好的疗效，但不溶于水，有良好的脂溶性。
取紫杉醇20克，放入由75％(质量百份比)环己酮和25％(质量百份比)环己烷混合的溶剂300毫升中，充分搅拌，完全溶解，加入3～5克复配表面活性剂(聚氧乙烯壬基酚醚与聚氧乙烯蔗糖酯以1∶4的质量比混合)，搅拌均匀，得到红色透明胶体溶液，将其冷冻干燥得到纳米级粉末，平均粒度为60纳米。或将所得红色透明胶体溶液真空蒸馏得到无溶剂透明紫杉醇胶体，透射电镜显示为平均粒度60纳米的胶体。
实例五：制备纳米奥利司他
奥利司他为减肥药，是胃肠脂肪酶抑制剂，可通过减少食物脂肪的吸收使体重减轻，但不溶于水。
取奥利司他10克，放入由80％(质量百份比)四氢呋喃和20％(质量百份比)乙酸乙酯混合的溶剂100毫升中，充分搅拌，完全溶解，加入1～2克复配表面活性剂(聚氧乙烯蔗糖酯、卵磷脂与棕榈酸酯以1∶1∶7的质量比混合)，搅拌均匀，得到白黄色透明胶体溶液，将其冷冻干燥得到纳米级粉末，平均粒度为50纳米。或将所得白色透明胶体溶液真空蒸馏得到无溶剂透明奥利司他胶体，透射电镜显示为平均粒度50纳米的胶体。

Claims (8)

1、一种脂溶性药物纳米微粒的制备方法，其特征在于：将脂溶性药物放入有机溶剂乙酸乙酯、丙酮、环己烷、四氢呋喃或环己酮中的一种或一种以上混合液中完全溶解，加入药物重量的1～25％的复配的非离子表面活性剂，使药物微乳化，冷冻干燥得到纳米粉体颗粒，或减压蒸馏除去有机溶剂得到纳米级胶体。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述复配的非离子表面活性剂是卵磷脂、聚氧乙烯蔗糖酯、木糖醇酯、月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、聚乙二醇或聚氧乙烯壬基酚醚中的至少两种。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脂溶性药物是血竭、麝香酮、喜树碱、紫杉醇或奥利司他。
4、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：所述脂溶性药物是血竭；所述有机溶剂是乙酸乙酯；所述复配的非离子表面活性剂是月桂酸酯和聚乙二醇以1∶5的质量比的混合。
5、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：所述脂溶性药物是麝香酮；所述有机溶剂是四氢呋喃；所述复配的非离子表面活性剂是木糖醇酯与聚氧乙烯壬基酚醚以1∶10的质量比的混合。
6、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：所述脂溶性药物是喜树碱；所述有机溶剂是四氢呋喃和环己烷混合液；所述复配的非离子表面活性剂是聚氧乙烯蔗糖酯、硬脂酸酯和棕榈酸酯以1∶3∶7的质量比的混合。
7、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：所述脂溶性药物是紫杉醇；所述有机溶剂是环己酮和环己烷的混合液；所述复配的非离子表面活性剂是聚氧乙烯壬基酚醚与聚氧乙烯蔗糖酯以1∶4的质量比的混合。
8、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于：所述脂溶性药物是奥利司他；所述有机溶剂是四氢呋喃和乙酸乙酯的混合液；所述复配的非离子表面活性剂是聚氧乙烯蔗糖酯、卵磷脂和棕榈酸酯以1∶1∶7的质量比的混合。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115105476A (zh) * 2021-03-23 2022-09-27 山东新时代药业有限公司 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺

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