CN101310011A - 固相微颗粒治疗剂的离体应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为了治疗疾病或紊乱制备药物活性物质的小颗粒并将其递送哺乳动物对象的方法。优选实施方式需要：(i)采集哺乳动物供体的组织细胞；(ii)上述细胞在添加了治疗活性化合物的固体颗粒的选择性的或非选择性的细胞培养基中生长，几乎没有药物载体(约10重量％或更少)且具有100微米以下的平均粒径；(iii)将细胞培养基中的细胞与治疗活性化合物固体颗粒接触的，使上述颗粒被上述细胞摄入上述培养细胞的任何细胞内区室，作为颗粒的活性化合物吸附在这些细胞的周围，或者细胞内摄取和细胞表面吸附的结合；(iv)任选地分离和/或再混悬步骤(i)～(iii)中制得的细胞；(v)将上述细胞给药哺乳动物对象。上述药物活性物质可以通过以下途径给与：静脉，肌内，皮下，皮内，关节内，鞘内，硬膜外，脑内，经颊，直肠，局部，经皮，口服，鼻内，经肺，腹膜内或它们的组合。给药后载药细胞转运作为颗粒的药物组合物。

Description

固相微颗粒治疗剂的离体应用
技术领域
本发明涉及将药物活性物质离体(ex-vivo)、细胞介导地递送对象的技术。该药物活性物质最初制备为微颗粒由细胞吞噬或吸附。然后再将该细胞给药对象。
背景技术
药物活性化合物的离体递送已经成功地应用于一些治疗领域，特别是基因递送。所谓离体基因递送是指，从患者身上取出细胞，在体外进行修饰，然后再植入。体内递送指直接将药剂递送给机体，包括静脉内、肌肉内、皮下、皮内、关节内、鞘内、硬膜外、脑内、颊、直肠、局部、口服、鼻部、肺部和腹膜内给药。遗传物质的体内递送看上去更简单，但是会引起显著的安全性问题。离体基因递送虽然较复杂，但是在将基因修饰细胞给药对象之前可以进行安全性试验。候选的遗传物质包括能广泛应用于从遗传性单基因缺陷到脉管或癌症等获得性疾病治疗的编码分泌因子。最近，通过逆转录病毒使成肌细胞转染(Ozawa CR，Springer ML，Blau HM，A novel means of drug delivery：myoblast-mediated gene therapy and regulatable retroviral vectors.AnnuRev Phamacol Toxicol.2000；卷40，295～317页)。
在小分子药物递送领域，Bender等公开了用负载核苷类似物扎西他宾(2’，3’-二脱氧胞苷)或一种蛋白酶抑制剂沙奎那维的聚己基氰基丙烯酸酯纳米粒处理HIV感染的单核细胞/巨噬细胞的技术(Bender等，Efficiency of Nanoparticles as a Carrier System for Antiviral Agents inHuman Immunodeficiency Virus-Infected Human Monocytes/MacrophasesIn Vitro，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1996年7月，卷40(6)，1467～1471页)。聚己基氰基丙烯酸酯纳米粒通过乳化聚合法制得，并在人体的原代单核细胞/巨噬细胞进行了离体抗病毒活性试验。沙奎那维水溶液在HIV感染的巨噬细胞中表现出很小的抗病毒活性，然而相当于其溶液浓度的十分之一的纳米粒制剂则表现出显著的抗病毒活性。浓度为100nM的沙奎那维，其为溶液时在慢性感染HIV的巨噬细胞中完全没有活性，而将其限定为纳米粒时可使病毒抗原的产生降低35％。在该研究中，药物被夹带在聚合物(聚己基氰基丙烯酸酯)基质中。没有公开递送到巨噬细胞的纯固体药物纳米粒的制造方法。只是将颗粒体外地递送到巨噬细胞，没有试图通过将能够转运药物的经纳米粒处理的细胞给药对象来递送药物。
美国专利Nos.4973465(Baurain等)和5100591(Leclef等)公开了制霉菌素、两性霉素B和其他抗真菌化合物的脂颗粒可以具有对巨噬细胞增强的靶向性。
本发明通过提供包含固体药剂的药物组合物以离体给药方法从而克服了现有技术的缺点。该方法比起辅助使用(级，直接对患者定量给药)基质的优点是可以达到高的载药率和获得高的药物释放率。作为本发明的一部分，公开了几乎没有载体基质和只由具有稳定化表面活性成分的固体药物组成的固体亚微米颗粒的离体递送的应用。该固体颗粒与细胞接触，可以通过细胞吞噬颗粒，也可以颗粒附着在细胞的外表面。一些治疗领域适合应用该离体递送技术，例如细菌、病毒、真菌感染，赘生物，溶酶体贮积症，自身免疫性疾病和新陈代谢失调症的治疗。还公开了基因递送和反义寡核苷酸的递送。
固体纳米粒，特别是基本上纯的活性剂的颗粒的离体递送，在一些治疗领域有很多优点。例如，在基因治疗中，通常使用的载体可以是病毒的或非病毒的。它们的优点是病毒通过其将DNA递送进细胞的自然机制，提供强的特异性和高的转染率。使基因体内表达也会引起非所需的、致命的后果，特别是如果不期望的病毒遗传物质的表达发生时。另一方面，非病毒途径，虽然毒性小，但相对来说效率低、特异性弱。然而，该非病毒的媒介物取决于核酸的载体囊泡。美国公开专利No.US 2003/0092069尝试改善非特异的体内基因递送，公开通过一种空心纳米粒进行基因定位递送的方法。特别是，‘069’公开了将蛋白递送到肝细胞的生物识别分子(乙型肝炎病毒的L蛋白)的应用。
通过在离体培养物中添加溶液可以将药剂递送到吞噬细胞。但是，当注入取决于药物溶质通过膜的分子扩散时，大部分的药物不能充分地集中在细胞中。药物的这种低效率利用需要高药物浓度细胞外灌注，而此浓度能在培养中产生细胞毒作用。更有效的药物递送可以通过提高吞噬细胞(例如，巨噬细胞、单核细胞、网状细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞、树突细胞及其他)吞噬颗粒的能力而实现。
本发明通过吞噬微颗粒的细胞或通过吸附药剂微颗粒在细胞表面上来递送实质上无载体的药剂微颗粒，该微颗粒能在载药细胞递送到患者后到达靶组织，从而克服了上述限制。
发明内容
本发明提供一种通过细胞运输将药物组合物递送到作为对象的哺乳动物的目标细胞的方法。更具体的，本发明的方法包括：
(1)采集哺乳动物供体的组织细胞；
(2)这些细胞在添加了含有治疗活性化合物固体颗粒的药物组合物的细胞培养基中选择性的或非选择性的生长，优选几乎没有药物载体(约10重量％或更少)的，目的是递送该活性化合物到上述培养细胞的细胞内区室，吸附活性剂在这些细胞的周围，或者细胞内摄取和细胞表面吸附的组合；
(3)任选分离和/或再混悬步骤(1)和(2)中制得的细胞；和
(4)将步骤(1)～(3)制得的细胞悬液给药哺乳动物。
从哺乳动物对象分离后，细胞与含有药剂颗粒的药物组合物接触。该细胞可以通过吞噬作用摄取颗粒，或将颗粒吸附在细胞表面上，或通过定位递送(例如，用连接脂质或其他空心纳米粒的生物识别分子)。吞噬细胞包括，但并不限于，巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、嗜中性细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞和树突细胞。任何能吞噬或吸附药物微颗粒的细胞在本发明中都能使用。这样的离体获得且定量给药的细胞包括但并不限于红细胞、肌细胞、骨髓和骨细胞、血管细胞、器官组织细胞和神经元细胞。本发明的一个优选方式中，在与细胞接触时，颗粒的浓度比热力学的饱和溶解度高，从而允许该颗粒以微粒的形式被细胞摄取然后递送给靶体组织。
可以用多种途径将载药细胞给药对象，包括静脉、肌内、皮下、皮内、关节内、鞘内、硬膜内、脑内、腹膜内、眼内、后眼窝给药之类的方法。可以注入载药细胞，既可以间歇地也可以连续地，或用注射器注射。
另一个优选的实施方案包括如下步骤：提供颗粒的平均粒径小于100微米(优选小于10微米)的药物组合物的分散体，将该分散体直接给药哺乳动物对象，通过重新注入的可以到达靶组织的细胞使一部分药物组合物递送到靶组织。用于这些方法中的该治疗组合物可以制备成小的固体颗粒，并且可以是治疗剂或诊断剂。该治疗剂可以包含用于治疗哺乳动物疾病的任何药剂，例如但不限于用于治疗细菌，病毒，真菌感染，赘生物，溶酶体贮积症，自身免疫性疾病，炎症和代谢失调症的药剂。还公开了基因递送和反义寡核苷酸递送的治疗剂。
相对于体内给药，离体药物递送有很多优点。例如，通过递送与细胞相联的固体药物颗粒(例如吞噬或吸附在细胞表面上)，该药物颗粒可以被转运到感染位置。白血球，主要是巨噬细胞、嗜中性细胞和嗜酸性细胞执行吞噬作用。嗜中性细胞在感染或炎症早期占优势，随后，来自单核细胞的游走的巨噬细胞离开血管系统，进入感染的组织。肝、神经系统、肺、淋巴结、骨髓和一些其他的组织都富含固定巨噬细胞(组织细胞)。受到细菌、病毒或真菌病原体的较大影响的组织和发炎的发炎可以通过递送由于趋化作用而有直接到达炎症位置的趋向的载药细胞(例如粒细胞)而被靶向。该药剂由这些细胞释放到具有较多种类病原体的发炎区域。或者，该药剂可以是抗炎药(例如类固醇)，导致该药物被释放在最需要治疗的区域。
通过本发明，可以避免药物过量的肝代谢，还可以降低治疗成本。这个概念在本发明中被进一步延伸，覆盖递送小固体颗粒到任何富含吞噬细胞的区域，已经认识到吞噬细胞，特别是巨噬细胞几乎遍布整个机体的全部结缔组织中。巨噬细胞可以分为正常巨噬细胞和炎性巨噬细胞。正常巨噬细胞包括定居在结缔组织中的组织细胞、肝的Kupffer细胞、肺的肺泡巨噬细胞、淋巴结的游走和固定的巨噬细胞、脾(游走和固定巨噬细胞)、骨髓(固定巨噬细胞)、浆液(胸膜和腹膜巨噬细胞)、皮肤(组织细胞、Langerhans氏细胞)和其他组织中的巨噬细胞。特定组织中的该巨噬细胞群体可以通过一些竞争机制来维持：单核细胞注入血管、从祖细胞局部增殖和更新。炎性巨噬细胞存在于细胞外液中。
发明详述
本发明可以用很多不同的方式具体实施。本发明公开了优选的实施方式及其说明，其被认为是符合本发明原理的例子，并不意味着本发明的主要方面受到该实施方式的限制。
本发明提供一种处理方法，包含将药剂离体递送给细胞群体，然后再灌注该被处理的细胞给宿主。这个过程可以是自体的(同一供体和受体)或异体的(不同供体和受体)。该方法通常包括：(1)采集动物供体的组织细胞；(2)这些细胞在添加了包含治疗活性化合物的固体颗粒的药物组合物的细胞培养基中选择性的或非选择性的生长，所述药物组合物优选实质上无载体(定义在下面)的，目的是摄取该活性化合物到上述培养细胞的细胞内区室，吸附该活性化合物到上述细胞的外周，或者结合细胞内摄取和细胞表面吸附；(3)任选地分离和/或再混悬上述步骤1和2中制得的细胞；和，(4)将步骤(1)～(3)制得的细胞悬液给药动物。下面对药物组合物的描述适用于本发明的所有实施方案。该药物组合物水溶性差或可溶于水。该药物组合物也可以作为治疗剂或诊断剂。该药物组合物还可以是相似或不同的治疗其中通过给药载有固体颗粒形式的化合物的细胞使其到达受感染的组织。这样的疾病包括但不限于细菌、病毒、真菌感染，赘生物，溶酶体贮积症，炎症，自身免疫性疾病和代谢失调症。炎症和自身免疫性疾病可以包括但不限于骨性关节炎、类风湿性关节炎、节段性回肠炎、膀胱炎、回肠炎、大肠炎、狼疮、多发性硬化和肌萎缩侧索硬化。
“实质上无载体”是指由基本纯的药剂(约90重量％或大于90重量％)组成的固体颗粒，向该悬液中添加表面活性剂或其他赋形剂以防止聚集或调节药剂从该固体颗粒的释放。该悬液可以通过这里描述的任何方法制得。添加到细胞培养基时，该活性剂颗粒具有小于约100微米的平均有效直径，且其液相包含对细胞的非致死的成分。
为了使药物组合物稳定，该药物组合物还可以包含单独的一种表面活性剂或它与其他表面活性剂的混合物。表面活性剂可以选自多种已知的阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂和表面活性生物调节剂。
治疗剂可以选自多种已知的药物，但并不限于它们，例如，镇痛药、麻醉药、苏醒药、肾上腺素能药、肾上腺素阻断药、抗肾上腺素药、肾上腺类皮质激素、拟肾上腺素药、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶、抗惊厥药、烷化剂、生物碱、变构抑制剂、合成代谢类固醇、食欲抑制药、抗酸药、止泻药、解毒药、antifolics、解热药、抗风湿药、心理治疗药、神经阻断剂、抗炎药、抗蠕虫药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗真菌药、抗组胺药、抗蕈毒碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗原生动物药、抗病毒药、抗焦虑镇静药、β-肾上腺素受体阻断剂、造影剂、皮质类固醇、止咳药、诊断剂、诊断显像剂、多巴胺能药、止血药、血液系统药物、安眠药、immmuriological agents、蕈毒碱药、拟副交感神经药、前列腺素类、蛋白酶抑制剂、放射性药品、镇静剂、刺激剂、拟交感神经药、维生素、黄嘌呤、生长因子、激素类、抗朊病毒药。抗肿瘤药可以包括紫杉醇及其派生的化合物、生物碱、抗代谢药、酶抑制剂、烷化剂和抗生素。其他的治疗剂包括卡马西平、氢化波尼松和萘丁美酮。
治疗剂还可以包括生物制剂。生物制剂可以选自蛋白质、多肽、糖类、多核苷酸和核酸。上述核酸通常包括单或双链DNA、RNA，还有cDNA、t-DNA、mRNA、si-RNA之类，但并不限于它们。上述蛋白质可以是选自多克隆抗体和单克隆抗体的抗体。
诊断用药包括x射线成像剂和造影剂。例如，x射线成像剂包括WIN-8883(3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘代苯甲酸酯)即已知的泛影酸(EEDA)乙酯、WIN 67722即(6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘代苯甲酸酯，2-(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯酰氧基)丁酸乙酯(WIN 16318)，乙酰泛影酸乙酯(WIN 12901)，2-(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯酰氧基)丙酸乙酯(WIN 16923)，N-乙基-2-(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯酰氧基乙酰胺(WIN 65312)，异丙基-2-(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯酰氧基)乙酰胺(WIN 12855)，二乙基-2-(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯酰氧基)丙二酸酯(WIN 67721)，2-(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯酰氧基)苯乙酸乙酯(WIN 67585)，丙二酸，[(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，5-三碘代苯酰基)氧基]二(1-甲基)酯(WIN 68165)，和苯甲酸，[(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘-4-(乙基-3-乙氧基-2-丁烯酸))酯(WIN 68209)。优选的造影剂包括能够在生理环境下相对较快地崩解，从而使任何与颗粒相关联的炎症反应最小化的物质。崩解可以通过酶水解、在生理pH值时羧酸的溶解或其他机制而产生。因此，可以优选水溶性差的碘化羧酸，如胆影酸、泛影酸和甲泛影酸，以及易溶于水的碘化的种类，如WIN 67721、WIN 12901、WIN 68165和WIN 68209或其他。
其他的造影剂包括的磁共振成像助剂的颗粒制剂，如钆螯合物、铁氧化物或其他顺磁造影剂，但是并不限于它们。例如钆喷葡胺和钆特醇
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之类的化合物。
英国医药学出版社(The Pharmaceutical Press，London)于1989年出版的第29版的Martindale The Extra Pharmacopoeia中记载了各大类治疗剂和诊断剂及每个大类中小类的列表。该治疗剂和诊断用药在商业上都是可获得的，和/或可以通过本发明已知的技术制造。
优选药物组合物是水溶性差的化合物。所谓“水溶性差”是指化合物在水中的溶解度小于约10mg/mL，优选小于1mg/mL。因为在水介质中配制这些化合物的取代方案很有限，所以这些水溶性差的化合物最适合水悬液制剂的制备。
下面关于颗粒的描述也适用于本发明的任何一个实施方案。分散体中的颗粒可以是无定形、半晶体、晶体或它们的组合，其可以通过合适的分析方法确定，如差示扫描量热法(DSC)或x射线衍射。在投药之前，可以通过均匀化处理使药物组合物均匀分布。还可以通过微沉淀/均匀化处理、微沉淀或超声波降解法使药物组合物均匀分布。
药物组合物的分散体可以先灭菌然后投药。灭菌可以通过任何医学的灭菌处理进行，包括热灭菌或γ射线照射灭菌。也可以通过过滤灭菌，既可以直接过滤得颗粒大小在200nm以下的分散体，也可以在形成固体分散体前，对在沉淀处理中使用的溶液过滤灭菌。灭菌以可以通过短时间使用极高的压力(高于2000个大气压)或高温高压结合使用来完成。
本发明可以用水溶性化合物来实施。这些水溶性活性化合物与聚合物(例如，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚氰基丙烯酸酯、白蛋白、淀粉)混合，或在不能透过药学化合物的周围的囊泡中形成胶囊。这个包囊载体可以是聚合物涂层例如聚丙烯酸酯。而且，可以修饰由这些水溶性化合物制造的小颗粒，从而改善其化学稳定性以及通过控制化合物从颗粒的释放来控制化合物的药物代谢动力参数。水溶性化合物的例子包括但并不限于下述物质，例如，简单的有机化合物、蛋白质、肽、核苷酸、寡核苷酸和糖类。
在本发明中使用的颗粒具有小于约100μm的平均有效粒经，其通过动态光散射法(例如，光相关光谱、激光衍射、小角激光光散射(LALLS)、多角激光光散射(MALLS))，光透过法(例如Coulter method)，(HIAC)电阻，流变学或显微术(光学或电子)。优选的平均有效粒经取决于化合物的期望的给药途径、制剂、溶解度、毒性或生物利用度之类的因素。
A.作为颗粒的药物组合物的制备
制备在本发明中使用的颗粒的方法可以通过许多本领域技术人员公知的技术完成。下面就用典型的但并不穷尽的例子对制备药物组合物的颗粒分散体的技术进行讨论。
I.形成小颗粒分散体的加能技术
通常，用于制备小颗粒分散体的加能技术包括如下步骤：添加药物活性化合物，有时应称为药物，以散型进入包含一种或多种下述表面活性剂的水或水溶液体系的合适的媒介物中，或不溶解药学化合物的其他液体，从而形成第一种悬液，也称为前悬液。给前悬液添加能量是为了形成比前悬液具有更高的物理学稳定性的颗粒分散体。换句话说，加能步骤可以适用于干粉型活性化合物。通过机械研磨(例如，珠磨法、球磨法、锤磨法、流能磨法、喷射研磨法或湿法研磨)增加能量。这些技术已经在美国专利No.5145684中公开，在此将该专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。
加能技术还包括使前悬液受利用微流化器所产生的气穴现象、剪切力或撞击力的高切应力环境的影响。本发明进一步预期通过活塞裂隙匀化机或逆流流量匀化器给前悬液加能，这些技术已经在美国专利No.5091188中公开，在此将该专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。Avestin出品的名为EMULSIFLEX的产品以及SpectronicInstruments出售的French Pressure Cell为商业上可用的合适的活塞裂隙匀化机。合适的微流化器可以从Microfluidics Corp获得。
加能步骤也可以通过超声波技术来实现。超声处理可以通过Branson Model S-450A或Cole-Parmer 500/750 Watt Model等任何合适的超声波设备实施。这些设备在本领域中很常见。典型的超声波降解设备具有超声波臂或探针，其插入前悬液中释放超声能给溶液。在发明的优选实施方式中，超声设备的工作频率在约1kHz到约90kHz之间，优选在约20kHz到约40kHz之间或此范围内的任一值或组合。探针尺寸可以不同，但优选具有1/2英寸或1/4英寸之类明确的尺寸。
不管使用什么加能技术，但小颗粒分散体在使用前必须灭菌。灭菌可以通过热灭菌、γ射线照射灭菌或过滤(既可以直接过滤得颗粒大小在200nm以下的分散体，也可以在制固体分散体前，对在沉淀处理中使用的溶液过滤灭菌)完成，也可以用极高的压力(高于2000个大气压)或高温高压结合来完成。
II.制备亚微米颗粒分散体的沉淀方法
小颗粒分散体也可以通过沉淀技术来制备。下面举例说明沉淀技术。
微沉淀法
美国专利No.5780062公开了微沉淀方法的一个例子，在此将该专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。第‘062’专利公开了一种有机化合物沉淀方法，包括：(i)将有机化合物溶解在可与水互溶的第一溶剂中；(ii)在含水的第二溶剂中制备聚合物和两性物质的溶液，该溶剂基本不溶解有机化合物，从而形成聚合物/两性物质复合物；和(iii)混合步骤(i)和(ii)的溶液，使有机化合物和多聚体/两性物质复合物凝聚形成沉淀。
在美国专利No.6607784和共同未决并共同转让的美国序列号No.09/874499、09/874637和10/021692中公开了适合沉淀方法的另一个例子，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。此方法包括如下步骤：(1)将有机化合物溶解在可与水互溶的第一有机溶剂中制成第一溶液；(2)混合第一溶液和第二溶液或水使有机化合物沉淀从而制成预混悬物；和(3)通过用高剪切混合方式或加热给预混悬物加能得到小颗粒分散体。第一有机溶剂可以选择性地通过任何适当的方法除去，如离心分离法或过滤法。而且，分散体的连续相可以通过使用离心分离法或过滤法之类的方法除去第一连续相而选择性地用其他连续相替换，添加第二连续相然后使固体物质在第二连续相中再分散。可以将下面列举的一种或多种任选的表面改性剂添加到第一有机溶剂或第二水溶液中。
乳剂沉淀法
在共同未决并共同转让的美国序列号No.09/964273中公开了一种合适的乳剂沉淀技术，在此将该专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。在该方法包括如下步骤：(1)准备具有有机相和水相的多相系统，其中有机相中具有药物活性化合物；和(2)超声上述系统蒸发一部分有机相，从而使水相中的化合物沉淀，形成小颗粒分散体。准备多相体系的步骤包括：(1)混合与水不互溶的溶剂和药物活性化合物为有机溶液；(2)用一种或多种表面活性化合物制备水基溶液；和(3)混合上述有机溶液和含水溶液形成多相系统。混合有机相和水相的步骤包括使用活塞裂隙匀化机、胶体磨、高速搅拌设备、挤出设备、手动搅拌或振动设备、微流化器器或其他提供高切应力环境的设备或技术。粗乳剂在水中具有直径约小于1μm的油滴。超声该粗乳剂，得微乳剂，最终得到小颗粒分散体。
在共同未决并共同转让的美国序列号No.10/183035中公开了另一种制备小颗粒分散体的方法，在此将该专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。该方法包括如下步骤：(1)准备具有有机相和水相的多相系统的粗分散体，其中有机相中具有药学化合物；(2)给粗分散体加能形成细的分散体；(3)冷冻该细的分散体；(4)真空干燥该细的分散体得到该药学化合物的小颗粒。该小颗粒可以用下述技术灭菌，或小颗粒可以在水介质中再生和灭菌。
准备多相体系的步骤包括：(1)混合与水不互溶的溶剂和药物活性化合物为有机溶液；(2)用一种或多种表面活性化合物制备水基溶液液；和(3)混合上述有机溶液和水溶液形成多相系统。混合有机相和水相的步骤包括使用活塞裂隙匀化机、胶体磨、高速搅拌设备、挤出设备、手动搅拌、振动设备、微流化器或其他提供高切应力环境的设备或技术。
溶剂-反溶剂沉淀
小颗粒分散体还可以用溶剂-反溶剂沉淀技术制备，Fessi等在美国专利No.5118528中、Leclef等在美国专利No.5100591中都公开了该技术，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。这两个方法都包括如下步骤：(1)在添加了一种或多种表面活性剂的一种溶剂或混合溶剂中制备生物活性物质的液相；(2)制备一种非溶剂或非溶剂混合物的第二液相，该非溶剂与上述物质的溶剂或混合溶剂可以互溶；(3)搅拌混合(1)和(2)的溶液；(4)除去不希望有的溶剂，制备小颗粒的分散体。这些方法与上述“微颗粒沉淀法”部分的区别在于，没有最后的用高剪切混合方式或加热给悬液加能的步骤。
相反转沉淀法
在美国专利Nos.6235224，6143211和美国专利申请No.2001/0042932中公开了用相反转沉淀法制备小颗粒分散体技术，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。相反转是用来形容溶解在连续相溶剂系统中的聚合物转化为其中聚合物是连续相的固体大分子网状系统的物理现象的术语，其中聚合物是连续相。引起相反转的一个方法是向连续相中添加非溶剂。该聚合物经转化从单相变为不稳定的两相混合物，即聚合物富部和聚合物贫部级分。聚合物富相中的非溶剂胶束滴成为成核点并包被有聚合物。‘224’专利公开了在一定条件下，聚合物溶液的相反转能使不连续的微颗粒包括纳米粒自发地形成。‘224’专利公开了在溶剂中溶解或分散聚合物。药剂也可以溶解或分散在溶剂中。为了有效地进行该方法的种晶步骤，必须将药剂溶解在溶剂中。聚合物、药剂和溶剂一起组成了具有连续相的混合物，其中溶剂是连续相。将该混合物加入至少超过十倍的可互溶的非溶剂中，使制剂自发形成的药剂的微胶囊化微颗粒具有10nm到10μm范围的平均粒径。该粒径受到溶剂与非溶剂的体积比、聚合物浓度、聚合物-溶剂溶液的粘度、聚合物的分子量和溶剂-非溶剂对的性质的影响。
变pH值沉淀法
小颗粒分散体可以通过变pH值沉淀技术形成。该技术的特点是包括：将药物溶解在溶液中，该溶液在一个pH值时可以溶解该药物，接着，改变pH值使药物在溶液中不再溶解。该pH值可以为酸性点或碱性点，主要取决于具体的药物化合物。然后中和该溶液，形成小颗粒分散体。美国专利No.5665331公开了一个可行的变pH值沉淀方法，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。该方法包括：将药剂和晶体生长调节剂一起溶解在碱性溶液中，然后在含能适当改良表面的表面活性剂中用酸中和上述溶液，形成药剂的小颗粒分散体。沉淀步骤之后是在渗滤法净化分散体然后调节分散体的浓度到希望的水平。
美国专利Nos.5716642，5662883，5560932和4608278公开了其他变pH值沉淀法的例子，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。
灌注沉淀法
美国专利Nos.4997454和4826689公开了可行的形成小颗粒分散体的灌注沉淀技术，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。首先，将适合的固体化合物溶解在适当的有机溶剂中，形成溶剂混合物。接着，将可与有机溶剂混溶的用于沉淀的50ml非溶剂在-10℃到100℃的范围内以0.01ml每分钟到1000ml每分钟的灌注率灌注到上述溶剂混合物中，制成基本上均匀的即平均直径小于10μm的化合物的非凝集状态的固体颗粒沉淀的悬液。优选边搅动(例如搅拌)边灌注用于沉淀的溶液。该非溶剂可以包含用于防止颗粒聚集的表面活性剂。然后将颗粒与溶剂分离。根据本发明，温度、非溶剂与溶剂的比、灌注率、搅拌率和体积可以依据固体化合物和所希望的粒径而改变。粒径与非溶剂和溶剂的体积比以及灌注温度成比例，与灌注率和搅拌率成反比。上述用于沉淀的非溶剂可以根据化合物的相对溶解度和所希望的用于混悬的赋形剂媒介物而是含水的或不含水的。
变温沉淀法
变温沉淀法也可以用来形成小颗粒分散体。美国专利No.5188837公开了该技术，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。在本发明的实施方案中，脂质球可以通过如下步骤制备：(1)熔化或溶解例如药物的物质，使其分散在熔化的赋形剂媒介物中，形成上述物质的流体；(2)在比上述物质或赋形剂媒介物的熔点高的温度向熔化的物质或赋形剂媒介物中添加磷脂和水介质；(3)在比媒介物熔点高的温度混合赋形剂悬液直到获得同质的细的制剂；和(4)迅速冷却上述制剂到室温或以下。
蒸发溶剂沉淀法
美国专利No.4973465公开了蒸发溶剂沉淀技术，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。‘465’专利公开的制备微晶的方法包括如下步骤：(1)将药物组合物和磷脂溶解在普通的有机溶剂或混合溶剂中制得溶液；(2)蒸发该溶剂或混合溶剂；(3)在水溶液中通过有力的搅拌使蒸发溶剂或混合溶剂获得的薄膜悬浮，形成小颗粒分散体。可以通过蒸发足够量的溶剂而除去溶剂导致化合物沉淀。该溶剂也可以用其他公知的技术除去，如对溶液施加真空或吹入氮气。
反应沉淀法
反应沉淀法包括在合适的溶剂中溶解药物化合物和选择性加入的其他赋形剂形成溶液的步骤。添加化合物的量可以等于或小于化合物在溶剂中的饱和点。通过与化学试剂反应或改变对加能反应的应答，如加热、紫外线等等，能使修饰后的化合物在溶剂中具有降低的溶解度而且从溶液中沉淀形成小颗粒分散体的方法，使得化合物及各赋形剂从溶液中沉淀。赋形剂沉淀可以作为吸收药物的固体基质。
压缩流体沉淀法
Johnston的WO 97/14407中公开了使用压缩流体沉淀的可行技术，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。该方法包括在溶剂中溶解水不溶性药物形成溶液的步骤。接着将该溶液喷射到压缩流体中，该压缩流体可以是气态、液态或超临界流体。将压缩流体添加到溶质在溶剂中形成的溶液中，可以使溶质达到或接近过饱和状态，并以细的颗粒沉淀出来。这种情况下，压缩流体可以起到降低溶解药物的溶剂的内聚能密度的反溶剂作用。
换句话说，药物可以溶解在压缩流体中，然后喷射到水相中。压缩流体的快速膨胀减少了流体的溶剂能力，这使溶质以小颗粒在水相中沉淀出来。此时，压缩流体起溶剂的作用。
为了防止颗粒凝集使之稳定，此技术使用表面修饰剂，如表面活性剂。
喷射到低温流体中
Williams等在美国专利申请10/273730中公开了使用压缩流体沉淀的可行技术，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。该方法提供了制备小颗粒的系统和方法，其中活性成分混合在水、一种或多种溶剂或它们的混合物中，并将得到的混合物喷射在低温流体的表面或表面下。由此得到冻结的颗粒。也可以加入使固体颗粒形成胶囊的材料，从而产生冻结的颗粒，其中胶囊剂包围着活性剂中。
蛋白微球沉淀法
本发明使用的微球或微颗粒也可以通过包括混合或溶解蛋白质等大分子物质和可溶于水的聚合物的方法制备。美国专利Nos.5849884，5981719，6090925，6268053，6458387和美国专利申请No.10/399829中公开了上述方法，在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。在本发明的实施方案中，可以在接近大分子等电点的pH，通过混合溶液中的大分子化合物和溶液中的聚合物或聚合物的混合物而制备微球。该混合物在能源存在诸如加热、辐射或电离，或者去除能源如冷却条件下孵育预定的时间。结果微球可以通过物理分离法与存在于溶液的任何非掺入的成分中分离。
制备小颗粒分散体还有很多其他的方法。本发明提供的方法学在对分散体最后灭菌而不显著影响制剂的效力。
III.制备药物组合物颗粒分散体的其他方法
在本发明中所使用的下列其他制备药物组合物(即，有机化合物)颗粒的方法可以分为四大类。每类方法具有相同的步骤：(1)将有机化合物溶于水可混溶的第一溶剂形成第一种溶液，(2)将第一溶液与第二种水溶剂混合，使有机化合物沉淀，形成前悬液，以及(3)以高切应力混合或是加热，或是二者结合的方式给前悬液加能，以提供具有上述确定粒度范围的稳定形态的有机化合物。混合步骤以及加能步骤可以是连续或是同时进行。
方法类型的差异在于在加能步骤之前以及之后通过X射线衍射研究、DSC研究、或是其他的研究所确定的有机化合物的物理性质。在第一类方法中，加能步骤之前，有机化合物为无定形形式、半结晶形式或是过冷液形式，并具有平均有效粒径。加能步骤之后，有机化合物处于结晶型，平均有效粒径基本上小于前悬液的平均粒径或是与前悬液的相同。
在第二类方法中，加能步骤之前，有机化合物为结晶型，并具有平均有效粒径。加能步骤之后，有机化合物的平均有效粒径基本上与加能之前相同，但结晶不易凝集或是形成大结晶。
有机化合物不容易凝集或是不容易形成大结晶的趋势可由激光动态光散射和光学显微镜观察到。
在第三类方法中，加能步骤之前，有机化合物为易碎的结晶型，具有平均有效粒径。易碎的意思是颗粒易碎而且很容易碎裂为小颗粒。加能步骤之后，有机化合物为结晶型，平均有效粒径小于前悬液的有效粒径。通过采取必要措施使有机化合物处于易碎的结晶型，那么与有机化合物处于不太易碎的结晶形态相比，接下来的加能步骤可以进行得更快速更有效率。
在第四类方法中，第一溶液和第二溶剂同时经历加能步骤。因此，在加能步骤的前后没有测定有机化合物的物理性质。
加能步骤可以是将前悬液或是第一溶液和第二溶剂暴露于气穴、切应力或是撞击力中的任意形式。优选形式为加能步骤为退火步骤。本发明所确定的退火为通过单次或是反复的提供能量(直接加热或是机械压力)，使得热力学不稳定的物质向热力学稳定物质转变的过程，随后进行热弛豫。减少能量可以通过固体由较无序向有序晶格结构转变来实现。换句话说，这种稳定作用可以通过固-液交界面的表面活性剂分子的重新排列而产生。
这四种类型的方法分别如下所示。然而，必须明白，考虑到任一药物可以被接下来所讨论的任一种方法处理，可以对诸如表面活性剂或其组合的选择、表面活性剂的用量、反应温度、溶液的混合速率、沉淀速率等进行选择。
第一类方法和第二、第三、第四类方法一样，可以进一步分为两个亚类，A方法和B方法。
依照以下方法的第一溶剂是一种溶剂或是几种溶剂的混合物，有机化合物较易于溶于其中，且可以与第二溶剂混溶。此种溶剂包括但不只限于水可混溶性质子化合物，其中分子中的氢原子结合到电负性原子如氧原子、氮原子或是元素周期表中其他VA、VIA和VIIA族元素。此种溶剂的例子为，但不限于此，醇、胺(伯胺或是仲胺)、肟、羟肟酸、羧酸、磺酸、膦酸、磷酸、酰氨和尿素。
第一溶剂的其他例子也包括质子惰性有机溶剂。这些质子惰性溶剂可以和水形成氢键，但因为它们缺少有效的供质子基团，故而只能作为质子受体。一类质子惰性溶剂为偶极质子惰性溶剂，如国际理论化学与应用化学联盟(IUPAC Compendium of Chemical Terminology，2ndEd.，1997)定义：
具有比较高的相对电容率(或介电常数)，大于ca.15，以及相当大的永久偶级矩，以至不能提供氢原子以形成强的氢键的溶剂，如二甲基亚砜。
偶级质子惰性溶剂可以选自：酰胺(全取代，氮缺少相连的氢原子)，尿素(全取代，没有氢原子与氮相连)，醚，环醚，腈，酮，砜，亚砜，全取代磷酸盐，膦酸酯，磷酰胺，硝基化合物等等。二甲亚砜(DMSO)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮，1，3-二甲基咪唑啉酮(DMI)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)，二噁烷，丙酮，四氢呋喃，四亚甲基砜(二氧噻吩烷)、乙腈、和六甲基磷酰胺(HPMA)、硝基甲烷等等，均属于此类。
也可以选择一般来说水不混溶，但在少量体积时(小于10％)具有足够的水溶性可以在该小体积时作为水混溶的第一溶剂的溶剂。例如，芳香族烃，烯烃，烷烃，以及卤代芳香族，卤代烯烃，卤代烷烃。芳香族包括但不只限于苯(取代或未取代的)，单环或多环氧苯胂。取代苯的例子包括但不只限于二甲苯(邻、间或对)和甲苯。烷烃的例子包括但不只限于己烷，新戊烷，庚烷，异辛烷和环己烷。卤代芳香族的例子包括但不只限于氯苯，溴苯和氯甲苯。卤代烷烃和烯烃的例子包括但不限于三氯乙烷，二氯甲烷，二氯乙烯(EDC)等等。
以上所有类型溶剂包括但不限于：N-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，1，3-二甲基咪唑啉酮(DMI)，二甲亚砜，二甲基乙酰胺，醋酸，乳酸，甲醇，乙醇，异丙醇，3-戊醇，n-丙醇，苯甲醇，甘油，丁二醇，乙二醇，丙二醇，单或双酰化甘油酯(如辛酸甘油酯)，二甲基异山梨醇酯，丙酮，二甲砜，二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，四甲亚基砜(二氧噻吩烷)，乙腈，硝基甲烷，四甲脲，六甲基磷酰胺(HMPA)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二乙醚，叔丁基甲基醚(TBME)，芳香烃，烯烃，烷烃，卤代芳香族，卤代烯烃，卤代烷烃，二甲苯，甲苯，苯，取代苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯，氯苯，溴苯，氯甲苯，三氯乙烷，二氯甲烷，二氯乙烯(EDC)，己烷，新戊烷，庚烷，异辛烷，环己烷，聚乙二醇(PEG，例如，PEG-4，PEG-8，PEG-9，PEG-12，PEG-14，PEG-16，PEG-120，PEG-75，PEG-150)，聚乙二醇酯(例如，，PEG-4二月桂酯、PEG-20二月桂酯、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-8棕榈酰硬脂酸酯、PEG-150棕榈酰硬脂酸酯)，聚乙二醇脱水山梨糖醇(例如PEG-20脱水山梨糖醇异硬脂酸酯)，聚乙二醇单烷基醚(例如，PEG-3二甲基醚，PEG-4二甲基醚)聚丙二醇(PPG)，聚丙烯藻酸盐，PPG-10丁二醇，PPG-10甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚，PPG-15硬酯醚，丙二醇二辛酸酯/癸酸酯，丙二醇月桂酸酯和glycofurol(2-四氢糠基醇聚乙二醇醚)。首选的第一溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。另一个优选第一溶剂是乳酸。
第二溶剂是水溶剂。它可以是水本身。此溶剂可以也含有缓冲液，盐，表面活性剂，水溶性高分子和这些赋形剂的组合。
方法A.
在方法A中(见图1)，有机化合物(“药物”)首先溶解在第一溶剂中，制成第一溶液。可以根据有机化合物在第一溶剂中的溶解度，以约0.1％(w/v)到约50％(w/v)的范围添加有机化合物。为了确保化合物在第一溶剂中完全溶解，可能需要在约30℃到约100℃范围内加热上述浓缩物。
第二水溶剂被添加一种或多种可选择的表面改性剂，如添加到其中的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂或在它们上加上了生物表面活性分子的表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基膦酸盐、月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂基硫酸纳，十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌苷、磷脂酰肌醇、二磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和它们的盐、羧甲纤维素钠、胆酸和其他的胆汁酸(例如，胆酸、去氧胆酸、甘油胆酸、牛磺胆酸、甘油去氧胆酸)以及它们的盐(例如，去氧胆酸钠等)。
两性离子表面活性剂虽然是电中性的，但是在同一分子内部具有局部正电荷和负电荷。合适的两性离子表面活性剂包括但不限于两性磷脂。合适的磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰甘油磷酸乙醇胺(例如，二肉豆蔻酰甘油磷酸乙醇胺(DMPE)，二棕榈酰甘油磷酸乙醇胺(DPPE)，二硬酯酰甘油磷酸乙醇胺(DSPE)和二油酰甘油磷酸乙醇胺(DOPE))。本发明使用的磷脂混合物包括阴离子和两性离子磷脂。此混合物包括但不只限于溶血磷脂、卵磷脂和豆磷脂或它们的组合。磷脂不论阴离子、两性离子或磷脂的混合物可以成盐或去盐、氢化或者部分氢化、天然半合成或合成。在本发明中，磷脂也可以与水溶性或亲水聚合物结合，从而选择性靶向递送给巨噬细胞。而结合的磷脂在其他的应用中，可用于靶向其他细胞或组织。一种优选的聚合体是聚乙二醇(PEG)，也被认为是单甲氧聚乙二醇(mPEG)。PEG的分子量可以变化，例如，从200到50000。一些通常使用的商业可得的PEG包括PEG350，PEG550，PEG750，PEG1000，PEG2000，PEG3000和PEG5000。磷脂或是PEG磷脂结合物也可以掺入官能团，此官能团可以共价结合到包括但不限于如下的配体：蛋白质、多肽、糖类、糖蛋白、抗体或药物活性剂。这些功能基团与配体结合，通过例如酰胺键的形成、二硫键的形成、硫醚的形成或生物素/链亲和素结合。配体结合官能团的例子包括但不限于己酰胺、十二烷基胺、1，12-十二烷二羧酸酯、硫代乙醇、4-(对-马来酰亚胺苯基)丁酰胺(MPB)，4-(对-马来酰亚胺甲基)环乙烷-羧酰胺(MCC)，3-(2-吡啶基二硫)丙酸盐(PDP)，琥珀酸盐、戊二酸盐、十二烷酸盐和生物素。
合适的阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，例如氯化洁尔灭、溴化十六烷基三甲基铵、壳聚糖、氯化二甲基苯基铵月桂酸盐、酰基肉碱盐酸盐、溴化二甲基双十八烷基铵(DDAB)、双油酰三甲基铵丙烷(DOTAP)、二肉豆蔻酰三甲基铵(DMTAP)、二甲氨基乙烷氨甲酰基胆固醇(DC-Chol)、1，2-二酰甘油-3-(O-烷基)磷酸胆碱、O-烷基磷脂酰胆碱、卤化烷基吡啶嗡或长链烷基胺例如正辛胺和油胺。
合适的非离子表面活性剂包括：甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚(Macrogol和Brij)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Polysorbates)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrj)、山梨糖醇酐酯(Span)、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、十六醇、硬脂酸十六醇、硬脂醇、芳烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、poloxamines、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、非结晶形纤维素、多糖，包括淀粉及其衍生物如羟乙基淀粉(HES)、聚乙烯醇、和聚乙烯吡咯烷酮。优选形式为，非离子表面活性剂为聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物，更好的是丙二醇和乙二醇的嵌段共聚物。这些共聚物以商品名POLOXAMER有时是
Figure A20058001776600281
由包括Spectrum Chemical和Ruger的供应商出售。聚氧乙烯脂肪酸酯中包括那些具有短烷基链的。此种表面活性剂的一个例子是
Figure A20058001776600282
HS 15，聚乙烯-660-羟基硬脂酸酯，由BASF Aktiengesellschaft制造。表面活性生物分子包括诸如白蛋白、酪蛋白、水蛭素或其他适当蛋白的分子。多糖生物学也包括在内，由以下物质组成但不限于，淀粉、肝素和壳聚糖。其他合适的表面活性剂包括任意氨基酸，如亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、苯丙甘酸，或这些氨基酸的衍生物，例如，酰氨或酯的衍生物和由这些氨基酸形成的多肽。
也可以向第二溶剂中添加pH调节剂。适合的pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、一元羧酸(例如乙酸和乳酸)、二元羧酸(例如琥珀酸)、三元羧酸(例如柠檬酸)、THAM(三(羟甲基)氨基甲烷)、甲葡胺(N-甲基葡萄糖胺)、氢氧化钠和氨基酸，例如甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、组氨酸和亮氨酸)。第二溶剂应该具有约3～11的pH范围。水介质还可以包括渗透压调节剂，例如但不限于甘氨酸、单糖如葡萄糖、二糖如蔗糖、三糖如棉子糖和糖醇如甘露醇、木糖醇和山梨醇。
在优选方式中，制备有机化合物的小颗粒的方法包括将第一溶液添加到第二溶剂中的步骤。添加率取决于有机化合物的批量大小和沉淀动力学。通常，对于小型实验室处理(制备1升)，添加率约为0.05cc每分钟到约10cc每分钟。在添加过程中，要不断搅拌溶液。使用光学显微镜观察可知，构成的无定形颗粒、半晶状固体或过冷液体形成前悬液。该方法还包括给前悬液施加加能步骤使无定形颗粒、过冷液体或半晶状固体转化成更稳定的晶状固体状态的步骤。通过动态光散射法可以测出得到的颗粒具有平均有效粒径。第四类方法是混合第一溶液和第二溶剂的同时实施加能的步骤。
加能步骤包括通过超声、匀浆化、逆流匀浆化、微流化或其他方法提供撞击力、剪切力或气穴力。样品可以在此阶段冷却或加热。在一个优选方式中，加能步骤通过活塞裂隙匀化机如Avestin出售的EmulsiFlex-C160型产品实施。在另一个优选方式中，加能步骤可以通过使用超声处理设备如Sonics and Materials，Inc制造的Vibra-CellUltrasonic Processor(600W)进行超声实现。在另一个优选方式中，加能步骤可以通过使用美国专利No.5720551设计的乳化设备完成，且在此将上述专利作为参考并引用其作为本发明书的一部分。
根据加能率，可以调节处理的样品的温度在约-30℃到30℃的范围内。换句话说，为了在处理的固体中实现希望的相反转，可能需要在加能步骤中加热前悬液，使其温度在约30℃到100℃的范围内。
方法B
方法B在以下方面与方法A不同。第一个区别是表面活性剂或是几种表面活性剂的组合加入到第一溶剂中。表面活性剂选自阴离子，非离子，阳离子表面活性剂，和上述表面活性生物调节剂。
由此方法制备的药物混悬剂可以作为注射液直接给药，只要制剂中使用注射用水，而且提供了一种合适的溶液灭菌方法。灭菌可以采取熟知的技术，如蒸汽或加热灭菌，γ辐照等等完成。其他的灭菌方法，尤其是针对99％以上的颗粒小于200nm的颗粒应首先通过3.0微米的滤器进行预过滤，然后经过0.45微米的微粒滤器，接下来进行蒸汽或是加热灭菌，或是通过两层0.2微米的膜滤器无菌过滤。另一种灭菌方法是过滤灭菌由含药物和任选的一种或是几种表面活性剂的第一溶剂制得的浓缩剂，以及无菌过滤含水稀释液。这些然后在灭菌的混合容器中混合，最好是在一隔离的无菌环境中操作。接下来在无菌条件下进行和悬液的混合，匀浆以及混悬。
另一种灭菌操作为在匀化步骤之前、同时或之后在匀化机中进行加热灭菌或是高压灭菌。热处理之后的操作将在无菌条件下进行。
无溶剂悬液可以通过沉淀后除去溶剂制得。可以通过离心、透析、透滤、力场分级分离、高压过滤、逆渗透法或是其他工业中常见的分离技术来实现。完全除去N-甲基-2-吡咯烷酮典型地通过一到三次连续的离心实现；每次离心后(18,000rpm，30分钟)倾出并弃去上清。向剩下的固体物中加入一定量不含有机溶剂的新鲜悬浮媒介，匀化分散混合物。本领域技术人员将认识到在此重建步骤中可以使用其他高切应力混合技术。换句话说，无溶剂颗粒可以根据所需的不同给药途径，如口服、经肺、经鼻、局部、肌肉给药等等，配制成不同的剂型。
此外，通过使用上节所描述的分离方法可以用想要的赋形剂代替不想要的赋形剂，如表面活性剂。溶剂和第一赋形剂可以在离心或是过滤后随上清液一起除去。然后加入一定量不含溶剂和第一赋形剂的悬浮媒介物。或者，可以加入新的表面活性剂。例如，一种由药物、N-甲基-2-吡咯烷酮(溶剂)、伯洛沙母188(第一赋形剂)，去氧胆酸钠、甘油和水组成的悬液，在离心及弃去上清液之后可以被磷脂(新表面活性剂)、甘油和水取代。
I第一类方法
第一类方法的方法主要包括，将有机化合物溶解于水可混溶性的第一溶剂中，然后将此溶液与水溶剂混合以形成前悬液，通过x-射线衍射研究、DSC、光学显微镜或其他分析技术，此悬液中的有机化合物为无定形、半结晶形或是过冷液形式，并且具有在上述有效粒径范围之内的平均有效粒径。混合步骤之后进行加能步骤。
2第二类方法
第二类方法中所涉及的步骤基本与第一类方法中的步骤相同，但区别在如下方面。通过x-射线衍射，DSC或其他合适的分析方技术检测前悬液表明有机化合物为结晶型，并具有平均有效粒径。加能步骤之后，有机化合物的平均有效粒径基本上与加能之前相同，但与前悬液中的颗粒相比结晶不易凝集形成大结晶。没有受某一理论的限制，但可以认为颗粒稳定性的差异是由表面活性剂分子在固-液交界面的重排所导致的。
3第三类方法
第三类方法修饰了第一和第二类方法中的前两个步骤，以保证前悬液中的有机化合物处于易碎的形式，并且具有平均有效粒径(例如，细针或是薄片)。易碎颗粒可以通过选择合适的溶剂，表面活性剂、表面活性剂的组合、个别溶剂的温度、混合速率和沉淀速率等等形成。易碎性的增强可以通过在混合第一溶液和水溶剂这一步骤时引入晶格缺陷(如裂面)。这可以由诸如沉淀步骤所提供的快速结晶化来实现。加能步骤中，这些易碎结晶转化成动力学稳定，并且具有小于前悬液的平均有效粒径的结晶。动力学稳定意味着与非动力学稳定的颗粒相比，颗粒不易凝集。在此种情况下，加能步骤导致易碎颗粒的解散。通过保证前悬液中的颗粒处于易碎状态，与处理没有采取使之成为易碎形式操作的有机化合物相比，该有机化合物能被容易更快地制备成具有想得到的粒径范围的颗粒。
4第四类方法
第四类方法的方法包括第一类方法的各步骤，只是混合步骤与加能步骤同时进行。
多晶形控制
此方法进一步提供了控制有机化合物晶体结构的步骤，从而最终制造出具有满足要求的粒度范围以及晶体结构的化合物的悬液。“晶体结构”一词的意思是指在结晶的晶胞中原子的排列情况。可以结晶成不同的结晶结构的化合物，被称为是多晶形的。在药物的制备过程中，确定多晶形是一个很重要的步骤，因为同种药物的不同多晶形体可以显示出不同的溶解性、治疗活性、生物利用度、悬液稳定性。相应地，为了确保产品纯度和每批间的重现性，控制化合物的多结晶形很重要。
控制化合物的多晶形步骤包括接种第一溶液、第二溶剂或是前悬液，以确保形成所要的多晶形。接种包括使用晶种化合物或是加能。优选形式的晶种化合物是具有药物活性及所要结晶形的化合物。换句话说，晶种化合物也可以是惰性杂质、与所要结晶形结构上不相关但具有可以作为晶核模板性质的化合物、或是具有与所要结晶多形类似结构的有机化合物。
晶种化合物可以从第一溶液中沉淀出来。此方法包括加入超过在第一溶液中的溶解度的量的有机化合物，从而形成过饱和溶液。处理此过饱和溶液，以沉淀形成所要的结晶多形形式的有机化合物。过饱和溶液的处理包括使溶液老化一段时间直到形成结晶或是观察到结晶形成晶种混合物。也可以通过给过饱和溶液加能使有机化合物以所要的多结晶形从溶液中沉淀出来。加能方法有很多种，包括上述的加能步骤。进一步加能可以通过加热、或将前悬液暴露于电磁能、颗粒束或电子束源。电磁能包括如激光提供的光能(紫外、可见或红外)或相干辐射、如微波激射器(通过辐射激致发射所致的微波扩增)所提供的微波能量、动态电磁能、或其他辐射源。进一步考虑利用超声、静电场、或静磁场、或它们的组合作为加能能源。
在优选方式中，从老化的过饱和溶液中制备晶种的方法包括如下步骤：(i)加入一定量有机化合物到第一有机溶剂中以形成过饱和溶液，(ii)老化过饱和溶液形成可见的结晶以产生晶种混合物，和(iii)将晶种混合物与第二溶剂混合，沉淀有机化合物以形成前悬液。此前悬液进一步经以上详细叙述的操作处理，形成有机化合物处于所要结晶多形和粒径范围的水悬液。
接种也可以通过给第一溶液、第二溶剂或是前悬液加能来实现的，前提是暴露的液体含有有机化合物或种子材料的。给悬液加能可以采取上述用于过饱和溶液相同的方式。
因此，本方法利用基本上没有未指定的多晶形的具有所要结晶多形的有机化合物的组合物。优选情况是，有机化合物是药物活性成分。预期此处所描述的方法可以用于选择地制备多种药物活性成分的所需多晶形物。
B.固体药物颗粒的离体递送
在哺乳动物对象中存在多种具有吞噬和颗粒转运功能的细胞种类。这些细胞包括但不仅局限于巨噬细胞，单核细胞，粒细胞，嗜中性细胞，嗜碱性细胞，嗜酸性细胞和树突细胞。粒度在约150nm到约100微米的范围内的颗粒更容易被这些吞噬机构所摄取。粒度在150nm以下的颗粒也可能在体内和离体情况下被连接在细胞上或吸附于细胞表面。这些颗粒最终可能通过胞饮作用被细胞摄取，这种作用即细胞膜内陷而在颗粒周围形成胞内小囊。在胞饮作用中，被吞饮的得颗粒都相对较小(例如20nm)(Watts，C；Marsh，M.Endocytosis：what goes inand how？J Cell Sci.1992；103(1)：1-8)。胞饮作用持续发生在几乎所有的真核细胞中。
从哺乳动物对象分离巨噬细胞可使用细胞分离器完成。例如：Isolex细胞分离器(Baxter Healthcare Corp.，Deerfirld，IL)可以用于分离各种细胞。本领域技术人员已知的离体分离的其他方法，可以用于得到在本发明的方法中有用的细胞。这样的方法但不仅局限于分离外周血，还包括例如通过G-CSF或GM-CSF动员骨髓细胞，或通过穿刺脊椎，胸骨，腰骨，髂骨直接取出骨髓细胞的方法。
这些细胞被分离出来后应置于选择性或非选择性的生长培养基中培养，同时或稍后使其与颗粒药物组合物接触，然后培养一段较短时间以使细胞摄取或吸附该颗粒。
在离体过程中使用的药物组合物的浓度应根据以下几个因素变化，包括：所选用的细胞种类，细胞的浓度，所使用的药剂，小颗粒分散系的粒度，需要治疗的疾病等，但也不限于以上的因素。然而通常在本发明中这些分离出的细胞会先与约1到约300mg/ml的本发明的药物组合物共同培养。
这些细胞可与药物组合物共同培养达到24小时或更长以保证细胞充分摄取药物颗粒。药物组合物分散系以颗粒形式被细胞所摄取方式可能包括吞噬作用，或其他胞吞作用，或颗粒吸附到细胞表面。此外，在本发明中优选方式中，与细胞接触时颗粒浓度高于热动力学饱和溶解度，因此允许药物颗粒在被摄取和转运到哺乳动物对象的过程中始终以颗粒形式存在。
对于处于本发明接近可溶性的药物，也可以利用离体方法，只要这些分离细胞能够以比竞争的溶解过程快的速率吞噬或吸附药物组分颗粒。颗粒的粒度应该足够大以使其在完全溶解前可被细胞吞噬或吸附，并转运到期望的靶组织中。此外，药物组分的浓度应保持比其饱和溶解度高以保证药物颗粒在被吞噬，吸附或吞饮过程中处于固体状态。
其他细胞可用于转运药用活性化合物到对象。任何类型的细胞都可用于本发明，只要它经过培养能够摄取活性化合物到细胞内室，吸附活性化合物颗粒到该细胞外周，或通过摄取和吸附细胞表面两种机制相联合作用。这些其他种类的细胞的例子包含以下几种：红细胞，肌细胞，骨髓细胞和骨细胞，血管细胞，器官组织细胞和神经元细胞。这些细胞可通过本领域技术人员公知的方法分离。
任何向细胞内载入药用活性化合物颗粒的方法都可以使用，但是要求该方法不具破坏性或者不能用于将细胞给予对象。例如，通过生物识别分子定位转运药物颗粒。参考并结合在本发明中的美国公开专利No.US 2003/0092069，公开了通过中空的纳米粒进行基因的定位转运的技术。其他离体细胞的载入方法还有：电穿孔，超声穿孔，以及其他一些破坏细胞膜(如超声处理)使固体颗粒嵌入细胞的机械方法。超声波已被Zarnitsyn和Prausnitz成功应用到细胞膜暂时穿孔并因此促使DNA载入离体细胞(Zarnitsyn VG，Prausnitz MR.Physical parametersinfluencing optimization of ultrasound-mediated DNA transfection.Ultrasound Med Biol.2004 Apr；30(4)：527-38)。其他机械方法是本领域技术人员所熟知的，其也包含作为本发明的一部分。化学方法是细胞膜暂时脱稳定的方法也很常见。转染试剂包括表面活性剂，其包括293fectinTM转染试剂和LipofectamineTM，两者都是Invitrogen公司(Carlsbad，California)的产品。另一个用于转移DNA到细胞的表面活性剂的例子是SAINTTM试剂，为Synvolux Therapeutics B.V.L.J公司(Groningen，The Netherlands)的产品，且该产品基于吡啶嗡盐表面活性剂。
离体细胞培养在细胞培养基或其他本领域技术人员熟知的分离系统中。这样的培养基的例子有Alserver氏溶液，Ames氏培养基，Eagle氏基础培养基，CHO(中国仓鼠卵巢)细胞培养基，Click氏培养基，Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基，磷酸盐缓冲的盐水，磷酸盐缓冲的右旋糖或蔗糖，Earle氏平衡的盐溶液，基因治疗培养基-3，Gey氏平衡盐溶液，Glasgow最基本要素培养基，Hank氏平衡盐溶液，杂交瘤培养基，Iscove氏修改的Dulbecco氏培养基，含糖的Krebs-Henseleit缓冲液，Leibovivitz培养基(L-15)，M16培养基，McCoy氏培养基，MCDB，MDBK(Madin-Darby牛肾)，MDCK(Madin-Darby犬肾)，培养基199，NCTC，Ham氏培养基(如：养分混合物F-10)，Coon氏修改的Ham氏培养基，RPMI，以及其它列在Biochemicals & Reagents for Life ScienceResearch，Sigma-Aldrich公司(St.Louis，MO，USA)目录上的培养基种类。使用这里提到的培养基的目的是为了简单的储存细胞防止其损失，或者为了细胞的扩增，通过加入合适浓度的生长因子，细胞因子和营养物质以帮助细胞扩增。这样的扩增可以使患者必须准备移取细胞样品的次数最小化。
载药细胞的可通过以下途径给与，静脉内，肌内，皮下，皮内，关节内，鞘内，硬膜外，脑内，经颊，直肠，局部，经皮，口服，鼻内，经肺途径，腹膜内，眼内，眼窝后，或通过任何可以用于递送载有颗粒的细胞到受试哺乳动物的途经。给药的步骤可通过大颗粒注射，间歇性输注，或通过连续输注。
细胞的数量和递送方法由有经验的临床医师决定。影响细胞的浓度和递送方法的多种因素包括但不限于使用的细胞种类，被处理对象的性别、体重和年龄，被治疗疾病或紊乱的种类和成熟度，载入细胞的药剂等等。
一些病毒和细菌可以被吞噬细胞吞噬，并保留在这些细胞中。然而，载入药物颗粒的细胞对于治疗这种感染很有效，因为上述药物集中在吞噬细胞中，且感染的组织暴露在大量的药物中从而被杀死。而且，灌注感染的组织后，由于吞噬细胞中的低pH水平，可溶于酸的颗粒溶解在其中溶解并释放药物的浓缩物。在巨噬细胞的内体药物组合物高浓度与内体外离体的低浓缩形成浓度梯度。因此，为了改良的目的，巨噬细胞中颗粒的内容物被释放到周围的组织中。随着时间的推移，存在于周围组织中的游离的病毒的和细菌生物体暴露在较高浓度的药物环境中，该浓度高于能够典型地投入未包裹胶囊的游离药物而递送的浓度。
虽然举例说明了一些具体的实施方案，但是本发明的保护范围只受权利要求的限制，不脱离本发明的宗旨的情况下可以进行各种修改。

Claims (35)

1.一种制备小颗粒药物活性剂并将其递送到哺乳动物对象的方法，包括：
(i)采集哺乳动物供体的组织细胞；
(ii)在添加了包括一种或多种治疗活性化合物或诊断剂颗粒的药物组合物的细胞培养基中培养上述细胞，
(iii)使上述颗粒通过上述细胞摄入到上述细胞的胞内区室，使上述颗粒连接在这些细胞的周围，或者它们的组合；以及
(iv)将上述细胞给药哺乳动物对象。
2.根据权利要求1所述的方法，其中给药细胞的步骤包含将所述细胞递送到哺乳动物对象靶组织的步骤。
3.根据权利要求1所述的方法，其中给药步骤包括静脉内，肌内，皮下，皮内，关节内，鞘内，硬膜外，脑内，经颊，直肠，局部，经皮，口服，鼻内，经肺途径，腹膜内，眼内或它们的组合给药细胞的步骤。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞能够吞噬、吸附颗粒药物组合物，或者胞饮这些颗粒。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞选自巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、嗜中性细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞和它们的组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞选自红细胞、肌细胞、骨髓和骨细胞、血管细胞、器官组织细胞、神经元细胞、树突细胞和它们的组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中培养所述细胞的步骤包含分离该细胞的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中分离所述细胞的步骤通过细胞分离器或单采装置而实施。
9.根据权利要求2所述的方法，其中部分颗粒在递送到靶组织之前不溶解。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物具有高于化合物饱和溶解度的颗粒浓度。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的水溶性差。
12.根据权利要求1所述的方法，其中培养所述细胞的步骤进行长达24小时。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包含表面活性剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述表面活性剂选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂、表面活性生物调节剂和它们的组合。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物颗粒为无定形、半晶体、晶体或它们的组合，其可通过差示扫描量热法或x射线衍射确定。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是水可混溶的。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗剂选自镇痛药、麻醉药、苏醒药、肾上腺素能药、肾上腺素阻断药、抗肾上腺素药、肾上腺类皮质激素、拟肾上腺素药、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶、抗惊厥药、烷化剂、生物碱、变构抑制剂、合成代谢类固醇、食欲抑制药、抗酸药、止泻药、解毒药、antifolics、解热药、抗风湿药、心理治疗药、神经阻断剂、抗炎药、抗蠕虫药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗真菌药、抗组胺药、抗蕈毒碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗原生动物药、抗病毒药、抗焦虑镇静药、β-肾上腺素受体阻断剂、造影剂、皮质类固醇、止咳药、诊断用药、诊断显像剂、多巴胺能药、止血药、血液系统药物、安眠药、immmuriological agents、蕈毒碱药、拟副交感神经药、前列腺素类、蛋白酶抑制剂、放射性药品、镇静剂、刺激剂、拟交感神经药、维生素、黄嘌呤、生长因子、激素类、抗朊病毒药和它们的组合。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗肿瘤药选自紫杉醇及其衍生的化合物、生物碱、抗代谢药、酶抑制剂、烷化剂、抗生素、基因治疗剂和它们的组合。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗剂选自寡核苷酸和核酸。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗剂为生物制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述生物制剂选自蛋白质、多肽、糖类、多核苷酸、核酸和它们的组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述蛋白质是抗体，选自多克隆抗体、单克隆抗体和它们的组合。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物的分散体在给药前先灭菌。
24.根据权利要求11所述的方法，其中所述治疗活性化合物用来治疗遗传获得性或遗传性疾病。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述遗传获得性或遗传性疾病选自：镰刀细胞血症、Burkitt淋巴瘤、Gaucher病、血友病A、慢性髓系白血病、Niemann-Pick病、阵发性睡眠性血红蛋白尿、卟啉病、地中海贫血、乳癌和卵巢癌、结肠癌、小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、多发性内分泌瘤、神经纤维瘤、胰腺癌、多囊肾病、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、结节性硬化症、Von Hippel-Lindau综合症、结肠癌、Crohn氏病、囊性纤维化病、1型糖尿病、葡萄糖半乳糖吸收不良症、Wilson氏病、Zellweger综合症、遗传获得性耳聋、神经纤维瘤、Pendred综合症、Best病、遗传获得性青光眼、脑回状脉络膜视网膜萎缩、视网膜母细胞瘤、Rett综合症、肾上腺增生、先天性肾上腺白质营养不良、自身免疫性多腺体综合症、Cockayne综合症、软骨发育不良、多发性内分泌瘤、共济失调毛细血管扩张症、动脉粥样硬化、长QT综合症、Williams综合症、哮喘、共济失调毛细血管扩张症、DiGeorge综合症、高IgM免疫缺陷、重症联合免疫缺陷、Alport综合症、男性型秃发、前列腺癌、Fanconi贫血、Hartnup氏病、Kartagener氏综合症、溶酶体贮积症和丙酮酸脱氢酶缺乏症。
26.一种用于递送给哺乳动物对象的组合物，包括药物组合物的分散体，所述分散体以平均粒径小于约100微米的颗粒提供，且适于给药至哺乳动物对象用于通过能到达组织的细胞递送有效量的药物组合物到组织。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述细胞能够吞噬、吸附细胞表面上的颗粒药物组合物，胞饮这些颗粒，或它们的组合。
28.根据权利要求26所述的组合物，其中所述细胞选自巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、嗜中性细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、干细胞、树突细胞和它们的组合。
29.根据权利要求26所述的组合物，其中所述细胞选自红细胞、肌细胞、骨髓和骨细胞、血管细胞、器官组织细胞、神经元细胞和它们的组合。
30.根据权利要求26所述的组合物，其中所述药物组合物在选择性或非选择性的培养基中与细胞结合。
31.根据权利要求26所述的组合物，其中所述治疗剂试是生物制剂。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述生物制剂选自蛋白质、多肽、糖类、多核苷酸、核酸和它们的组合。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述蛋白质是抗体，选自多克隆抗体、单克隆抗体和它们的组合。
34.根据权利要求26所述的组合物，其中所述药物组合物的分散体通过如下途径递送：静脉内，肌内，皮下，皮内，关节内，鞘内，硬膜外，脑内，经颊，直肠，局部，经皮，口服，鼻内，经肺，腹膜内，眼内，眼窝后或它们的组合。
35.根据权利要求26所述的组合物，其中所述药物组合物的分散体在给药前先灭菌。
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