CN103127889B - 制备功能纳米粒子的减压诱导微射流混合法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备功能纳米粒子的减压诱导微射流混合法及其应用。其制备方法，包括：使含有基质材料和功能化合物的液体与沉淀剂经不同的微流通道进入微流混合区，并将所形成的混合液微流体射入低压气体空间进行纳米沉淀，得到所述功能纳米粒子。该功能纳米粒子，由所述基质材料和所述分散在所述基质材料中的功能化合物组成。该方法所得功能纳米粒子的尺寸较现有方法小很多，尺寸分布窄、在水中分散稳定性高，在纳米药物和生物探针合成领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备功能纳米粒子的减压诱导微射流混合法及其应用。
背景技术
超细粒子的尺寸在一至数百纳米范围，其特殊的表面效应、尺寸效应和分散性能使得这些粒子常常表现出不同于宏观材料及原子或分子的独特性质。许多纳米生物探针、催化剂、医药制剂的性能与其尺寸密切相关。例如，若用于生物标记的纳米发光探针的尺寸较大，则易发生非特异性吸附；而用于静脉注射的靶向识别纳米药物不仅要有较小的尺寸，还要具备较高的分散稳定性。因此，发展新的胶体纳米粒子制造方法，高效制备尺寸小、粒径分布窄、分散稳定性高的功能纳米粒子具有重要意义。目前，制备纳米粒子的途径可分为两类，一类是是通过化学反应、沉淀、自组装等方法，使原子或分子聚集形成纳米粒子，例如，乳液聚合、高分子保护剂存在下还原金属离子化合物、溶胶凝胶技术等(M.Gill，etal.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1992，108；M.Nogami，Y.Abe，Appl.Phys.Lett.1994，65，2545.)；另一类是采用物理手段直接将功能性材料微粒化，例如，溅射、激光裂解，球磨等。相对而言，前一类方法在制备效率和控制粒径方面有一定优势。
液相沉淀过程是制备纳米粒子的常用途径之一，可以在原子、分子水平上进行物质结构的组装，较好地控制粒子的粒径、形状和组成，此类方法还具有高效、能耗低、普适性强等优点。
根据经典成核理论，在均相成核过程中存在临界晶核，只有半径r大于临界晶核半径r*的晶胚，才能继续生长，以降低自由能，并最终形成稳定晶核，而r小于r*的晶胚，则将溶解，溶解的物种会在其它晶核表面生长。在液相合成方法中，超细粒子的形成通常包括成核过程和生长过程。当成核速率小于生长速率时，有利于生成大的粒子，反之，有利于生成小的粒子。要控制纳米级粒子的尺寸和形貌，必须调控成核和生长环境，成核和生长环境若不均匀，形成粒子的粒径分布较宽。
均相成核速率级数一般较大，成核速率强烈依赖于过饱和度，过饱和度的微小变化将导致成核速率的巨大变化，从而显著影响生成粒子的尺寸及尺寸分布。研究表明，过饱和度是控制粒度的最重要的因素之一，很多因素对纳米粒子尺寸及尺寸分布的影响与过饱和度及其空间分布密切相关。因此，要合成粒径分布窄的超细粒子，在均相成核阶段，应在大量成核前使溶质与沉淀剂较均匀地混合并使溶质在较为合适的过饱和度下聚集形成超细粒子。所形成的纳米粒子是否能够以胶体粒子的形式分散于分散剂中，则取决于粒子尺寸、粒子与分散剂之间、粒子之间的相互作用，以及粒子形成过程的动力学特征。
利用纳米粒子包埋功能化合物制备功能纳米粒子的研究已受到广泛关注，利用适当的材料包埋医药化合物或发光化合物制备纳米医药或纳米生物探针具有广阔的发展前景。
Shokri等人利用共沉淀方法将己内酯-延胡索酸酯共聚物(PCLF)的丙酮溶液加入阿霉素盐酸盐的水溶液中制备了平均粒径约为200nm的包有阿霉素盐酸盐的PCLF纳米粒子，该纳米粒子中的80％阿霉素能在3天内释放出来(Shokri，etal.，DARU.，201119(1)12-22)。
Park等人使阿霉素-聚乙二醇-叶酸大分子化合物的二甲基甲酰胺(DMF)溶液与水混合，通过沉淀作用制备了平均粒径约200nm的粒子。动物实验表明，此类纳米粒子对恶性上皮肿瘤细胞(KB细胞)的抑制效果比游离阿霉素更好(H.S.Yoo，T.G.Park.，J.ControlledRelease，2004，100，247-256)。
Murakami开发了一种基于微乳液喷雾干燥的技术来制备以聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)/聚乙丙交酯(PLGA)混合物为药物包裹基质的纳米粒子，所制得的纳米粒子粒径约2μm(T.Takami，Y.Murakami.，ColloidsSurf.，2011，B87，433-438)。
多通道微流混合法是制备纳米粒子的有效方法之一。Akbulut等人给不同的溶液加压，使其通过不同通道快速喷射出来并混合以制备纳米粒子(S.Akbulut，etal.，Adv.Funct.Mater.2009，19，718-72；Appl.Phys.Lett.2009，94，204104)。他们使用四通道混合装置，在加压下使乙二醇-b-己内酯嵌段共聚物的四氢呋喃溶液、荧光染料芘和维生素E的四氢呋喃溶液以及不良溶剂水分别从不同的毛细管中喷射出来并混合，制备了粒径为45-110nm纳米，以聚乙二醇-b-聚己内酯嵌段共聚物为包裹基质的粒子。
在上述混合沉淀法中，后加入的液体中的物种易在先生成的晶种上生长；有机溶液与水等沉淀剂混合形成的纳米粒子在相当长时间内处于溶胀状态，粒子表面荷电程度低(离子解离程度小)等因素易导致新生成的粒子聚集、融合，形成尺寸大、粒径分布宽的粒子，使结构难以控制，产品的应用受到较大限制。上述问题在制备以有机高分子为基质材料的超细功能粒子时尤为突出。通常，在形成粒子的初期，有一部分良溶剂因与高分子链段有良好的亲和性而难以被及时除去，易导致部分疏水基团暴露在粒子表面或表面离子解离不充分，使初期形成的粒子之间势垒较小，易聚集、融合形成大粒子。
大尺寸的纳米粒子在生物体内的代谢速率较慢，细胞毒性大。另外，在生物活体上使用纳米医药或探针时，通常要求较高的生物相容性和靶向性，而尺寸较大的纳米粒子分散稳定性低且易聚集、容易被网状内皮系统识别而非特异性地吸附于肝、脾等脏器，通常认为作为药物载体，或活体发光标记物的纳米粒子在尺寸上应不超过100nm(J.A.Barreto，etal.，Adv.Mater.，2011，23，H18-H40)。在另一方面，对于靶向给药纳米粒子来说，在组成和给药量相同的情况下，纳米粒子尺寸小，则数目多，因此与大尺寸粒子相比，尺寸小的医药功能纳米粒子进入的病变细胞更多，治疗效果更好。因此，小尺寸医药功能胶体纳米粒子在靶向定位、生物安全性、药物释放速率和分散稳定性等诸多方面均优于大尺寸粒子。
在制备聚合物包裹功能材料超细粒子时，嵌段共聚物和表面活性剂常被用于制备分散稳定性较高的纳米粒子。然而，表面活性剂或嵌段共聚物的使用对于一些应用是不利的。例如，当嵌段共聚物中的一段高分子与所包裹的材料易发强化学作用，使功能材料性质受到破坏时，或表面富集的高分子链段抑制纳米粒子的酶催化降解释放药物时，则不宜使用嵌段共聚物制备相关功能纳米粒子，又如，十二烷基苯磺酸钠、三甲基十六烷基季胺盐等含长碳链的表面活性剂具有较大的细胞毒性，且在表面活性剂存在下对药物化合物实施纳米包埋时，易形成表面活性剂包裹的纯功能化合物的纳米粒子，通常在此类纳米粒子表面上难以嫁接靶向识别分子，因而表面活性剂并不是医药化合物纳米包埋中的理想助剂。对于制备纳米药物来说，以往方法制备的以聚乙丙交酯或聚乳酸为主要基质材料的，包有医药化合物的胶体纳米粒子的尺寸过大，在不使用表面活性剂的情况下，粒径通常大于100nm，即使在使用表面活性剂时，所得粒子平均粒径通常也大于50nm(王学清等，药学学报，2004，39，68-71)。因此，如何制备不含表面活性剂的，以聚乙丙交酯、聚乳酸等生物可降解且生物安全性高的聚合物为主要基质材料的，包有药物分子等功能化合物的小尺寸胶体纳米粒子也是一个迫切需要解决的难题。
发明内容
本发明的目的在于克服以往制备方法的不足之处，提供一种制备尺寸小、粒径分布窄、在水等分散剂中分散稳定性高、生物相容性好的功能纳米粒子的新方法以及可用该方法制备的一类包有功能化合物的功能纳米粒子。
本发明提供的制备功能纳米粒子的方法(也即减压诱导微射流混合法)，包括如下步骤：使含有基质材料和功能化合物的液体与沉淀剂经不同的微流通道进入微流混合区，并将所形成的混合液微流体射入压力低于环境大气压的低压气体空间进行纳米沉淀，得到所述功能纳米粒子；
其中，所述含有基质材料和功能化合物的液体的溶剂中至少有一种为能与水互溶的有机溶剂；
所述沉淀剂选自水和有机化合物的水溶液，所述有机化合物选自能与水混溶的有机溶剂和/或表面活性剂中的至少一种；
其中，所述低压气体的压力小于0.1MPa，具体可为0.001MPa-0.05MPa、0.001MPa-0.02MPa、0.001MPa-0.01MPa、0.001MPa-0.005MPa、0.001MPa-0.003MPa、2KPa-0.05MPa、2KPa-0.02MPa、2KPa-0.01MPa、2KPa-0.005MPa、2KPa-0.003MPa、2KPa-0.001MPa、0.003MPa-0.05MPa、0.003MPa-0.02MPa、0.003MPa-0.01MPa、0.003MPa-0.005MPa、0.005MPa-0.05MPa、0.005MPa-0.02MPa、0.005MPa-0.01MPa、0.01MPa-0.05MPa、0.01MPa-0.02MPa或0.02MPa-0.05MPa，优选0.0009MPa～0.06MPa，更优选0.01～0.03MPa。
该方法的原理是利用减压诱导和压力差的作用，使沉淀剂的微流与至少一种含功能化合物的液体微流混合，同时利用减压作用使混合物微射流中低沸点的良溶剂快速挥发并脱离体系，在三维方向上有效调控微射流中溶质的过饱和度，形成所需包有功能化合物的功能纳米粒子。
上述方法中，所述含有基质材料和功能化合物的液体为溶液或胶体溶液；所述功能化合物选自发光化合物和医药化合物中的至少一种。
所述功能化合物在所述能与水互溶的有机溶剂中的溶解度远大于在水中的溶解度。
所述发光化合物选自发光金属配合物和有机发光染料中的至少一种，各种所述发光金属配合物和有机发光染料均适用于该方法。
优选的，所述发光金属配合物选自可被可见光和/或近红外光和/或紫外光激发发光的稀土金属配合物和过渡金属配合物中的至少一种。
更优选的，所述可被可见光和/或近红外光和/或紫外光激发发光的稀土金属配合物包括以式A所述化合物作为光敏剂的铕、镱或钕离子的稀土金属配合物；
所述式A中，R1和R2均选自碳原子总数为1至4的烷基中的任意一种，R3和R4均选自H和甲基中的任意一种，R5、R6、R7和R8均选自甲基和H中的任意一种。
所述以式A所述化合物作为光敏剂的铕、镱或钕离子的稀土金属配合物选自式I、式II和式III所示化合物中的至少一种；
所述式I、式II和式III中，La为铕、镱或钕离子；R1和R2均选自碳原子总数为1至4的烷基中的任意一种，R3喝R4均选自H和甲基中的任意一种，R5、R6、R7和R8均选自甲基和H中的任意一种。
(式I)(式II)(式III)
所述过渡金属配合物可为联吡啶钌类发光配合物，如联吡啶钌N3配合物。所述有机发光染料选自吖啶黄、芘、罗丹明和DCM(4-dicyanomethylene-2-methyl-6-p-dimethylaminostyrl-4H-pyran)中的至少一种。所述医药化合物选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、5-氟尿嘧啶、维生素E、长春碱、长春新碱、利福平、水飞蓟素、岩白菜素、非诺贝特、吲哚美辛、核黄素、苯扎贝特、白藜芦醇、双氢青蒿素、兰索拉唑、大豆异黄酮和姜黄素中的至少一种。
所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，所述非离子型表面活性剂选自普朗尼克系列表面活性剂、吐温系列表面活性剂、聚乙二醇和烷基聚乙二醇中的至少一种；其中，所述普朗尼克系列表面活性剂选自普郎尼克F68、普郎尼克P105和普郎尼克P85中的至少一种；所述吐温系列表面活性剂选自吐温-20和吐温-80中的至少一种。
所述能与水混溶的有机溶剂均选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
所述基质材料选自以碳-氧键和碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物；其中，所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物或以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物中，所述疏水基团均选自烷基、苯基、芳烃基、酯基、羰基和醚基中的至少一种，所述亲水基团均选自羧基、羟基、酰胺基和聚乙撑氧基中的至少一种。
所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自聚乙丙交酯、聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚乙丙交酯共聚物和己内酯-延胡索酸酯共聚物中的至少一种，优选聚乙丙交酯、聚乳酸和聚乙二醇-聚乳酸共聚物中的至少一种；
所述以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸烷基酯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物、苯乙烯-马来酸异丁基酯-马来酸共聚物、马来酸烷基酯-马来酸共聚物、丙烯酰胺-甲基丙烯酸酯共聚物、马来酸单丁酯与甲基乙烯基醚的共聚物和苯乙烯-甲基丙烯酸酯-丙烯酸共聚物中的至少一种，优选甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸烷基酯-马来酸共聚物和苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物中的至少一种。
所述以碳-氧键和碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物的分子量均为1,500～200,000，具体为1,500-100,000、1900-200,000、1,900-100,000、5,000-100,000、5,000-65,000、8,000-65,000、8,000-10,000、10,000-100,000、10,000-65,000、15,000-80,000、20,000-80,000、50,000-150,000、10,000-15,000、10,000-30,000、10,000-50,000、10,000-75,000、10,000-100,000、10,000-150,000、15,000-30,000、15,000-50,000、15,000-75,000、15,000-100,000、15,000-150,000、30,000-50,000、30,000-75,000、30,000-100,000、30,000-150,000、50,000-75,000、50,000-100,000、50,000-150,000、75,000-100,000、75,000-150,000或100,000-150,000，优选5,000～100,000，更优选10,000～75,000。
当所述以碳-氧键和碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物含有羧基时，羧基基团的质量均占所述高分子化合物的总质量的0.01％～40％，具体为0.3-30％、0.8-25％、0.8-15％、0.8-10％、1-25％、1-15％、1-10％、3-25％、3-15％、3-10％、3-5％、2-3％、2-5％、5-25％、0.03-10％、0.03-2％、0.03-0.5％、0.03-0.4％、0.03-0.3％、0.03-0.15％、0.03-0.1％、0.03-0.09％、0.03-0.06％、0.06-10％、0.06-2％、0.06-0.5％、0.06-0.4％、0.06-0.3％、0.06-0.15％、0.06-0.1％、0.06-0.09％、0.09-10％、0.09-2％、0.09-0.5％、0.09-0.4％、0.09-0.3％、0.09-0.15％、0.09-0.1％、0.1-10％、0.1-2％、0.1-0.5％、0.1-0.4％、0.1-0.3％、0.1-0.15％、0.15-10％、0.15-2％、0.15-0.5％、0.15-0.4％、0.15-0.3％、0.3-10％、0.3-2％、0.3-0.5％、0.3-0.4％、0.4-10％、0.4-2％、0.4-0.5％、0.5-10％、0.5-2％或2-10％，优选0.04-30％。
所述基质材料与所述功能化合物的质量比为0.5～10,000∶1，具体可为2-500∶1、2-100∶1、2-50∶1、2-20∶1、2-19∶1、2-15∶1、2-10∶1、2-5∶1、5-500∶1、5-100∶1、5-50∶1、5-20∶1、5-19∶1、5-15∶1、5-10∶1、10-500∶1、10-100∶1、0-50∶1、10-20∶1、10-19∶1、10-15∶1、15-500∶1、15-100∶1、15-50∶1、15-20∶1、15-19∶1、19-500∶1、19-100∶1、19-50∶1、19-20∶1、20-500∶1、20-100∶1、20-50∶1、50-500∶1、50-100∶1或100-500∶1，优选3～100∶1。
所述微流混合区的温度为-20～80℃，具体可为-15℃至50℃、-15℃至45℃、-15℃至40℃、-15℃至35℃、-15℃至30℃、-15℃至25℃、-15℃至15℃、-15℃至10℃、-15℃至5℃、5℃至45℃、5℃至40℃、5℃至35℃、5℃至30℃、5℃至25℃、5℃至15℃、5℃至10℃、10℃至45℃、10℃至40℃、10℃至35℃、10℃至30℃、10℃至25℃、10℃至15℃、15℃至45℃、15℃至40℃、15℃至35℃、15℃至30℃、15℃至25℃、25℃至45℃、25℃至40℃、25℃至35℃、25℃至30℃、30℃至45℃、30℃至40℃、30℃至35℃、35℃至45℃、35℃至40℃或40-45℃，优选5～50℃。
所述含有基质材料和功能化合物的液体与所述沉淀剂的体积比为0.2～1000，具体为0.2-800、0.2-200、0.2-100、0.5-200、0.6-200、0.6-100、0.6-50、1-200、1-100、1-50、3-200、3-100、3-5、3-4、4-200、4-100、4-5、1-10、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2.5、1-2、1-1.3、2-10、2-6、2-5、2-4、2-3、2-2.5、3-10、3-6、3-5、3-4、4-5、5-6、5-10、6-10或4-6，优选0.5～100。
所述微流通道的内径均为50～2000μm，具体可为100～500μm、100～450μm、100～400μm、100～300μm、100～200μm、200～500μm、200～450μm、200～400μm、200～300μm、300～500μm、300～450μm、300～400μm、400～500μm或450～500μm，优选100～500μm。
所述压力低于环境大气压的低压气体空间可通过抽真空装置实现。
上述本发明提供的制备功能纳米粒子的方法，具体可为：使前述任一所述含有基质材料和功能化合物的液体与所述沉淀剂分别经下述本发明提供的装置中与所述物料罐相连通的所述微流通道进入所述微流混合区，并将所形成的混合液微流体射入压力低于环境大气压的与抽真空装置相连通的低压气体空间进行纳米沉淀，于所述收集器收集得到所述功能纳米粒子。
当所述有机化合物为能与水混溶的有机溶剂时，也即所述有机化合物不选用非离子表面活性剂时，利用上述方法制备所得的功能纳米粒子的粒径通常为3～300nm，具体可为3nm≤粒径＜10nm、5-180nm、5-80nm、8-60nm、8-300nm、10-60nm、12-180nm、12-145nm、12-100nm、22-100nm、30-300、30-180nm、30-100nm、30-80nm、30-50nm、35-145nm、35-100nm、35-60nm、40-180nm、40-145nm、40-100nm、45-180nm或45-300nm，优选5-120nm。
本发明在不使用表面活性剂时所制备的功能纳米粒子的表面没有被吸附的表面活性剂，但这些功能纳米粒子却可以分散于水、生理盐水或pH＞5的缓冲溶液等分散剂中形成胶体溶液。
本发明还提供了一种用于实施前述制备功能纳米粒子的方法(也即减压诱导微射流混合法)的装置，其结构示意图如图1所示，包括至少两个均与微流通道连通的物料罐、控温装置、抽真空装置和收集器；
其中，所述直接与物料罐连通的微流通道上均设有流速控制器；所述直接与物料罐连通的微流通道的下端相互连通形成连通区域，且连通区域通过毛细管与所述收集器相连；所述抽真空装置与所述微流通道的连通区域相通；所述控温装置包覆所述微流通道及所述微流通道的连通区域。
该装置中，所述物料罐和流速控制器的个数均为2～5个，优选2～3个，所述微流通道的个数为3～6个，优选3～4个；所述微流通道的内径均为50～2000μm，优选100～500μm；
所述流速控制器包括阀门和/或液体注射泵或蠕动泵。
本发明提供的功能纳米粒子由基质材料和分散在所述基质材料中的功能化合物组成的功能纳米粒子；
所述基质材料选自聚乙丙交酯、聚乳酸及其与以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时有亲水基团和疏水基团的高分子化合物或以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物复合而成的复合物中的至少一种；
所述功能化合物选自发光化合物和医药化合物中的至少一种，所述功能化合物在所述能与水互溶的有机溶剂中的溶解度远大于在水中的溶解度；所述能与水互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种；
所述功能纳米粒子的粒径为5-120nm，具体为3nm≤粒径＜10nm、5-120nm、5-80nm、8-60nm、10-60nm、12-80nm、12-120nm、12-100nm、22-100nm、30-120nm、30-100nm、30-80nm、30-50nm、35-60nm、35-90nm、35-100nm、40-60nm、40-80nm、40-100nm或45-120nm，优选5-80nm；
所述功能纳米粒子的表面没有被吸附的表面活性剂，且能分散于水或pH值大于5的缓冲溶液中形成胶体溶液。
上述功能纳米粒子中，所述以碳-氧键和碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物中，所述疏水基团均选自烷基、苯基、芳烃基、酯基、羰基和醚基中的至少一种，所述亲水基团均选自羧基、羟基和酰胺基和聚乙撑氧基中的至少一种。
优选的，所述以碳-氧键和碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自聚乙二醇-聚乳酸共聚物，聚乙二醇-聚乙丙交酯共聚物中的任意一种；
所述以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸烷基酯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物、苯乙烯-马来酸异丁基酯-马来酸共聚物、马来酸烷基酯-马来酸共聚物、马来酸单丁酯与甲基乙烯基醚的聚合物和苯乙烯-甲基丙烯酸酯-丙烯酸共聚物中的至少一种。
所述医药化合物选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、5-氟尿嘧啶、维生素E、长春碱、长春新碱、利福平、水飞蓟素、岩白菜素、非诺贝特、吲哚美辛、核黄素、苯扎贝特、白藜芦醇、双氢青蒿素、兰索拉唑、大豆异黄酮和姜黄素中的至少一种。
所述发光化合物选自发光稀土配合物和有机发光染料中的至少一种。所述发光稀土配合物选自可被可见光和/或近红外光和/或紫外光激发发光的稀土金属配合物中的至少一种。
所述可被可见光和/或近红外光和/或紫外光激发发光的稀土金属配合物具体可为以式A所述化合物作为光敏剂的铕、镱或钕离子的稀土金属配合物；
所述以式A所述化合物作为光敏剂的铕、镱或钕离子的稀土金属配合物选自式I、式II和式III所示化合物中的至少一种；
所述有机发光染料选自吖啶黄、芘、罗丹明和DCM(4-dicyanomethylene-2-methyl-6-p-dimethylaminostyrl-4H-pyran)中的至少一种。
所述基质材料与所述功能化合物的质量比为0.5～10,000∶1，具体可为2-500∶1、2-100∶1、2-50∶1、2-20∶1、2-19∶1、2-15∶1、2-10∶1、2-5∶1、5-500∶1、5-100∶1、5-50∶1、5-20∶1、5-19∶1、5-15∶1、5-10∶1、10-500∶1、10-100∶1、0-50∶1、10-20∶1、10-19∶1、10-15∶1、15-500∶1、15-100∶1、15-50∶1、15-20∶1、15-19∶1、19-500∶1、19-100∶1、19-50∶1、19-20∶1、20-500∶1、20-100∶1、20-50∶1、50-500∶1、50-100∶1或100-500∶1，优选3～100∶1。
作为所述基质材料的高分子化合物的分子量，也即所述以碳-氧键和碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物的分子量均为1,500～200,000，具体为1,500-100,000，1,900-100,000，5,000-100,000、5,000-65,000、8,000-65,000、8,000-10,000、10,000-100,000、10,000-65,000、20,000-80,000、50,000-150,000、10,000-15,000、10,000-30,000、10,000-50,000、10,000-75,000、10,000-100,000、10,000-150,000、15,000-30,000、15,000-50,000、15,000-75,000、15,000-100,000、15,000-150,000、30,000-50,000、30,000-75,000、30,000-100,000、30,000-150,000、50,000-75,000、50,000-100,000、50,000-150,000、75,000-100,000、75,000-150,000或100,000-150,000，优选5,000～100,000，更优选10,000～75,000。
所述以碳-氧键和碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物中含有羧基时，羧基基团的质量均占所述高分子化合物的总质量的0.01％～40％，具体为0.3-30％、0.8-25％、0.8-15％、0.8-10％、1-25％、1-15％、1-10％、3-25％、3-15％、3-10％、3-5％、2-3％、2-5％、5-25％、0.03-10％、0.03-2％、0.03-0.5％、0.03-0.4％、0.03-0.3％、0.03-0.15％、0.03-0.1％、0.03-0.09％、0.03-0.06％、0.06-10％、0.06-2％、0.06-0.5％、0.06-0.4％、0.06-0.3％、0.06-0.15％、0.06-0.1％、0.06-0.09％、0.09-10％、0.09-2％、0.09-0.5％、0.09-0.4％、0.09-0.3％、0.09-0.15％、0.09-0.1％、0.1-10％、0.1-2％、0.1-0.5％、0.1-0.4％、0.1-0.3％、0.1-0.15％、0.15-10％、0.15-2％、0.15-0.5％、0.15-0.4％、0.15-0.3％、0.3-10％、0.3-2％、0.3-0.5％、0.3-0.4％、0.4-10％、0.4-2％、0.4-0.5％、0.5-10％、0.5-2％或2-10％，优选0.05-30％。
上述功能纳米粒子也可为按照前述本发明提供的方法制备而得的功能纳米粒子，亦可为按照前述本发明提供的装置制备而得的功能纳米粒子。
所述功能纳米粒子的表面没有被吸附的表面活性剂，但这些功能纳米粒子却能分散于水、生理盐水或pH值＞5的缓冲溶液中等分散剂中形成胶体溶液；
上述本发明提供的制备功能纳米粒子的方法、用于实施前述制备功能纳米粒子的方法的装置及上述功能纳米粒子在制备纳米药物或生物探针中的应用，也属于本发明的保护范围。
本发明提供的制备功能纳米粒子的减压诱导微射流混合法中，易挥发的良溶剂被脱除的效率很高，微流混合区域蒸气压低，液体在混合界面处扩散快，液体中溶质与沉淀剂之间得以迅速混合，这有助于形成尺寸小、粒径分布窄的功能纳米粒子。在以本发明的减压诱导微射流混合法制备以聚合物为包裹介质的功能纳米粒子时，若以水为沉淀剂及所制备胶体纳米粒子的分散剂，混合液微射流中易挥发的有机良溶剂可被迅速除去，使粒子成核速度加快且在形成初期就处于水性环境中，疏水基团倾向于伸向粒子内部，亲水基团倾向于暴露在粒子表面，表面离子得以充分电离使粒子间势垒增加；上述特征为本发明成功制备不含表面活性剂的、以所述碳-氧键和/或碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物为包裹基质的、以医药和发光功能化合物为功能材料的、在水中具有优良分散稳定性的小尺寸胶体纳米粒子提供了重要基础。
本发明提供的减压诱导微射流混合法使新生成的混合液微射流在低气压空间流动，实现了在所述微射流的三维方向上有效调控易挥发有机良溶剂的浓度梯度，从而在三维方向上有效调控作为基质材料的高分子和药物或发光染料等功能化合物的过饱和度，使通过自组装形成的所述高分子化合物和所述功能化合物的复合纳米粒子具有尺寸小、粒径分布窄、水中分散稳定性高等优点；该方法即使在不使用外加表面活性剂的情况下也可以高效制备以所述非嵌段聚合物为基质的小尺寸功能纳粒子，所制备的胶体功能纳米粒子的尺寸较以往的共沉淀法、微流混合法等方法制备的组成相同的胶体纳米粒子的尺寸小很多，这些特点是其他纳米粒子制备方法所难以实现的，在纳米药物和生物探针合成领域具有广泛的应用前景。本发明制备方法中，液体微射流中含亲水和疏水基团的高分子及功能化合物的自组装、新生粒子表面离子电离等动力学过程与以往纳米粒子制备方法中的动力学过程存在显著差别。
本发明的制备装置在结构和工作原理上有别于以往的纳米材料合成装置，可以对上述动力学过程进行有效调控，利用该装置在不使用表面活性剂的情况下，也能高效制备在水等分散剂中具有优良分散稳定性的所述小尺寸功能纳米粒子，这其它装置所难以实现的。
本发明提供的新型医药与发光功能纳米粒子不仅尺寸小、粒径分布窄，而且它们以聚乙丙交酯、聚乳酸等生物可降解且生物安全性高的聚合物或其复合物为基质材料、不含表面活性剂，在水或缓冲溶液中分散稳定性高，表面具有可供嫁接识别靶位的生物分子的活性基团，这与以往报道的具有医药和发光功能的生物可降解纳米粒子存在显著差别，避免了使用表面活性剂所带来的毒副作用，具有广泛的应用价值。
附图说明
图1为实施本发明减压微射流混合法合成功能纳米粒子的装置截面图。
1：物料罐；2：流速控制器；3：微流通道；4：控温装置；5：微流通道3的连通区域(微流混合区)；6：收集器；7：抽真空装置。
图2为实施例1制备的纳米粒子的粒径分布图。
图3为实施例2制备的纳米粒子粒径分布图。
图4a为实施例2制备的纳米粒子紫外-可见吸收光谱(虚线为纳米粒子胶体溶液的吸收光谱，实线为阿霉素丙酮溶液的吸收光谱)。
图4b为对照例1制备的纳米粒子紫外-可见吸收光谱。
图5为对照例1制备的纳米粒子的粒径分布图。
图6为对照例2制备的纳米粒子的紫外-可见吸收光谱(虚线为纳米粒子的吸收谱图；实线为阿霉素丙酮溶液的吸收谱图)。
图7为对照例2制备的纳米粒子的粒径分布图。
图8为实施例4制备的发光纳米粒子的粒径分布图。
图9为实施例4制备的纳米粒子的紫外-可见吸收光谱(虚线为纳米粒子的吸收光谱；实线为阿霉素丙酮溶液的吸收光谱)。
图10为对照例3制备的纳米粒子的紫外-可见吸收光谱(虚线为纳米粒子的吸收光谱；实线为阿霉素丙酮溶液的吸收光谱)。
图11为对照例3制备的纳米粒子粒径分布图。
图12为实施例7制备的纳米粒子的粒径分布图。
图13为实施例7中油镜下细胞的成像图。
图14为实施例7中连接有转铁蛋白纳米粒子MTT法检测的细胞抑制率(24小时)。
图15为实施例7中连接有转铁蛋白纳米粒子MTT法检测的细胞抑制率(48小时)。
图16为实施例7中未连接转铁蛋白的纳米粒子MTT法检测的细胞抑制率(24小时)。
图17为实施例7中未连接转铁蛋白的纳米粒子MTT法检测的细胞抑制率(48小时)。
图18为实施例8制备的纳米粒子的粒径分布图。
图19为实施例9制备的发光纳米粒子的粒径分布图。
图20为实施例9制备的发光纳米粒子的紫外-可见吸收光谱。
图21为实施例9制备的发光纳米粒子的发射光谱，激发波长λex＝500nm。
图22为实施例16制备的发光纳米粒子的紫外-可见吸收光谱。
图23为实施例16制备的发光纳米粒子的发射光谱，激发波长λex＝450nm。
图24为实施例15所制备的发光纳米粒子的紫外-可见吸收光谱。
图25为实施例17制备的发光纳米粒子的发射光谱，激发波长λex＝470nm。
图26为实施例18所制备的纳米粒子的紫外-可见吸收光谱。
图27为实施例18所制备的纳米粒子发光的激发光谱(λem＝614nm)。
图28为实施例18所制备的纳米粒子的发射光谱(λex＝400nm)。
图29为实施例19制备的纳米粒子的激发光谱(λem＝980nm)。
图30为实施例19所制备的纳米粒子的发射光谱(λex＝412nm)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述反应物如无特别说明均能从公开商业途径而得。
本发明提供的制备功能纳米粒子的方法(也即减压诱导微射流混合法)，包括如下步骤：使含有基质材料和功能化合物的液体与沉淀剂经不同的微流通道进入微流混合区，并将所形成的混合液微流体射入压力低于环境大气压的低压气体空间进行纳米沉淀，得到所述功能纳米粒子；
上述本发明提供的制备功能纳米粒子的方法，具体可为：使前述任一所述含有基质材料和功能化合物的液体与所述沉淀剂分别经下述本发明提供的装置中与所述物料罐相连通的所述微流通道进入所述微流混合区，并将所形成的混合液微流体射入压力低于环境大气压的与抽真空装置相连通的低压气体空间进行纳米沉淀，于所述收集器收集得到所述功能纳米粒子。
如下除实施例6以外的实施例1-26制备各种纳米粒子的方法中，所用装置均为实施例27所述装置。
实施例1、以聚乙丙交酯为基质材料包有阿霉素的纳米粒子的制备
在氮气保护下，取0.058g阿霉素盐酸盐溶于58ml二甲基甲酰胺(DMF)，向上述溶液中加入0.013g三乙胺，搅拌过夜后加入0.58g聚乙丙交酯(数均分子量为75,000，羧基基团质量百分比：0.4％)，用DMF稀释上述溶液，制成含聚乙丙交酯0.1g/L，阿霉素0.01g/L的DMF溶液(A)。
分别将25ml上述DMF溶液(A，25℃)和50ml去离子水(5℃)装入如图1所示的双通道(通道直径为200μm)减压诱导微射流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为5℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.01MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶2的流速比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液经微流混合区毛细管出口(管径为500μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.01MPa)中进行纳米沉淀，于收集器(250ml园形瓶)中收集得到本发明提供的以聚乙丙交酯为基质材料包有阿霉素的纳米粒子的胶体溶液。
将上述胶体溶液离心分离(25,000rpm)，将所得所述纳米粒子的沉淀分散于20ml去离子水中，得到以聚乙丙交酯为基质材料包有阿霉素的纳米粒子的水溶胶。如图2所示，动态光散测试结果表明，所制备纳米粒子的平均粒径为86.5nm。
需要说明的是，在上述实验条件下，若不使用减压功能，所制备的产物中不仅有大量沉淀，且粒子的平均粒径约为200nm。
实施例2、减压诱导微射流混合法制备以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子
在氮气保护下，向丙酮中加入三乙胺和阿霉素盐酸盐(三乙胺/阿霉素盐酸盐摩尔比：3∶1)，游离出阿霉素，并与苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚(重均分子量为65,000，羧基基团质量百分比：40％)的丙酮溶液、聚乙丙交酯(数均分子量为50,000，羧基基团质量百分比：0.09％)的丙酮溶液混合，制成阿霉素浓度为0.05g/L，苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物浓度为0.25g/L，聚乙丙交酯浓度为0.25g/L的丙酮溶液(B)。分别将上述丙酮溶液(B，20ml，20℃)和去离子水(100ml，40℃)装入如图1所示的双通道(直径为200μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为25℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.005MPa，打开流速控制阀门，使B溶液和水以1∶5的流量比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为400μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器(250ml园形瓶)中收集得到本发明提供的以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子的胶体溶液。
如图3所示，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为32.8nm，主要粒径分布于25.0-47.5nm范围内。
图4a为所制备水溶胶和阿霉素丙酮溶液的UV-vis吸收光谱，该水溶胶中纳米粒子的吸收峰位于486nm处，吸收谱峰形与阿霉素丙酮溶液的相似，说明阿霉素已被包埋于本发明制备的小尺寸纳米粒子中。
对照例1、制备非包裹阿霉素纳米粒子
按照实施例2的方法制备阿霉素浓度为0.05g/L的丙酮溶液，将该丙酮溶液(20ml，20℃)和去离子水(100ml，40℃)分别装入装入如图1所示的双通道(直径为200μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为25℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.005MPa，打开流速控制阀门，使B溶液和水以1∶5的流量比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为400μm)以微射流的方式射入含有低压气体的收集器中。所得产物含较多沉淀，以孔径200μm的滤膜过滤，制得阿霉素的水溶胶。
图4b为所制备非包裹阿霉素纳米粒子的水溶胶的UV-vis吸收光谱，而且该吸收谱在470～500nm范围有两个吸收峰，最大吸收位于482nm处，在490nm处有一个吸收峰，此外，在200～400nm的紫外区域，非包裹阿霉素纳米粒子的吸收峰形跟实施例2制备的纳米粒子的吸收峰形也存在着显著差异。如图5所示，动态光散射实验结果表明该纳米粒子的平均水化粒径为357.5nm。由此可见，高分子包裹的阿霉素纳米粒子和非包裹的阿霉素纳米粒子的粒径及光谱都存在明显差异，进一步确证采用本发明制备方法，可以高效地将阿霉素等医药化合物包埋于基于所述基质材料的纳米粒子中。
对照例2、用普通微流混合法制备以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子
按实施例2所述方法配制阿霉素浓度为0.05g/L，苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物浓度为0.25g/L，聚乙丙交酯浓度为0.25g/L的丙酮溶液(B)。分别将上述丙酮溶液(B，20ml，20℃)和去离子水(100ml，40℃)装入双通道微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为25℃，在0.11MPa压力驱动下使B溶液和水以1∶5的流量比经微流通道(直径为200μm)进入微流混合区混合。将所得混合物离心分离(转速：2,000rpm)，除去少量沉淀，上清液为含有阿霉素的纳米粒子水溶胶。
如图6所示，该水溶胶的最大吸收位于486nm处，吸收峰形与阿霉素丙酮溶液一致。如图7所示，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子平均粒径46.5nm，主要粒径分布于37.5-57.5nm范围内。
比较实施例2和对照例2的结果可见，本发明提供的利用减压诱导微射流混合法制备的纳米粒子的粒径远小于普通微流混合法制备的组成相同的纳米粒子。
实施例3、以聚乙丙交酯为基质材料包有维生素E的纳米粒子的制备
取聚乙丙交酯(数均分子量为50,000，羧基基团质量百分比：0.09％)和维生素E溶解于二甲基亚砜中，制成聚乙丙交酯浓度为0.5g/L，维生素E浓度为0.005g/L的二甲基亚砜溶液。
分别将25ml上述溶液(10℃)与100ml去离子水(35℃)装入如图1所示的双通道(直径为200μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为30℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.005MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶4的流速比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为400μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.0005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器(250ml园形瓶)中收集得到本发明提供的以聚乙丙交酯为基质材料包有维生素E的纳米粒子的胶体溶液。将上述胶体溶液分离(25,000rpm)，将所得所述纳米粒子的沉淀分散于15ml去离子水中，得到以聚乙丙交酯为基质材料包有维生素E的纳米粒子的水溶胶。动态光散测试结果表明，所制备纳米粒子的平均粒径为50nm。
实施例4、制备以聚乙丙交酯和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子
按照与实施例2相同的方法，将实施例2中的苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物换成甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(数均分子量为30,000，羧基基团质量百分比：2％)。制备得到以甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙丙交酯复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子。
将收集瓶中的混合物在15℃下减压蒸发除去残余的丙酮，离心分离(转速：2500rpm)，除去少量沉淀，上清液即为所述粒子的水溶胶。如图8所示，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为33.5nm。
图9为所制备水溶胶的UV-vis吸收光谱，该水溶胶的最大吸收位于486nm处，吸收峰形与阿霉素丙酮溶液的相似，表明实施例4制备的纳米粒子为包有的阿霉素的纳米粒子。
对照例3、以聚乙丙交酯和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子的制备
按照与对照例2相同的方法，将对照例2中的苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物换成甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(数均分子量为30,000，羧基基团质量百分比：2％)，制备得到以聚乙丙交酯和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子。
将收集瓶中的混合物在15℃下减压蒸发除去丙酮，离心分离(4000rpm)，除去少量沉淀，上清液即为发光纳米粒子的水溶胶。如图10所示，对照例3制备的水溶胶中纳米粒子的最大吸收峰位于484nm处，吸收峰形与阿霉素的丙酮溶液一致。如图11所示，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子平均粒径98.8nm。
比较实施例4和对照例3的结果可见，本发明减压诱导微射流混合法制备的纳米粒子远小于普通微流混合法制备的组成相同的纳米粒子。
实施例5、制备以聚乳酸为基质材料包有喜树碱的纳米粒子
氮气保护下，取聚乳酸(数均分子量为30,000，羧基基团质量百分比为0.15％)和喜树碱溶解于乙腈中，制成聚乳酸浓度为0.01g/L，喜树碱浓度为0.005g/L的乙腈溶液。
分别将上述乙腈溶液(30ml，0℃)和去离子水(90ml，50℃)装入如图1所示的双通道(直径为100μm)减压诱导微射流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为45℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.005MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶3的流量比(乙腈溶液/水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为500μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器(250ml园形瓶)中收集，将收集瓶中的混合物在35℃下减压蒸发除去少量残余的乙腈，以4000rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为以聚乳酸为基质材料包有喜树碱的纳米粒子的水溶胶。动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为58nm。
实施例6、制备以己内酯-延胡索酸酯共聚物为基质材料包有喜树碱的纳米粒子。
氮气保护下，己内酯-延胡索酸酯共聚物(数均分子量为10,000)和喜树碱溶解于四氢呋喃中，制成己内酯-延胡索酸酯浓度为0.05g/L，喜树碱浓度为0.001g/L的四氢呋喃溶液。
分别将上述四氢呋喃溶液(50ml，20℃)、甲醇(50ml，20℃)、去离子水的混合物(100ml，20℃)装入三通道(直径为100μm)减压诱导微射流混合装置的三个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为45℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至2KPa，打开流速控制阀门，使三种液体以1∶1∶2的流量比(四氢呋喃溶液/甲醇/水混合物)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为500μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为2KPa)中进行纳米沉淀，于收集器(300ml园柱形瓶，内径5cm)中收集，将收集瓶中的混合物在15℃下减压蒸发除去有机溶剂，以转速5000rpm离心分离，除去少量沉淀，上清液即为所述以己内酯-延胡索酸酯为基质材料包有喜树碱的纳米粒子的水溶胶。动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为47nm。
该实施例所用装置包括两个下端均连接有微流通道3的物料罐1、控温装置4、抽真空装置7和收集器6；
其中，直接与物料罐1连通的微流通道3上均设有流速控制器2；直接与物料罐1连通的微流通道3的下端相互连通形成连通区域，且连通区域通过毛细管与收集器6相连；抽真空装置7与微流通道3的连通区域5相通；所述控温装置4包覆微流通道3及微流通道3的连通区域。
该装置中，物料罐1和流速控制器2的个数均为3个，微流通道3的数目为4个；流速控制器为阀门。
实施例7、制备以聚乙丙交酯为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子
氮气保护下，取聚乙丙交酯(PLGA，数均分子量为75,000，羧基基团质量百分比：0.06％)和紫杉醇溶解于丙酮中，制成聚乙丙交酯浓度为1g/L，紫杉醇浓度为0.1g/L的丙酮溶液。
分别将上述丙酮溶液(10ml，25℃)和去离子水(60ml，25℃)装入如图1所示的双通道(直径为200μm)减压诱导微射流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为25℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.003MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶6(丙酮溶液/水溶液)的流量比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为450μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器(250ml园形瓶)中收集，将收集器中的混合物在35℃下减压蒸发除去丙酮，以2000rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为所述以聚乙丙交酯为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子的水溶胶。如图12所示，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为62.8nm。
采用显微镜法和MTT法考察了实施例7制备的纳米粒子的体外抑瘤效果。按常规方法(王远等，Chem.Eur.J.2010，16，8647-8651)将转铁蛋白锚联于实施例7制备的纳米粒子的表面，制得转铁蛋白修饰的抑瘤纳米粒子。
在显微镜分析实验中，在35mmconfocal小皿中加入HPG-2肝癌细胞悬液1ml(1×104个活细胞/ml培养液)，于37℃、充有5％CO2的孵箱中孵育过夜，待细胞完全贴壁后分别加入166.7mg/L的经转铁蛋白修饰的和未经转铁蛋白修饰的实施例7制备的纳米粒子的水溶胶，在37℃，充有5％CO2的孵箱中继续孵育24小时，在显微镜下用60倍油镜观察细胞并拍照记录。试验结果见图13。从显微镜照片中可见，未加入纳米粒子的小皿中的细胞的细胞膜完整，均质透明，泡内无空泡和脂滴，表明细胞活力正常。加入未经转铁蛋白修饰的实施例7制备的纳米粒子组的细胞呈现明显变圆现象，表明细胞活力有所下降，而加入经转铁蛋白修饰的实施例7制备的纳米粒子组的细胞则出现细胞质减少、致密化，甚至细胞膜不完整等细胞凋亡现象。
在MTT分析实验中，分别取经转铁蛋白修饰的和未经转铁蛋白修饰的实施例7制备的纳米粒子的水溶胶10ml，用0.22微米滤器过滤除菌备用。在96孔细胞培养板中加入HPG-2肝癌细胞悬液(200μl/孔，浓度为1×104个活细胞/ml培养液)，向不同的孔中分别加入100μl，166.7mg/L、83.3mg/L、41.7mg/L、20.8mg/L、10.4mg/L经过过滤灭菌的缓释粒子，每个浓度各设10个试验孔。在37℃，充有5％CO2的孵箱中分别孵育24和48小时，加入经过过滤除菌的5mg/mlMTT溶液20μl。在37℃，充有5％CO2的孵箱中继续孵育4小时。吸出培养液，向每个孔中加入150μlDMSO用于溶解活细胞生成的甲瓒，于室温下在摇床上震荡10分钟。用酶联检测仪检测490nm处的OD值，计算细胞的抑制率：抑制率＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％。实验结果见图14-17。
通常认为，细胞抑制率大于50％为重度抑制，30％-50％为中度抑制，10％-29％为轻度抑制，小于10％为不抑制。MTT法检测的结果表明，经转铁蛋白修饰的实施例7制备的纳米粒子在浓度极低的时候已经能够有效抑制HPG-2肝癌细胞生长(图14、图15)，而未经转铁蛋白修饰的实施例7制备的纳米粒子在24小时内对HPG-2肝癌细胞生长的抑制效果不显著，但随着时间增加，其抑制HPG-2肝癌细胞生长的作用有明显的提高(图16、图17)。上述实验结果表明，实施例7制备的PLGA-紫杉醇纳米粒子具有良好的抗癌活性，其表面经转铁蛋白修饰后抗癌活性及效率得到显著增强，这是由于接在粒子表面的转铁蛋白分子有效地介导所发明小尺寸纳米药物进入癌细胞所致。
实施例8、以聚乙丙交酯和丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的复合物为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子的制备
按照与实施例7相同的方法，将实施例7中的聚乙丙交酯(数均分子量为75,000)换为聚乙丙交酯(数均分子量为75,000，羧基基团质量百分比：0.06％)和丙烯酸-丙烯酸酯共聚物(数均分子量为30,000，羧基基团质量百分比：2％)的混合物(质量比为1∶1)，制备得到以聚乙丙交酯和丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的复合物为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子水溶胶。
如图18所示，动态光散射实验结果表明，所制备纳米粒子平均粒径为60nm。
实施例9、制备以聚乙丙交酯为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子
氮气保护下，取聚乙丙交酯(数均分子量为15,000，羧基基团质量百分比为0.3％)和紫杉醇溶解于丙酮中，制成聚乙丙交酯浓度为50g/L，紫杉醇浓度为10g/L的丙酮溶液。
分别将上述丙酮溶液(30ml，25℃)和浓度为50g/L的普朗尼克F68水溶液(100ml，25℃)，装入如图1所示的双通道(直径为250μm)减压诱导微射流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为40℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.001MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以3∶10(丙酮溶液/水溶液)的流量比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为400μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.001MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集器中的混合物在35℃下减压蒸发除去丙酮，以5000rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为所述以聚乙丙交酯为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子的水溶胶。动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为55nm。
实施例10、制备以聚乳酸为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子
氮气保护下，取聚乳酸(数均分子量为15,000，羧基基团质量百分比为0.3％)和紫杉醇溶解于乙醇中，制成聚乳酸浓度为0.5g/L，紫杉醇浓度为0.001g/L的乙醇溶液。
分别将上述乙醇溶液(10ml，5℃)和去离子水(100ml，25℃)装入如图1所示的双通道(直径为50μm)减压诱导微射流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为25℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.001MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶10的流量比(乙醇溶液/去离子水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为200μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.001MPa)中进行纳米沉淀，于收集瓶中收集，将收集瓶中的混合物在45℃下减压蒸发除去乙醇，以4000rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为所制备的以聚乳酸为基质材料包有紫杉醇的纳米粒子水溶胶。动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为61nm。
实施例11、制备以聚乙二醇-聚乳酸共聚物和丙烯酸-丙烯酸酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子
将实施例4中的聚乙丙交酯换为聚乙二醇-聚乳酸共聚物(数均分子量为30,000，聚乙二醇链段质量百分数1.5％)，按实施例4的制备方法制备，制得以聚乙二醇-聚乳酸共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有阿霉素的纳米粒子的水溶胶，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为28nm。
实施例12、制备以聚乙丙交酯为基质材料包有5-氟尿嘧啶的纳米粒子
将实施例7中的紫杉醇换为5-氟尿嘧啶，将微流混合区温度控制在35℃，按实施例7的制备方法制备，得到以聚乙丙交酯为基质材料包有5-氟尿嘧啶的纳米粒子的水溶胶，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为57nm。
实施例13、以聚乙丙交酯为基质材料包有长春碱的纳米粒子的制备
氮气保护下，取聚乙丙交酯(数均分子量为75,000，羧基基团质量百分比为0.06％)和长春碱溶解于丙酮中，制成聚乙丙交酯浓度为1g/L，长春碱浓度为0.1g/L的丙酮溶液。
分别将上述丙酮溶液(20ml，25℃)和去离子水/乙醇混合物(体积比＝5∶1，100ml，25℃)，装入如图1所示的双通道(直径为250μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为45℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.001MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以3∶10(丙酮溶液/混合液)的流量比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为400μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.001MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集瓶中的混合物在40℃下减压蒸发除去有机溶剂，以2500rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为以聚乙丙交酯为基质材料包有长春碱的纳米粒子的水溶胶。动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为61nm。
实施例14、以聚乙丙交酯为基质材料包有长春新碱的纳米粒子的制备
将实施例13中的长春碱换为长春新碱，按照与实施例13相同的方法制备得到以聚乙丙交酯为基质材料包有长春新碱的纳米粒子。动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为60nm。
实施例15、制备以聚乙丙交酯为基质材料包有罗丹明的发光纳米粒子
取聚乙丙交酯(数均分子量为50,000，羧基基团质量百分比为0.5％)和罗丹明溶解于四氢呋喃中，制成聚乙丙交酯浓度为0.2g/L，罗丹明浓度为0.02g/L的四氢呋喃溶液。
分别将上述四氢呋喃溶液(25ml，25℃)和去离子水(100ml，75℃)装入如图1所示的双通道(直径为200μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为50℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.05MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶4的流量比(四氢呋喃溶液/水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为500μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.05MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集瓶中的混合物在35℃下减压蒸发除去四氢呋喃，以4000rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为所述发光纳米粒子的水溶胶。
如图19所示，动态光散射实验结果表明实施例15制得的纳米粒子的平均粒径为60.4nm。吸收光谱(图20)表明所制备发光纳米粒子的最大吸收峰位于560nm，所制备纳米粒子的发射峰位于580nm(λex＝500nm)(图21)。
对照例4、沉淀法制备以聚乙丙交酯为基质材料包有罗丹明发光纳米粒子
取聚乙丙交酯(数均分子量为75,000)和罗丹明溶解于丙酮中，制成聚乙丙交酯浓度为0.1g/L，罗丹明浓度为0.005g/L的丙酮溶液。在搅拌下，将5ml上述溶液缓慢滴加入20ml、40℃去离子水中，得到混合物。将该混合物在15℃下减压蒸发除去丙酮，离心分离(转速为4000rpm)，除去少量沉淀，上清液即为所述发光纳米粒子的水溶胶。
动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为138.6nm。
实施例16、制备以聚乙丙交酯为基质材料包有吖啶黄发光纳米粒子
取聚乙丙交酯(数均分子量为150,000，羧基基团质量百分比：0.03％)和吖啶黄溶解于丙酮中，制成聚乙丙交酯浓度为0.15g/L，吖啶黄浓度为0.01g/L的丙酮溶液。
分别将上述丙酮溶液(25ml，25℃)和去离子水(100ml，65℃)装入如图1所示的双通道(直径为200μm)减压诱导微射流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为30℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.02MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶4的流量比(丙酮溶液/水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为500μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.02MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集器中混合物在30℃下减压蒸发除去丙酮，以4000rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为所述发光纳米粒子的水溶胶。
动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为51.8nm。所制备纳米粒子水溶胶的吸收光谱(图22)的最大吸收峰位于458nm，图23为其发射光谱，所制备纳米粒子的发射峰位于497nm(λex＝450nm)。
实施例17、以聚乙丙交酯为基质材料包有DCM发光纳米粒子的制备
取聚乙丙交酯(数均分子量为75,000，羧基基团质量百分比：0.4％)和DCM溶解于丙酮中，制成聚乙丙交酯浓度为0.10g/L，DCM浓度为0.01g/L的丙酮溶液。
分别将上述丙酮溶液(25ml，25℃)和去离子水(100ml，40℃)装入如图1所示的双通道(直径为100μm)减压诱导微射流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为35℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.01MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶4的流量比(丙酮溶液/水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为300μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.01MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集器中的混合物在40℃下减压蒸发除去丙酮，以3500rpm转速离心分离，除去少量沉淀，上清液即为所述发光纳米粒子的水溶胶。
动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为44.2nm。制备发光纳米粒子水溶胶的UV-vis吸收光谱如图24所示，其最大吸收峰位于470nm；发射光谱(图25)表明所制备纳米粒子的发射峰位于602nm(λex＝470nm)。
实施例18、以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐共聚物的复合物为基质的包有Eu(tta)3bpt(式I中R1R2为乙基，R3-R8均为H)的发光纳米粒子的制备
取苯乙烯-马来酸酐共聚物(重均分子量为50,000，酸酐质量百分比：50％)、聚乙丙交酯(重均分子量为75,000，羧基质量百分比：0.06％)和Eu(tta)3bpt溶解于丙酮中，制成Eu(tta)3bpt浓度为0.01g/L，聚乙丙交酯浓度为0.05g/L，苯乙烯-马来酸酐共聚物浓度为0.05g/L的丙酮溶液。
分别将上述丙酮溶液(15ml，30℃)和去离子水(20ml，85℃)装入如图1所示的双通道(直径为100μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为30℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.005MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以3∶4的流量比(丙酮溶液/水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为300μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集器中的混合物在40℃下减压蒸发除去丙酮，离心分离，离心转速为3500rpm，除去少量沉淀，制备得到以苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物为基质的包有Eu(tta)3bpt的发光纳米粒子水溶胶。
图26、27、28分别为所制备的荧光纳米粒子水溶胶的紫外-可见吸收光谱，激发光谱和发射光谱。由图中可以看到，发光纳米粒子水溶胶在可见区吸收峰位于400nm，动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为25nm。发光光谱测试结果表明，所制备的发光纳米粒子具有优异的可见光激发发光性能，其可见区激发峰位于400nm，尾部延展到470nm。以DCM作参比，测得其Eu(III)发光量子产率为0.19。
实施例19、以聚乙丙交酯和丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有Yb(nta)3dpbt(式I中R1、R2为乙基，R3、R4为H，R5-R8均为甲基)的纳米粒子的制备
取丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(数均分子量为10,000，羧基基团质量百分比：3％)、聚乙丙交酯(数均分子量为100,000，羧基基团质量百分比：0.3％)和Yb(nta)3dpbt配合物溶解于四氢呋喃中，制得Yb(nta)3dpbt浓度为1g/L，聚乙丙交酯浓度为10g/L，丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物浓度为10g/L的四氢呋喃溶液。
分别将上述四氢呋喃溶液(10ml，15℃)、去离子水(20ml，15℃)和浓度为100g/L的普朗尼克F68水溶液(10ml，15℃)装入如图1所示的三通道(直径为150μm)减压诱导微流混合装置的三个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为15℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降0.005MPa，打开流速控制阀门，使三种液体以1∶1∶1的流量比经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为400μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集器中的混合物在40℃下减压蒸发除去丙酮，离心分离，离心转速为3500rpm，除去少量沉淀，制备得到以聚乙丙交酯和丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有Yb(nta)3dpbt的纳米粒子水溶胶。
动态光散射实验结果表明，所制备纳米粒子平均粒径为21.1nm，发光纳米粒子水溶胶的激发光谱(λem＝980nm)同图29所示，其最大激发波长为409nm，纳米粒子的发射光谱发射峰形同图30所示，其最大发射峰位于980nm处。
该实施例中Yb(nta)3dpbt配体dpbt是按照Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5010-5013中所述方法制备的。
实施例20、以聚乙丙交酯和丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有联吡啶钌配合物的纳米粒子的制备
按照与实施例19相同的方法，将实施例19中的四氢呋喃换为乙腈，Yb(nta)3dpbt换为联吡啶钌N3配合物，制备得到联吡啶钌N3配合物浓度为0.5g/L，聚乙交酯浓度为3g/L，丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物浓度为2g/L的乙腈溶液。
分别将上述乙腈溶液(40ml，10℃)和去离子水(100ml，10℃)，装入如图1所示的双通道(直径为100μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用控温装置维持微流混合区域温度为10℃，利用机械泵使收集器部分的压力下降0.005MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以2∶5的流量比(乙腈溶液/水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为300μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集器中的混合物在25℃下减压蒸发除去丙酮，离心分离，离心转速为4500rpm，除去少量沉淀，制备得到聚乙丙交酯和丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物的复合物为基质材料包有联吡啶钌配合物的纳米粒子水溶胶。
动态光散射实验结果表明所得纳米粒子的平均粒径为37.2nm，UV-vis吸收光谱表明所制备纳米粒子的最大吸收峰位于538nm处，发射光谱表明该纳米粒子的最大发射峰位于800nm处。
实施例21、以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐共聚物的复合物为基质的包有Eu(tta)3bpt和紫杉醇的发光药物纳米粒子的制备
取苯乙烯-马来酸酐共聚物(重均分子量为60,000，酸酐质量百分比：50％)、聚乙丙交酯(重均分子量为75,000，羧基质量百分比：0.06％)、Eu(tta)3bpt和紫杉醇溶解于丙酮中，制成Eu(tta)3bpt浓度为1mg/L，紫杉醇浓度为0.1mg/L聚乙丙交酯浓度为1mg/L，苯乙烯-马来酸酐共聚物浓度为20mg/L的丙酮溶液。
分别将上述丙酮溶液(10ml，30℃)和去离子水(100ml，70℃)装入如图1所示的双通道(直径为100μm)减压诱导微流混合装置的两个物料罐中，利用机械泵使收集器部分的压力下降至0.005MPa，打开流速控制阀门，使两种液体以1∶10的流量比(丙酮溶液/水)经微流通道进入微流混合区混合，并在减压作用诱导下使混合液微流经微流混合区毛细管出口(直径为300μm)以微射流的方式射入与抽真空装置相连通的低压气体空间(压力为0.005MPa)中进行纳米沉淀，于收集器中收集，将收集器中的混合物在40℃下减压蒸发除去丙酮，离心分离，离心转速为7500rpm，除去少量沉淀，制备得到以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐共聚物的复合物为基质的包有Eu(tta)3bpt和紫杉醇的发光药物纳米粒子水溶胶。
所制备纳米粒子的发光性质与实施例18制备的纳米粒子相似，测得其平均水化粒径为16nm(动态光散射法)，非水化粒径分布为5～18nm(透射电镜法)。
实施例22、以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐共聚物的复合物为基质的包有Yb(nta)3dpbt和紫杉醇的发光药物纳米粒子的制备。
按照与实施例21相同的方法，将实施例21中的Eu(tta)3bpt换为Yb(nta)3dpbt，制得以聚乙丙交酯和苯乙烯-马来酸酐共聚物的复合物为基质的包有Yb(nta)3dpbt和紫杉醇的发光药物纳米粒子水溶胶。
所制备纳米粒子的发光光谱与实施例19制备的纳米粒子相似，测得其平均水化粒径为19nm(动态光散射法)，非水化粒径分布为5～21nm(透射电镜法)。
实施例23、以聚乳酸为基质的包有罗丹明和利福平的发光药物纳米粒子的制备。
将实施例15中的聚乙丙交酯换为聚乳酸(分子量15000，羧基质量百分比：0.3％)，罗丹明溶液换为罗丹明与利福平的四氢呋喃溶液(罗丹明与利福平浓度均为0.01g/L)，将微流混合区温度控制在5℃，按实施例15所述方法制备，制得所述以聚乳酸为基质的包有罗丹明和利福平的发光药物纳米粒子。动态光散射实验结果表明所制备纳米粒子的平均粒径为65nm，在580nm处具有较强的发射峰(λex＝500nm)。
实施例24、以聚乙丙交酯为基质材料包有大豆异黄酮的纳米粒子的制备
按照与实施例7相同的方法，将聚乙丙交酯的数均分子量改为30000(羧基基团质量百分比：0.15％)，将紫杉醇换为大豆异黄酮，将沉淀剂换为15％的乙醇水溶液，将混合区温度控制在-15℃制备得到以聚乙丙交酯为基质材料包有大豆异黄酮的纳米粒子水溶胶。动态光散射实验结果表明，所制备纳米粒子的平均粒径为50nm。
实施例25、以聚乙丙交酯为基质材料包有吲哚美辛的纳米粒子的制备
按照与实施例7相同的方法，将聚乙丙交酯的数均分子量改为45000(羧基基团质量百分比：0.1％)，将紫杉醇换为吲哚美辛，将混合区温度控制在25℃，制备得到以聚乙丙交酯为基质材料包有吲哚美辛的纳米粒子水溶胶。动态光散射实验结果表明，所制备纳米粒子的平均粒径为55nm。
实施例26、以聚乙丙交酯为基质材料包有苯扎贝特的纳米粒子的制备
按照与实施例25相同的方法，将吲哚美辛的丙酮溶液换成苯扎贝特的甲醇溶液，制备得到以聚乙丙交酯为基质材料包有苯扎贝特的纳米粒子水溶胶。动态光散射实验结果表明，所制备纳米粒子的平均粒径为60nm。
实施例27
图1为本发明提供的减压诱导微射流混合法的装置的截面图。
该装置包括两个下端均连接有微流通道3的物料罐1、控温装置4、抽真空装置7和收集器6；
其中，直接与物料罐1连通的微流通道3上均设有流速控制器2；直接与物料罐1连通的微流通道3的下端相互连通形成连通区域5，连通区域5通过毛细管与收集器6相连；抽真空装置7与微流通道3的连通区域5相通；控温装置4包覆微流通道3及微流通道3的连通区域5。
该装置中，物料罐1和流速控制器2的个数为2个，微流通道3的数目为3个；流速控制器为阀门。
Claims (46)
1.一种制备功能纳米粒子的方法，包括如下步骤：使含有基质材料和功能化合物的液体与沉淀剂经不同的微流通道进入微流混合区，并将所形成的混合液微流体射入压力低于环境大气压的低压气体空间进行纳米沉淀，得到所述功能纳米粒子；
其中，所述含有基质材料和功能化合物的液体的溶剂中至少有一种为能与水互溶的有机溶剂；
所述沉淀剂选自水和有机化合物的水溶液，所述有机化合物选自能与水混溶的有机溶剂和/或表面活性剂中的至少一种；
所述含有基质材料和功能化合物的液体为溶液或胶体溶液；
所述功能化合物在所述能与水互溶的有机溶剂中的溶解度远大于在水中的溶解度。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述低压气体的压力小于0.1MPa。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述低压气体的压力为0.0009MPa～0.06MPa。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述低压气体的压力为0.01～0.03MPa。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述功能化合物选自发光化合物和医药化合物中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述发光化合物选自发光金属配合物和有机发光染料中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述发光金属配合物选自可被可见光和/或近红外光和/或紫外光激发发光的稀土金属配合物中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述可被可见光和/或近红外光和/或紫外光激发发光的稀土金属配合物为以式A所述化合物作为光敏剂的铕、镱或钕离子的稀土金属配合物；
所述式A中，R1和R2均选自碳原子总数为1至4的烷基中的任意一种，R3和R4均选自H和甲基中的任意一种，R5、R6、R7和R8均选自甲基和H中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述以式A所述化合物作为光敏剂的铕、镱或钕离子的配合物选自式I、式II和式III所示化合物中的至少一种；
所述式I、式II和式III中，La为铕、镱或钕离子；R1和R2均选自碳原子总数为1至4的烷基中的任意一种，R3、R4均选自H和甲基中的任意一种，R5、R6、R7和R8均选自甲基和H中的任意一种。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机发光染料选自吖啶黄、芘、罗丹明和DCM中的至少一种。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述医药化合物选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、5-氟尿嘧啶、维生素E、长春碱、长春新碱、利福平、水飞蓟素、岩白菜素、非诺贝特、吲哚美辛、核黄素、苯扎贝特、白藜芦醇、双氢青蒿素、兰索拉唑、大豆异黄酮和姜黄素中的至少一种。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述能与水混溶的有机溶剂均选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述基质材料选自以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物中的至少一种。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物或以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物中，所述疏水基团均选自烷基、苯基、芳烃基、酯基、羰基和醚基中的至少一种，所述亲水基团均选自羧基、羟基、酰胺基和聚乙撑氧基中的至少一种。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自聚乙丙交酯、聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚乙丙交酯共聚物和己内酯-延胡索酸酯共聚物中的至少一种；
所述以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸烷基酯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物、苯乙烯-马来酸异丁基酯-马来酸共聚物、马来酸烷基酯-马来酸共聚物、丙烯酰胺-甲基丙烯酸酯共聚物、马来酸单丁酯与甲基乙烯基醚的共聚物和苯乙烯-甲基丙烯酸酯-丙烯酸共聚物中的至少一种。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自聚乙丙交酯、聚乳酸和聚乙二醇-聚乳酸共聚物中的至少一种；
所述以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸烷基酯-马来酸共聚物和苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物中的至少一种。
18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物的分子量均为1,500～200,000；其中羧基基团的质量均占所述高分子化合物总质量的0.01％～40％。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物的分子量均为5,000～100,000；其中羧基基团的质量均占所述高分子化合物总质量的0.04-30％。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述以碳-碳键和碳-氧键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物和以碳-碳键构成主链且同时含有亲水基团和疏水基团的高分子化合物的分子量均为10,000～75,000。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述基质材料与所述功能化合物的质量比为0.5～10,000：1。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述微流混合区的温度为-20～80℃；
所述含有基质材料和功能化合物的液体与所述沉淀剂的体积比为0.2～1000。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述微流混合区的温度为5～50℃；
所述含有基质材料和功能化合物的液体与所述沉淀剂的体积比为0.5～100。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述微流通道的内径均为50～2000μm。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述微流通道的内径均为100～500μm。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：使权利要求1-25任一所述含有基质材料和功能化合物的液体与所述沉淀剂分别经装置中与物料罐连通的所述微流通道进入所述微流混合区，并将所形成的混合液微流体射入压力低于环境大气压的与抽真空装置连通的低压气体空间进行纳米沉淀，于收集器收集得到所述功能纳米粒子；
所述装置包括至少两个均与微流通道连通的物料罐、控温装置、抽真空装置和收集器；
其中，直接与物料罐连通的微流通道上均设有流速控制器；所述直接与物料罐连通的微流通道的下端相互连通形成连通区域，且所述连通区域通过毛细管与所述收集器相连；所述抽真空装置与所述微流通道的连通区域相通；所述控温装置包覆所述微流通道及所述微流通道的连通区域。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于：所述物料罐和流速控制器的个数均为2～5个，所述微流通道的个数为3～6个；所述微流通道的内径均为50～2000μm；
所述流速控制器为阀门和/或液体注射泵或蠕动泵。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于：所述物料罐和流速控制器的个数均为2～3个，所述微流通道的个数为3～4个；所述微流通道的内径均为100～500μm。
29.根据权利要求1-28任一所述的方法，其特征在于：所述制备功能纳米粒子的方法中，所述有机化合物为能与水混溶的有机溶剂时，所得功能纳米粒子的粒径为3～300nm。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于：所述制备功能纳米粒子的方法中，所述有机化合物为能与水混溶的有机溶剂时，所得功能纳米粒子的粒径为5-120nm。
31.一种制备权利要求1-30任一所述功能纳米粒子的装置，包括至少两个均与微流通道连通的物料罐、控温装置、抽真空装置和收集器；
其中，所述直接与物料罐连通的微流通道上均设有流速控制器；所述直接与物料罐连通的微流通道的下端相互连通形成连通区域，且所述连通区域通过毛细管与所述收集器相连；所述抽真空装置与所述微流通道的连通区域相通；所述控温装置包覆所述微流通道及所述微流通道的连通区域。
32.根据权利要求31所述的装置，其特征在于：所述物料罐和流速控制器的个数均为2～5个，所述微流通道的个数为3～6个；所述微流通道的内径均为50～2000μm；
所述流速控制器为阀门和/或液体注射泵或蠕动泵。
33.根据权利要求32所述的装置，其特征在于：所述物料罐和流速控制器的个数均为2～3个，所述微流通道的个数为3～4个；所述微流通道的内径均为100～500μm。
34.由基质材料和分散在所述基质材料中的功能化合物组成的功能纳米粒子；
其中，所述基质材料选自聚乙丙交酯和聚乳酸中的至少一种；
所述功能化合物选自发光化合物和医药化合物中的至少一种，所述功能化合物在能与水互溶的有机溶剂中的溶解度远大于在水中的溶解度；所述能与水互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种；
所述功能纳米粒子的粒径为5-120nm；
所述功能纳米粒子的表面没有被吸附的表面活性剂，且能分散于水或pH大于5的缓冲溶液中形成胶体溶液；
所述功能纳米粒子能够通过权利要求1或权利要求26所述的方法制备。
35.根据权利要求34所述的粒子，其特征在于：所述功能纳米粒子的粒径为5-80nm。
36.由基质材料和分散在所述基质材料中的功能化合物组成的功能纳米粒子；
其中，所述基质材料选自以碳-碳键构成主链且同时含有羧基和疏水基团的高分子化合物与聚乙丙交酯和/或聚乳酸复合而成的复合物；
所述功能化合物为医药化合物，所述功能化合物在能与水互溶的有机溶剂中的溶解度远大于在水中的溶解度；所述能与水互溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种；
所述功能纳米粒子的粒径为5-120nm；
所述功能纳米粒子的表面没有被吸附的表面活性剂，且能分散于水或pH大于5的缓冲溶液中形成胶体溶液；
所述功能纳米粒子能够通过权利要求1或权利要求26所述的方法制备。
37.根据权利要求36所述的粒子，其特征在于：所述功能纳米粒子的粒径为5-80nm。
38.根据权利要求36所述的粒子，其特征在于：所述疏水基团选自烷基、苯基、芳烃基、酯基、羰基和醚基中的至少一种。
39.根据权利要求36所述的粒子，其特征在于：所述以碳-碳键构成主链且同时含有羧基和疏水基团的高分子化合物选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸烷基酯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物、苯乙烯-马来酸异丁基酯-马来酸共聚物、马来酸烷基酯-马来酸共聚物、马来酸单丁酯与甲基乙烯基醚的聚合物和苯乙烯-甲基丙烯酸酯-丙烯酸共聚物中的至少一种。
40.根据权利要求37所述的粒子，其特征在于：所述以碳-碳键构成主链且同时含有羧基和疏水基团的高分子化合物选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸烷基酯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐-马来酸异丁基酯共聚物、苯乙烯-马来酸异丁基酯-马来酸共聚物、马来酸烷基酯-马来酸共聚物、马来酸单丁酯与甲基乙烯基醚的聚合物和苯乙烯-甲基丙烯酸酯-丙烯酸共聚物中的至少一种。
41.根据权利要求34所述的粒子，其特征在于：所述医药化合物选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、5-氟尿嘧啶、维生素E、长春碱、长春新碱、利福平、水飞蓟素、岩白菜素、非诺贝特、吲哚美辛、核黄素、苯扎贝特、白藜芦醇、双氢青蒿素、兰索拉唑、大豆异黄酮和姜黄素中的至少一种。
42.根据权利要求36所述的粒子，其特征在于：所述医药化合物选自紫杉醇、阿霉素、喜树碱、5-氟尿嘧啶、维生素E、长春碱、长春新碱、利福平、水飞蓟素、岩白菜素、非诺贝特、吲哚美辛、核黄素、苯扎贝特、白藜芦醇、双氢青蒿素、兰索拉唑、大豆异黄酮和姜黄素中的至少一种。
43.根据权利要求34-42任一所述的粒子，其特征在于：所述基质材料与所述功能化合物的质量比为0.5～10,000：1；
作为所述基质材料的高分子化合物的分子量均为1,500～150,000。
44.根据权利要求43所述的粒子，其特征在于：所述基质材料与所述功能化合物的质量比为3：1～100：1；
作为所述基质材料的高分子化合物的分子量为5,000～100,000。
45.根据权利要求44所述的粒子，其特征在于：作为所述基质材料的高分子化合物的分子量均为10,000～75,000。
46.权利要求1-30任一所述方法、权利要求31-33所述的装置或权利要求34-45任一所述功能纳米粒子在制备纳米药物或生物探针中的应用。
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