TW202227446A

TW202227446A - 有機化合物之固態形式

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Publication number: TW202227446A
Application number: TW110129859A
Authority: TW
Inventors: 克里斯托弗德普魯; 路易斯格尼爾; 班傑明Ｓ蘭恩; 艾瑞克賽門; 雅各布保羅賽斯摩爾; 利扎拉加何塞路易斯里奧斯
Original assignee: 美商施維雅製藥有限公司
Priority date: 2020-08-12
Filing date: 2021-08-12
Publication date: 2022-07-16
Also published as: WO2022036033A3; WO2022036033A4; AR123228A1; WO2022036033A2

Abstract

本文提供由以下結構式代表之化合物I之各種固態形式，包含鹽以及各種結晶及非晶形形式，

Description

有機化合物之固態形式

甲硫胺酸腺苷轉移酶(MAT)亦稱為S-腺苷甲硫胺酸合成酶，其係催化S-腺苷甲硫胺酸(SAM或AdoMet)自甲硫胺酸及ATP之合成之細胞酶，且該合成可視為甲硫胺酸循環之限速步驟。SAM係聚胺生物合成中之丙基胺基供體及DNA甲基化之主要甲基供體，且參與基因轉錄及細胞增殖以及二級代謝物之產生。

兩種基因MAT1A及MAT2A編碼兩種不同之催化性MAT同種型。第三基因MAT2B編碼MAT2A調控亞單元。MAT1A特異性表現於成人肝中，而MAT2A則廣泛分佈。因MAT同種型之催化動力學及調控性質有所不同，故MAT1A表現細胞之SAM含量遠高於MAT2A表現細胞。已發現，MAT2A啟動子之低甲基化及組織蛋白乙醯化會導致MAT2A表現上調。

已發現，MAT2A抑制劑作為化學治療劑擁有較廣泛應用。

已將3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在下文中亦稱為「化合物I」 (下文展示之結構式))表徵為MAT2A抑制劑。例如參見國際專利申請公開案第2018-045071號，其內容以引用方式併入本文中。

化合物I經研發以用以治療受益於MAT2A抑制之病狀及病症。考慮到其治療性益處及關於治療眾多不同疾病之極佳前景，需要研發化合物I之各種固態形式以試圖促進分離、製造及用於各種投與途徑之調配物研發且增強儲存穩定性。

本發明係關於化合物I之固態形式，包含化合物I之結晶形式、化合物I之醫藥上可接受之鹽之結晶形式、化合物I之溶劑合物、化合物I之結晶溶劑合物、化合物I之水合物、化合物I之結晶水合物、化合物I之非晶形形式及其組合。亦闡述包括該等固態形式之醫藥組合物以及其製備及使用方法。

本文亦提供包括化合物I之各種固態形式(包含化合物I之溶劑化形式、鹽形式、無水形式及非晶形形式)之醫藥組合物以及其製造方法及其用於治療病狀之用途，該等病狀包含(但不限於)受益於MAT2A抑制之病狀。進一步提供包括固體分散液之醫藥組合物，該固體分散液包括化合物I之一或多種固態形式及醫藥上可接受之賦形劑。

相關申請案之交互參照

本申請案主張在2020年8月12日提出申請之美國臨時專利申請案第63/064,866號之權益，該申請案之揭示內容以引用方式併入本文中。

定義

在單獨使用時，諸如「形式A」、「形式K」、「形式K-C」、「形式D」、「形式H」、「形式F」、「形式I」、「形式L」、「形式Q」、「形式R」、「形式S」、「形式T」及「形式U」等闡述化合物I之術語分別係指化合物I之結晶形式A、K、K-C、D、H、F、I、L、Q、R、S、T、U及P。另外，在闡述化合物I之各種鹼性鹽時，術語「形式20-A」、「形式20-B」、「形式20-C」、「形式20-D」、「形式20-E」及「形式Na-W」係指化合物I之鈉鹽之結晶形式；術語「形式21-A」、「形式21-B」、「形式21-C」、「形式21-D」、「形式21-E」及「K-W」係指化合物I之鉀鹽之結晶形式；且術語「形式22-A」、「形式22-B」、「形式22-C」、「形式22-D」、「形式22-E」、「形式22-G」、「形式22-H」及「形式Ca-W」係指化合物I之鈣鹽之結晶形式；且術語「形式Li-W」係指化合物I之鋰鹽之結晶形式。在闡述化合物I之各種共晶體時，術語「形式17-A」、「形式17-B」、「形式23-A」、「形式23-B」及「形式23-C」係指化合物I之共晶體之結晶形式。

如本文所提及之式I化合物係指化合物3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。此化合物具有下列結構：

化合物I。

如本文中所使用，「固態形式」係指本文所闡述之化合物I之任一固體形式，包含化合物I之溶劑合物之固體形式、化合物I之醫藥上可接受之鹽之固體形式、化合物I之水合物之固體形式、無水化合物I之固體形式、非晶形化合物I之固體形式以及其任何組合。

術語「非晶形」意指以非結晶狀態或形式存在之固態形式。非晶形固體係無序的分子排列且由此無可區分之晶格或晶胞，且因此無可定義之長程有序。可藉由業內已知之標準技術來測定固體之固態有序性，例如藉由X射線粉末繞射(XRPD)或差示掃描量熱法(DSC)。亦可(例如)藉由雙折射使用偏振光顯微術來區分非晶形固體與結晶固體。「非晶形」固態形式係完全非晶形或實質上結晶之固體，且涵蓋以重量計(w/w%)至少約80%非晶形、約85%非晶形、約90%非晶形、約95%非晶形或約99%非晶形之固體。在其他實施例中，固體係100重量%非晶形。

如本文中所使用，「結晶」係指在原子位置中存在長程原子序之固態形式。因此，「結晶」包含化合物I (包含其鹽)之所有結晶形式。可(例如)藉由檢驗X射線粉末繞射圖案來證實固體之結晶性質。若在XRPD中XRPD展示尖銳之強度峰，則化合物係結晶的。「結晶」固態形式係完全結晶或部分結晶之固體，且涵蓋以重量計(w/w%)至少約80%結晶、約85%結晶、約90%結晶、約95%結晶或約99%結晶之固體。與上文已定義之非晶形固體不同，結晶固體係以擁有可區分晶格或晶胞之有序分子排列存在且因此具有可定義長程有序之材料。

術語「溶劑合物」係指化學計量或非化學計量量之溶劑或溶劑混合物納入晶體結構中之固態形式。在一些實施例中，溶劑係二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、苄醇或環己烷或其混合物。在其他實施例中，溶劑係二氯甲烷。在其他實施例中，溶劑係甲醇。在再其他實施例中，溶劑係丙酮。在其他實施例中，溶劑係乙腈。在其他實施例中，溶劑係四氫呋喃。在其他實施例中，溶劑係2-甲基-四氫呋喃。在其他實施例中，溶劑係苄醇。在其他實施例中，溶劑係環己烷。術語「溶劑合物」亦包含溶劑係水之固態形式之水合物。在一些實施例中，水合物係化學計量或非化學計量量之水納入晶體結構中之溶劑合物。

本文所用之術語「共晶體」係指由指定化學計量比率之化合物I及一或多種其他中性化學組分(共形成體)構成之結晶固體，且與每一個別組分相比擁有不同之晶體學及光譜性質。共晶體與鹽不同，後者係由電荷平衡之帶電物質構成。與之相比，包括共晶體之物質之間之相互作用通常係氫鍵以及其他非共價及非離子相互作用。形成醫藥上可接受之共晶體之藥物(或活性醫藥成分)及共形成體之組合通常不可從頭預測，且共晶體形成通常以不可預測之方式影響藥物之生理化學性質。

用於固態形式之術語「無水」意指，實質上並無水或其他溶劑納入晶體結構中(例如小於約0.1重量% (w/w%))，如藉由(例如)卡爾費歇爾分析(Karl Fisher analysis)所測定。無水固態形式亦可在本文中稱為「無水物」。

「鹼性鹽」或「鹼性加成鹽」可互換使用且係指具有正相對陰離子之醫藥上可接受之鹽。可藉由習用方式形成鹼性加成鹽。舉例而言，可藉由以下方式來製備鹼性添加鹽：使游離鹼形式之化合物與一或多個當量之適當鹼進行反應，或(例如)使用適宜離子交換樹脂將呈鹽形式之化合物之相對離子交換為另一相對離子。在一些實施例中，鹼性添加鹽係鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣之鹽。在一些態樣中，該鹽係由1:1化學計量比之化合物I與相對陽離子(亦即鋰、鈉或鉀之離子)構成。在其他態樣中，該鹽係由2:1化學計量比之化合物I與相對陽離子(亦即鈣或鎂之離子)構成。在一些實施例中，鹽可為加合物，例如氫氧化物或氧化物加合物。

在一態樣中，本發明之固態形式係以單晶形式存在。在其他態樣中，固態形式係以複數種(亦即混合物)固態形式之形式存在，例如兩種或更多種結晶形式之混合物、非晶形形式之混合物、結晶形式及一或多種非晶形形式之混合物或兩種或更多種結晶形式及一或多種非晶形形式之混合物。在固態形式在本文中定義為指定百分比之單晶形式時，其餘(亦即剩餘)固態形式可由非晶形形式及/或不同於此一固態形式之其他結晶形式構成。舉例而言，在本發明之一些態樣中，固態形式係100 wt.%之化合物I之單晶形式。亦舉例而言，在一些態樣中，固態形式具有50 wt.%之化合物I之單晶形式。在該等態樣中，剩餘50 wt.%可為化合物I之一或多種非晶形形式及/或化合物I之一或多種其他單晶形式。

在一實施例中，結晶形式具有至少約60 wt.%之單晶形式、至少約70 wt.%之單晶形式、至少約80 wt.%之單晶形式、至少約90 wt.%之單晶形式、至少約95 wt.%之單晶形式或至少約99 wt.%之單晶形式。藉由以下方式來測定特定晶體形式之重量百分比：使特定晶體形式之重量除以特定晶體之重量加上所存在其他晶體形式之重量加上所存在非晶形形式之重量的總和，並乘以100% (w/w%)。

本文所闡述之結晶形式之X射線粉末繞射圖案之2-θ值可在各儀器之間略有變化，且亦端視試樣製備變化及批次間變化而略有變化。因此，除非另外定義，否則本文所引述之XRPD圖案及/或2-θ峰值不應解釋為絕對值且可變化0.2°。本文所提供之2-θ值係使用Cu Kα1輻射所獲得。

本文之溫度值(例如DSC峰溫及DSC起始溫度)可在儀器之間略有變化，且亦端視試樣製備變化、批次間變化及環境因素而略有變化。因此，除非另外定義，否則本文所引述之溫度值不應解釋為絕對值且可變化± 5℃。

本文所用之術語「實質上」係指第一值或對象與第二值或對象分別至少約90%類似。在一些實施例中，術語「實質上」尤其用於闡述與化學部分(包含本文所闡述之固態形式)之化學結構、分析光譜、製程參數、化學部分之參數(例如結晶度、熔點、沸點、熔點等)、量(例如製程中所利用之劑量或量)之相似性。在其他實施例中，「實質上」係指第一值或對象與第二值或對象分別至少約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%類似。

熟習此項技術者應理解，可獲得端視記錄條件(例如所用設備或機器)具有一或多種量測誤差之XRPD圖案或繞射圖案。類似地，通常已知，由於較佳定向，XRPD圖案中之強度可端視量測條件或試樣製備而有所波動。熟習XRPD技術者應進一步認識到，相對峰強度亦可受(例如)大於30 μm大小之晶粒及不均一縱橫比影響。熟習此項技術者應理解，反射位置可能受試樣位於繞射儀中之精確高度亦及繞射儀之零校準的影響。試樣之表面平面性亦可具有較小效應。

出於該等考慮，所呈現繞射圖案數據不應視為絕對值(Jenkins, R & Snyder, R. L. 「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry」 John Wiley & Sons 1996；Bunn, C. W. (1948), 「Chemical Crystallography」, Clarendon Press, London；Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 「X-Ray Diffraction Procedures」)。亦應理解，本文所展示之固體形式並不限於提供與圖中所展示XRPD圖案相同之XRPD圖案者，且任何提供與圖中所展示者實質上類似之XRPD圖案之固體形式屬相應實施例之範圍內。熟習XRPD技術者能夠判斷XRPD圖案之實質性同一性。通常，XRPD中之繞射角之量測誤差為大約2θ (±0.2°)，且在考慮圖中之X射線粉末繞射圖案時及在讀取本文包含之表中所含之數據時應慮及該度數之量測誤差。另外，熟習此項技術者應理解，在分析結晶材料(例如含有結晶API (活性醫藥成分)之藥品)以及結晶賦形劑之混合物時，歸屬於化合物I之特定結晶形式之一或多個XRPD峰可由來自至少一種結晶賦形劑之XRPD峰淹沒或遮蔽，但特定結晶形式之經遮蔽峰特性仍存在於XRPD圖案中且化合物I之特定結晶形式仍可在情形下鑑別到。

熟習此項技術者亦理解，特定化合物之DSC溫度記錄圖中所觀察之值或值範圍在不同純度之批次之間有所變化。因此，一種化合物之該範圍可較為小，而其他化合物之該範圍可極大。通常，DSC熱事件中之繞射角之量測誤差為大約±5°，且在考慮本文所包含之DSC數據時應慮及該角度之量測誤差。TGA溫度記錄圖展示類似變化，從而熟習此項技術者應認識到，在判斷TGA溫度記錄圖之實質性同一性時應慮及量測誤差。

固態形式之「治療有效量」係足以在病狀治療中提供治療益處或足以延遲或最小化一或多種與該病狀有關之症狀的量。術語「治療有效量」及「有效量」可互換使用。在一態樣中，化合物之治療有效量意指單獨或與其他療法組合之治療劑在病狀治療中提供治療益處的量。術語「治療有效量」可涵蓋改良整體療法、減少或避免病狀之症狀、體徵或病因及/或增強另一治療劑之治療效能的量。在某些實施例中，治療有效量係足以在癌症(包含實體腫瘤、淋巴瘤及間皮瘤，如本文進一步所闡述)之治療中誘發治療效應之量。在某些實施例中，治療有效量係足以在癌症(包含實體腫瘤、淋巴瘤及間皮瘤，如本文進一步所闡述)之治療中誘發治療效應之量，其中該病狀對甲硫胺酸腺苷轉移酶2a (MAT2A)之抑制具有反應。在某些實施例中，治療有效量係足以改良整體療法、減少或避免病狀之症狀、體徵或病因之量。

在另一實施例中，本文所闡述之固態形式之治療有效量係不實質上干擾另一治療劑之治療效能的量。在某些實施例中，化合物I之固態形式之治療有效量通常在0.1 - 200 mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天之範圍內且尤其通常在1 - 10 mg/kg體重/天之範圍內。因此，根據該等實施例，70 kg重成年哺乳動物每天之實際量通常為約70 mg至約700 mg (例如約70 mg/天、約75 mg/天、約100 mg/天、約125 mg/天、約150 mg/天、約175 mg/天、約200 mg/天、約225 mg/天、約250 mg/天、約275 mg/天、約300 mg/天、約350 mg/天、約400 mg/天、約450 mg/天、約500 mg/天、約550 mg/天、約600 mg/天、約650 mg/天或約700 mg/天)，其中此量可每天以單一劑量或每天以一系列分開劑量(例如兩個、三個、四個、五個或六個)來投與，從而使總日劑量相同。在其他實施例中，對於成年哺乳動物(例如人類)而言，化合物I之固態形式之治療有效量通常在約10 mg至約1000 mg之範圍內且可每天投與一次或兩次。在該等實施例中，每天向成年哺乳動物投與約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg或約700 mg化合物I之固態形式一次或兩次。

術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、減輕如本文所闡述之疾病或病症或其一或多種症狀、減小其發生可能性或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發生一或多種症狀之後投與治療，亦即治療性治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前(例如鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與治療，亦即防治性治療。亦可在已解決症狀之後繼續治療以(例如)減小其復發可能性或延遲其復發。

如本文中所使用，術語「受試者」及「患者」可互換使用，且意指需要治療之哺乳動物(例如伴侶動物(例如狗、貓及諸如此類)、農場動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及諸如此類)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類))。通常，受試者係需要治療之人類。在某些實施例中，術語「受試者」係指需要治療疾病之人類受試者。在某些實施例中，術語「受試者」係指需要藉由抑制MAT2A來進行治療之人類受試者。在某些實施例中，術語「受試者」係指需要治療疾病之18歲及更年長之成人。在某些實施例中，術語「受試者」係指需要治療疾病之不超過18歲之人類兒童。在某些實施例中，患者新診斷有疾病。在其他實施例中，患者在先前診斷有疾病。

術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指填充劑、稀釋劑、載劑、佐劑或媒劑，其不會不良地影響與其調配之化合物之藥理學活性且由美國食品藥物監督管理局(US Food and Drug Administration) (或其他管理機構)批准用於人類應用。

如本文中所使用，術語「約」及「大約」在與數值或值範圍組合使用時意指可有所偏離之值或值範圍。一般而言，術語「約」或「大約」指示可端視所揭示標的物尋求獲得之期望性質而變化之近似值，且應基於其功能在其具體使用背景中予以詮釋。熟習此項技術者能夠根據慣例來詮釋此術語。在一些情形下，用於特定值之有效數字之數量可為確定詞語「約」之程度的一種非限制性方法。在其他情形下，可使用一系列值中所用之階度來確定可用於每一值之術語「約」之預期範圍。在存在之情形下，所有範圍皆係包含性且可組合。亦即，對範圍中所陳述之值之提及包含該範圍內之每一值。修飾語「約」亦可視為揭示由兩個終點之絕對值界定之範圍。舉例而言，表達「約2至約4」亦揭示範圍「2至4」。在一些實施例中，在用於修飾單一數值時，術語「約」係指指示數值±10%且包含指示數值。舉例而言，「約10%」指示9%至11%之範圍，且「約1」意指0.9-1.1。另外，在X射線繞射圖案之背景內，「約」亦可係指2θ值變化約0.2。舉例而言，「約1.0」之2θ值意欲包含「0.8至1.2」之2θ值。

在本發明中，除非上下文另外明確指示，否則「一個(a、an)」及「該」包含複數個指示物，且所提及之特定數值至少包含該特定值。因此，舉例而言，提及「一種材料」係提及該等材料及熟習此項技術者已知之其等效物中之至少一者。

可捨入本文所提供之某些值以避免報告無效數字。舉例而言，X射線繞射2θ值可捨入至十分位。熟習此項技術者易於理解捨入在有效數字中之使用。對於百分位中之數字「5」或更大者而言，上捨入十分位中之數字。然而，若某一值在百分位中具有數字「4」或更小者，則十分位中之數字不變。

化合物I之固態形式

在第一實施例中，本發明係關於化合物I或化合物I之鹽或化合物I之溶劑合物之固態形式，其中化合物I係由下式代表：

化合物I。

固態形式可為實質上結晶或實質上非晶形的。在一些實施例中，固態形式實質上係結晶的。在其他實施例中，固態形式實質上無水。在其他實施例中，固態形式係溶化合物I之劑合物。在其他實施例中，固態形式係呈游離鹼形式之化合物I。在其他實施例中，固態形式係化合物I之鹽。在其他實施例中，固態形式係化合物I之水合物。

本文所用之術語「化學純度」係指存在於試樣中之化合物I與同一試樣中之其他不期望組分(亦即雜質，例如尤其係賦形劑、降解物、製程雜質(例如未反應之起始材料、試劑及諸如此類))相比的量。在一些實施例中，化學純度係指化合物I之所揭示固態形式不含非化合物I之化學結構之其他材料(結晶或其他形式)的程度。可藉由任何數量之技術來量測或評價化學純度，包含(例如)高效液相層析(HPLC)、熔點、質譜分析、核磁共振(NMR - ¹H、 ¹³C等)或其組合。在一些實施例中，可使用HPLC C18反相管柱量測化學純度。所揭示固態形式中之化學純度意指化合物重量除以化合物重量加上具有不同化學結構之材料/雜質之總和並乘以100%，亦即重量百分比(w/w%)。不論具體形式如何，固態形式具有至少約60 w/w%、至少約70 w/w%、至少約80 w/w%、至少約90 w/w%、至少約95 w/w%或至少約99 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在一些實施例中，固態形式具有至少約60 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在其他實施例中，固態形式具有至少約70 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在其他實施例中，固態形式具有至少約80 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在其他實施例中，固態形式具有至少約90 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在再其他實施例中，固態形式具有至少約95 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在其他實施例中，固態形式具有至少約98 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在其他實施例中，固態形式具有至少約99 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在其他實施例中，固態形式具有約100 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在其他實施例中，固態形式具有約95 w/w%至約100 w/w%之化學純度，如藉由HPLC所量測。在再其他實施例中，固態形式具有介於95%與105% (w/w%)之間之化學純度。在前述實施例中之任一者中，化合物I之固態形式之化學純度量測為無溶劑及無水下之w/w%。

在其他實施例中，本發明係關於化合物I之無水固態形式。在一些態樣中，無水形式係如本文所闡述之結晶形式D或K-C。無水形式D之特徵在於選自7.6°、10.7°、19.0°及23.7°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式D之特徵在於選自7.6°、10.7°、19.0°及23.7°之2θ角(± 0.2°)處之三個或更多個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式D之特徵在於2θ角(± 0.2°) 7.6°、10.7°、19.0°及23.7°處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式D之特徵在於表1中之X射線粉末繞射峰。表 1

編號	2- θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	7.63	11.58	100
2	10.66	8.29	13
3	16.48	5.37	6
4	19.04	4.66	30
5	19.91	4.46	9
6	20.20	4.39	6
7	21.36	4.16	8
8	21.65	4.10	6
9	23.65	3.76	28
10	28.80	3.10	6

在其他態樣中，無水形式D之特徵在於實質上類似於圖1之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，無水形式D含有約329℃之熔融起點，如藉由差示掃描量熱法所分析。在其他態樣中，結晶形式D之特徵在於實質上類似於圖21之DSC溫度記錄圖。在再其他態樣中，結晶形式D之特徵在於小於約0.4 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式D之特徵在於實質上類似於圖22之TGA溫度記錄圖。在其他態樣中，結晶形式D之特徵在於實質上類似於圖23之DVS光譜。

在其他實施例中，無水形式係結晶形式K-C。結晶形式K-C之特徵可在於5.2°、10.4°及26.3° 2θ角(± 0.2°)處之一或多個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，無水形式K-C之特徵在於5.2°、10.4°、11.7°及26.3° 2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式K-C之特徵在於5.2°、10.4°、11.7°或26.3° 2θ角(± 0.2°)處之三個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式K-C之特徵在於5.2°、10.4°、11.7°及26.3° 2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在再其他態樣中，無水形式K-C之特徵在於5.2°、10.4°、11.7°及26.3° 2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。結晶形式K-C亦之特徵可在於表2中之X射線粉末繞射峰。表 2

編號	位置 [°2 θ ]	d- 間距 [Å]	相對強度 [%]
1	5.21	16.95	100.00
2	10.43	8.48	25.36
3	10.99	8.05	11.00
4	11.67	7.58	26.63
5	14.75	6.00	3.57
6	15.18	5.84	3.09
7	16.48	5.38	3.13
8	17.72	5.01	16.03
9	18.08	4.91	12.72
10	18.46	4.81	13.50
11	18.87	4.70	7.40
12	19.21	4.62	11.41
13	20.94	4.24	26.26
14	21.62	4.11	3.81
15	22.26	3.99	2.32
16	23.15	3.84	2.18
17	26.29	3.39	1.89

在其他態樣中，結晶形式K-C之特徵在於實質上類似於圖55之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式K-C之特徵在於約331℃之DSC熔融吸熱。在其他態樣中，結晶形式K-C之特徵在於約0.2 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式K-C之特徵在於實質上類似於圖56之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，本發明提供化合物I之鹼性鹽。在一些態樣中，鹼性鹽係化合物I之鈉鹽、化合物I之鉀鹽、化合物I之鋰鹽或化合物I之鈣鹽。在某些實施例中，化合物I之鹼性鹽係非晶形的。在其他實施例中，化合物I之鹼性鹽係結晶的。在其他實施例中，化合物I之鹼性鹽經溶劑化。在其他實施例中，化合物I之鹼性鹽係無水的。

在其他實施例中，鹼性鹽係化合物I之結晶鈉鹽。在一些態樣中，鹼性鹽係結晶形式20-A、形式20-B、形式20-C、形式20-D、形式20-D或形式Na-W。在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈉鹽形式20-A。結晶形式20-A之特徵在於2θ角(± 0.2°) 4.6°處之X射線粉末繞射峰。結晶形式20-A之特徵亦可在於表3中之X射線粉末繞射峰。表 3

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
4.62	19.093	100
5.30	16.661	3
7.19	12.290	4
13.62	6.496	1
17.42	5.088	2
18.12	4.892	3
18.47	4.801	1
19.56	4.536	1
19.92	4.454	1
21.35	4.158	1

在一些態樣中，結晶形式20-A之特徵在於實質上類似於圖17A之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式20-A之特徵在於約81℃、約183℃、約230℃及約311℃下之至少一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-A之特徵在於約81℃、約183℃、約230℃及約311℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-A之特徵在於約81℃、約183℃、約230℃及約311℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-A之特徵在於約81℃、約183℃、約230℃及約311℃下之三個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-A之特徵在於約81℃、約183℃、約230℃及約311℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-A之特徵在於約10 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，形式20-A之特徵在於實質上類似於圖43之DSC及DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈉鹽形式20-B。結晶形式20-B之特徵在於選自6.2°、8.2°、14.8°及18.8°處之2θ角(± 0.2°)之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式20-B亦之特徵可在於表4中之X射線粉末繞射峰。表 4

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
6.16	14.336	100
7.65	11.553	12
8.19	10.782	25
10.26	8.619	13
10.69	8.269	8
12.25	7.220	11
12.25	7.220	11
14.77	5.992	21
14.77	5.992	21
16.35	5.417	5
17.43	5.084	7
18.42	4.814	6
18.81	4.715	36
20.38	4.354	8
20.38	4.354	8
20.38	4.354	8
20.93	4.242	7
21.40	4.148	10
21.81	4.072	6
23.71	3.749	8
24.31	3.659	16
24.58	3.619	8
25.86	3.443	6
27.93	3.192	6
28.41	3.139	8

在一些態樣中，結晶形式20-B之特徵在於實質上類似於圖17B之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式20-B之特徵在於約87℃及約226℃下之一或兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-B之特徵在於約87℃及約226℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-B之特徵在於約87℃及約226℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-B之特徵在於約6 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，形式20-B之特徵在於實質上類似於圖44之DSC及DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈉鹽形式20-C。結晶形式20-C之特徵在於2θ角(± 0.2°) 4.9°處之X射線粉末繞射峰。結晶形式20-C之特徵亦可在於表5中之X射線粉末繞射峰。表 5

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
4.88	18.093	100
9.68	9.131	2
10.37	8.521	4
13.84	6.391	3
15.45	5.730	3
16.51	5.364	3
17.24	5.139	4
18.74	4.732	2
19.65	4.515	4
20.63	4.302	3

在一些態樣中，結晶形式20-C之特徵在於實質上類似於圖17C之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式20-C之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之一或多個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-C之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-C之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之兩個DSC熱事件。在再其他態樣中，結晶形式20-C之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之三個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-C之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-C之特徵在於約21 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式20-C之特徵在於實質上類似於圖45之DSC及DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈉鹽形式20-E。結晶形式20-E之特徵在於2θ角(± 0.2°) 5.2°處之X射線粉末繞射峰。結晶形式20-E之特徵亦可在於表6中之X射線粉末繞射峰。表 6

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
5.20	16.974	100
9.70	9.107	1
10.35	8.544	3
15.45	5.729	3
17.24	5.141	3
18.74	4.731	1
19.69	4.505	2
20.64	4.299	2
21.75	4.083	1
25.65	3.470	1

在一些態樣中，結晶形式20-E之特徵在於實質上類似於圖17E之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式20-E之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之一或多個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-E之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-E之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之兩個DSC熱事件。在再其他態樣中，結晶形式20-E之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之三個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-E之特徵在於約79℃、約194℃、約254℃及約333℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-E之特徵在於約21 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式20-E之特徵在於實質上類似於圖45之DSC及DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈉鹽形式20-D。結晶形式20-D之特徵在於選自6.1°、8.2°及18.8°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式20-D之特徵亦可在於表7中之X射線粉末繞射峰。表 7

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
6.13	14.407	100
8.16	10.830	39
10.22	8.652	16
11.92	7.416	7
14.74	6.004	17
15.59	5.680	6
16.33	5.424	6
17.41	5.090	11
18.78	4.722	51
20.38	4.355	7
20.92	4.244	7
21.84	4.066	9
24.28	3.662	16
25.83	3.446	5
27.90	3.195	6
28.40	3.140	8

在一些態樣中，結晶形式20-D之特徵在於實質上類似於圖17D之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式20-D之特徵在於約80℃、約238℃、約314℃及約338℃下之一或多個DSC熱事件。在再其他態樣中，結晶形式20-D之特徵在於約80℃、約238℃、約314℃及約338℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-D之特徵在於約80℃、約238℃、約314℃及約338℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-D之特徵在於約80℃、約238℃、約314℃及約338℃下之三個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式20-D之特徵在於約80℃、約238℃、約314℃及約338℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式20-D之特徵在於實質上類似於圖46之DSC溫度記錄圖。

在再其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈉鹽形式Na-W。在一些態樣中，結晶形式Na-W之特徵可在於表8中之X射線粉末繞射峰。表 8

2-θ	d (Å)	強度 %
4.98	17.73	93.8
9.94	8.89	15.6
10.72	8.25	2.5
11.78	7.51	16.2
13.44	6.58	15.3
13.86	6.38	30
14.90	5.94	9
16.56	5.35	100
18.96	4.68	18.1
19.36	4.58	54.1
19.92	4.45	15.9
20.62	4.30	78.7
21.16	4.20	33.4
21.64	4.10	30.9
22.76	3.90	65.7
23.54	3.78	18.4
25.00	3.56	19.1
26.46	3.37	9.8
27.06	3.29	13.5
28.04	3.18	5.2
28.38	3.14	8
29.42	3.03	25.3
30.14	2.96	6
30.98	2.88	20.1
31.40	2.85	20.1
33.00	2.71	7.7
35.68	2.58	9.6
39.40	2.29	4.1
40.56	2.22	4.2
42.16	2.14	5
43.66	2.07	6.6

在一些態樣中，形式Na-W具有實質上類似於圖60之XRPD圖案。在其他態樣中，形式Na-W具有實質上類似於圖61之DSC溫度記錄圖。在其他態樣中，形式Na-W具有實質上類似於圖62之DSC溫度記錄圖。

在其他實施例中，鹼性鹽係化合物I之鉀鹽。在一些態樣中，鹼性鹽係結晶鉀形式21-A、形式21-B、形式21-C、形式21-D或形式21-E。在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鉀鹽形式21-A。結晶形式21-A之特徵在於2θ角(± 0.2°) 5.8°及7.9°處之兩個X射線粉末繞射峰。結晶形式21-A之特徵亦可在於表9中之X射線粉末繞射峰。表 9

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
5.75	15.369	100
7.89	11.192	27
8.54	10.347	9
9.80	9.021	7
10.59	8.344	7
11.91	7.422	7
17.11	5.179	5
18.25	4.856	5
19.52	4.543	6
20.60	4.308	6
21.21	4.185	7

在一些態樣中，結晶形式21-A之特徵在於實質上類似於圖18A之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式21-A之特徵在於約263℃或約354℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-A之特徵在於約263℃及約354℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式21-A之特徵在於實質上類似於圖47之DSC溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鉀鹽形式21-B。結晶形式21-B之特徵在於選自6.0°、7.8°、8.1°、19.1°及23.7°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式21-B之特徵亦可在於表10中之X射線粉末繞射峰。表 10

峰位置 (2θ)	d 值 (Å)	相對強度
5.99	14.754	100
7.80	11.328	39
8.06	10.956	41
10.72	8.246	16
11.92	7.418	8
16.49	5.371	14
19.13	4.635	23
20.27	4.378	19
21.53	4.124	21
23.73	3.747	33
26.58	3.351	5
27.59	3.230	6
28.89	3.088	7

在一些態樣中，結晶形式21-B之特徵在於實質上類似於圖18B之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式21-B之特徵在於約285℃及約350℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-B之特徵在於約350℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式21-B之特徵在於實質上類似於圖48之DSC溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鉀鹽形式21-C。結晶形式21-C之特徵在於選自6.0°、7.7°及19.1°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式21-C之特徵亦可在於表11中之X射線粉末繞射峰。表 11

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
6.04	14.626	92
7.65	11.550	100
12.04	7.348	5
17.15	5.167	5
19.06	4.653	44
20.56	4.316	6
23.86	3.727	3
24.21	3.673	2
25.23	3.527	3
26.73	3.332	4

在一些態樣中，結晶形式21-C之特徵在於實質上類似於圖18C之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式21-C之特徵在於約285℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，形式21-C之特徵在於實質上類似於圖49之DSC溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鉀鹽形式21-D。結晶形式21-D之特徵在於選自6.5°、7.7°、19.1°、19.8°及25.6°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式21-D之特徵亦可在於表12中之X射線粉末繞射峰。表 12

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
6.41	13.783	100
7.67	11.524	42
9.50	9.302	26
10.70	8.264	6
11.87	7.451	7
16.61	5.333	7
17.41	5.091	11
19.10	4.643	31
19.78	4.484	27
21.32	4.165	12
23.68	3.755	14
25.56	3.482	34
26.49	3.363	7

在一些態樣中，結晶形式21-D之特徵在於實質上類似於圖18D之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式21-D之特徵在於約257℃、約275℃及約290℃下之一或多個DSC熱事件，條件係在DSC熱事件位於約257℃下時存在另一峰熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-D之特徵在於約257℃、約275℃及約290℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-D之特徵在於約257℃、約275℃及約290℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式21-D之特徵在於實質上類似於圖50之DSC溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鉀鹽形式21-E。結晶形式21-E之特徵在於選自6.4°、7.0°、7.7°、9.5°、11.9°、15.7°、19.7°及25.6°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式21-E之特徵亦可在於表13中之X射線粉末繞射峰。表 13

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
6.38	13.847	100
7.04	12.546	78
7.74	11.409	61
8.83	10.002	18
9.46	9.346	65
11.91	7.422	46
13.49	6.559	13
15.68	5.648	41
16.60	5.336	19
17.39	5.094	15
18.64	4.757	12
19.14	4.632	30
19.72	4.499	42
19.82	4.476	30
21.50	4.130	17
23.62	3.764	30
24.70	3.602	5
25.59	3.478	36
27.33	3.261	19

在一些態樣中，結晶形式21-E之特徵在於實質上類似於圖18E之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約257℃、約277℃及約289℃下之一或多個DSC熱事件，條件係在DSC熱事件位於約257℃下時存在另一峰熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約277℃及約289℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約257℃、約277℃及約289℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約257℃、約277℃及約289℃下之三個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約257℃、約277℃及約289℃下之4個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約257℃、約277℃及約289℃下之5個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約257℃、約277℃及約289℃下之6個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式21-E之特徵在於110℃、約171℃、約189℃、約247℃、約257℃、約277℃及約289℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式21-E之特徵在於實質上類似於圖51之DSC溫度記錄圖。

在再其他態樣中，鹼性鹽係結晶鉀鹽形式K-W。在某些態樣中，形式K-W之特徵在於381.3℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式K-W之特徵在於表14中之X射線粉末繞射峰。表 14

2-θ	d (A)	強度 %
6.08	14.53	44.9
8.16	10.83	100
8.64	10.23	13.3
11.96	7.39	2.3
13.94	6.35	4
16.14	5.49	14.9
17.68	5.01	5.5
18.22	4.87	6.2
19.58	4.53	23.9
20.56	4.32	38
21.66	4.10	9.9
22.50	3.95	6.4
23.92	3.72	16.8
25.96	3.43	11.3
26.60	3.35	6.5
27.62	3.23	13
31.42	2.84	10.6
32.42	2.76	4.8
33.26	2.69	6.2
36.82	2.44	6.6

在一些態樣中，形式K-W具有實質上類似於圖63之XRPD圖案。在其他態樣中，形式K-W具有實質上類似於圖64之DSC溫度記錄圖。在其他態樣中，形式K-W具有實質上類似於圖65之TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，鹼性鹽係化合物I之鈣鹽。在一些態樣中，鹼性鹽係結晶鈣形式22-A、形式22-B、形式22-C、形式22-D或形式22-E。在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式22-A。結晶形式22-A之特徵在於選自6.5°、7.1°及12.0°之2θ角(± 0.2)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式22-A之特徵亦可在於表15中之X射線粉末繞射峰。表 15

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
4.88	18.075	13
5.33	16.567	10
6.53	13.532	45
7.13	12.384	100
7.84	11.261	6
8.90	9.929	5
12.00	7.370	30
14.04	6.301	6
15.74	5.626	6
17.78	4.985	10
18.14	4.886	13
18.96	4.676	8
19.45	4.559	10

在一些態樣中，結晶形式22-A之特徵在於實質上類似於圖19A之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式22-A之特徵在於約92℃、183℃及約262℃下之一或多個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-A之特徵在於約92℃、183℃及約262℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-A之特徵在於約92℃、183℃及約262℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-A之特徵在於約92℃、183℃及約262℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式22-A之特徵在於實質上類似於圖52之DSC溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式22-F。結晶形式22-F之特徵在於選自6.5°、7.2°及12.1°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式22-F之特徵亦可在於表16中之X射線粉末繞射峰。表 16

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
5.38	16.421	17
6.54	13.510	36
7.15	12.351	100
7.87	11.218	5
10.70	8.265	8
12.05	7.339	28
15.75	5.622	6
17.77	4.986	7
18.15	4.883	10
19.05	4.654	6
19.50	4.548	8

在一些態樣中，結晶形式22-F之特徵在於實質上類似於圖19F之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式22-F之特徵在於約92℃、約183℃及約262℃下之一或多個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-F之特徵在於約92℃、約183℃及約262℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-F之特徵在於約92℃、約183℃及約262℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-F之特徵在於約92℃、183℃及約262℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式22-F之特徵在於實質上類似於圖52之DSC溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式22-B。結晶形式22-B之特徵在於選自6.0°、7.8°及18.8°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式22-B之特徵亦可在於表17中之X射線粉末繞射峰。表 17

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
5.95	14.830	100
7.81	11.305	41
8.72	10.132	8
17.30	5.121	9
18.82	4.713	48
20.03	4.430	23
21.94	4.048	10
23.64	3.760	22
24.93	3.568	5
26.10	3.412	9
27.20	3.276	5

在一些態樣中，結晶形式22-B之特徵在於實質上類似於圖19B之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式22-B之特徵在於約168℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，形式22-B之特徵在於實質上類似於圖53之DSC溫度記錄圖。

在再其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式22-C。結晶形式22-C之特徵在於2θ角(± 0.2°) 4.6°處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式22-C之特徵亦可在於表18中之X射線粉末繞射峰。表 18

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
4.64	19.034	100
5.75	15.367	2
7.12	12.397	1
7.27	12.150	2
9.10	9.709	1

在一些態樣中，結晶形式22-C之特徵在於實質上類似於圖19C之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，形式22-C之特徵在於實質上類似於圖54之DSC溫度記錄圖。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式22-D。結晶形式22-D之特徵在於選自7.1°及7.7°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式22-D之特徵亦可在於表19中之X射線粉末繞射峰。表 19

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
7.12	12.411	100
7.68	11.505	15
9.37	9.436	6
14.38	6.156	6
16.86	5.253	4
18.11	4.895	6
18.66	4.751	4
19.08	4.648	9
20.06	4.424	7
22.17	4.006	5

在一些態樣中，結晶形式22-D之特徵在於實質上類似於圖19D之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式22-D之特徵在於約82℃或約250℃下之一或兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-D之特徵在於約82℃或約250℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-D之特徵在於約82℃及約250℃下之DSC熱事件。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式22-G。在一些態樣中，結晶形式22-G之特徵在於約82℃或約250℃下之一或兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-G之特徵在於約82℃或約250℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-G之特徵在於約82℃及約250℃下之DSC熱事件。

在其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式22-E。結晶形式22-E之特徵在於選自6.4°、6.6°、8.5°及20.5°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。結晶形式22-E之特徵亦可在於表20中之X射線粉末繞射峰。表 20

峰位置 (2θ)	d- 值 (Å)	相對強度
6.37	13.858	34
6.64	13.306	100
8.53	10.363	33
11.05	8.002	7
11.62	7.609	6
12.50	7.074	5
12.80	6.910	5
15.78	5.612	10
17.22	5.145	8
17.97	4.932	7
18.83	4.710	15
19.91	4.456	15
20.51	4.327	38
21.06	4.215	6
22.03	4.031	15
22.54	3.941	5
23.27	3.819	11
24.55	3.623	6
25.00	3.559	6
26.50	3.361	19
26.86	3.317	17

在一些態樣中，結晶形式22-E之特徵在於實質上類似於圖19E之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式22-E之特徵在於約94℃、約122℃、約185℃及約271℃下之一或多個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-E之特徵在於約94℃、約122℃、約185℃及約271℃下之一個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-E之特徵在於約94℃、約122℃、約185℃及約271℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-E之特徵在於約94℃、約122℃、約185℃及約271℃下之三個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式22-E之特徵在於約94℃、約122℃、約185℃及約271℃下之DSC熱事件。

在再其他態樣中，鹼性鹽係結晶鈣鹽形式Ca-W。在一些態樣中，結晶形式Ca-W之特徵在於表21中之X射線粉末繞射峰。表 21

2-θ	d (A)	強度 %
5.40	16.35	60.4
5.82	15.17	29.7
7.04	12.54	14.7
11.08	7.98	20.1
11.92	7.42	16.6
15.64	5.66	16
17.70	5.01	34.1
18.10	4.90	31
18.94	4.68	7.7
19.60	4.53	100
20.14	4.40	20.3
21.52	4.13	7.7
23.48	3.79	21.8
25.62	3.47	19.8
27.22	3.27	6.2
29.46	3.03	63.3
35.98	2.49	12.9
39.48	2.28	19.9
43.16	2.09	12.5

在一些態樣中，形式Ca-W具有實質上類似於圖66之XRPD圖案。

在其他實施例中，鹼性鹽係結晶鋰鹽形式Li-W。在一些態樣中，結晶形式Li-W之特徵在於表22中之X射線粉末繞射峰。表 22

2-θ	d (A)	強度 %
6.22	14.20	16.5
8.08	10.93	68.3
10.12	8.73	17.6
10.64	8.31	7.4
11.86	7.46	7.9
12.62	7.01	7.9
14.76	6.00	26.8
15.76	5.62	16.2
16.82	5.27	22.2
17.36	5.10	54.2
18.92	4.69	100
20.58	4.31	8.5
21.98	4.04	47
24.38	3.65	70.1
25.06	3.55	30
27.40	3.25	10.2
28.00	3.18	18.5
28.59	3.12	5.4
31.10	2.87	20.8
32.52	2.75	7.4

在一些態樣中，形式Li-W具有實質上類似於圖57之XRPD圖案。在其他態樣中，形式Li-W具有實質上類似於圖58之DSC溫度記錄圖。在其他態樣中，形式Li-W具有實質上類似於圖59之DSC溫度記錄圖。

在其他實施例中，本發明提供化合物I之溶劑合物之固態形式。化合物I之固態溶劑合物係二氯甲烷溶劑合物、甲醇溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物、二氯甲烷溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、2-甲基-四氫呋喃溶劑合物、苄醇溶劑合物或環己烷溶劑合物。

在一些態樣中，化合物I之固態溶劑合物係二氯甲烷溶劑合物。舉例而言，化合物I之二氯甲烷溶劑合物係選自結晶形式H、結晶形式R、結晶形式T或結晶形式U。在某些實施例中，固態形式係結晶形式H。結晶形式H之特徵可在於7.1°、7.5°及11.7°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，結晶形式H之特徵在於7.1°、7.5°及11.7°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，結晶形式H之特徵在於表23中之X射線粉末繞射峰。表 23

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	7.05	12.52	100
2	7.51	11.76	39
3	8.77	10.08	7
4	11.66	7.58	57
5	14.07	6.29	7
6	16.51	5.37	8
7	17.57	5.04	12
8	18.31	4.84	11
9	23.22	3.83	8
10	24.77	3.59	9
11	25.47	3.49	6
12	29.34	3.04	7

在其他態樣中，結晶形式H之特徵在於實質上類似於圖3之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式H之特徵在於約113℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式H之特徵在於約14 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式H之特徵在於實質上類似於圖26之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，二氯甲烷溶劑合物係結晶形式R。結晶形式R之特徵可在於5.0°及9.9°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。結晶形式R之特徵亦可在於表24中之X射線粉末繞射峰。表 24

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	4.99	17.68	100
2	5.61	15.73	1
3	9.87	8.95	12
4	12.09	7.31	0
5	12.53	7.06	4
6	14.81	5.98	4
7	17.53	5.06	1
8	19.80	4.48	2
9	20.56	4.32	1
10	24.07	3.69	1

在其他態樣中，結晶形式R之特徵在於實質上類似於圖8之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式R之特徵在於約70℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式R之特徵在於約3 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式R之特徵在於實質上類似於圖31之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，二氯甲烷溶劑合物係結晶形式T。結晶形式T之特徵可在於7.0°及7.8°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。結晶形式T之特徵亦可在於表25中之X射線粉末繞射峰。表 25

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	6.28	14.05	1
2	6.95	12.71	100
3	7.75	11.39	8
4	8.77	10.08	2
5	11.83	7.47	8
6	13.85	6.39	1
7	15.64	5.66	1
8	17.43	5.08	1
9	18.75	4.73	2
10	23.34	3.81	1

在其他態樣中，結晶形式T之特徵在於實質上類似於圖10之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式T之特徵在於約119℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式T之特徵在於約5 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式T之特徵在於實質上類似於圖33之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，二氯甲烷溶劑合物係結晶形式U。結晶形式U之特徵可在於4.8°及9.8°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。結晶形式U之特徵亦可在於表26中之X射線粉末繞射峰。表 26

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	4.76	18.53	100
2	9.46	9.34	1
3	9.77	9.05	3
4	14.15	6.25	0
5	15.07	5.87	0
6	16.39	5.40	0
7	17.52	5.06	0
8	18.34	4.83	0
9	18.86	4.70	1
10	21.46	4.14	0

在其他態樣中，結晶形式U之特徵在於實質上類似於圖11之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式U之特徵在於約59℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式U之特徵在於約2 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式U之特徵在於實質上類似於圖34之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，化合物I之固態溶劑合物係甲醇溶劑合物。在一些態樣中，甲醇溶劑合物係如本文所闡述之結晶形式K或L。在一些態樣中，甲醇溶劑合物係形式K。在其他態樣中，甲醇溶劑合物係形式L。

形式K之特徵在於選自7.5°、8.4°、10.0°、22.4°及24.2°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式K之特徵在於選自7.5°、8.4°、10.0°、22.4°及24.2°之2θ角(± 0.2°)處之三個或更多個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式K之特徵在於2θ角(± 0.2°) 7.5°、8.4°、10.0°、22.4°及24.2°處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，無水形式K之特徵在於表27中之X射線粉末繞射峰。表 27

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	7.45	11.85	92
2	8.39	10.52	100
3	9.40	9.40	16
4	10.01	8.83	36
5	13.05	6.78	5
6	17.40	5.09	28
7	18.66	4.75	70
8	20.00	4.44	18
9	21.41	4.15	10
10	22.38	3.97	26
11	24.23	3.67	62
12	25.78	3.45	18
13	26.99	3.30	7

在其他態樣中，形式K之特徵在於實質上類似於圖2之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式K之特徵在於約173℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式K之特徵在於約5 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式K之特徵在於實質上類似於圖28之DSC/TGA溫度記錄圖。

形式L之特徵在於7.5°、18.6°及24.2°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。在某些態樣中，形式L之特徵在於7.5°、18.6°及24.2°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式L之特徵在於表28中之X射線粉末繞射峰。表 28

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	7.52	11.75	100
2	8.34	10.60	46
3	9.55	9 25	12
4	10.07	8.77	18
5	13.20	6.70	5
6	17.21	5.15	12
7	17.64	5.02	5
8	18.41	4.82	49
9	18.64	4.76	32
10	20.14	4.41	12
11	21.49	4.13	11
12	22.51	3.95	23
13	24.20	3.67	93
14	25.38	3.51	9
15	25.78	3.45	17
16	27 08	3 29	10

在其他態樣中，形式L之特徵在於實質上類似於圖6之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式L之特徵在於約171℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式L之特徵在於約3 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式L之特徵在於實質上類似於圖29之DSC/TGA。

在其他實施例中，固態形式係乙腈溶劑合物。在一些態樣中，乙腈溶劑合物係如本文所闡述之結晶形式F。形式F之特徵在於6.6°、11.5°及18.5°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，形式F之特徵在於6.6°、11.5°及18.5°之2θ角(± 0.2°)處之兩個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式F之特徵在於6.6°、11.5°及18.5°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式F之特徵在於表29中之X射線粉末繞射峰。表 29

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	6.56	13.47	100
2	7.85	11.25	12
3	8.69	10.16	5
4	11.50	7.69	33
5	12 35	7.16	4
6	15.53	5.70	10
7	16.94	5.23	3
8	18.54	4.78	13
9	23.91	3.72	5
10	25.62	3.47	7

在其他態樣中，形式F之特徵在於實質上類似於圖4之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式F之特徵在於約135℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式F之特徵在於約5 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式F之特徵在於實質上類似於圖25之DSC溫度記錄圖。

在其他實施例中，固態形式係四氫呋喃溶劑合物。在一些態樣中，四氫呋喃溶劑合物係如本文所闡述之結晶形式I。形式I之特徵在於4.7°及5.0°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式I之特徵在於表30中之X射線粉末繞射峰。表 30

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	4.68	18.86	100
2	4.98	17.71	45
3	8.56	10.32	4
4	8.99	9.83	4
5	9.71	9.10	3
6	11.71	7.55	4
7	12.51	7.07	2
8	18.10	4.90	3
9	20.01	4.43	2
10	22.16	4.01	2

在其他態樣中，形式I之特徵在於實質上類似於圖5之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式I之特徵在於約165℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式I之特徵在於約2 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式I之特徵在於實質上類似於圖27之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，固態形式係2-甲基-四氫呋喃溶劑合物。在一些態樣中，2-甲基-四氫呋喃溶劑合物係如本文所闡述之結晶形式Q。形式Q之特徵在於5.1°、5.9°、8.7°及9.2°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，形式Q之特徵在於5.1°、5.9°、8.7°及9.2°之2θ角(± 0.2°)處之三個或更多個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式Q之特徵在於5.1°、5.9°、8.7°及9.2°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式Q之特徵在於表31中之X射線粉末繞射峰。表 31

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	5.05	17.48	100
2	5.69	15.53	8
3	5.93	14.90	12
4	8.74	10.11	28
5	9.23	9.57	12
6	10.07	8.78	6
7	11.37	7.78	8
8	13.32	6.64	5
9	18.73	4.73	5
10	20.19	4.40	5
11	22.92	3.88	7

在其他態樣中，形式Q之特徵在於實質上類似於圖7之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式Q之特徵在於約172℃之DSC起始溫度。在其他態樣中，結晶形式Q之特徵在於約2 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式Q之特徵在於實質上類似於圖30之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，固態形式係苄醇溶劑合物。在一些態樣中，苄醇溶劑合物係如本文所闡述之結晶形式S。形式S之特徵在於5.0°及9.9°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式S之特徵在於表32中之X射線粉末繞射峰。表 32

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	5.10	17.31	100
2	8.28	10.67	65
3	10.92	8.09	9
4	14.96	5.92	5
5	15.24	5.81	9
6	16.58	5.34	3
7	18.77	4.72	7
8	19.45	4.56	4
9	20.36	4.36	3
10	23.88	3.72	4

在其他態樣中，形式S之特徵在於實質上類似於圖9之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式S之特徵在於約101℃及152℃下之兩個DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式S之特徵在於約8 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式S之特徵在於實質上類似於圖32之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他實施例中，固態形式係化合物I之水合物。

在再其他實施例中，化合物I之固態形式係共晶體。在一些態樣中，化合物I之固態形式係4-羥基苯甲酸及化合物I之共晶體或3,4-二羥基苯甲酸及化合物I之共晶體。

在其他實施例中，化合物I之固態形式係4-羥基苯甲酸及化合物I之共晶體。在一些態樣中，固態形式係4-羥基苯甲酸及化合物I之形式17-A或17-B之共晶體。在其他態樣中，固態形式係形式17-A之化合物I之共晶體。在其他態樣中，固態形式係形式17B之化合物I之共晶體。形式17-A之特徵在於5.0°、9.8°及11.3°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，形式17-A之特徵在於5.0°、9.8°及11.3°之2θ角(± 0.2°)處之兩個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式17-A之特徵在於5.0°、9.8°及11.3°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式17-A之特徵在於表33中之X射線粉末繞射峰。表 33

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	4.96	17.82	100
2	9.76	9.05	10
3	11.26	7.85	6
4	11.74	7.53	4
5	13.89	6.37	4
6	18.95	4.68	4
7	19.26	4.61	5
8	20.41	4.35	4
9	22.63	3.93	7
10	23.16	3.84	4

在其他態樣中，形式17-A之特徵在於實質上類似於圖12之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式17-A之特徵在於實質上類似於圖35或36之DSC/TGA溫度記錄圖。

在其他態樣中，固態形式係形式17-B之化合物I之共晶體。形式17-B之特徵在於6.1°、12.0°及18.9°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，形式17-B之特徵在於6.1°、12.0°及18.9°之2θ角(± 0.2°)處之兩個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式17-B之特徵在於6.1°、12.0°及18.9°之2θ角(± 0.2°)處之三個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式17-B之特徵在於表34中之X射線粉末繞射峰。表 34

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	6.08	14.52	100
2	8.05	10.97	28
3	12.02	7.35	71
4	13.07	6.77	9
5	15.74	5.62	27
6	17.67	5.01	8
7	18.91	4.69	29
8	19.60	4.53	6
9	21.59	4.11	11
10	23.90	3.72	19
11	24.60	3.62	5
12	25.20	3.53	7
13	26.92	3.31	9

在其他態樣中，形式17-B之特徵在於實質上類似於圖13之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，形式17-B之特徵在於實質上類似於圖40之DVS光譜。

在其他實施例中，化合物I之固態形式係3,4-二羥基苯甲酸及化合物I之共晶體。在一些態樣中，固態形式係3,4-二羥基苯甲酸及化合物I之形式23-A、23-B或23-C之共晶體。在其他態樣中，固態形式係3,4-二羥基苯甲酸及化合物I之形式23-A之共晶體。形式23-A之特徵在於5.6°、12.8°及17.8°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，形式23-A之特徵在於5.6°、12.8°及17.8°之2θ角(± 0.2°)處之兩個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式23-A之特徵在於5.6°、12.8°及17.8°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式23-A之特徵在於表35中之X射線粉末繞射峰。表 35

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	5.61	15.74	100
2	7.58	11.66	16
3	9.84	8.98	5
4	11.41	7.75	7
5	11.72	7.55	17
6	12.82	6.90	32
7	13.61	6.50	14
8	14.25	6.21	5
9	16.47	5.38	11
10	17.76	4.99	23
11	19.11	4.64	5
12	19.68	4.51	16
13	21.15	4.20	12
14	23.80	3.74	10
15	24.33	3.65	10
16	24.55	3.62	5
17	24.98	3.56	10
18	28.44	3.14	8

在其他態樣中，形式23-A之特徵在於實質上類似於圖14之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式23-A之特徵在於實質上類似於圖37之DSC/TGA溫度記錄圖。在其他態樣中，形式23-A之特徵在於實質上類似於圖41之DVS光譜。

在其他態樣中，固態形式係3,4-二羥基苯甲酸及化合物I之形式23-B之共晶體。形式23-B之特徵在於4.9°、9.8°及11.2 °之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，形式23-B之特徵在於5.6 °、12.8 °及4.9 °、9.8 °及11.2 °之2θ角(± 0.2°)處之兩個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式23-B之特徵在於4.9°、9.8°及11.2 °之2θ角(± 0.2°)處之三個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式23-B之特徵在於表36中之X射線粉末繞射峰。表 36

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	4.85	18.20	100
2	5.53	15.98	4
3	9.76	9.05	10
4	11.17	7.92	11
5	13.04	6.78	4
6	13.77	6.42	5
7	15.84	5.59	7
8	16.90	5.24	6
9	22.36	3.97	4
10	25.68	3.47	3

在其他態樣中，形式23-B之特徵在於實質上類似於圖15之X射線粉末繞射圖案。

在其他態樣中，固態形式係3,4-二羥基苯甲酸及化合物I之形式23-C之共晶體。形式23-C之特徵在於2θ角(± 0.2°) 5.6°、6.2°及12.0°處之兩個或三個X射線粉末繞射峰。在一些態樣中，形式23-A之特徵在於5.6°、6.2°及12.0°之2θ角(± 0.2°)處之兩個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式23-C之特徵在於5.6°、6.2°及12.0°之2θ角(± 0.2°)處之三個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，形式23-C之特徵在於表37中之X射線粉末繞射峰。表 37

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	5.63	15.67	52
2	6.22	14.19	88
3	7.56	11.68	20
4	8.01	11.02	18
5	11.95	7.40	100
6	12.91	6.85	32
7	13.56	6.53	11
8	14.83	5.91	7
9	15.73	5.63	38
10	16.60	5.34	9
11	17.82	4.97	14
12	18.92	4.69	36
13	19.72	4.50	23
14	21.21	4.19	27
15	23.75	3.74	51
16	25.10	3.55	24
17	26.76	3.33	17
18	27.85	3.20	13
19	28.60	3.12	5

在其他態樣中，形式23-C之特徵在於實質上類似於圖16之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式23-C之特徵在於實質上類似於圖38或39之DSC/TGA溫度記錄圖。在其他態樣中，形式23-C之特徵在於實質上類似於圖42之DVS光譜。

在再其他實施例中，化合物I之固態形式係形式A。結晶形式A之特徵可在於7.1°及12°之2θ角(± 0.2°)處之兩個X射線粉末繞射峰。在其他態樣中，結晶形式A之特徵在於表38中之X射線粉末繞射峰。表 38

編號	2-θ(°)	d- 間距 (Å)	相對強度
1	7.13	12.38	100
2	7.86	11.25	12
3	8.88	9.95	6
4	11.99	7.37	24
5	12.38	7.14	11
6	15.77	5.61	13
7	18.44	4.81	5
8	23.62	3.76	8
9	25.64	3.47	5
10	25.86	3.44	6

在其他態樣中，形式A之特徵在於實質上類似於圖20之X射線粉末繞射圖案。在其他態樣中，結晶形式A之特徵在於約186℃下之DSC熱事件。在其他態樣中，結晶形式A之特徵在於約2 wt.%之重量損失，如藉由TGA所量測。在其他態樣中，結晶形式A之特徵在於實質上類似於圖24之DSC/TGA溫度記錄圖。

本發明之另一實施例係關於化合物I之非晶形固態形式。

可使用本文所闡述之任一結晶形式來製備化合物I之非晶形形式。製備化合物I之非晶形固態形式之一種製程包括將化合物I之結晶形式溶於溶劑中以形成溶液且自該溶液產生化合物I之非晶形固態形式。在一些實施例中，溶劑係醇(例如苄醇)。可將溶液加熱至高於約20℃之溫度。在一些實施例中，將溶液加熱至約50℃至約70℃之溫度。在其他實施例中，將溶液加熱至約60℃之溫度。可使用諸如自溶液沈澱非晶形形式等技術自溶液來產生非晶形化合物I。在一些實施例中，在約室溫或更低之溶液溫度下實施沈澱。在其他實施例中，在約-20℃至約15℃下實施沈澱。在其他實施例中，在約5℃下實施沈澱。

製備化合物I之非晶形固態形式之另一製程包括在溶劑存在下將化合物I之結晶形式研磨足夠時間以產生非晶形固態形式。在一些實施例中，溶劑係醚。在其他實施例中，溶劑係四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、乙醚、二乙醚、甲基乙基醚、二甲醚、二丙基醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲基苯基醚、呋喃、1,4-二噁烷、二苯基醚或甲基第三丁基醚。在其他實施例中，溶劑係四氫呋喃或甲基第三丁基醚。可使用業內技術實施研磨。在一些實施例中，在球磨容器中實施研磨。在其他實施例中，在球磨裝置實施研磨。

固體分散液

術語「分散液」係指一種物質(分散相)以離散單元形式分佈於整個第二物質(連續相或媒劑)中之分散系統。分散相之大小可變化較大(例如奈米尺寸至數微米大小之膠質顆粒)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散液之情形下，分散相及連續相皆為固體。在醫藥應用中，固體分散液可包含於非晶形聚合物(連續相)中之結晶治療活性化合物(分散相)或替代地於非晶形聚合物(連續相)中之非晶形治療活性化合物(分散相)。

術語「非晶形固體分散液」通常係指兩種或更多種組分(通常係治療活性化合物及聚合物(或複數種聚合物)，但可含有其他組分(例如表面活性劑或其他醫藥賦形劑))之固體分散液，其中治療活性化合物呈非晶形相，且非晶形治療活性化合物之物理穩定性及/或溶解性及/或溶解度由其他組分予以增強。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含構成分散相之聚合物(及視情況表面活性劑)及構成連續相之治療活性化合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含構成連續相之聚合物(及視情況表面活性劑)，且治療活性化合物構成分散相。

實例性固體分散液係特定治療活性化合物與一或多種聚合物之共沈澱物或共熔體。「共沈澱物」係在將治療活性化合物及一或多種聚合物溶於溶劑或溶劑混合物中且隨後去除溶劑或溶劑混合物之後所產生。有時，可將一或多種聚合物懸浮於溶劑或溶劑混合物中。溶劑或溶劑混合物包含有機溶劑及超臨界流體。溶劑或溶劑混合物亦可含有非揮發性溶劑。「共熔體」係在以下過程之後所產生：視情況在溶劑或溶劑混合物存在下加熱治療活性化合物及一或多種聚合物以發生熔化，隨後混合，視需要去除至少一部分溶劑，並以所選速率冷卻至室溫。在一些情形下，藉由以下方式來製備固體分散液：添加治療活性化合物及固體聚合物之溶液，隨後混合並去除溶劑或溶劑混合物。為去除溶劑或溶劑混合物，可應用真空乾燥、噴霧乾燥、盤式乾燥、凍乾及其他乾燥程序。根據本發明使用適當處理參數來應用該等方法中之任一者將在最終固體分散液產物中提供呈非晶形狀態之特定治療活性化合物。

製備固體分散液之製程

在一些實施例中，可根據本文所闡述之製程來製備固體分散液。在一些實施例中，可使用如本文所闡述之固態形式作為製備固體分散液之製程中之起始材料。在一些實施例中，用作製備固體分散液之製程中之起始材料之固態形式係本文所闡述結晶形式中的一者。在一些實施例中，在固態形式係鹼性鹽之情形下，製備固態分散液之製程包含可選去鹽步驟，藉此在製備分散液之前將鹼性鹽轉化成游離鹼或中性形式。

一般而言，可用方法包含涉及自混合物快速去除溶劑或溶劑混合物或冷卻熔融試樣者。例如參見國際專利公開案第WO-2019/090059號及第WO-2015/138837號，其以引用方式併入本文中。該等方法包含(但不限於)旋轉蒸發、冷凍乾燥(亦即凍乾)、真空乾燥、熔融凝結及熔融擠出。本發明之一實施例涉及藉由噴霧乾燥獲得之固體分散液。在一實施例中，乾燥藉由噴霧乾燥獲得之產物以去除溶劑或溶劑混合物。

可藉由噴霧乾燥包括化合物I或其醫藥上可接受之鹽、一或多種聚合物及適當溶劑或溶劑混合物之混合物來獲得本文所揭示之製劑(例如醫藥組合物)。噴霧乾燥涉及霧化含有(例如)固體及溶劑或溶劑混合物之液體混合物且去除溶劑或溶劑混合物。溶劑或溶劑混合物亦可含有非揮發性溶劑。可(例如)經由雙流體或壓力或電音噴嘴或在旋轉盤上進行霧化。

物質之噴霧沈澱

噴霧乾燥係涉及在經加熱氣流下將物質之霧化溶液噴霧至乾燥室中之技術，該步驟會蒸發溶劑且使物質沈澱為固體顆粒並收集於收集器皿中。該技術用於使用穩定聚合物、尤其可高度結晶或具有較差水溶性者來生成特定物質(例如API)之非晶形分散液，該穩定聚合物係用於增加該物質之生物可用性。實驗室噴霧乾燥器較為昂貴(起價為$100k)且並不意欲用作一次性設備。其高成本排除了放射性物質之噴霧乾燥，此乃因此過程會污染噴霧用於將來應用之乾燥器(因後續批次經放射性材料污染)。用於放射性物質之一種便宜應變方法涉及在圓底燒瓶中使用旋轉蒸發儀濃縮物質/聚合物混合物之溶液。藉由使用金屬刮勺手動刮擦來取下濃縮物。有時，需要使用研缽及研杵碾磨經刮擦材料，隨後篩分以確保顆粒具有足夠小之大小，從而增強其生物可用性。此應變方法之缺點在於，刮擦係強烈手動過程，可導致燒瓶破裂，不易擴展且所得回收率較低(＜50%)。

噴霧乾燥之一種替代方式係在本文中稱為噴霧沈澱之方法，其涉及在環境壓力下將霧化溶液噴霧至反溶劑中。因快速沈澱係促使顆粒形成之驅動參數，故與經加熱氣流下之快速乾燥不同，無需噴霧乾燥設備。將溶液直接噴霧至填充有快速攪拌之反溶劑之便宜器皿(例如玻璃瓶)中。使用磁攪拌棒及攪拌器調節攪拌速率。選擇反溶劑以有益於物質/聚合物混合物之沈澱且可經調整以最小化該反溶劑中之物質損失並有益於適於篩分之沈澱物。一旦完成噴霧，則過濾懸浮液而無需刮擦。回收產率為＞90質量%。

此技術較為安全及便宜，尤其對於製備放射性物質之非晶形分散液而言，此乃因僅霧化噴嘴、管道及器皿暴露於放射性材料。在過濾之後，可棄除便宜之器皿及管道。可清洗噴嘴。

噴霧乾燥將液體進料轉化成乾燥微粒形式。噴霧乾燥通常涉及將液體進料溶液霧化成液滴噴霧且在乾燥室中使液滴與熱空氣或氣體接觸。通常藉由旋轉(輪)或噴嘴霧化器產生噴霧。在受控之溫度及氣流條件下蒸發液滴水分並形成乾燥顆粒。

視情況，可使用二級乾燥過程(例如流化床乾燥或真空乾燥)以將殘餘溶劑(及其他添加劑，例如冰乙酸)降至醫藥上可接受之含量。通常，噴霧乾燥涉及使高度分散之液體懸浮液或溶液(例如霧化溶液)與足夠體積之熱空氣或氣體(例如氮，例如純氮)接觸以產生蒸發並乾燥液滴。擬噴霧乾燥之製劑可為可使用所選噴霧乾燥裝置霧化之任何溶液、粗粒懸浮液、漿液、膠質分散液或膏。在標準程序中，將製劑噴霧至熱過濾空氣流(或氣體，例如氮)中以蒸發溶劑並將乾燥產物輸送至收集器(例如旋風分離器)中。然後使用溶劑(或包含諸如冰乙酸等任何添加劑之溶劑混合物)排出(例如然後過濾)廢空氣或氣體，或替代地將廢空氣或氣體傳送至冷凝器中以捕獲及潛在地再循環溶劑或溶劑混合物。舉例而言，若使用氣體(例如氮)，則視情況再循環氣體，再次加熱並返回閉環系統中之單元中。可使用市售類型之裝置來實施噴霧乾燥。舉例而言，商業噴霧乾燥器係由Buchi Ltd.及Niro製造(例如由Niro製造之噴霧乾燥器之PSD管線)。

噴霧乾燥通常採用約1%至約30%或最高約50%、較佳地至少約10%之固體材料負載(亦即治療活性化合物以及賦形劑)。在一些實施例中，小於10%之固體負載可產生較差產率及不可接受之長運行時間。一般而言，固體負載之上限取決於所得溶液之黏度(例如抽吸能)及組分在溶液中之溶解度。通常，溶液之黏度可決定所得粉末產物中之顆粒大小。

用於噴霧乾燥之技術及方法可參見Perry's Chemical Engineering Handbook，第6版，R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney編輯，McGraw-Hill Book Co. (1984)；及Marshall 「Atomization and Spray-Drying」 50, Chem. Eng. Prog. Monogr.系列2 (1954)。一般而言，使用約40℃至約200℃ (例如約70℃至約150℃、較佳地約40℃至約60℃、約50℃至約55℃或約80℃至約110℃，例如約90℃)之入口溫度來實施噴霧乾燥。通常使用約20℃至約100℃ (例如約25℃至約30℃ (例如約26℃)、約40℃至約50℃、約50℃至約65℃(例如約56℃至約58℃))之出口溫度來實施噴霧乾燥。

溶劑或溶劑混合物之去除可能需要後續乾燥步驟，例如盤式乾燥、流體床乾燥(例如約室溫至約100℃)、真空乾燥、微波乾燥、轉鼓乾燥或雙錐真空乾燥(例如約室溫至約200℃)。

在一實施例中，噴霧乾燥係流化噴霧乾燥(FSD)。FSD中之步驟可包含(例如)：製備液體進料溶液(例如含有溶解或懸浮於溶劑中之化合物I或其醫藥上可接受之鹽及視情況聚合物及/或表面活性劑)；在遞送至噴霧乾燥器(例如以FSD模式操作)之乾燥室中後霧化(例如使用壓力噴嘴、旋轉霧化器或盤、雙流體噴嘴或其他霧化方法)進料溶液；在乾燥室中使用經加熱空氣或經加熱氣體(例如氮)乾燥進料溶液以獲得產物，其中分離出(例如脫落)較大產物顆粒，而細粒則由空氣或氣體流向上攜載至乾燥室頂部(例如藉由天然對流)及旋風分離器中；及將細粒再引入(例如在乾燥室頂部或沿室中央之軸向)至乾燥室中，其中再引入細粒可與新形成產物團聚以生成團聚產物，其中若團聚產物足夠大，則其將分離出，若其並不足夠大至可分離出，則團聚產物將藉由對流攜載至室頂部及旋風分離器中並再引入室中。重複此過程直至形成足夠大以脫落之團聚產物為止。可經由進料管將細粒自旋風分離器再引入乾燥室中。

在一些實施例中，在製備液體進料溶液之前，存在使化合物I之醫藥上可接受之鹽去鹽(以形成化合物I之游離鹼)之可選步驟。

在一些實施例中，並非使用經加熱空氣或經加熱氣體乾燥進料溶液，而可代之以噴霧凝結進料溶液，例如室處於室溫(例如21 ± 4℃)下或加以冷卻，例如將冷卻氣體(例如氮)用於該過程。

FSD可進一步包含在第一流化室中收集團聚產物；隨後可將團聚產物自第一流化室排放至第二流化室中，在此可發生後乾燥過程。

然後可將團聚產物(例如在乾燥室中分離出者)自第二流化室轉移至第三流化室中，在此冷卻團聚產物。然後可進一步處理團聚產物(例如非晶形化合物之固體分散液)。舉例而言，可直接壓縮產物。可視情況(例如)在直接壓縮之前摻和產物與表面活性劑、賦形劑或醫藥上可接受之載劑。可視情況進一步處理產物，例如研磨、粒化、摻和及/或與熔融顆粒、表面活性劑、賦形劑及/或醫藥上可接受之載劑混合。

可在以流化噴霧乾燥器模式(FSD模式)操作之商業噴霧乾燥器中實施FSD。可以開放循環模式或閉合循環模式(例如再循環乾燥氣體(例如氮))來達成FSD。用於FSD中之適宜噴霧乾燥器之實例包含來自Niro之乾燥器(例如由Niro製造之噴霧乾燥器之PSD管線：PHARMASD™；化學或SD線式乾燥器)。基本上可在任何經構形以容許將細粒再引入乾燥室中之噴霧乾燥器中實施FSD。

可視需要/在適當時實施額外後乾燥(例如在真空或流化床乾燥器或對頂錐或雙錐後乾燥器或轉鼓式乾燥器中)以去除其他溶劑。在一些實施例中，實施後乾燥步驟。

為去除溶劑或溶劑混合物，可應用真空乾燥、噴霧乾燥、流化噴霧乾燥、盤式乾燥、凍乾、旋轉蒸發及其他乾燥程序。根據本發明使用適當處理參數應用該等方法中之任一者將在最終固體分散液產物中提供呈非晶形狀態之化合物I或其醫藥上可接受之鹽。在使用適當條件(例如噴霧乾燥器中之低出口溫度、使用低沸點溶劑、使用經加熱氣體)產生具有期望性質(例如40-200微米(例如40-150微米)之中值粒度(d ₅₀)、＞0.2 g/ml (例如0.2 g/ml至0.5 g/ml)或＞ 0.25 g/ml之粉末容積密度、改良之粉末流動性(例如低內聚力、低顆粒間內部摩擦)及/或具有低OVI (有機揮發性雜質) (例如低於ICH限值及/或使用者規格)之乾燥粉末)之分散液(例如粉末)時，可將分散液直接壓縮成劑型。

在一些實施例中，入口溫度為約50℃至約200℃，例如約60℃至約150℃、約70℃至約100℃、約60℃至約95℃、約65℃至約85℃、約70℃至約90℃、約85℃至約95℃或約70℃至約85℃。

在一些實施例中，出口溫度為約室溫(例如USP室溫(例如21 ± 4℃))至約80℃，例如約25℃至約75℃、約30℃至約65℃、約35℃至約70℃、約40℃至約65℃、約45℃至約60℃、約35℃至約45℃、約35℃至約40℃或約37℃至約40℃。

在一些實施例中，流化床之溫度設定點(每一床之溫度，其獨立於另一床之所選溫度進行選擇)為約室溫(例如USP室溫(例如21±4℃))至約100℃，例如約30℃至約95℃、約40℃至約90℃、約50℃至約80℃、約60℃至約85℃、約65℃至約95℃或約80℃至約95℃。

可對含有所關注化合物(例如治療活性化合物或API，例如化合物I或其醫藥上可接受之鹽)之混合物實施FSD。舉例而言，可對含有化合物I或其醫藥上可接受之鹽及一或多種聚合物及視情況一或多種表面活性劑及視情況一或多種其他賦形劑之混合物實施FSD以獲得非晶形化合物I或其醫藥上可接受之鹽的固體分散液，該固體分散液可直接壓縮成口服劑型(例如錠劑)。或者，可在壓縮之前摻和分散液與一或多種賦形劑。

在一實施例中，製備化合物I之固體分散液之製程包括：

a)形成化合物I或其醫藥上可接受之鹽、一或多種聚合物及一或多種溶劑之混合物；及

b)自溶液快速去除溶劑以形成包括化合物I或其醫藥上可接受之鹽及一或多種聚合物之固體非晶形分散液。一或多種聚合物及一或多種溶劑可為本文所揭示之任一者。

在一些實施例中，該製程包含在製備固體分散液之前使化合物I之醫藥上可接受之鹽去鹽(以形成化合物I之游離鹼)之可選步驟。

在一些實施例中，藉由噴霧乾燥去除溶劑。在其他實施例中，使用對流盤式乾燥器盤式乾燥固體分散液。在其他實施例中，篩選固體分散液。

在一實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽係結晶的。在另一實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽係非晶形的。

如熟習此項技術者所瞭解，可進行噴霧乾燥且通常在惰性氣體(例如氮)存在下進行。在某些實施例中，可在超臨界流體(包括二氧化碳或包含二氧化碳之混合物)存在下進行涉及噴霧乾燥之製程。

在另一實施例中，製備化合物I或其醫藥上可接受之鹽之固體分散液之製程包括：

a)形成化合物I或其醫藥上可接受之鹽、至少一種聚合物及溶劑之混合物；及

b)噴霧乾燥混合物以形成包括化合物I或其醫藥上可接受之鹽及聚合物之固體分散液。

在一些實施例中，製備化合物I之醫藥上可接受之鹽之固體分散液的製程包含以下可選步驟：在與至少一種聚合物及溶劑形成混合物之前，使化合物I之醫藥上可接受之鹽去鹽(以形成化合物I之游離鹼)。

可視情況將經噴霧乾燥之濕潤分散液後乾燥及/或拋光至低於殘餘溶劑之ICH或既定規格。

可使用該等製程來製備本文所揭示之醫藥組合物。製程中所用組分之量及特徵可如本文所揭示。

在一些實施例中，溶劑包括一或多種揮發性溶劑以溶解或懸浮化合物I或其醫藥上可接受之鹽及聚合物。在其他實施例中，一或多種溶劑完全溶解化合物I或其醫藥上可接受之鹽及聚合物。適用於噴霧乾燥過程之溶劑往往係在乾燥過程之溫度及壓力下具有揮發性以有利於自分散液去除溶劑者。

在一些實施例中，溶劑係揮發性溶劑。在其他實施例中，溶劑係兩種或更多種揮發性溶劑之混合物。適宜揮發性溶劑之實例包含單獨或與另一共溶劑組合溶解或懸浮治療活性化合物者。在其他實施例中，溶劑完全溶解治療活性化合物。

在一些實施例中，溶劑係非揮發性溶劑。在其他實施例中，非揮發性溶劑係水。在其他實施例中，非揮發性溶劑係包括任何比率之兩種或更多種溶劑之混合物中之組分。舉例而言，非揮發性溶劑可作為混合物溶劑中之組分以約1%至約20% w/w (例如約3% w/w至約15% w/w、約4% w/w至約12% w/w或約5% w/w至約10% w/w)存在。

在一些實施例中，溶劑係溶劑混合物。舉例而言，溶劑混合物可包含約0%至約30%之溶劑A及約70%至約100%之溶劑B，或溶劑混合物可包含約0%至約40%之溶劑A及約60%至約100%之溶劑B。各種溶劑之其他實例性比率可包含80:20、75:25、70:30、60:40、55:45及50:50。

在一些實施例中，溶劑係包含至少一種非揮發性溶劑之溶劑混合物。舉例而言，溶劑係包含揮發性溶劑及非揮發性溶劑之組分組合。

在一些實施例中，溶劑係兩種或更多種揮發性溶劑及非揮發性溶劑之混合物。舉例而言，溶劑混合物可包括約40%至約80%之一種揮發性溶劑、約20%至約35%之第二揮發性溶劑及約0.1%至約15%之非揮發性溶劑(例如約50%至約70%之一種揮發性溶劑、約25%至約30%之另一揮發性溶劑及約1%至約5%之非揮發性溶劑)。

組合物及投與

本文提供包括至少一種如本文所闡述之固態形式之醫藥組合物，該固態形式可視情況與醫藥上可接受之賦形劑混合。在一些實施例中，醫藥組合物包括化合物I之非晶形形式及醫藥上可接受之可選賦形劑。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之一或多種結晶形式及醫藥上可接受之可選賦形劑。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之一或多種結晶鹽及醫藥上可接受之可選賦形劑。在再其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之一或多種共晶體及醫藥上可接受之可選賦形劑。進一步提供包括包括一或多種如本文所闡述之固態形式之固體分散液及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一些實施例中，醫藥組合物包括化合物I之形式D之無水形式。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽鹼性鹽。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之溶劑合物(二氯甲烷溶劑合物，例如形式H、R、T或U)。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之甲醇溶劑合物(例如形式K或L)。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之乙腈溶劑合物(例如形式F)。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之四氫呋喃溶劑合物(例如形式I)。在再其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之2-甲基-四氫呋喃溶劑合物(例如形式Q)。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之苄醇溶劑合物(例如形式S)。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I之水合物。在其他實施例中，醫藥組合物包括4-羥基苯甲酸與化合物I之共晶體(例如形式17-A及17-B)。在其他實施例中，醫藥組合物包括化合物I及3,4-二羥基苯甲酸之共晶體(例如形式23-A、23-B或23-C)。在其他實施例中，醫藥組合物包括非晶形化合物I。

本文所闡述之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經黏膜或以眼部製劑形式來投與。本文所用之術語「非經腸」包含皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一態樣中，本文所提供之醫藥組合物係以口服可接受劑型經口投與，該等劑型包含(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。

可與一或多種賦形劑組合產生呈單一劑型之組合物之指定固態形式之量端視擬治療受試者及特定投與模式而有所變化。

在另一實施例中，醫藥組合物包括：i)化合物I或其醫藥上可接受之鹽，其作為固體分散液之組分；及視情況下列各項中之一或多者：ii)填充劑；iii)崩解劑；及iv)潤滑劑。

在一態樣中，包括化合物I (或其醫藥上可接受之鹽)之固體分散液包含聚合物。在另一實施例中，固體分散液可含有一或多種其他賦形劑。

在另一實施例中，本發明之醫藥組合物呈膠囊形式。在另一實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。在再其他實施例中，錠劑係膜衣錠劑。

實例性填充劑包含碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、粉末狀糖及其混合物。

實例性崩解劑包含馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉、瓊脂、膨潤土、纖維素及木質產品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚(乙烯基-吡咯啶酮) (交聚維酮(crospovidone))、羧甲基澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、甲基纖維素、預膠凝澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(Veegum)、月桂基硫酸鈉、四級銨化合物及其混合物。

實例性潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化矽、滑石粉、麥芽、山萮酸甘油基酯、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉及其混合物。

本發明之另一實施例係適於經口或非經腸投與之包括化合物I之鈉鹽的液體調配物。通常，液體調配物係水性的。對於經口投與而言，可添加某些甜味劑及/或矯味劑及/或著色劑。

如本文中所使用，術語「固體分散液」通常係指兩種或更多種組分、通常治療活性化合物及聚合物(或複數種聚合物)之固體分散液。在一些實施例中，固體分散液可含有其他組分，例如表面活性劑或其他醫藥賦形劑。在其他實施例中，治療活性化合物呈非晶形相。在某些實施例中，固體分散液包含構成分散相之聚合物(及視情況表面活性劑)，且治療活性化合物構成連續相。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含構成連續相之聚合物(及視情況表面活性劑)，且治療活性化合物構成分散相。在一些實施例中，治療活性化合物實質上係非晶形的。在其他實施例中，治療活性化合物實質上係結晶的。

在一些實施例中，固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物包括固態形式及一或多種聚合物。在其他實施例中，固體分散液係經噴霧乾燥之分散液。在一些實施例中，固體分散液包括固態形式、一或多種聚合物及一或多種表面活性劑。在一些實施例中，固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物包括固態形式及一種聚合物。在一些實施例中，固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物包括固態形式、一種聚合物及表面活性劑。

在某些實施例中，使用化合物I之游離形式來製備固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物。在其他實施例中，使用化合物I之醫藥上可接受之鹽來製備固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物。在某些實施例中，使用化合物I之非晶形形式來製備固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物。在其他實施例中，用於製備固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物之化合物I之醫藥上可接受之鹽係化合物I之鈉鹽。在其他實施例中，用於製備固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物之化合物I之醫藥上可接受之鹽係化合物I之鋰鹽。在其他實施例中，用於製備固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物之化合物I之醫藥上可接受之鹽係化合物I之鉀鹽。在其他實施例中，用於製備固體分散液或含有固體分散液之醫藥組合物之化合物I之醫藥上可接受之鹽係化合物I之鈣鹽。

在一些實施例中，存在於固體分散液中之聚合物係水溶性聚合物。在其他實施例中，聚合物係纖維質聚合物。在其他實施例中，聚合物係纖維素醚、纖維素酯、纖維素ω-羧基酯、鄰苯二甲酸纖維素、琥珀酸纖維素或其混合物。在其他實施例中，甲基纖維素(MC)；乙基纖維素(EC)；羥乙基纖維素(HEC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如HPMC 606或HPMC E5；羥丙基纖維素(HPC)；羧甲基乙基纖維素(CMEC)；乙醯琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，例如HPMCAS/SLS、HPMCAS AS-MF、HPMCAS-HF；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)；至少一半乙酸纖維素呈水解形式之乙酸纖維素基團；聚乙烯基吡咯啶酮，例如PVP K-12、PVPVA、PVP K 29/32或PVPVA 64；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；聚(2-乙烯基吡啶) (P2VP)、TPGS、共聚維酮(copovidone)；乙酸纖維素(CA)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；5-羧基戊基羥丙基纖維素(CHC)；聚丙烯酸(PAA)；羧甲基纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素(CMC)或乙酸丁酸羧甲基纖維素(CMCAB)；鄰苯二甲酸羥丙基酯甲酯(HPMP)；鄰苯二甲酸乙酸琥珀酸羥丙基酯甲酯(HPMPAS)；Eudragit EPO；Eudragit E-100；乙酸己二酸纖維素(CAAdP)；乙酸辛二酸纖維素(CASub)；己二酸甲基纖維素(MCAd)；乙酸丁酸癸二酸纖維素(CAB Seb)；乙酸丁酸辛二酸纖維素(CAB Sub)；乙酸癸二酸纖維素(CASeb)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAPhth)；琥珀酸纖維素(CS)；乙酸丁酸辛二酸纖維素(CABSu)；HPCPen106-AA-H-羥丙基戊-4-烯基纖維素；HPC-SSL；HP-β-CD；或其混合物。在其他實施例中，聚合物係HPMCAS。在其他實施例中，聚合物係HPMCAS-M。在其他實施例中，聚合物係HPMCAS 912 HP。在再其他實施例中，聚合物係HPMCAS 912。在其他實施例中，聚合物係HPMCAS-L。在其他實施例中，聚合物係HPMCAS-H。在其他實施例中，聚合物係HPMCAS HP-55。在其他實施例中，聚合物係PVP (例如PVP VA64)。PVP VA64在業內可以(例如) Kollidon® VA64形式來利用，其係N-乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物。在某些態樣中，PVP VA64具有下列結構，其中N-乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯酯基團之莫耳比率為約6至約4，且m及p係(例如)提供約45,000至約70,000之平均分子量之整數。

在其他實施例中，聚合物係HPMC聚合物，例如HPMC-E3LV。可在業內利用含有約85%至約99% HPPC、約0.5%至約5%氯化鈉及約1%至約10%水之HPMC-E3LV，例如Methocel® E3。在某些態樣中，HPMC-E3LV具有下列結構，其中k係提供約10,000至約220,000之數量平均分子量(M _n)之整數：

。 HPMC-E3LV包括約26 wt%至約30 wt%、較佳地約29wt%之甲氧基及約7 wt%至約12 wt%、較佳地約8.5 wt%之羥丙基。在其他實施例中，聚合物係甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯聚合物，例如Eudragit L 100-55。Eudragit L 100-55可用於業內且在某些態樣中具有約100,000 g/mol至約130,000 g/mol之平均分子量、約315之酸值、約1:1之甲基丙烯酸基團與丙烯酸乙酯基團之莫耳比率及下列結構。在某些態樣中，v係提供約100,000 g/mol至約130,000 g/mol之平均分子量之整數。

在其他實施例中，聚合物係Soluplus®聚合物。Soluplus®聚合物可用於業內且係指具有下列結構之聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯4-聚乙二醇接枝共聚物：

在此結構中，a、b及c係使得聚合物之平均分子量為約90,000 g/mol至約140,000 g/mol、較佳地約118,000 g/mol之整數。在某些態樣中，a:b:c之比率為約57:約30:約13。

如業內已知，HPMCAS係指包括乙醯基(-C(O)CH ₃)、琥珀醯基(-C(O)CH ₂CH ₂C(O)OH)、甲氧基(-OCH ₃)及羥基丙氧基(-OCH ₂CH(CH ₃)OH)之纖維素聚合物鏈。在一些態樣中，HPMCAS含有不同含量之乙醯基、琥珀醯基、甲氧基及羥基丙氧基。在其他態樣中，HPMCAS具有下列結構：

在式A中，每一「R」基團獨立地係H、C(O)CH ₃、C(O)CH ₂CH ₂C(O)OH、CH ₃或[CH ₂CH(CH ₃)O] _mR’，其中R’係H、C(O)CH ₃、C(O)CH ₂CH ₂C(O)OH或CH ₃且m為1至3，且n係產生約10,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量之整數。

HPMCAS可在業內以來自諸如Dow、Ashland及Shin-Etsu等供應商之諸如AquaSolve™、Affinisol™及Aqoat®等產品形式來利用。在某些態樣中，HPMCAS-M含有約7 wt%至約11 wt%之乙醯基、約10 wt%至約14 wt%之琥珀醯基、約12 wt%至約25 wt%之甲氧基及約5 wt%至約9 wt%之羥基丙氧基。在其他態樣中，HPMCAS-M含有約9 wt%之乙醯基及約11 wt%之琥珀醯基。在其他態樣中，HPMCAS-L含有約5 wt%至約9 wt%之乙醯基、約14 wt%至約18 wt%之琥珀醯基、約20 wt%至約24 wt%之甲氧基及約5 wt%至約9 wt%之羥基丙氧基。在其他態樣中，HPMCAS-L含有約8 wt%之乙醯基及約15 wt%之琥珀醯基。在其他態樣中，HPMCAS-H含有約10 wt%至約14 wt%之乙醯基、約4 wt%至約8 wt%之琥珀醯基、約22 wt%至約26 wt%之甲氧基及約6 wt%至約10 wt%之羥基丙氧基。在其他態樣中，HPMCAS-H含有約12 wt%之乙醯基及約7 wt%之琥珀醯基。在其他態樣中，HPMCAS-912及HPMCAS-912 HP (高生產力)含有約5 wt%至約9 wt%之羥丙基、約21 wt%至約25 wt%之甲氧基、約7 wt%至約11 wt%之乙酸基、約10 wt%至約14 wt%之琥珀酸基及約0.5 wt%之乙酸基團。熟習此項技術者應理解，所有提及wt%之HPMCAS係基於聚合物重量。在一些實施例中，聚合物以約10% w/w至90% w/w (例如約20% w/w至約80% w/w、約30% w/w至約70% w/w、約40% w/w至約60% w/w或約15% w/w至約35% w/w)之量存在於固體分散液中。在一些實施例中，聚合物(或一或多種聚合物)以以下量存在於固體分散液中：約10% w/w至約80% w/w，例如約30% w/w至約75% w/w或約40% w/w至約65% w/w或約45% w/w至約55% w/w，例如約46% w/w、約47% w/w、約48% w/w、約49% w/w、約50% w/w、約51% w/w、約52% w/w、約53% w/w或約54% w/w。

在某些實施例中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約25:75至約50:50。在一些態樣中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約25:75、約30:70、約35:65、約40:60、約45:55或約50:50。在其他態樣中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約25:75。在其他態樣中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約30:70。在其他態樣中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約35:65。在其他態樣中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約40:60。在其他態樣中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約45:55。在其他態樣中，化合物I對聚合物之莫耳比率為約50:50。在一些實施例中，固態形式以約10% w/w及90% w/w之量(等效於化合物I之量)存在於固體分散液中。在一些實施例中，固態形式以約10% w/w至約90% w/w (例如約20% w/w至約80% w/w或約30% w/w至約70% w/w或約40% w/w至約60% w/w或約15% w/w至約35% w/w)之量存在於固體分散液中。

在一些實施例中，固體分散液進一步包括表面活性劑。在一些實施例中，表面活性劑係選自月桂基硫酸鈉(SLS)、維他命E或其衍生物(例如維他命E TPGS)、多庫酯鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯(例如Tween 20及Tween 80)、泊洛沙姆(poloxamer) (例如泊洛沙姆335及泊洛沙姆407)、單油酸甘油基酯、Span 65、Span 25、Capryol 90、普羅尼克(pluronic)共聚物(例如普羅尼克F108、普羅尼克P-123)及其混合物。在一些實施例中，表面活性劑係SLS。在其他實施例中，表面活性劑係維他命E或其衍生物(例如維他命E TPGS)。

在一些實施例中，表面活性劑以約0.1% w/w至約10% w/w (例如來自約0.5% w/w至約2% w/w或約1% w/w至約3% w/w、約1% w/w至約4% w/w或約1% w/w至約5% w/w)之量存在於固體分散液中。在一些實施例中，表面活性劑以約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w或約1% w/w之量存在於固體分散液中。在一些實施例中，表面活性劑以約0.5% w/w、約1% w/w、約1.5% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、約3% w/w、約3.5% w/w、約4% w/w、約4.5% w/w或約5% w/w之量存在於固體分散液中。

治療方法、用於製造藥劑之用途、用於疾病治療中之鹽或結晶形式

在一態樣中，本文所闡述之固態形式及其組合物係MAT2A抑制劑，且通常可用於治療對MAT2A抑制具有反應之疾病或病症。下列段落中所闡述之術語「固態形式」包含根據本文所闡述之任一實施例之任一固態形式。

本文所闡述之方法可實施於患者之診斷或治療之任何階段。在一些實施例中，本申請案之方法係一線治療，亦即投與未治療患者或新診斷患者。在其他實施例中，本申請案之方法係二線或更多線治療，亦即投與已接受或正接受另一治療劑之治療之患者(亦即疾病已復發或難治之患者)。在一態樣中，本發明係關於治療受試者之癌症之方法，其包括向受試者投與有效量之如本文所闡述之固態形式或醫藥組合物。在另一態樣中，本發明係關於固態形式用以製造用於治療癌症之藥劑之用途。在又一態樣中，本發明係關於固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物用於治療癌症之用途。在一些實施例中，固態形式係結晶形式。在其他實施例中，結晶形式係化合物I之鹽。在其他實施例中，結晶形式係化合物I之游離鹼。在再其他實施例中，化合物I之結晶形式係水合物、溶劑合物或無水物。在其他實施例中，化合物I之結晶形式係化合物I之無水結晶游離鹼形式。在其他實施例中，化合物I之固態形式係化合物I之非晶形形式。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之形式D之無水形式。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽鹼性鹽。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之溶劑合物(二氯甲烷溶劑合物，例如形式H、R、T或U)。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之甲醇溶劑合物，例如形式K或L。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之乙腈溶劑合物，例如形式F。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之四氫呋喃溶劑合物，例如形式I。

在再其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之2-甲基-四氫呋喃溶劑合物，例如形式Q。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之苄醇溶劑合物，例如形式S。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I之水合物。

在其他實施例中，該等方法包括投與4-羥基苯甲酸與化合物I之共晶體，例如形式17-A及17-B。

在其他實施例中，該等方法包括投與化合物I及3,4-二羥基苯甲酸之共晶體，例如形式23-A、23-B或23-C。

在其他實施例中，該等方法包括投與非晶形化合物I。

在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症係選自肺癌、胰臟癌或食道癌。在其他實施例中，癌症係肺癌。在其他實施例中，癌症係胰臟癌。在再其他實施例中，癌症係食道癌。在其他實施例中，癌症係淋巴瘤。在其他實施例中，淋巴瘤係濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、膀胱淋巴球性淋巴瘤癌症、原發性CNS淋巴瘤、T細胞淋巴瘤或間皮瘤。在其他實施例中，淋巴瘤係瀰漫性混合細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、雙重打擊瀰漫性大B細胞淋巴瘤或三重打擊瀰漫性大B細胞淋巴瘤。在其他實施例中，癌症係血管免疫母細胞性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、伯基特樣淋巴瘤(Burkitt-like lymphoma)、母細胞性NK細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、甲狀腺淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤。在其他實施例中，癌症係間皮瘤。

在其他態樣中，本發明係關於治療對MAT2A抑制具有反應之疾病或病症之方法，其包括向受試者投與有效量之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物。在另一態樣中，本發明係關於固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物之用途，其用以製造用於對MAT2A抑制具有反應之疾病或病症之藥劑。在一些實施例中，對MAT2A抑制具有反應之疾病或病症係無MTAP癌症。在其他實施例中，對MAT2A抑制具有反應之疾病或病症係無CDKN2A癌症。在其他實施例中，對MAT2A抑制具有反應之疾病或病症係MTAP野生型癌症。在其他實施例中，對MAT2A抑制具有反應之疾病或病症係受益於s-腺苷甲硫胺酸(SAM)減少之疾病或病症。

在另一態樣中，本發明係關於治療受試者之癌症之方法，其中癌症對MAT2A抑制具有反應，該方法包括向受試者投與有效量之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物。在另一態樣中，本發明係關於固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療癌症之藥劑，其中該癌症對MAT2A抑制具有反應。在又一態樣中，本發明係關於用於治療癌症之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物，其中該癌症對MAT2A抑制具有反應。在其他態樣中，本發明係關於固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物，其用於治療受益於SAM減少之疾病。在其他態樣中，本發明係關於固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物，其用於治療無(缺失) MTAP癌症。在其他態樣中，本發明係關於固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物，其用於治療無CDKN2A癌症。在其他態樣中，本發明係關於固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物，其用於治療MTAP野生型癌症。在一實施例中，癌症可選自上述癌症清單。在另一實施例中，固態可選自本文所揭示之任一固態形式。

在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之形式D之無水形式。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽鹼性鹽。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之溶劑合物(二氯甲烷溶劑合物，例如形式H、R、T或U)。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之甲醇溶劑合物(例如形式K或L)。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之乙腈溶劑合物(例如形式F)。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之四氫呋喃溶劑合物(例如形式I)。在再其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之2-甲基-四氫呋喃溶劑合物(例如形式Q)。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之苄醇溶劑合物(例如形式S)。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I之水合物。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與4-羥基苯甲酸與化合物I之共晶體(例如形式17-A及17-B)。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與化合物I及3,4-二羥基苯甲酸之共晶體(例如形式23-A、23-B、或23-C)。在其他實施例中，治療癌症之方法包括投與非晶形化合物I。

在另一態樣中，本發明係關於治療受試者之癌症之方法，其包括向受試者投與有效量之化合物I之固態形式或包括化合物I之固態形式及其他治療劑之醫藥組合物。在另一態樣中，本發明係關於化合物I之固態形式或化合物I之固態形式及其他治療劑之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療癌症之藥劑。在又一態樣中，本發明係關於用於治療癌症之固態形式或包括所揭示固態形式及其他治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症係無MTAP癌症。在其他實施例中，癌症係無CDKN2A癌症。在其他實施例中，癌症係MTAP野生型癌症。在其他實施例中，癌症係受益於s-腺苷甲硫胺酸(SAM)減少之癌症。

在一些態樣中，本發明方法係關於治療受試者之癌症，其中將本發明之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物投與受試者以作為初始治療，亦即「一線」治療。在其他態樣中，該等方法係關於治療受試者之癌症，其中將本發明之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物投與受試者以作為二線治療。在其他態樣中，該等方法係關於治療受試者之癌症，其中將本發明之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物投與受試者以作為三線治療。在其他態樣中，該等方法係關於治療受試者之癌症，其中將本發明之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物投與受試者，其中受試者之癌症難以使用一或多種先前癌症治療進行治療。

在另一態樣中，本發明係關於抑制受試者中之腫瘤細胞之生長及/或轉移之方法，其中腫瘤細胞對MAT2A抑制具有反應性，該方法包括向受試者投與有效量之固態形式或包括所揭示固態形式之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於抑制受試者中之MAT2A之方法，其中腫瘤細胞對MAT2A抑制具有反應，該方法包括向受試者投與有效量之固態形式或包括有效量之所揭示固態形式之醫藥組合物。

在又一態樣中，本發明係關於治療受試者之MTAP缺失癌症之方法，其包括向受試者投與有效量之固態形式或包括有效量之所揭示固態形式之醫藥組合物(如本文所闡述)，其中實施下列段落中所闡述之投藥方案之一。

在一實施例中，藉由投與有效量之化合物I之固態鹽形式來治療治療MTAP缺失癌症之受試者。在一些實施例中，投與有效量之化合物I之鈉鹽形式20-A。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈉鹽形式20-B。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈉鹽形式20-C。在再其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈉鹽形式20-D。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈉鹽形式20-E。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鉀鹽形式21-A。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鉀鹽形式21-B。在再其他實施例中，投與有效量之化合物I之鉀鹽形式21-C。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鉀鹽形式21-D。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鉀鹽形式21-E。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈣鹽形式22-A。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈣鹽形式22-B。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈣鹽形式22-C。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈣鹽形式22-D。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈣鹽形式22-E。在再其他實施例中，投與有效量之化合物I之鈣鹽形式22-G。在實施例中，投與有效量之鈣鹽22-H。在一些實施例中，投與有效量之化合物I之形式D。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式K。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式H。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式F。在其他實施例中，投與有效量之形式I。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式L。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式Q。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式R。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式S。在再其他實施例中，投與有效量之形式I。在其他實施例中，投與有效量之化合物I之形式U。在一些實施例中，藉由投與有效量之非晶形化合物I之固態形式來治療受試者。在一特定實施例中，非晶形化合物I之固態形式係化合物I之未溶劑化或無水非鹽。在另一特定實施例中，藉由投與有效量之作為固體分散液之一部分之非晶形化合物I來治療受試者。

在一實施例中，用於前述段落中所闡述之癌症治療方法之投藥方案包括經口投與有效量之固態形式或包括有效量之所揭示固態形式之醫藥組合物。在一些實施例中，投藥方案包括投與化合物I之形式D之無水形式。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I之鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽鹼性鹽。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I之溶劑合物(二氯甲烷溶劑合物，例如形式H、R、T或U)。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I之甲醇溶劑合物(例如形式K或L)。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I之乙腈溶劑合物(例如形式F)。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I之四氫呋喃溶劑合物(例如形式I)。在再其他實施例中，投藥方案包括包括投與化合物I之2-甲基-四氫呋喃溶劑合物(例如形式Q)。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I之苄醇溶劑合物(例如形式S)。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I之水合物。在其他實施例中，投藥方案包括投與4-羥基苯甲酸與化合物I之共晶體(例如形式17-A及17-B)。在其他實施例中，投藥方案包括投與化合物I及3,4-二羥基苯甲酸之共晶體(例如形式23-A、23-B、或23-C)。在其他實施例中，投藥方案包括投與非晶形化合物I。

在一實施例中，以口服膠囊形式來投與經口投與之固態形式或包含所揭示固態形式之醫藥組合物。在另一實施例中，以口服錠劑形式來投與經口投與之固態形式或包含所揭示固態形式之醫藥組合物。在一些實施例中，口服錠劑具有可選膜包衣。在一些實施例中，作為固體分散液之組分來投與經口投與之固態形式或包含所揭示固態形式之醫藥組合物。在其他實施例中，經口投與之固體分散液呈錠劑或膠囊之形式。

在再其他實施例中，上文所提及癌症治療方法之投藥方案包含其他治療劑。

可由熟習此項技術者尤其端視諸如患者之疾病狀態等因素來選擇其他治療劑。在一些態樣中，第二治療劑係紫杉烷(taxane)。在其他態樣中，其他治療劑係以下紫杉烷：多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)或nab-太平洋紫杉醇或其替代調配物。在其他態樣中，紫杉烷係多西他賽。在其他態樣中，其他治療劑係基於鉑之化學治療劑。在其他態樣中，基於鉑之化學治療劑係順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙鉑(oxaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetra nitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、皮卡鉑(picoplatin)或沙鉑(satraplatin)。在其他態樣中，基於鉑之化學治療劑係卡鉑或順鉑。在再其他態樣中，第二治療劑係DNA合成抑制劑。在其他態樣中，DNA合成抑制劑係吉西他濱(gemcitabine)。在一些實施例中，同時投固態形式及其他治療劑。在其他實施例中，依序投與固態形式及其他治療劑。

在一實施例中，前述段落中所闡述用於癌症治療之投藥方案包括每天一次(QD)投與有效量之固態形式。在另一實施例中，前述段落中所闡述之投藥方案包括每天兩次(BID)投與有效量之本文所揭示之固態形式。

在一實施例中，前述段落中所闡述方法中所治療之癌症係選自本文其他處所提供之實體腫瘤、淋巴瘤或間皮瘤之清單。在另一實施例中，本文所闡述方法中所治療之癌症係MTAP缺失癌症。

製備製程

本發明亦提供製備化合物I之製程。該等製程有利地不含任何鈀試劑，由此產生較少鈀副產物且具有較少步驟，此乃因無需額外純化步驟來去除鈀試劑及鈀副產物。該等製程亦具有高產率。在一些實施例中，化合物I之產率為至少約90%。在其他實施例中，化合物I之產率為至少約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%。在其他實施例中，化合物I之產率為約100%。

該等製程包含將化合物INT-15轉化成烯酮亞胺化合物INT-15K。化合物INT-15及INT-15K之結構如下：

INT-15

INT-15K藉由使化合物 INT-15與氯化三苯基膦或溴化三苯基膦進行反應來製備化合物 INT-15K。在一些實施例中，使化合物 INT-15與氯化三苯基膦進行反應。在其他實施例中，使化合物 INT-15與氯化三苯基膦進行反應。可藉由使氧化三苯基膦及草醯氯進行反應來製備氯化三苯基膦。在一些實施例中，在與化合物 INT-15接觸之前組合氧化三苯基膦及草醯氯。可在低溫下製備烯酮亞胺化合物 INT-15K。本文所用之術語「低溫」係指低於約室溫之溫度。在一些實施例中，「低溫」係指低於約22℃之溫度。用於製備烯酮亞胺 INT-15K之低溫為約-10℃至約20℃。在一些態樣中，用以製備化合物 INT-15K之低溫為約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃或約20℃。在其他態樣中，用以製備化合物 INT-15K之低溫為約-10℃至約15℃、約-10℃至約10℃、約-10℃至約5℃、約-10℃至約0℃、約-10℃至約-5℃、約-5℃至約20℃、約-5℃至約15℃、約-5℃至約10℃、約-5℃至約5℃、約-5℃至約0℃、約0℃至約20℃、約0℃至約15℃、約0℃至約10℃、約0℃至約5℃、約5℃至約20℃、約5℃至約15℃、約5℃至約10℃、約10℃至約20℃、約10℃至約15℃或約15℃至約20℃。在其他態樣中，用於製備化合物 INT-15K之低溫為約10℃。

然後將鹼添加至低溫溶液中。在一些實施例中，鹼係胺鹼，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、2,6-二甲吡啶、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二異丙基乙基胺或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。在某些態樣中，鹼係N-甲基嗎啉。在其他態樣中，鹼係三乙胺。在其他態樣中，鹼係2,6-二甲吡啶。在再其他態樣中，鹼係吡啶。在其他態樣中，鹼係4-二甲基胺基吡啶。在其他態樣中，鹼係N,N-二異丙基乙基胺。在其他態樣中，鹼係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。在其他實施例中，利用過量鹼。在某些態樣中，利用大於約1當量之鹼。在其他態樣中，利用至少約1.5當量之鹼。在其他態樣中，利用至少約2當量之鹼。在其他態樣中，利用至少約2.5當量之鹼。在其他態樣中，利用至少約3當量之鹼。

然後將化合物 INT-15K轉化成化合物 INT-12A。藉由使化合物 INT-15K與化合物 INT-12進行反應來實施此轉化。化合物 INT-12及 INT-12A之結構如下：

INT-12

INT-12A在一些實施例中，使化合物 INT-12與化合物 INT-15K在低溫下進行反應。在某些態樣中，用於製備化合物INT-12A之低溫為約-25℃至約20℃。在其他態樣中，用於製備化合物 INT-12A之低溫為約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃或約20℃。在其他態樣中，用於製備化合物 INT-12A之低溫為約-25℃至約15℃、約-25℃至約10℃、約-25℃至約5℃、約-25℃至約0℃、約-25℃至約-5℃、約-25℃至約-10℃、約-25℃至約-15℃、約-25℃至約-20℃、約-20℃至約20℃、約-20℃至約15℃、約-20℃至約10℃、約-20℃至約5℃、約-20℃至約0℃、約-20℃至約-5℃、約-20℃至約-10℃、約-20℃至約-15℃、約-15℃至約20℃、約-15℃至約15℃、約-15℃至約10℃、約-15℃至約5℃、約-15℃至約0℃、約-15℃至約-5℃、約-15℃至約-10℃、約-10℃至約20℃、約-10℃至約15℃、約-10℃至約10℃、約-10℃至約5℃、約-10℃至約0℃、約-10℃至約-5℃、約-5℃至約20℃、約-5℃至約15℃、約-5℃至約10℃、約-5℃至約5℃、約-5℃至約-25℃、約0℃至約20℃、約0℃至約15℃、約0℃至約10℃、約0℃至約5℃、約5℃至約20℃、約5℃至約15℃、約5℃至約10℃、約10℃至約20℃、約10℃至約15℃或約15℃至約20℃。在其他態樣中，用以製備化合物 INT-12A之低溫為約0℃。

然後使用業內技術升高低溫。在一些實施例中，將溫度升至高溫。在某些態樣中，高溫為約25℃至約45℃。在其他態樣中，高溫為約25℃、約30℃、約35℃、約40℃或約45℃。在其他態樣中，高溫為約25℃至約40℃、約25℃至約35℃、約25℃至約30℃、約30℃至約45℃、約30℃至約40℃、約30℃至約35℃、約35℃至約45℃、約35℃至約40℃或約40℃至約45℃。在再其他態樣中，高溫為約35℃。在其他實施例中，使用相對於化合物 INT-12莫耳過量之化合物 INT-15K。如本文中所使用，術語「莫耳過量」係指 INT-15K之莫耳量大於 INT-12。在某些態樣中，莫耳過量之化合物 INT-15係相對於1當量之化合物 INT-12之至少約1.1當量。在其他態樣中，莫耳過量之化合物 INT-15係相對於1當量之化合物INT-12至少1.2當量之化合物INT-15。在其他態樣中，莫耳過量之化合物 INT-15係相對於1當量之化合物INT-12至少1.25當量之化合物INT-15。在再其他態樣中，莫耳過量之化合物 INT-15係相對於1當量之化合物INT-12至少1.3當量之化合物INT-15。在其他態樣中，莫耳過量係相對於1當量之化合物 INT-12至少1.5當量之化合物 INT-15。

在製得化合物 INT-12A後，然後將其去保護以形成化合物 INT-12B。化合物 INT-12B之結構如下：

INT-12B熟習此項技術者能夠確定適宜去保護條件。在一些實施例中，使用酸或鹼實施去保護。在其他實施例中，使用酸實施去保護。在某些態樣中，酸係強酸。在其他態樣中，酸係HCl或甲磺酸。在其他態樣中，酸係HCl。在其他態樣中，酸係甲磺酸。在其他實施例中，使用鹼實施去保護。在某些態樣中，鹼係第三丁醇鉀。可在提供化合物 INT-12B之溫度下實施去保護。在低溫下實施去保護。在某些態樣中，用於製備化合物 INT-12B之低溫為約-25℃至約20℃。在其他態樣中，用於製備化合物 INT-12B之低溫為約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃或約20℃。在其他態樣中，用於製備化合物 INT-12B之低溫為約-25℃至約15℃、約-25℃至約10℃、約-25℃至約5℃、約-25℃至約0℃、約-25℃至約-5℃、約-25℃至約-10℃、約-25℃至約-15℃、約-25℃至約-20℃、約-20℃至約20℃、約-20℃至約15℃、約-20℃至約10℃、約-20℃至約5℃、約-20℃至約0℃、約-20℃至約-5℃、約-20℃至約-10℃、約-20℃至約-15℃、約-15℃至約20℃、約-15℃至約15℃、約-15℃至約10℃、約-15℃至約5℃、約-15℃至約0℃、約-15℃至約-5℃、約-15℃至約-10℃、約-10℃至約20℃、約-10℃至約15℃、約-10℃至約10℃、約-10℃至約5℃、約-10℃至約0℃、約-10℃至約-5℃、約-5℃至約20℃、約-5℃至約15℃、約-5℃至約10℃、約-5℃至約5℃、約-5℃至約-25℃、約0℃至約20℃、約0℃至約15℃、約0℃至約10℃、約0℃至約5℃、約5℃至約20℃、約5℃至約15℃、約5℃至約10℃、約10℃至約20℃、約10℃至約15℃或約15℃至約20℃。在其他態樣中，低溫為約0℃。用於製備化合物 INT-12B之溶劑可由熟習此項技術者進行選擇。在一些實施例中，有機溶劑係有機溶劑，例如水性有機溶劑。在某些態樣中，有機溶劑係醚、醇或乙酸乙酯。在其他態樣中，有機溶劑係醚，例如二噁烷或環戊基甲基醚。在其他態樣中，有機溶劑係二噁烷。在再其他態樣中，有機溶劑係醇，例如異丙醇。在其他態樣中，有機溶劑係乙酸乙酯。

然後環化化合物 INT-12B以形成化合物I。熟習此項技術者能夠確定用以實施環化之適宜溫度。在一些實施例中，環化溫度為至少約30℃。在其他實施例中，環化溫度為約30℃至約50℃。在其他實施例中，環化溫度為約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃。在其他實施例中，環化溫度為約30℃至約45℃、約30℃至約40℃、約30℃至約35℃、約35℃至約50℃、約35℃至約45℃、約35℃至約40℃、約40℃至約50℃、約40℃至約45℃或約45℃至約50℃。在其他實施例中，環化溫度為約25℃至約45℃。

可藉由使化合物 INT-14與2-胺基吡啶進行偶合來製備化合物 INT-15。化合物 INT-14之結構展示於下文中。

INT-14可使用可由熟習此項技術者選擇之偶合劑實施偶合。在一些實施例中，偶合劑係1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、2,2-二氯-5-(2-苯基乙基)-4-(三甲基矽基)-3-呋喃酮(DPTF)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉-4-鎓鹽(DMT-MM)、六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓鹽(COMU)或N,N’-二異丙基碳化二亞胺(DIC)。在某些態樣中，偶合劑係CDI。在其他態樣中，偶合劑係EDC。在其他態樣中，偶合劑係DPTF。在其他態樣中，偶合劑係DMT-MM。在其他態樣中，偶合劑係COMU。在其他態樣中，偶合劑係DIC。在可由熟習此項技術者選擇之低溫下實施偶合。在一些實施例中，在約-25℃至約20℃之溫度下實施偶合。在某些態樣中，偶合溫度為約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃或約20℃。在其他態樣中，偶合溫度為約-25℃至約15℃、約-25℃至約10℃、約-25℃至約5℃、約-25℃至約0℃、約-25℃至約-5℃、約-25℃至約-10℃、約-25℃至約-15℃、約-25℃至約-20℃、約-20℃至約20℃、約-20℃至約15℃、約-20℃至約10℃、約-20℃至約5℃、約-20℃至約0℃、約-20℃至約-5℃、約-20℃至約-10℃、約-20℃至約-15℃、約-15℃至約20℃、約-15℃至約15℃、約-15℃至約10℃、約-15℃至約5℃、約-15℃至約0℃、約-15℃至約-5℃、約-15℃至約-10℃、約-10℃至約20℃、約-10℃至約15℃、約-10℃至約10℃、約-10℃至約5℃、約-10℃至約0℃、約-10℃至約-5℃、約-5℃至約20℃、約-5℃至約15℃、約-5℃至約10℃、約-5℃至約5℃、約-5℃至約-25℃、約0℃至約20℃、約0℃至約15℃、約0℃至約10℃、約0℃至約5℃、約5℃至約20℃、約5℃至約15℃、約5℃至約10℃、約10℃至約20℃、約10℃至約15℃或約15℃至約20℃。在其他態樣中，偶合溫度為約0℃。可將偶合化合物添加至 INT-14中或可將 INT-14添加至偶合化合物中。在一些態樣中，將化合物 INT-14添加至包括偶合化合物之溶液中。

可藉由羧化4-甲氧基苯基乙酸甲酯( INT-13)以形成化合物 INT-14來製備化合物 INT-14。化合物 INT-13具有下列結構：

INT-13

使用二氧化碳實施羧化。在某些態樣中，使用二氧化碳氣體或固體二氧化碳實施羧化。在其他態樣中，使用二氧化碳氣體實施羧化。在其他態樣中，使用固體二氧化碳(亦即乾冰)實施羧化。在一些實施例中，在鹼存在下實施羧化。在某些態樣中，鹼係強非親核鹼。在其他態樣中，鹼係六甲基二矽疊氮化鈉、六甲基二矽疊氮化鋰或六甲基二矽疊氮化鉀。在其他態樣中，鹼係六甲基二矽疊氮化鈉。在其他態樣中，鹼係六甲基二矽疊氮化鋰。在其他態樣中，鹼係六甲基二矽疊氮化鉀。在其他實施例中，在低溫下實施羧化。在某些態樣中，在約-100℃至約0℃下實施羧化。在其他態樣中，在約-100℃、約-90℃、約-80℃、約-70℃、約-60℃、約-50℃、約-40℃、約-30℃、約-20℃、約-10℃或約0℃下實施羧化。在其他態樣中，在約-100℃至約-10℃、約-100℃至約-20℃、約-100℃至約-30℃、約-100℃至約-40℃、約-100℃至約-50℃、約-100℃至約-60℃、約-100℃至約-70℃、約-100℃至約-80℃、約-100℃至約-90℃、約-90℃至約0℃、約-90℃至約-10℃、約-90℃至約-20℃、約-90℃至約-30℃、約-90℃至約-40℃、約-90℃至約-50℃、約-90℃至約-60℃、約-90℃至約-70℃、約-90℃至約-80℃、約-80℃至約0℃、約-80℃至約-10℃、約-80℃至約-20℃、約-80℃至約-30℃、約-80℃至約-40℃、約-80℃至約-50℃、約-80℃至約-60℃、約-80℃至約-70℃、約-70℃至約0℃、約-70℃至約-10℃、約-70℃至約-20℃、約-70℃至約-30℃、約-70℃至約-40℃、約-70℃至約-50℃、約-70℃至約-60℃、約-60℃至約0℃、約-60℃至約-10℃、約-60℃至約-20℃、約-60℃至約-30℃、約-60℃至約-40℃、約-60℃至約-50℃、約-50℃至約0℃、約-50℃至約-10℃、約-50℃至約-20℃、約-50℃至約-30℃、約-50℃至約-40℃、約-40℃至約0℃、約-40℃至約-10℃、約-40℃至約-20℃、約-40℃至約-30℃、約-30℃至約0℃、約-30℃至約-10℃、約-30℃至約-20℃、約-20℃至約0℃、約-20℃至約-10℃或約-10℃至約0℃下實施羧化。在其他態樣中，在約-90℃至約-50℃下實施羧化。在其他態樣中，在約-50℃至約-70℃下實施羧化。

在其他實施例中，然後經由一或多個升溫步驟將羧化溶液升溫。在某些態樣中，使用至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個升溫步驟實施升溫。在其他態樣中，在兩個步驟中實施升溫。在其他態樣中，在三個步驟中實施升溫。在其他態樣中，在四個步驟中實施升溫。在再其他實施例中，至少一個升溫步驟包括升溫至約-35℃至約-15℃之溫度。在某些態樣中，單升溫步驟溫度為約-35℃至約-20℃、約-35℃至約-25℃、約-35℃至約-30℃、約-30℃至約-15℃、約-30℃至約-20℃、約-30℃至約-25℃、約-25℃至約-15℃、約-25℃至約-20℃或約-20℃至約-15℃。在其他態樣中，單升溫溫度為約-30℃至約-20℃。在其他態樣中，單升溫溫度為約-25℃。在其他實施例中，第二升溫步驟包括升溫至約-15℃至約5℃。在某些態樣中，第二升溫步驟溫度為約-15℃至約0℃、約-15℃至約-5℃、約-15℃至約-10℃、約-10℃至約5℃、約-10℃至約0℃、約-10℃至約-5℃、約-5℃至約5℃、約-5℃至約0℃或約0℃至約5℃。在其他實施例中，第二升溫步驟溫度為約-5℃。在其他實施例中，第三升溫步驟包括升溫至約室溫(亦即約20℃至約25℃)。可利用過量鹼。在某些態樣中，使用一當量以上之鹼。在其他態樣中，利用至少約1.5當量之鹼。在其他態樣中，利用約1當量至約4當量之鹼。在再其他態樣中，利用約1.1當量至約3.5當量之鹼。在其他態樣中，利用約1.1當量至約3.3當量之鹼。在其他態樣中，利用1.5當量之鹼。

可藉由使化合物 INT-25與甲磺酸進行反應來製備化合物 INT-15。化合物 INT-25具有下列結構。

INT-25在一些實施例中，使化合物 INT-25與甲磺酸在高溫下進行反應。在某些態樣中，高溫為約50℃至約80℃。在其他態樣中，溫度為約50℃至約70℃、約50℃至約60℃、約60℃至約80℃、約60℃至約70℃或約70℃至約80℃。在其他態樣中，溫度為約60℃至約70℃。在其他態樣中，溫度為約65℃至約70℃。

或者，可藉由使化合物 INT-2與2-胺基吡啶進行反應以提供化合物 INT-15來製備化合物 INT-15。此反應亦可製得化合物 INT-25或化合物 INT-15及 INT-25之組合。 INT-2及 INT-25之結構展示於下文中。

INT-2

INT-25可使化合物 INT-2與2-胺基吡啶在有機溶劑中進行反應。適宜有機溶劑之實例包含具有高沸點者。在某些態樣中，有機溶劑係甲苯或諸如此類。在高溫下實施反應。在某些態樣中，在約90℃至約120℃之溫度下實施反應。在其他態樣中，在約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃之溫度下實施反應。在其他態樣中，在約90℃至約110℃、約90℃至約100℃、約100℃至約120℃、約100℃至約110℃或約110℃至約120℃下實施反應。在其他態樣中，在約100℃至約110℃下實施反應。在其他態樣中，在約110℃下實施反應。

可藉由使化合物 INT-11與環己酮進行反應來製備化合物 INT-12。化合物 INT-11之結構展示於下文中。

INT-11可在低溫下實施 INT-11與環己酮之反應。在某些態樣中，低溫為約0℃至約20℃。在其他態樣中，低溫為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃或約20℃。在其他態樣中，低溫為約0℃至約15℃、約0℃至約10℃、約0℃至約5℃、約5℃至約20℃、約5℃至約15℃、約5℃至約10℃、約10℃至約20℃、約10℃至約15℃或約15℃至約20℃。在其他態樣中，低溫為約15℃。在一些實施例中，利用過量環己酮。在某些態樣中，利用至少約1.5當量之環己酮。在其他態樣中，利用至少約2當量之環己酮。在其他態樣中，利用至少約2.5當量之環己酮。在其他實施例中，使環己酮與 INT-11在強有機酸存在下進行反應。在一些態樣中，強有機酸係對甲苯磺酸。在其他實施例中，利用催化量之強有機酸。在某些態樣中，強有機酸之催化量為約0.01當量至約0.1當量。在其他態樣中，催化量為約0.01當量、約0.02當量、約0.03當量、約0.04當量、約0.05當量、約0.06當量、約0.07當量、約0.08當量、約0.09當量或約1當量。在其他態樣中，催化量為約0.01當量至約0.09當量、約0.01當量至約0.08當量、約0.01當量至約0.07當量、約0.01當量至約0.06當量、約0.01當量至約0.05當量、約0.01當量至約0.04當量、約0.01當量至約0.03當量、約0.01當量至約0.02當量、約0.02當量至約0.1當量、約0.02當量至約0.09當量、約0.02當量至約0.08當量、約0.02當量至約0.07當量、約0.02當量至約0.06當量、約0.02當量至約0.05當量、約0.02當量至約0.04當量、約0.02當量至約0.03當量、約0.03當量至約0.1當量、約0.03當量至約0.09當量、約0.03當量至約0.08當量、約0.03當量至約0.07當量、約0.03當量至約0.06當量、約0.03當量至約0.05當量、約0.03當量至約0.04當量、約0.04當量至約0.1當量、約0.04當量至約0.09當量、約0.04當量至約0.08當量、約0.04當量至約0.07當量、約0.04當量至約0.06當量、約0.04當量至約0.05當量、約0.05當量至約0.1當量、約0.05當量至約0.09約0.05當量至約0.08當量、約0.05當量至約0.07當量、約0.05當量至約0.06當量、約0.06當量至約0.1當量、約0.06當量至約0.09當量、約0.06當量至約0.08當量、約0.06當量至約0.07當量、約0.07當量至約0.1當量、約0.07當量至約0.09當量、約0.07當量至約0.08當量、約0.08當量至約0.1當量、約0.08當量至約0.09當量或約0.09當量至約0.1當量。在其他態樣中，催化量為約0.03當量至約0.07當量。在其他態樣中，催化量為約0.04當量。

可藉由保護化合物 INT-10之吡唑基來製備化合物 INT-11。化合物 INT-10之結構展示於下文中。

INT-10在一些實施例中，使用三甲基乙醯基保護吡唑。可使用包括三甲基乙醯基部分之基團實施保護。在某些態樣中，使用三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯實施保護。在其他態樣中，使用三甲基乙酸酐實施保護。在其他態樣中，使用三甲基乙醯氯實施保護。在其他實施例中，保護進一步包含鹼金屬第三丁醇鹽。在某些態樣中，鹼金屬第三丁醇鹽係第三丁醇鋰、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。在其他態樣中，鹼金屬第三丁醇鹽係第三丁醇鋰。在其他態樣中，鹼金屬第三丁醇鹽係第三丁醇鈉。在再其他態樣中，鹼金屬第三丁醇鹽係第三丁醇鉀。可將鹼金屬第三丁醇鹽添加至化合物 INT-10中或將化合物 INT-10添加至鹼金屬第三丁醇鹽中。在一些態樣中，將鹼金屬第三丁醇鹽、三甲基乙醯氯或三甲基乙酸酐中之一或多者添加至化合物 INT-10中。在其他態樣中，將化合物 INT-10添加至鹼金屬第三丁醇鹽、三甲基乙醯氯或三甲基乙酸酐中之一或多者中。在某些實施例中，將全部量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯分若干份添加至化合物 INT-10中。在一些態樣中，將三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯分至少兩份添加至化合物 INT-10中。在其他態樣中，將三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯分三份添加至化合物 INT-10中。在其他態樣中，將三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯分四份添加至化合物 INT-10中。在其他態樣中，將三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯分五份添加至化合物 INT-10中。在其他態樣中，第一部分包括至少約0.50當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。在其他態樣中，第一部分包括約0.50當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。在其他態樣中，第二部分包括至少約0.30當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。在再其他態樣中，第二部分包括約0.35當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。在其他態樣中，第三部分包括至少約0.20當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。在其他態樣中，第三部分包括約0.1當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。在其他態樣中，第四部分包括至少約0.10當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。在其他態樣中，第四部分包括約0.05當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯。保護可進一步含有鹼。在某些態樣中，保護步驟中所利用之鹼係鹼性氫氧化物。在其他態樣中，保護步驟中所利用之鹼係氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。在其他態樣中，保護步驟中所利用之鹼係氫氧化鉀。在其他態樣中，保護步驟中所利用之鹼係氫氧化鈉。在其他態樣中，保護步驟中所利用之鹼係氫氧化鋰。在其他態樣中，保護步驟中所利用之鹼係胺。在其他態樣中，鹼係三乙胺。

態樣

態樣1.一種化合物I或其鹽或其溶劑合物之固態形式，其中該化合物I係由下式代表：

化合物I。

態樣2.如態樣1之固態形式，其中該固態形式係實質上結晶的。

態樣3.如態樣2之固態形式，其中該固態形式實質上無水。

態樣4.如態樣1或2之固態形式，其中該固態形式係化合物I之溶劑合物。

態樣5.如態樣1至4中任一項之固態形式，其中該固態形式係化合物I之游離鹼。

態樣6.如態樣1之固態形式，其中該固態形式係化合物I之鹽。

態樣7.如態樣1至6中任一項之固態形式，其中該固態形式係至少60 wt.%之單晶形式、至少70 wt.%之單晶形式、至少80 wt.%之單晶形式、至少90 wt.%之單晶形式、至少95 wt.%之單晶形式或至少99 wt.%之單晶形式。

態樣8.如態樣1至6中任一項之固態形式，其中該固態形式具有至少60 wt.%、至少70 wt.%、至少80 wt.%、至少90 wt.%、至少95wt.%或至少99 wt.%之化學純度，如藉由HPLC所量測。

態樣9.一種化合物I之無水固態形式，該化合物I係由下式代表：

化合物I。

態樣10.如態樣9之固態形式，其係特徵在於選自7.6°、10.7°、19.0°及23.7°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰之結晶形式D。

態樣11.如態樣10之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖1之X射線粉末繞射圖案。

態樣12.一種化合物I之鹼性鹽或其溶劑合物，其中化合物I係由下式代表：

化合物I。

態樣13.如態樣12之鹼性鹽或其溶劑合物，其中該鹽係鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽。

態樣14。如態樣12或13之鹼性鹽，其中該鹽係結晶或非晶形的。

態樣15.一種化合物I之溶劑合物之固態形式，其中化合物I係由下式代表：

化合物I。

態樣16.如態樣15之固態形式，其係二氯甲烷溶劑合物。

態樣17.如態樣16之固態形式，其係特徵在於7.1°、7.5°及11.7°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰之結晶形式H。

態樣18.如態樣17之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖3之X射線粉末繞射圖案。

態樣19.如態樣16之固態形式，其係特徵在於5.0°及9.9°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式R。

態樣20.如態樣19之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖8之X射線粉末繞射圖案。

態樣21.如態樣16之固態形式，其係特徵在於7.0°及7.8°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式T。

態樣22.如態樣21之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖10之X射線粉末繞射圖案。

態樣23.如態樣16之固態形式，其係特徵在於4.8°及9.8°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式U。

態樣24.如態樣23之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖11之X射線粉末繞射圖案。

態樣25.如態樣15之固態形式，其係甲醇溶劑合物。

態樣26.如態樣25之固態形式，其係特徵在於選自7.5°、8.4°、10.0°、22.4°及24.2°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰之結晶形式K。

態樣27.如態樣26之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖2之X射線粉末繞射圖案。

態樣28.如態樣25之固態形式，其係特徵在於7.5°、18.6°及24.2°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰之結晶形式L。

態樣29.如態樣28之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖6之X射線粉末繞射圖案。

態樣30.如態樣15之固態形式，其係乙腈溶劑合物。

態樣31.如態樣30之固態形式，其係特徵在於6.6°、11.5°及18.5°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰之結晶形式F。

態樣32.如態樣31之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖4之X射線粉末繞射圖案。

態樣33.如態樣15之固態形式，其係四氫呋喃溶劑合物。

態樣34.如態樣33之固態形式，其係特徵在於4.7°及5.0°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式I。

態樣35.如態樣34之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖5之X射線粉末繞射圖案。

態樣36.如態樣15之固態形式，其係2-甲基-四氫呋喃溶劑合物。

態樣37.如態樣33之固態形式，其係特徵在於5.1°、5.9°、8.7°及9.2°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式Q。

態樣38.如態樣37之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖7之X射線粉末繞射圖案。

態樣39.如態樣15之固態形式，其係苄醇溶劑合物。

態樣40.如態樣39之固態形式，其係特徵在於5.0°及9.9°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式S。

態樣41.如態樣40之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖9之X射線粉末繞射圖案。

態樣42.一種化合物I之水合物之固態形式，其中化合物I係由下式代表：

化合物I。

態樣43.如態樣1之固態形式，其係4-羥基苯甲酸及化合物I之共晶體。

態樣44.如態樣43之固態形式，其係特徵在於5.0°、9.8°及11.3°中之兩個或三個2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式17-A。

態樣45.如態樣44之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖12之X射線粉末繞射圖案。

態樣46.如態樣43之固態形式，其係特徵在於6.1°、12.0°及18.9°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰之結晶形式17-B。

態樣47.如態樣46之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖13之X射線粉末繞射圖案。

態樣48.如態樣1之固態形式，其係3,4-二羥基苯甲酸及化合物I之共晶體。

態樣49.如態樣48之固態形式，其係特徵在於5.6°、12.8°及17.8°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或三個X射線粉末繞射峰之結晶形式23-A。

態樣50.如態樣49之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖14之X射線粉末繞射圖案。

態樣51.如態樣48之固態形式，其係特徵在於4.9°、9.8°及11.2°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式23-B。

態樣52.如態樣51之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖15之X射線粉末繞射圖案。

態樣53.如態樣48之固態形式，其係特徵在於5.6°、6.2°及12.0°之2θ角(± 0.2°)處之X射線粉末繞射峰之結晶形式23-C。

態樣54.如態樣53之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖16之X射線粉末繞射圖案。

態樣55.如態樣1至54中任一項之固態形式，其中該固態形式係至少60 wt.%之單晶形式、至少70 wt.%之單晶形式、至少80 wt.%之單晶形式、至少90 wt.%之單晶形式、至少95 wt.%之單晶形式或至少99 wt.%之單晶形式。

態樣56.如態樣9至55中任一項之固態形式，其中固態形式具有至少60 wt.%、至少70 wt.%、至少80 wt.%、至少90 wt.%、至少95 wt.%或至少99 wt.%之化學純度，如藉由HPLC所量測。

態樣57.一種化合物I之固態形式，該化合物I係由下式代表：

化合物I 其中該固態形式係非晶形的。

態樣58.一種醫藥組合物，其包括如態樣1至57中任一項之固態形式及醫藥上可接受之賦形劑。

態樣59.一種固體分散液，其包括由下式代表之化合物I之非晶形固態形式：

化合物I。

態樣60.一種經噴霧乾燥之固體分散液，其包括由下式代表之化合物I之非晶形固態形式：

化合物I。

態樣61.一種醫藥組合物，其包括含有化合物3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物I)及醫藥上可接受之賦形劑之固體分散液。

態樣62.如態樣61之醫藥組合物，其中該固體分散液進一步包括聚合物。

態樣63.如態樣62之醫藥組合物，其中該聚合物係水溶性聚合物。

態樣64.如態樣62至63中任一項之醫藥組合物，其中該聚合物係纖維質聚合物。

態樣65.如態樣61或62之醫藥組合物，其中該固體分散液包括選自纖維素醚、纖維素酯、纖維素ω-羧基酯、鄰苯二甲酸纖維素、琥珀酸纖維素或其混合物之聚合物。

態樣66.如態樣61或62之醫藥組合物，其中該固體分散液包括選自以下之聚合物：甲基纖維素(MC)；乙基纖維素(EC)；羥乙基纖維素(HEC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如HPMC 606或HPMC E5；羥丙基纖維素(HPC)；羧甲基乙基纖維素(CMEC)；乙醯琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，例如HPMCAS/SLS、HPMCAS AS-MF、HPMCAS-HF；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)；至少一半乙酸纖維素呈水解形式之乙酸纖維素基團；聚乙烯基吡咯啶酮，例如PVP K-12、PVPVA、PVP K 29/32或PVPVA 64；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；聚(2-乙烯基吡啶) (P2VP)、TPGS、共聚維酮(copovidone)；乙酸纖維素(CA)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；5-羧基戊基羥丙基纖維素(CHC)；聚丙烯酸(PAA)；羧甲基纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素(CMC)或乙酸丁酸羧甲基纖維素(CMCAB)；鄰苯二甲酸羥丙基酯甲酯(HPMP)；鄰苯二甲酸乙酸琥珀酸羥丙基酯甲酯(HPMPAS)；Eudragit EPO；Eudragit E-100；乙酸己二酸纖維素(CAAdP)；乙酸辛二酸纖維素(CASub)；己二酸甲基纖維素(MCAd)；乙酸丁酸癸二酸纖維素(CAB Seb)；乙酸丁酸辛二酸纖維素(CAB Sub)；乙酸癸二酸纖維素(CASeb)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAPhth)；琥珀酸纖維素(CS)；乙酸丁酸辛二酸纖維素(CABSu)；HPCPen106-AA-H-羥丙基戊-4-烯基纖維素；HPC-SSL；HP-β-CD；或其混合物。

態樣67.如態樣61至66中任一項之醫藥組合物，其中該固體分散液係經噴霧乾燥之分散液。

68. 如態樣61至67中任一項之醫藥組合物，其中化合物I以實質上非晶形之固態形式存在於該固體分散液中。

69. 一種治療受試者之癌症之方法，其包括向該受試者投與有效量之如態樣1至60中任一項之固態形式或如態樣61至69中任一項之醫藥組合物。

態樣70.如態樣69之方法，其中該癌症包括實體腫瘤。

態樣71.如態樣69之方法，其中該癌症係選自肺癌、胰臟癌、食道癌、淋巴瘤或間皮瘤。

態樣72.如態樣69至71中任一項之方法，其進一步包括投與治療有效量之其他治療劑。

態樣73.如態樣72之方法，其中該其他治療劑係紫杉烷(taxane)，例如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)或nab-太平洋紫杉醇。

態樣74.如態樣72之方法，其中該其他治療劑係基於鉑之化學治療劑，例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetra nitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、皮卡鉑(picoplatin)或沙鉑(satraplatin)。

態樣75.如態樣72之方法，其中該其他治療劑係DNA合成抑制劑，例如吉西他濱(gemcitabine)。

態樣76.如態樣72之方法，其中該其他治療劑係nab-太平洋紫杉醇及吉西他濱。

態樣77.如態樣76之方法，其中該癌症係胰臟癌。

態樣78.如態樣72至77中任一項之方法，其中該固態形式及該其他治療劑係同時投與。

態樣79.如態樣72至77中任一項之方法，其中該固態形式及該其他治療劑係依序投與。

態樣80.一種如態樣1至60中任一項之固態形式或如態樣61至66中任一項之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療癌症之藥劑。

態樣81.如態樣80之用途，其中該癌症包括實體腫瘤。

態樣82.如態樣80之用途，其中該癌症係肺癌、胰臟癌、食道癌、淋巴瘤或間皮瘤。

態樣83.如態樣1至60中任一項之化合物I之固態形式或如態樣61至66中任一項之醫藥組合物，其用於治療癌症，其中該固態形式或該醫藥組合物視情況與其他治療劑組合使用。

態樣84.如態樣83之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該癌症包括實體腫瘤。

態樣85.如態樣83或84之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該癌症係選自肺癌、胰臟癌、食道癌、淋巴瘤或間皮瘤。

態樣86.如態樣83至85中任一項之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該其他治療劑係紫杉烷，例如多西他賽、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇。

態樣87.如態樣83至85中任一項之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該其他治療劑係基於鉑之化學治療劑，例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、皮卡鉑或沙鉑。

態樣88.如態樣1至60中任一項之化合物I之固態形式或如態樣61至66中任一項之醫藥組合物，其中該其他治療劑係DNA合成抑制劑，例如吉西他濱。

態樣89.一種治療受試者之疾病之方法，其中該疾病對甲硫胺酸腺苷轉移酶2A (MAT2A)之抑制具有反應，該方法包括向該受試者投與有效量之如態樣1至60中任一項之化合物I之固態形式或如態樣61至66中任一項之醫藥組合物。

態樣90.一種製備化合物I之固體分散液之方法，其包括組合如態樣1至60中任一項之固態形式與聚合物及溶劑以形成混合物；及噴霧乾燥該混合物以產生該固體分散液；其中該固體分散液包括呈實質上非晶形形式之化合物I。

態樣91.如態樣90之方法，其中該混合物係乳液、溶液或懸浮液。

態樣92.一種產物，其由如態樣90或91之方法產生。

態樣93.一種製備如態樣57之化合物I之非晶形固態形式之方法，其包括將如態樣1至60中任一項之化合物I之結晶形式溶於溶劑中以形成溶液並自該溶液產生化合物I之該非晶形固態形式。

態樣94.如態樣93之方法，其中該溶劑係苄醇。

態樣95.如態樣93或94之方法，其包括自該溶液沈澱該非晶形形式。

態樣96.如態樣95之方法，其中將該溶液加熱至高於20℃之溫度，例如約50℃至70℃。

態樣97.如態樣95或96之方法，其中該沈澱係在約室溫或更低之溶液溫度、例如約-20℃至15℃之溫度下實施。

藉由下列實例來闡釋本發明，該等實例並不意欲具有限制性。

例示

如下述實例中所述，根據下列一般程序來製備結晶及非晶形形式。

如下列段落中更詳細地所闡述，現已發現，化合物I之結晶無水游離形式相對於該化合物之溶劑化形式及其他鹽形式具有優良性質。

本文所闡述之固態篩選研究包含諸多實驗且探索各種結晶模式、溶劑及溫度(5-40℃)。該等嘗試涉及化合物I之非溶劑化形式、水合物、溶劑合物、鹽及共晶體。在該等固態形式中，發現無水形式D較為優良。化合物I之形式D及K-C作為具有尖銳XRPD峰之主要結晶鹽形式脫穎而出，但發現形式D在競爭性熟化研究中於若干有機溶劑中之穩定性大於形式K-C。藥物物質之良好結晶度通常轉變成較佳之物理及化學穩定性且由此係活性醫藥成分(API)之期望特性。此外，熱重分析(TGA)數據反映化合物I之形式D之重量損失可忽略不計，由此指示其殘餘溶劑最少且係無水多形體，該無水多形體在口服固體劑型研發方面通常優於溶劑化/水合形式。差示掃描量熱法數據進一步指示在分解之前具有一個急劇熔融吸熱，從而指示多形體變化之可能性較低且相變之可能性較低，該等變化自API之物理穩定性角度考慮通常係不期望的。

使用漿液競爭實驗之熱動力學穩定性研究指示，化合物I之形式D係迄今為止所鑑別之較為熱動力學穩定之形式。

化合物I之形式D之具有急劇熔融吸熱之相對清晰的DSC輪廓以及極佳熱動力學性質及低吸濕性指示，自口服固體劑型研發之物理穩定性及適宜性之角度考慮，此特定固態形式具有可靠之固態性質。此外，對於無水形式而言，在形式D之調配物研發期間無需擔憂額外溶劑。

本文提供在本文中稱為化合物I之化合物之各種固態形式，包含化合物I之特定溶劑化形式、鹽形式、無水形式及非晶形形式。實例 1 - 縮寫、溶液、儀器、化合物 I 之合成

所用典型縮寫概述於下文中。表 39. 縮寫

溶劑
名稱	縮寫
異丙醇	IPA
乙腈	ACN
二氯甲烷	DCM
二甲基亞碸	DMSO
乙醇	EtOH
乙酸乙酯	EtOAc
異丙醇	IPA
乙酸異丙酯	IPAc
甲醇	MeOH
甲基第三丁基醚	MTBE
N,N-二甲基甲醯胺	DMF
第三丁基甲基醚	MTBE
四氫呋喃	THF

單位
名稱	縮寫
攝氏度	C
度	^○
當量	eq.
克	g
小時	hr
公升	L
毫克	mg
毫升	mL
分鐘	min
秒	sec
體積	vol.
瓦特	W
重量	wt.

溶液

FaSSGF/SGF (空腹狀態模擬胃液)

將100 mg氯化鈉稱取至50-mL容量瓶中。添加適當體積之純化水並實施音波處理直至所有固體皆完全溶解為止。添加足夠純化水以接近目標體積並調節至pH 1.6。將3 mg之FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末稱取至容量瓶中並實施音波處理直至粉末完全溶解為止。使用純化水稀釋至目標體積並充分混合。

FaSSIF (空腹狀態模擬腸液)

將0.170 g磷酸二氫鈉、0.021 g氫氧化鈉及0.31 g氯化鈉稱取至50-mL容量瓶中。添加適當體積之純化水並實施音波處理直至所有固體皆完全溶解為止。添加足夠純化水以接近目標體積並調節至pH 6.5。將110 mg之FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末稱取至容量瓶中並實施音波處理直至粉末完全溶解為止。使用純化水稀釋至目標體積並充分混合。

FeSSIF (進食狀態模擬腸液)

將0.41 mL冰乙酸、0.202 g氫氧化鈉及0.594 g氯化鈉稱取至50-mL容量瓶中。添加適當體積之純化水並實施音波處理直至所有固體皆完全溶解為止。添加足夠純化水以接近目標體積並調節至pH 5.0。將560 mg之FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末稱取至容量瓶中並實施音波處理直至粉末完全溶解為止。使用純化水稀釋至目標體積並充分混合。實例 2 - 基礎化合物 I 材料

利用如本文所闡述之化合物I之兩種試樣，亦即形式A及形式A2。使用如國際專利公開案第WO-2018/045071號中製備之化合物I之游離鹼來製備兩種試樣。

藉由化合物I之游離鹼之MeOH/DCM結晶及隨後之MeOH/水洗滌來製備化合物I之形式A (部分去溶劑化固體)。使用XRPD、DSC及TGA分析此試樣。參見圖20之XRPD圖案，其展示固體係結晶的。TGA在高達140℃時展示約1.9%之重量損失。DSC展示，在183.6℃下開始吸熱事件，隨後在195.2℃下開始放熱事件，且隨後在328.9℃下開始熔化。

形式A2係包含二氯甲烷溶劑合物形式之形式的混合物。自DCM/t-BuOH/乙腈/水之混合物來製備形式A2，該形式在濃縮期期間結晶。在仍為漿液時，過濾材料並使用乙腈洗滌。使用XRPD、DSC及TGA分析此試樣。DSC分析展示，在約135℃下開始較小吸熱，在約175℃下開始極小吸熱，隨後立即開始較小放熱，且在333.7℃下開始急劇熔化/分解吸熱(ΔHf = 96.5 J/g)。TGA-IR分析展示，在加熱至184℃時具有約1.8%水及約5.2%二氯甲烷之重量損失。參見圖XX。實例 3 - 化合物 I 之 1 號多形體及鹽篩選

使用Rigaku MiniFlex 600收集XRPD數據。在Si零返回晶圓上製備試樣。XRPD參數列示於表40中。表 40

參數	反射模式
模型	MiniFlex 600
X射線管設定	45 kV, 15 mA
發散狹縫	1/8°
掃碼範圍(°2 θ)	4-30°
步長(°2 θ)	0.05
測試時間(s)	~5 min

使用Mettler Toledo TGA/DSC3+收集TGA及DSC數據。詳細參數列示於表41中。表 41

參數	TGA	DSC
試樣盤	具有夾緊固定蓋之鋁坩堝	具有夾緊固定蓋之鋁坩堝
溫度	RT -期望溫度	25℃ -期望溫度
加熱速率	10 ℃/min	10 ℃/min

利用Agilent 1220 HPLC進行HPLC分析且溶解度分析之詳細層析條件列示於表42中。表 42

分析類型	溶解度
管柱	Ascentis Express C18, 150×4.6 mm, 2.7 µm
移動相	A：於H ₂O中之0.05% H ₃PO ₄
B: ACN
梯度表	時間(min)	%A	%B
0.01	90	10
15	5	95
20	5	95
20.1	90	10
30	90	10

A.多形體篩選

利用如表43中所列示之不同溶液結晶及固體轉變方法使用如實例2中所揭示之化合物I之形式A來實施多形體篩選實驗。表 43. 化合物 I 之多形體篩選實驗之匯總

溶劑	程序	所鑑別固體形式
IPA、MtBE、EtOAc、甲苯、IPAc、EtOH:水(9:1)	多個漿液及結晶	D -無水
DCM	將濕潤固體製成漿液	H -二氯甲烷溶劑合物
DCM:MeOH (95:5)	蒸發結晶	R -二氯甲烷溶劑合物
DCM:MeOH (5:5)蒸發	蒸發結晶	T -二氯甲烷溶劑合物
DCM:MeOH (95:5)蒸發	蒸發結晶	U -二氯甲烷溶劑合物
MeOH:水(9:1)	將乾濕固體製成漿液	K -甲醇溶劑合物
MeOH，在50℃下	高溫乾濕製漿	L -甲醇溶劑合物
丙酮	將乾濕固體製成漿液	E -丙酮溶劑合物
乙腈	將濕潤固體製成漿液	F -乙腈溶劑合物
THF	將濕潤固體製成漿液	I -四氫呋喃溶劑合物
2-MeTHF	將乾濕固體製成漿液	Q - 2-甲基-四氫呋喃溶劑合物
苄醇:MeOH (9:1)	緩慢冷卻	S -苄醇溶劑合物
環己烷，在50℃下	高溫乾濕製漿	M -環己烷溶劑合物
• 化合物I之形式A (20-25 mg) • 3,4-二羥基苯甲酸(1當量) • 25 μL ACN:水(9:1vol)	• 將化合物I之形式A添加至球磨裝置中 • 將4-羥基苯甲酸添加至裝置中 • 將ACN:水添加至裝置中 • 在3800 rpm下研磨三次，每次30s。 • 每次自裝置壁刮下固體。	17-A -化合物I及4-羥基苯甲酸之共晶體
• 化合物I之形式A (20-25 mg) • 4-羥基苯甲酸(1當量) • 25 μL甲苯	• 將化合物I之形式A添加至球磨裝置中 • 將4-羥基苯甲酸添加至裝置中 • 將甲苯添加至裝置中 • 在3800 rpm下研磨三次，每次30s。 • 每次自裝置壁刮下固體。	17-B -化合物I及4-羥基苯甲酸共晶體
• 化合物I之形式A (20-25 mg) • 3,4-二羥基苯甲酸(1當量) • 25 μL乙酸乙酯	• 將化合物I之形式A添加至球磨裝置中 • 將4-羥基苯甲酸添加至裝置中 • 將乙酸乙酯添加至裝置中 • 在3800 rpm下研磨三次，每次30s。 • 每次自裝置壁刮下固體。	23-A -化合物I及3,4-二羥基苯甲酸之共晶體
• 化合物I之形式A (20-25 mg) • 3,4-二羥基苯甲酸(1當量) • 25 μL甲苯	• 將化合物I之形式A添加至球磨裝置中 • 將4-羥基苯甲酸添加至裝置中 • 將甲苯添加至裝置中 • 在3800 rpm下研磨三次，每次30s。 • 每次自裝置壁刮下固體。	23-B -化合物I及3,4-二羥基苯甲酸之共晶體
• 化合物I之形式A (20-25 mg) • 3,4-二羥基苯甲酸(1當量) • 25 μL EtOH:水(9:1)	• 將化合物I之形式A添加至球磨裝置中 • 將4-羥基苯甲酸添加至裝置中 • 將甲苯添加至裝置中 • 在3800 rpm下研磨三次，每次30s。 • 每次自裝置壁刮下固體。	23-C -化合物I及3,4-二羥基苯甲酸之共晶體

對形式D、K、H、F、I、L、Q、R、S、T、U、17-A、17-B、23-A、23-B、23-C及A實施XRPD。參見圖1-16及20中之XRPD圖案。獲得形式D、A、F、H、I、K、L、Q、R、S、T、U、17-A、23-A及23-C之TGA/DSC數據光譜。參見表44及圖21、22及24-39。獲得形式D、17-B、23-A及23-C之DVS光譜。參見圖23及40-42。表 44. 化合物 I 之固態表徵之匯總

晶體形式	TGA 中之重量損失 (wt%)	DSC 中之熱事件 ( 起始溫度， ℃)
D -無水	＜ 0.4	n/a
H -二氯甲烷溶劑合物	13.7	113
R -二氯甲烷溶劑合物	2.5	70
T -二氯甲烷溶劑合物	4.6	119
U -二氯甲烷溶劑合物	1.5	59
K -甲醇溶劑合物	4.7	173
L -甲醇溶劑合物	3	171
E -丙酮溶劑合物	3	163
F -乙腈溶劑合物	4.9	135
I -四氫呋喃溶劑合物	2.4	165
Q - 2-甲基-四氫呋喃溶劑合物	2.1	172
S -苄醇溶劑合物	7.5	100.8及152.3
M -環己烷溶劑合物	5.3	187

B.鹽篩選

如下所述來製備化合物I之若干鹽： • 將25-30 mg化合物I稱取至2 mL小瓶中； • 將1當量之各別相對離子添加至各別小瓶中； • 將5 vol蒸餾水添加至各別小瓶中； • 將小瓶在室溫下攪拌約1小時； • 將小瓶置於真空烘箱(50℃)中過夜； • 將300 μL溶劑添加至小瓶中； • 將小瓶溶液加熱至40℃並在該溫度下保持1小時； • 將小瓶溶液冷卻至室溫並在該溫度下保持2天，亦即整個週末； • 收集濕潤固體； • 獲得濕潤固體之XRPD； • 將濕潤固體在50℃下乾燥數小時； • 獲得乾燥固體之XRPD； • 將乾燥固體在高相對濕度下加濕12小時以上； • 獲得加濕固體之XRPD。

鹽篩選結果之匯總可參見表45。表 45

編號	相對離子	溶劑	濕潤形式 *	乾燥形式 *	XRPD- 濕度
1	NaOH	MTBE	20-A	20-A	20-A
2	NaOH	EtOAc	20-B	20-B	20-B
3	NaOH	甲苯	20-C	20-E	20-E
4	NaOH	EtOH:水(9:1)	20-B	20-B	20-B
5	NaOH	ACN:水(9:10	20-D	20-D	20-D
6	KOH	MTBE	21-A	21-A	21-A
7	KOH	EtOAc	21-B	21-B	21-B
8	KOH	甲苯	21-C	21-C	21-C
9	KOH	EtOH:水(9:1)	21-D	21-D	21-D
10	KOH	ACN:水(9:10	21-E	21-E	21-E
11	Ca(OH) ₂	MTBE	22-A	22-F	22-F
12	Ca(OH) ₂	EtOAc	22-B	22-B	22-B
13	Ca(OH) ₂	甲苯	22-C	22-C	22-C
14	Ca(OH) ₂	EtOH:水(9:1)	22-D	22-D	22-G**
15	Ca(OH) ₂	ACN:水(9:10	22-E	22-E	22-E

*加粗體形式係每一獨特圖案之最佳實例；**自形式22-D具有微小變化

獲得每一試樣之XRPD。參見圖17A-17E、18-A-18E及19A-19F。針對每一試樣運行DSC且針對某些試樣運行TGA，如表46中所詳述。參見圖43-54。表 46. 不同鹽之表徵之匯總

編號 - 鹽	TGA 中之重量損失 (wt%)	DSC 中之熱事件 ( 起點， ℃)	DSC 中之熱事件 ( 峰溫， ℃)
1 - NaOH	7.0 (步驟1) 2.6 (步驟2) 總量= 9.6	80 183 230 311	95 191 236 322
2 - NaOH	4.0 (步驟1) 2.3 (步驟2) 總量= 6.3	87 226	111 244
3 - NaOH	6.5 (步驟1) 14.1 (步驟2) 總量= 20.6	79 194 254 - EXO 333	93 199 266 343
4 - NaOH	-	無	無
5 - NaOH	-	80 238 - EXO 314 - EXO 338	111 256 330 345
6 - KOH	-	263 354	283 373
7 - KOH	-	285 350	293 362
8 - KOH	-	285	292
9 - KOH	-	257 275 290	263 277 296
10 - KOH	-	110 171 189 - EXO 247 257 - EXO 277 289	112 182 194 254 261 283 292
11 - Ca(OH) ₂	-	92 183 262	98 192 277
12 - Ca(OH) ₂	-	168	196
13- Ca(OH) ₂	-	*	*
14- Ca(OH) ₂	-	82 250	111 262
15- Ca(OH) ₂	-	94 - EXO 122 185 271	109 141 197 280

*未量測實例 4 -2 號多形體篩選

實施其他實驗且產生化合物I之兩種固態形式。藉由溫度循環式熟化(TC)、快速冷卻(RC)或緩慢蒸發(EV)使用化合物I之形式A2來製備形式B-K。溫度循環式熟化包含使化合物I之漿液在溶劑中於5-40℃下循環4天。快速冷卻包含將含有溶劑及化合物之漿液加熱至40℃，隨後熱過濾，然後將溶液在5℃下儲存三天。緩慢蒸發包含將含有化合物I之溶液在室溫下於溶劑中蒸發最長21天，隨後在減壓下快速蒸發剩餘溶液。溶劑及結晶技術可參見表47。表 47

#	結晶技術	溶劑
1	TC	水
2	TC, EV	2-甲氧基乙醇
3	TC, EV	1-丙醇
4	RC	硝基甲烷
5	TC, EV	丙酮
6	TC, EV	2-丁酮
7	EV	二氯甲烷
8	TC	乙酸甲酯
9	TC	4-甲基-2-戊酮
10	TC	乙酸乙酯
11	TC	氯苯
12	TC	四氫呋喃
13	TC	1,-二噁烷
14	TC	異丙醚: 10 TFE
15	TC	2-甲基四氫呋喃
16	TC	1-丁醇
17	TC, EV	2-丙醇
18	TC	乙酸異丙酯
19	TC, EV	乙醇
20	TC	1-甲氧基-2-丙醇
21	TC	環己酮
22	TC	2-甲氧基乙基醚
23	TC	丙酮: 5 vol%水
24	TC	四氫呋喃: 5 vol.%水
25	TC	2-丙醇: 5 vol.%水
26	TC	甲醇: 10 vol.%水
27	TC, EV	丙酮: 10 vol.%水
28	TC	1,4-二噁烷: 10 vol.%水
29	TC	乙醇: 70 vol.%水
30	TC	2-丙醇: 70 vol.%水
31	TC	丙酮: 70 vol.%水
32	TC	四氫呋喃: 70 vol.%水
33	TC	2-丙醇: 10% DMSO
34	TC	乙醇: 10% DMSO

使用PANalytical X’Pert Pro繞射儀且使用Ni-過濾之Cu Kα (45 kV/40 mA)輻射及X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip)檢測器來收集XRPD數據。入射光束側之構形：0.04 rad索勒狹縫(Soller slit)，抗散射狹縫(0.25°)，及10 mm光束罩。繞射光束側之構形：固定發散狹縫(0.25°)及0.04 rad索勒狹縫。將試樣平裝於零背景Si晶圓上。

使用配備有自動採樣儀及冷凍冷卻系統之TA Instruments Q100或Q-2000差示掃描量熱儀在40 mL/min N ₂吹掃下實施DSC。在捲曲Al盤中以10℃/min或15℃/min來獲得DSC溫度記錄圖。

使用TA Instruments Q50或Q500熱重分析儀在 40 mL/min N ₂吹掃下於Al盤中以10℃/min或15℃/min來獲得TGA溫度記錄圖。

藉由將化合物I以15℃/分鐘加熱至225℃來製備形式K-C。發現形式K-C係結晶非溶劑化形式。參見圖55中之XRPD圖案，其展示結晶特徵。DSC分析展示，在330.6℃下開始單一急劇熔融吸熱。TGA分析展示，在熔化/分解之前具有可忽略(0.2%)重量損失。參見圖56。實例 5 -2 號鹽篩選

實施其他篩選實驗以試圖分離表48中使用各種鹼之化合物I之鹽。表 48

運行	鹼	形式
1	甲醇鋰	Li-W
2	甲醇鈉	Na-W
3	甲醇鉀	K-W
6	氫氧化鈣	Ca-W

使用X射線光譜儀(3.0/45.0/0.02/0.6(sec)掃描，Cu(30kV,15mA), I(max)=1784)收集XRPD數據。形式Li-W、Na-W、K-W及Ca-W之XRPD圖案可分別參見圖57、60、63及66。

使用Q200 V24.4 Build 116光譜儀藉由TA instruments使用斜坡法來實施DSC。分別參見圖58、61及64中之DSC溫度記錄圖。

使用Q500 V20.13 Build 39儀器(TA instruments)及以每分鐘20℃至600℃之斜坡來獲得TGA溫度記錄圖。形式Li-W、Na-W及K-W之TGA溫度記錄圖可分別參見圖59、62及65。

A.鋰鹽形式Li-W

如下所述來製備鋰鹽：

1	裝填45 mg化合物I之游離鹼(0.092 mmol, 1.0當量)
2	添加1.5 mL甲醇/DCM (2:3)之混合物並攪拌以得到澄清溶液
3	添加甲醇鋰(4.01 mg, 99.5%純度，0.105 mmol, 1.09當量)
4	攪拌約8 min以得到良好固體
5	繼續攪拌2 h
6	在40℃下去除一些溶劑直至總體積為約0.6 mL為止
7	在65℃下攪拌1 h
8	冷卻至室溫(25℃)並連續攪拌5 h
9	過濾並使用甲醇(0.5 mL)洗滌，然後使用MTBE (0.5 mL)洗滌
10	乾燥濾餅以得到產物在40-45℃及真空下乾燥過夜重量為42.3 mg (92.9%)

針對此試樣實施XRPD、DSC及TGA光譜術。例如參見圖57-59。

B.鈉鹽形式Na-W

如下所述來製備鈉鹽形式Na-W：

1	裝填46.6 mg化合物I之游離鹼(0.095 mmol, 1.0當量)
2	添加1.5 mL甲醇/DCM (3:2)之混合物並攪拌以得到澄清溶液
3	添加甲醇鈉(21.34 mg, 0.10 mmol, 1.04當量, 25% wt於甲醇中)並攪拌
4	繼續攪拌5 h
	添加0.4 mL IPA
5	在40℃下去除一些溶劑直至總體積為約0.9 mL為止以得到良好漿液
6	在65℃下攪拌1 h
7	冷卻至室溫(25℃)並連續攪拌5 h
8	過濾並使用MTBE (0.5 mL)洗滌
9	乾燥濾餅以得到產物在45-48℃及真空下乾燥過夜重量為36.0 mg (73.9%)

對此試樣實施XRPD、DSC及TGA光譜術。例如參見圖60-62。

C.鉀鹽形式K-W

如下所述來製備鉀鹽形式K-W：

1	裝填31.0 mg化合物I之游離鹼(0.063 mmol, 1.0當量)
2	添加1.5 mL甲醇/DCM (2:3)之混合物並攪拌以得到澄清溶液
3	添加第三丁醇鉀(7.3 mg, 0.065 mmol, 1.03當量)並攪拌
4	在40℃下攪拌1 h
5	添加0.5 mL IPA並攪拌
6	在40℃下去除一些溶劑直至總體積為約1.0 mL為止
7	在65℃下攪拌1 h
8	冷卻至室溫(25℃)並攪拌4 h
9	過濾並使用IPA (0.5 mL)洗滌，然後使用MTBE (0.5 mL)洗滌
10	乾燥濾餅以得到產物在45-48℃及真空下乾燥過夜重量為24.05 mg (72.0%)

對此試樣實施XRPD、DSC及TGA光譜術。例如參見圖63-65。

D.鈣鹽形式Ca-W

藉由將氫氧化鈣(1.05-1.15當量)添加至0.5 mL化合物I於DCM/MeOH (3:2, 9.79 mg, 0.02 mmol)中之溶液並在40℃下連續攪拌過夜來製備鈣鹽。然後過濾溶液並乾燥固體以提供化合物I之形式Ca-W。對此試樣實施XRPD。參見圖66。實例 6 - 熱動力學穩定性研究

典型實驗程序之間之熱動力學穩定性關係闡述於下文中。

選擇4種溶劑系統用於兩種不同溫度下之競爭性漿液。溶劑係異丙醇、乙酸乙酯、DCM:MeOH (3:2 vol)及水:DMSO (9:1 vol)。所有試樣之溫度為23℃及50℃，DCM:MeOH除外(其為35℃)。首先藉由將形式A在表49中所述之溫度下製成漿液並保持約2小時來使所有溶劑飽和。然後去除攪拌棒並將小瓶保持於目標溫度下以使固體沉降。然後將飽和上清液轉移至已在熱板上加熱至目標溫度之新空小瓶中。將每一試樣添加(一勺；各約3-5 mg)至飽和溶液中。使用攪拌棒將固體混合物製成漿液且在製漿2天之後獲取第一試樣，且然後在4天之後再次取樣。表 49

運行	溶劑	T (℃)	4 天後形式
1	IPA	23	D
2	EtOAc	v	D
3	DCM:MeOH (3:2)	23	H
4	水:DMSO (9:1)	23	D
5	IPA	50	D
6	EtOAc	50	D
7	DCM:MeOH (3:2)	35	H
8	水:DMSO (9:1)	50	D

經測定，在迄今為止所鑑別之形式中，游離鹼形式D係在熱動力學上較為穩定之形式。實例 7 -1 號鹽篩選之溶解度研究

分析如本文所闡述製得之鈉、鉀及鈣鹽形式以評估其溶解度。將各種在37℃下於鹽水、禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中製成漿液並保持2天。然後去除攪拌棒且使固體在37℃下沉降。藉由注射器汲取相對澄清之上清液並經由0.4 μm注射式過濾器過濾。未經進一步稀釋即藉由HPLC分析所得澄清溶液。結果呈現於表50及51中。表 50

運行	初始形式	溶劑	最終形式
1	21-C	水	D
2	22-B	水	D
3	20-B	水	20B + D (痕量)
4	21-C	FaSSIF	D
5	22-B	FaSSIF	D
6	20-B	FaSSIF	D +新峰
7	21-C	FeSSIF	D +極小峰
8	22-B	FeSSIF	D
9	20-B	FeSSIF	D

表 51

運行	形式	水 (µg/mL)	FaSSI (µg/mL)	FeSSIF (µg/mL)
1	21-C	0.3363	1.68	3.90
2	22-B	0.0064	0.18	4.98
3	20-B	0.0034	1.67	10.21
4	D	0.0109	3.95	5.99

所有鹽皆完全或部分地轉化成圖案D。溶解度亦不顯著高於游離形式圖案D。實例 8- 吸濕性研究

將所有共晶體及鹽在40℃下暴露於75%相對濕度1週。該程序包含下列步驟： • 將約20-30 mg每一試樣添加至4 mL小瓶中； • 使用一層Kimwipe紙巾覆蓋小瓶，然後將該紙巾黏貼至小瓶之外壁； • 然後將小瓶置於含有飽和氯化鈉漿液之20 mL小瓶中； • 封蓋20 mL小瓶並置於40℃熱板上。

所有試樣皆保持不變，共晶體17B除外，其損失一定之結晶度。實例 9 -2 號鹽篩選之溶解度研究

攪拌化合物I之鉀鹽形式K-W於水、FaSSIF、FeSSIF及FaSSGF中之漿液並藉由注射式過濾器(VWR, PTFE, 0.45 μm)過濾。藉由HPLC分析溶解度。水性溶解度之結果呈現於表52中。FaSSIF、FeSSIF及FaSSGF中之溶解度呈現於表53中。表 52. 形式 K-W 之水性溶解度

攪拌時間	水中溶解度 (mg/mL)
10 min	0.0000
1小時	0.0000
4小時	0.0001
24小時	0.0003

表 53. 形式 K-W 在 FaSSIF 、 FeSSIR 及 FaSSGF 中之溶解度

介質	攪拌時間	水中溶解度 (mg/mL)
FaSSGF (pH = 1.6)	10 min	0.0000
1小時	0.0000
4小時	0.0000
24小時	0.0000
FeSSIF (pH = 5.0)	10 min	0.0096
1小時	0.0086
4小時	0.0079
24小時	0.0083
FaSSIF	10 min	0.0030
1小時	0.0031
4小時	0.0037
24小時	0.0030

實例 10 - 冷卻結晶

在溶劑系統中實施冷卻結晶。參見表54。對於緩慢冷卻而言，將溶液以5℃/小時之冷卻速率自60℃冷卻至23℃。若在室溫下未獲得固體，則使用連接至浴式循環器之夾套塊將溶液進一步冷卻至5℃。苄醇中之緩慢冷卻結晶會產生非晶形黏性固體。在乾燥此固體後亦未展示結晶度。表 54

化合物 I 之量 (mg)	溶劑	溶劑體積 (µL)	溫度 (℃)	觀察	冷卻至室溫或 5℃	形式
26.2	TFE	3760	60	不溶解	n/a	D
24.3	THF	1958	60	不溶解	n/a	D
25.7	DCM	2393	35	溶解	沈澱	H
26.1	DCM:MeOH (9:1)	783	35	溶解	在冷卻至5℃時沈澱	D
23.7	苄醇	494	60	溶解	沈澱	非晶形
10.5	苄醇: MeOH (9:1)	230	60	溶解	沈澱	S
11.2	苄醇: EtOAc (9:1)	290	60	溶解	無沈澱	n/a

在迅速冷卻實驗中，將API溶於60℃溶劑中且然後立即將小瓶置於冰浴中以快速冷卻溶液。參見表55。若固體並未在約1 hr內沈澱，則將其轉移至-20℃冷凍器中。表 55

化合物 I 之量 (mg)	溶劑	溶劑體積 (µL)	溫度 (℃)	觀察	迅速冷卻至 -20℃	形式
21.9	DCM	2048	35	溶解	沈澱	R
25.1	DCM:MeOH (9:1)	753	35	溶解	沈澱	低結晶度
23.8	苄醇	476	60	溶解	無沈澱	n/a

實例 11 - 化合物 I 之非晶形固體分散液

製備如本文所闡述之化合物I及聚合物之經噴霧乾燥之分散液。使用(例如) Buchi B-290噴霧乾燥化合物I之結晶固態形式及聚合物於揮發性溶劑中之溶液。在噴霧乾燥之後，將固體分散液在高溫下乾燥過夜以去除殘餘溶劑，從而提供化合物I之非晶形固體分散液。實例 12 - 各種形式之競爭性漿液

選擇4種溶劑系統用於兩種不同溫度下之競爭性漿液。溶劑係異丙醇、乙酸乙酯、DCM:MeOH (3:2 vol)、水:DMSO (9:1 vol)且溫度為23℃及50℃。然而，DCM:MeOH系統之較高溫度為35℃。首先藉由將形式A在目標溫度下製成漿液並保持約2小時來使所有溶劑飽和，然後去除攪拌棒並將小瓶保持於目標溫度下以使固體沉降。然後，將飽和上清液轉移至已在熱板上加熱至目標溫度之新空小瓶中。然後將一勺形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、M、L、M、P、Q、R、S、T、及U之試樣添加(各3-5 mg)至該等飽和溶液中。使用攪拌棒將固體混合物製成漿液且在製漿4天之後獲取第一試樣。

在4天之後，獲得每一試樣之產物且獲得XRPD圖案。參見表56。

表 56
試樣	溶劑	T (℃)	4 天後之 XRPD 結果 ( 濕濾餅 )
1	IPA	23	D
2	EtOAc	23	D
3	DCM:MeOH (3:2)	23	H
4	水:DMSO (9:1)	23	D
5	IPA	50	D
6	EtOAc	50	D
7	DCM:MeOH (3:2)	35	H
8	水:DMSO (9:1)	50 ℃	D

實例 13 - 獲得化合物 I 之途徑

A. 途徑A1 整體反應圖

如下文所展示，自 INT-1/ INT-2至 INT-3之步驟可規模化且在業內製程中達成較佳之產率及純度。另外，在最終步驟中使用NaOt-Bu (亦即將甲基去保護)係相對於HCl去保護之改良；後一條件會提供難以去除之遺傳毒性雜質。

程序A1：縮合

在150℃下，向含有三丁胺(24.4 g, 132 mmol)之反應器中裝填4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(30.00 g, 125 mmol)及2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(38.8 g, 163 mmol)。在固體溶解且反應液升溫回150℃後，將此溫度維持2.25小時且然後經20 min時段冷卻至25℃。經20 min時段將N,N-二甲基乙醯胺(180 mL)裝填至反應器中且將溶液在25℃下攪拌過夜。經3小時時段將水(45 mL)添加至琥珀褐色溶液中。將反應液升溫至30℃並過濾以去除精細黑色微粒。將濾液添加回經清洗反應器中且將溫度調節至25℃。添加產物種晶(150 mg)，且將混合物經30 min時段冷卻至20℃並保持2小時。在此期間，出現固體。經8小時時段添加額外水(145 mL)並在20℃下再保持8小時。過濾懸浮液，使用1:1 DMA:水(60 mL)、水(3× 60 mL)及MTBE (3× 120 mL)連續洗滌且然後在50℃真空烘箱中乾燥過夜以收集52.17 g (69.5%)白色固體。

程序B1：氯化

在25℃下，向反應器中裝填INT-3 (46.95 g, 78 mmol)，隨後裝填氧氯化磷(50.6 ml, 541 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30 min，且然後加熱至近回流(105℃)並保持20小時。將溫度冷卻至25℃。藉由在55℃及真空下(約120托)下蒸餾來將反應液濃縮至71-94 mL。添加甲苯(141 mL)且將反應液濃縮至95-141 mL反應體積)。添加額外甲苯(141 mL)且將反應液濃縮至95-141 mL。將反應液冷卻至0℃且緩慢添加甲醇(50 mL)，同時保持溫度≤2.5℃。將反應液(懸浮液)在0℃下攪拌1小時，過濾並使用甲醇(2× 50 mL)洗滌漿液。將所收集固體在真空抽吸下風乾30 min且然後轉移至50℃真空烘箱中過夜以回收黃色固體(重33.04 g，93.6%產率，97.0%純度)。

程序C1：甲氧基化

向反應器中裝填INT-4 (30.0 g, 66.6 mmol)及DCM (395 mL)。攪拌混合物直至形成溶液為止，且然後冷卻至-10℃並保持10 min。將NaOMe於MeOH中之溶液(24.3%, 21.94 mL, 93 mmol)逐滴添加至反應液中，同時保持溫度低於-5.0℃。將溶液在-10℃下攪拌3 h。在完成時，在-10℃下添加乙酸(1.91 m, 33.3 mmol)及DCM (15.01 mL)之混合物且將反應液升溫至10℃。將水(75 mL)添加至反應液中且將混合物攪拌20 min。分離各層且去除水層。重複一次。將有機層在真空下濃縮至120 mL。添加晶種(330 mg, 1 wt%)且將有機層進一步濃縮至75 mL。使用MTBE (132 mL)交換溶劑並在真空下濃縮至60-90 mL，且重複一次。添加額外MTBE以使總體積達到200 mL。攪拌混合物，且升溫至40℃並保持1小時，且然後經3小時時段冷卻至20℃。將懸浮液攪拌1-12 h，過濾，使用MTBE (50 mL)洗滌並在50℃真空烘箱中乾燥過夜以獲得淺黃色固體(重28.38 g，95.5%)。

程序D1：用以製備化合物I之Pd調介之胺化

向反應器中裝填INT-5(1 wt)、2-胺基吡啶(INT-6, 1.5當量)、乙酸鈀(II) (0.20當量)、xantphos (0.20當量)及K ₂CO ₃(2.0當量)。將反應器小心抽真空並使用氮(3×)沖洗。添加2-甲基四氫呋喃(10.7 vol)且將反應混合物在20 min內升溫至80℃。在2-3 h之後，反應得以完成(int-5 ＜1%，INT-7及化合物I之混合物)。將混合物冷卻至20℃，添加NaOt-Bu (2.2當量)及水(2.17當量)且將反應液再升溫至80℃，並保持1.5-3 h直至完成(INT-7 ＜6%)。冷卻混合物，使用檸檬酸水溶液(0.375 M, 17 vol)處理至pH 6-7，在20℃下攪拌3 h並過濾。將濕濾餅製成漿液並使用1:1 MeOH:水(8 vol)、MeOH (6.4 vol)及2-MeTHF (7 vol)連續過濾。在25-30℃下添加DCM (50 vol)且將懸浮液升溫至35℃以形成溶液，且然後濃縮至15 vol。添加額外DCM (34 vol)及MeOH (7 vol)且將懸浮液升溫至35℃以形成溶液。添加活性碳(0.2 wt)。將漿液在35℃下攪拌3 h且然後在35℃下藉由矽藻土(0.22 wt)過濾。使用DCM (9 vol)洗滌濾餅且在15℃下將合併之濾液濃縮至5 vol。藉由GC評價DCM:MeOH之比率且使用DCM或MeOH予以調節以達成比率1:1。將懸浮液冷卻至15℃，攪拌5 h並藉由過濾分離。此係DCM溶劑合物。將DCM溶劑合物再懸浮於EtOAc (12 vol)中且濃縮至13 vol。添加額外EtOAc (7 vol)。將溫度調節至50℃，攪拌20 h並藉由XRPD監測直至形式匹配非溶劑化形式為止，且然後過濾並在真空烘箱中於50℃下乾燥以提供化合物I (89%產率，＞99%純度)。

B.途徑A2

如下文所展示，所形成INT-3之產率高於途徑A1中之相應步驟且代替使用較溫和試劑。另外，用於最後步驟之起始材料(亦即INT-9)係用於Pd化學之較穩定基質。此會提供較高產率及極低之Pd負載(2% vs. 15%)。因此，Pd較易於去除。

反應圖 2

程序A2：縮合

向器皿中添加INT-1 (1.0當量，1.0 wt)、INT-2 (1.5當量，1.5 wt)、DMAc (5.6 wt)及三乙胺(2.0當量，0.86 wt)以產生溶液。使此溶液以120 mL/min之速率流經170℃烘箱且滯留時間為60 min。在離開烘箱後，藉由使甲醇以360 mL/min之速率流入流出物中來稀釋溶液。將混合物收集於新器皿中並維持於45℃直至來自第一器皿之所有材料皆得以處理為止。將混合物冷卻至30-35℃且然後接種0.1% wt之INT-3晶體。在攪拌3 h之後，將懸浮液冷卻至15-20℃且保持3 h。在真空下濃縮懸浮液直至MeOH含量為約3%為止，且然後添加MTBE (7 wt)及三乙胺(0.5 wt)。將懸浮液在15-20℃下攪拌3 h，冷卻至0-10℃且然後在0-10℃下保4 h。過濾懸浮液，在0-10℃下使用MTBE (3.8 wt)製成漿液並保持2 h，過濾並使用MTBE (0.60 wt)洗滌。將濕濾餅在真空及60-70℃下乾燥24 h以得到呈三乙胺鹽形式之產物INT-3 (1.74 wt, 81%產率)。

程序B2：氯化

將氧氯化磷(2.7 wt, 9.1當量)添加至反應器中且冷卻至10-20℃。添加INT-3-三乙胺鹽(1.0 wt)且在攪拌2 h之後形成溶液。將溶液升溫至100-110℃且保持20 h或直至殘餘INT-3 ＜0.3%為止。經90 min將混合物冷卻至20℃，濃縮至2 vol並使用甲苯(2-3× 2.6 wt)交換溶劑直至殘餘氧氯化磷＜3%為止。將混合物冷卻至0℃且使用甲醇(0.78 wt)緩慢處理。在0℃下攪拌1 h之後，過濾混合物且使用甲醇(1.77 wt)沖洗濕濾餅。將濕濾餅在真空及50-60℃下乾燥20 h以回收0.79 wt (91%)之INT-4。

程序C2：甲氧基化/水解

使用NaOMe (1.1當量)逐滴處理INT-4 (1.0 wt)及THF (9.2 wt)之冷卻至-10℃之溶液且在此溫度下保持20 h或直至殘餘INT-4 ≤5.0%為止。使用NaOH水溶液(11.0當量)在-10℃下處理中間體INT-5且然後將混合物升溫至45℃。在45℃下攪拌10 h之後或直至殘餘INT-5 ＜1.0% (相對於INT-9)，在20℃下將額外水(2.1 wt)添加至反應器中且攪拌1 h。在靜置2 h之後，去除水層且經2.5 h時段添加1 N HCl (1.6 wt)。將晶種(0.05%)添加至反應器中，然後經3 h時段冷卻至5℃。經5 h時段逐滴添加水(15 wt)且將懸浮液在5℃下攪拌20 h。過濾懸浮液並使用乙酸異丙酯(2× 1.8 wt)洗滌。將濕濾餅在氮下轉移至反應器中，添加THF (22 wt)且將混合物濃縮至3-4 vol。添加額外THF (31 wt)。將混合物升溫至45℃且攪拌3 h以得到溶液。將一半溶液精細過濾至另一反應器中且濃縮至7-8 vol。添加晶種(0.41 wt)，將懸浮液在18℃下攪拌3 h且濃縮至2-3 vol。將來自第一反應器之剩餘一半溶液轉移至第二反應器中且將懸浮液濃縮至6-8 vol。將懸浮液升溫至65-70℃，保持1 h且然後濃縮至2-3 vol，同時保持溫度低於35℃。經3 h添加MTBE (4.3 wt)且然後將溫度冷卻至15-20℃，並保持8 h。過濾懸浮液，使用MTBE (2× 1.4 wt)洗滌且在真空及60-70℃下乾燥25 h或直至達成恆定重量為止以得到白色固態形式之產物INT-9 (84%)。

程序D2：用以製備化合物I之Pd調介之胺化

向反應器中裝填鄰-二甲苯(6.8 wt)且使用氮將溶劑脫氣。裝填剩餘反應物INT-9 6 (1.0當量)、INT-6 (0.23 wt, 1.5當量)、乙酸鈀(0.011 wt, 0.02當量)、BINAP (0.072 wt, 0.05當量)及第三丁醇鈉(0.67 wt, 3.0當量)且將混合物進一步脫氣。將混合物經2 h時段加熱至120-125℃且將混合物在此溫度下維持2 h。將混合物冷卻至25℃且添加2-MeTHF (4.4 wt)。將混合物在25℃下攪拌2 h且然後在25℃下經8 h時段添加檸檬酸水溶液(0.38 M, 4.6 wt)直至pH = 7。將混合物在25℃下保持10 h且然後冷卻至5℃，並保持24 h。過濾懸浮液。添加2-MeTHF (12.7 wt)，將懸浮液在15℃下製成漿液(去除BINAP副產物)並保持4 h，且過濾混合物以得到濕濾餅。在升溫至30-40℃時，將濕濾餅溶於DCM (49 wt)及MeOH (8 wt)之混合物中。將溶液濃縮至5 vol。評價DCM/MeOH比率且調節至約1/1之DCM/MeOH。將溫度增加至40℃並保持3 h，經8 h冷卻至15-25℃，保持4 h，並過濾。將濕濾餅在20℃下於1/1 DCM/MeOH (5.3 wt)中製成漿液並保持3 h，經2 h冷卻至0-10℃，保持3 h且過濾。將濕濾餅在真空及50℃下乾燥20 h (鈀＜10 ppm)。可視需要實施另一輪結晶以進一步減小鈀含量。將產物懸浮於EtOAc (12 vol)中，濃縮至4 vol，添加額外EtOAc (10 vol)且將懸浮液在50℃下製成漿液，並保持18 h直至形式匹配目標多形體形式B為止。將懸浮液冷卻至25℃，過濾並在真空及55-60℃下乾燥48 h以獲得結晶固體(0.79 wt, 70%產率)。

C.途徑B

此途徑較業內途徑及上述途徑A1及A2具有若干優點。如下文所展示，途徑B較業內其他途徑短一個步驟、潛在產率較高、在化學上較易且較為便宜。另外，此途徑不含鈀，由此刪除了去除鈀起始材料以及因鈀試劑產生之雜質所需之額外步驟。此途徑亦以通常達到約100%之純度提供化合物I。

反應圖 3

程序E1：Piv-保護

向反應器中添加INT-10 (10.00 g, 62.8 mmol)及DCM (80 mL)，隨後添加氫氧化鉀(4.5 M, 80 ml, 358 mmol)，且然後添加三甲基乙酸酐(14.14 ml, 69.1 mmol)。在藉由HPLC確定反應完成(3 - 15 h)後，分離各層且使用DCM (2× 30 mL)萃取水層。使用水(2× 50 mL)洗滌合併之有機層且然後使用飽和NaCl (50 mL)洗滌，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供INT-11 (灰白色固體)。

程序F1：環己烯基化

將粗製固體INT-11吸收於1,4-二噁烷(90 ml)中。添加環己酮(18.94 ml, 183 mmol)，隨後添加pTsOH水合物(0.603 g, 3.14 mmol)。在25℃下攪拌溶液直至反應完成為止。添加EtOAc (100 mL)及飽和NaHCO ₃(100 mL)以及水(20 mL)且將混合物攪拌5 min。分離各層。分離有機層，使用飽和NaCl洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾並濃縮成稠灰白色/淺棕色固體。如下所述將固體重結晶：添加EtOH (130 mL)，將反應器升溫至65℃，保持一小時並經90 min時段冷卻至20℃。將反應器冷卻至10℃且保持30 min。過濾白色懸浮液並使用冷乙醇(~35 mL)沖洗，且然後在50℃真空烘箱中乾燥以得到14.23 g (兩個步驟之產率為70.1%)。

程序E2：Piv-保護

在20℃下，向反應器中裝填INT-10 (1.0當量)及2-MeTHF (20 vol)且攪拌混合物直至形成溶液為止。將溶液冷卻至-10℃。逐份添加LiOt-Bu及Piv ₂O並保持至下一添加：LiOt-Bu (0.60當量)及Piv ₂O (0.60當量)，4-8 h；LiOt-Bu (0.35當量)及Piv ₂O (0.35當量)，4-8 h；LiOt-Bu (0.10當量)及Piv ₂O (0.10當量)，2-8 h；及視需要LiOt-Bu (0.05當量)及Piv ₂O (0.05當量)，1-4 h。在完成後，添加水(5 vol)，攪拌以混合且將反應液升溫至20℃。分離有機層並使用水(5 vol)再次洗滌。濃縮有機層(1-2 vol)並使用甲基環己烷(2.0 vol)稀釋6次。在最後一次稀釋之後，經4 h時段將懸浮液冷卻至0℃，保持2 h，過濾並在50℃真空烘箱中乾燥10-20 h以獲得灰白色固體(INT-11，80%產率)。

程序F2：環己烯化

向反應器中裝填INT-11 (1.0當量)及MeCN (7.9 vol)。攪拌混合物以形成溶液，冷卻至15℃。一次性添加pTsOH水合物(0.04當量)，隨後經10 min時段添加環己酮(2.5當量)。在15℃下攪拌反應液直至完成(4-20 h, ＜1% INT-11)，且然後經2 h時段添加水(10.5 vol)。將懸浮液攪拌2-5 h，過濾並使用4:3 MeCN:水(7 vol)洗滌。將所分離粗製固體懸浮於MeCN (12 vol)中並升溫至75℃以形成溶液。將溶液冷卻至65℃，接種，經＞3 h冷卻至25℃並保持2-5 h以上。經2 h時段添加水(2.4 vol)。將懸浮液在25℃下攪拌2-5 h，過濾並使用5:1 MeCN:水沖洗。將濕濾餅在50℃真空烘箱中乾燥10-20 h以獲得白色結晶固體形式之INT-12 (＞99.5%純度，82%產率)。

程序A3：縮合

向上述具有迪安-斯脫克分水器(Dean-Stark trap)及冷凝器之反應器中添加INT-2 (60.0 g, 252 mmol)、2-胺基吡啶(23.94 g, 254 mmol)及甲苯(252 mL)。在20℃下攪拌懸浮液直至形成溶液為止，且然後升溫至回流(內部約110℃)，在此期間無色溶液變為黃色。在23 h之後，將反應液冷卻至20℃並過濾。所收集黃色固體係嘧啶酮(12.8 g)，而濾液係INT-2及INT-15之混合物。將濾液再升溫至回流並保持24 h，且然後再冷卻至20℃並保持15 min，然後過濾以再收集18.34 g嘧啶酮。將濾液加熱至回流並冷卻之第三循環得到16.57 g且第四循環得到8.55 g。總回收率為54.20 g (80.2%)。

程序G1：INT-15之合成

向反應器中裝填嘧啶酮(40.6 g, 151 mmol)及甲醇(240 ml)。向此溶液中添加甲磺酸(10.8 ml, 166 mmol)。將反應液加熱至66-68℃ (回流)並保持22 h。藉由HPLC測得，產物分佈係4.5%嘧啶酮、87% INT-15及7% INT-2。使用NaHCO ₃水溶液中和反應液且使用MTBE (2×)萃取。使用2 M HCl (2×)萃取合併之有機層。使用MTBE將合併之水層洗滌一次且然後使用2 M NaOH中和至pH 7，並保持溫度低於20℃且然後使用MTBE (2×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並過濾。純度為96.3%純。雜質係嘧啶酮(2.4%)及INT-2 (1.1%)。

程序H：羧化

將4-甲氧基苯基乙酸甲酯(3.41 g, 18.3 mmol, 97%純度)於THF (30 mL)中之冷卻至-10℃之溶液抽真空並使用氮沖洗4次。以0.8 mL/min之速率添加於THF中之雙(三甲基矽基)醯胺鈉(2.0 M, 10.3 mL, 1.1當量)。使用經CO ₂填充之氣囊代替氮氣氛並保持5 min。將反應液抽真空並使用氮(3×)沖洗，添加額外NaHMDS (0.55當量)，且藉由氣囊再引入CO ₂。在5 min之後，剩餘INT-13 ＜10%。緩慢添加水(40 mL) (注意：放熱)且將反應液升溫至18℃。添加MTBE (20 mL)，將混合物攪拌30 min，且過濾整個反應液。分離雙相濾液且使用濃硫酸(2 mL)將水層酸化至pH 1-2。添加甲醇(15 mL)。在40 min之後，添加INT-14晶種(幾mg)。在1 h之後，經1 h添加水(20 mL)。在1 h之後，藉由過濾分離INT-14且使用水(15 mL)沖洗。在真空及40℃下處理所收集固體以回收3.0 g (71%)白色固態形式之INT-14。

程序G2：藉由醯胺偶合合成INT-15

向反應器中添加CDI (0.95當量)及DCM (3.4 vol)且將混合物冷卻至0℃。經至少30 min將INT-14 (1.0當量)於DCM (5.5 vol)中之溶液添加至CDI/DCM混合物中。將混合物在0℃下保持至少2 h，且然後一次性添加2-胺基吡啶(0.95當量)。將反應液在0℃下保持至少12 h且然後濃縮至2 vol。添加MTBE (5 vol)且將新溶液濃縮至2 vol。重複此過程一次。添加第三部分之MTBE (5 vol)且使用水(5 vol)將溶液萃取至少4次以去除殘餘2-胺基吡啶及咪唑。藉由濃縮至2 vol來以共沸方式乾燥MTBE溶液且然後使用MTBE (2 vol)再稀釋。使MTBE溶液通過矽膠塞，且濃縮(至3 vol)並再溶於乙醇(5 vol)中三次。將乙醇溶液升溫至45℃，冷卻至10℃，且然後裝填INT-15晶種。將懸浮液在10℃下攪拌至少1 h，且然後在10℃下經至少2 h裝填庚烷(12 vol)。將懸浮液冷卻至5℃且然後保持至少12 h。藉由過濾分離產物且使用庚烷(2× 1 vol)沖洗。將固體在40℃及真空下乾燥至少10 h以產生結晶固體(75%)。

程序H：烯酮亞胺胺化/去保護/環化

在0℃下，使用草醯氯(1.15當量)處理氧化三苯基膦(1.20當量)於DCM (3.3 vol)中之溶液。在15 min之後，添加INT-15 (1.54當量)於DCM (1.4 vol)中之溶液且在15 min之後，緩慢添加(放熱) 4-甲基嗎啉(4.62當量)，同時保持溫度低於5℃。在0℃下緩慢添加INT-12 (1.0當量)於EtOAc (13 vol)中之溶液，且在15 min之後，將混合物升溫至35℃並保持24-36 h直至殘餘INT-12 ＜5%為止。將反應液再冷卻至0℃且使用於二噁烷中之HCl (4.62當量)進行處理。將混合物在0℃下保持2 h，升溫至20℃並保持至少8 h，且然後升溫至40℃並保持至少4 h。將反應液冷卻至2ºC，使用氫氧化鈉處理至pH 8且然後升溫至35℃，並保持2 h。藉由過濾分離粗產物(化合物I)且使用水(2× 5 vol)洗滌，且然後使用EtOH (5 vol)洗滌。將濕濾餅在25℃下於4:1水:EtOH (7 vol)混合物中製成漿液並保持1.5 h，過濾且使用EtOH (3.5 vol)洗滌。將濕濾餅在真空及50℃下乾燥至少10 h，再溶於4:1 DCM:MeOH (20 vol)中，精細過濾，且濃縮至10 vol。添加EtOAc (10 vol)且將混合物濃縮至10 vol。添加額外EtOAc (5 vol)且將混合物再濃縮至10 vol (重複4次以將DCM及MeOH交換成EtOAc)，從而誘導化合物I沈澱。將所得懸浮液升溫至50℃且保持至少18 h以將化合物I調節成正確多形體。在藉由XRPD驗證後，將懸浮液冷卻至25℃，過濾，使用EtOAc (2× 1.65 vol)沖洗並在真空及50℃下乾燥以回收呈結晶固體形式之化合物I (75%產率)。

反應圖4

D.雜質

分析途徑A及B之雜質特徵。參見表57及58。

表 57. 途徑 A 之雜質特徵
	RRT	GLP	GMP (A1)	GMP (A2)
化合物I DS純度		98.9%	99.2%	99.6%
雜質1	0.79	0.11%	ND	ND
雜質2	0.93	0.39%	0.42%	0.40%
雜質3	0.96	0.31%	0.41%	＜0.05%
殘餘Pd (ppm)		124	0.18	＜5
量(kg)		4.0	12.67	28.69

表 58. 途徑 B 之雜質特徵
	RRT	Demo	GMP (B)
化合物1 DS純度		99.94%	100%
雜質4	0.74	ND	ND
雜質5	0.76	0.06%	ND
雜質6	0.93	ND	ND
量(kg)		0.3	11.15

程序I1：膦氧化

向具有攪拌棒之小瓶中添加xantphos (62.7 mg, 0.108 mmol)、乙腈(1 ml)、水(0.020 ml, 1.111 mmol)及DMF (0.1 mL)。向此懸浮液中添加Selectfluor™ (81 mg, 0.217 mmol)且在幾分鐘內形成溶液。將混合物在22ºC下攪拌16 h。LCMS展示，唯一峰之質量完全為611/612。蒸發溶劑以得到白色固體，再懸浮於水中並過濾以獲得xantphos-雙(氧化物)。

程序I2：膦氧化

向小瓶中添加2,2'-雙(二苯基磷烷基)-1,1'-雙萘(1.000 g, 1.606 mmol)、乙腈(16 ml)及水(0.319 ml, 17.71 mmol)以及Selectfluor™ (1.138 g, 3.21 mmol)。將此懸浮液在22℃下攪拌3 h。LCMS展示，反應已完成。濃縮反應液，再懸浮於水中，超音波處理以製備精細粉末並過濾。將所收集固體在50℃真空烘箱中乾燥過夜以得到精細白色粉末。產率為約95%。

產生INT-16之程序

步驟1遵循程序G2，只是添加INT-12以作為胺。遵循程序H將中間體活化成烯酮亞胺且在完成時，使用於二噁烷中之HCl進行此程序中之Piv-去保護期以誘導環化成INT-16。

產生INT-17之程序

INT-17係在製程期間見於化合物I中之主要雜質，但最終純化可將其完全去除。第一步驟遵循程序B1。步驟2遵循D2以提供INT-17。

產生INT-21之程序

步驟1遵循A1，步驟2遵循B1，步驟3遵循C1且步驟4遵循D1。

產生INT-22之程序

INT-22係A1及A2途徑中之雜質。

程序J：烯丙型溴化

在20~25℃下，向燒瓶中裝填於CCl ₄(40 mL)中之INT-7 (2.5 g, 5 mmol, 1當量)、NBS (845 mg, 4.75 mmol, 0.95當量)及AIBN (160 mg, 1 mmol, 0.2當量)。將所得混合物在40~45℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。1.86 min下之未知雜質及2.36 min下之期望溴化物)。在40~45℃下於真空中濃縮反應混合物以得到殘餘物，藉由Al ₂O ₃管柱層析(洗脫劑：1/1 DCM/PE)純化以提供淺黃色固體形式之溴化物(550 mg)。

程序K：消除

向燒瓶中裝填於DCM (10 mL)中之溴化物(300 mg, 0.51 mmol, 1當量)。在20~25℃下，向混合物中添加DBU (310 mg, 0.51 mmol, 4.0當量)。將所得混合物在回流及氮保護下攪拌5 h。在藉由HPLC觀察到反應至期望雜質後，將反應混合物冷卻至20-25℃，使用水(10 mL)稀釋並分離。使用DCM (10 mL)萃取水相，使用鹽水(10 mL)洗滌並濃縮以得到280 mg黃色油狀物形式之粗產物，藉由製備型HPLC純化以提供INT-22 (30 mg)。

產生INT-24之程序

INT-24係A1及A2途徑中之雜質。步驟1遵循A1，步驟2遵循B1，步驟3遵循C1且步驟4遵循D1。實例 14

在20-40℃下混合化合物I (2.0 g)、聚合物(18.0 g)及溶劑(9:1 DCM:MeOH, 200 mL)以製備溶液。化合物I之溶解溶劑範圍可為3:1至9:1之DCM:MeOH。

製備1:1 MTBE:庚烷混合物(2400 mL)。將混合物分配至三個1 L瓶(800 mL/瓶)中且冷凍至3℃。在罩上方安裝噴嘴以噴霧至含有上述溶劑混合物及攪拌棒之1 L瓶中。該瓶位於攪拌器上且開始攪拌以產生渦旋。經由撓性軟管將噴嘴連接至蠕動幫浦。測試成功之惰性溶劑：庚烷、1:1 MTBE:庚烷、水及95:5 w/w水:表面活性劑(Kolliphor P 188)。

噴霧操作：蠕動幫浦抽吸此溶液且將其供給至將溶劑引導至細流中之噴嘴中。將該流引導至快速渦旋之溶液中。將大約70 mL化合物I/聚合物溶液噴霧至每一瓶中。在將溶液混合物及沖洗液皆引導至溶劑中後，停止攪拌。

過濾懸浮液且在50℃真空烘箱中於氮流下乾燥白色產物以將殘餘溶劑含量減小至低於期望規格，從而回收19.0 g (95.0%回收率)。

表59顯示初始載量及實際載量。表 59

目標載量	惰性溶劑	實際載量
10%	1:1 MTBE:庚烷，RT	4.5%
20%	1:1 MTBE:庚烷，RT	15%
30%	1:1 MTBE:庚烷，RT	21.8%
30%	1:1 MTBE:庚烷，-5℃至0℃	24%

實例 15

藉由以所示量組合化合物I與賦形劑及溶劑來製備表60A及60B之組合物。然後噴霧乾燥組合物。表 60A

調配物組成 (% w/w)
固體含量	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
化合物I (% w/w)	25	25	35	50	35	34.82	25	25	25	35	50	25	35	50
HPMCAS-M (Shin Etsu)	75	75	65	50	32.5	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS 912 HP (Dow)	-	-	-	-	-	-	75	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS 912 (Dow)	-	-	-	-	-	-	-	75	-	-	-	-	-	-
HPMCAS-L (Shin Etsu)	-	-	-	-	-	-	-	-	75	65	50	-	-	-
HPMCAS-H	-	-	-	-	32.5	64.68	-	-	-	-	-	75	65	50
月桂基硫酸鈉	-	-	-	-	-	0.5	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS HP-55	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
PVP VA64	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMC-E3LV	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Eudragit L 100-55	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
CAP	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Soluplus	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
溶劑系統	溶劑系統組成 (% w/w)
DCM	90	85	90	90	90	89	90	90	90	90	90	90	90	90
MeOH	10	15	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
水						1

表 60B

調配物組成 (% w/w)
固體含量	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27
化合物I (% w/w)	35	50	25	35	50	25	50	25	50	25	50	25	50
HPMCAS-M (Shin Etsu)	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS 912 HP (Dow)	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS 912 (Dow)	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS-L (Shin Etsu)	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS-H	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
月桂基硫酸鈉	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMCAS HP-55	65	50	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
PVP VA64	-	-	75	65	50	-	-	-	-	-	-	-	-
HPMC-E3LV	-	-	-	-	-	75	50	-	-	-	-	-	-
Eudragit L 100-55	-	-	-	-	-	-	-	75	50		-	-	-
CAP	-	-	-	-	-	-	-	-	-	75	50	-	-
Soluplus	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	75	50
溶劑系統	溶劑系統組成 (% w/w)
DCM	90	90	90	90	90	90	90	90	90	90	90	90	90
MeOH	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
水

實例 16 ：固體劑型

化合物I錠劑之當前批次配方提供於表61中。使用噴霧乾燥製造化合物I及乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素之固體分散液中間體。然後自固體分散液中間體及法定賦形劑製造25 mg及100 mg錠劑。每一組分之量係基於20,000個錠劑之批量。可改變批量以滿足生產需要。批量調節並不影響調配物之百分比組成。表 61. 化合物 I 錠劑之批次配方 (25:75 化合物 I:HPMCAS SDI)

組分	量 / 批次 (g)
25 mg 錠劑	100 mg 錠劑
化合物I	500.0	2000.0
乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)	1500.0	6000.0
微晶纖維素	975.0	3900.0
交聯羧甲基纖維素鈉	93.75	375.0
硬脂基富馬酸鈉	56.25	225.0
二氯甲烷 ^a	---- ^a	---- ^a
甲醇 ^a	---- ^a	---- ^a
^a二氯甲烷及甲醇係用於製造化合物I之固體分散液中間體之處理溶劑且應在處理期間去除

步驟1：化合物I固體分散液中間體(SDI)之製備

中間體之稱取、噴霧乾燥及二級乾燥：

稱取化合物I及乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(25/75% w/w)並溶於二氯甲烷及甲醇中，且噴霧乾燥以產生非晶形化合物I固體分散液中間體(SDI)。在二級乾燥步驟期間進一步乾燥SDI。

步驟2：25 mg及100 mg化合物I錠劑之製造

稱取及篩選粒內成分

稱取化合物I SDI及所有其他賦形劑並篩分以供摻和。

粒內摻和

在適宜摻合器中混合化合物I SDI與微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂基富馬酸鈉。

乾粒化/定大小

將粒內摻合物輥壓且篩選壓實材料以產生粒劑。

稱取及篩選粒外成分

稱取粒外微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂基富馬酸鈉並篩分以供摻和。

粒外摻和

將經篩選粒劑及粒外賦形劑添加至適宜摻合器中並摻和。

壓縮

使用旋轉壓錠機壓縮摻合物。

固體分散液

可使用較高藥物載量。50:50化合物I:HPMCAS、35:65化合物I:HPMCAS SDI及25:75化合物I:HPMCAS SDI係尤其適宜之配方範圍，此乃因： -相對於本體結晶材料，SDI (固體分散液中間體)展現改良之活體外溶解性能(參見下文) -調配物顯示可接受之物理穩定性 -可使用標準噴霧乾燥技術及設備來製造調配物且按比例放大

SDI之活體外溶解性能

將預稱取SDI粉末短暫懸浮於介質中(例如藉由與4.0 mL介質渦旋混合10 sec)並轉移至USP 2型微型器皿(100 mL總器皿體積)中50 mL預加熱(37℃)體積之0.1N HCl (水溶液) (模擬胃液或SGF，pH ~ 1.0，不含胃蛋白酶或膽汁鹽)中，同時在100 rpm下攪拌(槳)。在30分鐘之胃pH暴露之後，將等體積之PBS緩衝之2x濃禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)添加至SGF中，從而在100 mL總體積中FaSSIF (含有2.24 mg/mL SIF粉末(原始) (Biorelevant Inc.)之100mM PBS)中之最終pH為6.5-6.8。在模擬胃轉移前後之所選時間點獲取溶解介質之等分試樣(1.0 mL)，旋轉(13000 rpm)以沈澱出未溶解固體，且對上清液採樣並進一步稀釋於適當稀釋劑中以利用適宜HPLC方法測定API總藥物濃度(例如溶液中之游離及膠質/聚合物結合藥物)。表 62. 用於無沈澱溶解試樣分析之 HPLC 參數

參數	值
管柱	Ascentis Express C18 100×4.6 mm, 2.7μm, P/N: USPY008604
移動相A	於水中之0.1% (v/v) TFA
移動相B	於乙腈中之0.1% (v/v) TFA
程式類型	35:65 (A:B)等梯度
流速	1.5 mL/min
管柱溫度	40℃
試樣溫度	室溫
注入體積	7 μL
檢測波長	271 nm (BW: 4 nm, SW: 4 nm，參考：關斷)
運行時間	5 min
稀釋劑	9:1乙腈:水
試樣濃度	0.002-0.2 mg/mL
針洗滌	稀釋劑

所收集數據匯總於表63中。表 63. 化合物 I:HPMCAS 分散液與本體結晶化合物 I 相比之 0.1N HCl/FaSSIF 無沈澱溶解測試

調配物	C _maxFassif ^a (µgA/mL)	C ₁₂₀ ^b(μgA/mL)	AUC _{35-120 FaSSIF} ^c *(minμgA/mL)**
25:75化合物I:HPMCAS-M (Shin Etsu)	363.7	363.7	33500
25:75化合物I:HPMCAS-M (Shin Etsu)	367.7	367.6	33800
25:75化合物I:HPMCAS 912 (Dow)	329.2	329.2	30700
25:75化合物I:HPMCAS 912 HP (Dow)	346.4	325.9	33700
35:65化合物I:HPMCAS-M (Shin Etsu)	232.0	232.0	20600
50:50化合物I:HPMCAS-M (Shin Etsu)	156.2	156.2	14400
35:65化合物I:HPMCAS-L (Shin Etsu)	274.6	5.9	19000
50:50化合物I:HPMCAS-L (Shin Etsu)	174.1	2.8	12000
35:65化合物I:HPMCAS-H (Shin Etsu)	153.2	153.2	13100
50:50化合物I:HPMCAS-H (Shin Etsu)	104.5	104.5	8000
化合物I結晶API	3.8	3.7	300

a C _{max FaSSIF}=轉移至FaSSIF中後之最大藥物濃度 b C ₁₂₀=轉移至FaSSIF中後90分鐘之藥物濃度 c AUC _35-120FaSSIF=轉移至FaSSIF中後自35分鐘至120分鐘之曲線下面積

使用實驗HPLC方法評估AG-270 SDI及穩定性試樣之分析物質及相關物質，其細節概述於表64中。表 64. HPLC 參數

參數	值
管柱	XBridge C18, 3.5μm, 4.6 × 150mm, PN: 186003034
移動相A (MPA)	於水中之0.1% (v/v)磷酸
移動相B (MPB)	乙腈
程式類型	時間 (min)	% MPA	%MPB
0.0	90	10
15.0	5	95
20.0	5	95
20.1	90	10
30.0	90	10
0.0	90	10
流速	1.5 mL/min
管柱溫度	35℃
試樣溫度	室溫
注入體積	5 µL
檢測波長	210 nm (BW: 4nm, SW: 4 nm，參考：關斷)
運行時間	30 min
稀釋劑	9:1乙腈:水
API濃度	0.1 mg/mL
針洗滌	稀釋劑

溶劑/範圍

藉由HPLC以不同之DCM (二氯甲烷):MeOH及其他溶劑比率來測定化合物I之有機溶解度。參見表65。化合物I溶解度隨噴霧溶液中之MeOH含量之增加而降低。參見圖67。亦藉由添加少量丙酮(期望用作共溶劑)來評估溶解度(HPMCAS聚合物在丙酮中之溶解度顯著大於MeOH或DCM)。然而，因API之溶解度較低，故添加丙酮並不有益，而添加水則可增加溶解度。表 65

溶劑系統	量測溶解度 (mg/mL)	HPLC 溶解度 (wt%)
90:10 DCM:MeOH	31.7±4.4	2.42
85:15 DCM:MeOH	30.0±0.2	2.35
80:20 DCM:MeOH	24.4±0.5	1.96
85:10:5 DCM:MeOH:丙酮	20.1±0.5	1.58
85:14:1 DCM:MeOH:H ₂O	32.5±2.9	2.53

儘管API溶解度及噴霧溶液黏度係增加噴霧溶液濃度之主要阻礙，但藉由將噴霧溶液之甲醇含量增加5% (至85:15 DCM:MeOH)，固體%可自7.5 wt%總固體增至8.5 wt%總固體。

已證實，於90:10或85:15 DCM:MeOH噴霧溶液中之化合物I: HPMCAS化學上較為穩定，且在連續攪拌及環境室溫下或在保持於25℃之受控室溫下而不攪拌時，其在長達7天內視覺穩定而不沈澱。

儘管已闡述諸多實施例，但本發明範圍擬由隨附申請專利範圍界定，且並不由藉由實例方式表示之具體實施例所界定。本申請案中通篇所引用之所有參考物(包含參考文獻、授權專利、公開專利申請案及及共同待決之專利申請案)之內容皆以全文引用方式明確地併入本文中。除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆符合熟習此項技術者所通常已知之含義。

圖1係化合物I之形式D之粉末X射線繞射圖案。

圖2係化合物I之形式K之粉末X射線繞射圖案。

圖3係化合物I之形式H之粉末X射線繞射圖案。

圖4係化合物I之形式F之粉末X射線繞射圖案。

圖5係化合物I之形式I之粉末X射線繞射圖案。

圖6係化合物I之形式L之粉末X射線繞射圖案。

圖7係化合物I之形式Q之粉末X射線繞射圖案。

圖8係化合物I之形式R之粉末X射線繞射圖案。

圖9係化合物I之形式S之粉末X射線繞射圖案。

圖10係化合物I之形式T之粉末X射線繞射圖案。

圖11係化合物I之形式U之粉末X射線繞射圖案。

圖12係化合物I之形式17-A之粉末X射線繞射圖案。

圖13係化合物I之形式17-B之粉末X射線繞射圖案。

圖14係化合物I之形式23-A之粉末X射線繞射圖案。

圖15係化合物I之形式23-B之粉末X射線繞射圖案。

圖16係化合物I之形式23-C之粉末X射線繞射圖案。

圖17A-17E係化合物I之鈉鹽形式20-A、20-B、20-C、20-D及20-E之粉末X射線繞射圖案。

圖18A-18E係化合物I之鉀鹽形式21-A、21-B、21-C、21-D及21-E之粉末X射線繞射圖案。自底部至頂部之光譜係分別形式21-A、21-B、21-C、21-D及21-E。

圖19A-19F係化合物I之鈣鹽形式22-A、22-B、22-C、22-D、22-E、22-F之粉末X射線繞射圖案。

圖20係化合物I之形式A之粉末X射線繞射圖案。

圖21係化合物I之形式D之DSC溫度記錄圖。

圖22係化合物I之形式D之TGA/DSC層析圖。

圖23係化合物I之形式D之DVS光譜。

圖24係化合物I之形式A之TGA/DSC層析圖。

圖25係化合物I之形式之F之TGA/DSC層析圖。

圖26係化合物I之形式H之TGA/DSC層析圖。

圖27係化合物I之形式I之TGA/DSC層析圖。

圖28係化合物I之形式K之TGA/DSC層析圖。

圖29係化合物I之形式L之TGA/DSC層析圖。

圖30係化合物I之形式Q之TGA/DSC層析圖。

圖31係化合物I之形式R之TGA/DSC層析圖。

圖32係化合物I之形式S之TGA/DSC層析圖。

圖33係化合物I之形式T之TGA/DSC層析圖。

圖34係化合物I之形式U之TGA/DSC層析圖。

圖35係化合物I之形式17-A之TGA/DSC層析圖。

圖36係化合物I之形式17-A之DSC溫度記錄圖。

圖37係化合物I之形式23-A之TGA/DSC層析圖。

圖38係化合物I之形式23-C之DSC溫度記錄圖。

圖39係化合物I之形式23-C之TGA/DSC層析圖。

圖40係化合物I之形式17-B之DVS光譜。

圖41係化合物I之形式23-A之DVS光譜。

圖42係化合物I之形式23-C之DVS光譜。

圖43係化合物I之形式20-A之DSC及DSC/TGA溫度記錄圖。

圖44係化合物I之鈉鹽形式20-B之DSC及DSC/TGA溫度記錄圖。

圖45係化合物I之鈉鹽形式20-C及20-E之DSC及DSC/TGA溫度記錄圖。

圖46係化合物I之鈉鹽形式20-D之DSC溫度記錄圖。

圖47係化合物I之鉀鹽形式21-A之DSC溫度記錄圖。

圖48係化合物I之鉀鹽形式21-B之DSC溫度記錄圖。

圖49係化合物I之鉀鹽形式21-C之DSC溫度記錄圖。

圖50係化合物I之鉀鹽形式21-D之DSC溫度記錄圖。

圖51係化合物I之鉀鹽形式21-E之DSC溫度記錄圖。

圖52係化合物I之鈣鹽形式22-A及22-F之DSC溫度記錄圖。

圖53係化合物I之鈣鹽形式22-B之DSC溫度記錄圖。

圖54係化合物I之鈣鹽形式22-C之DSC溫度記錄圖。

圖55係化合物I之結晶形式K-C之XRPD圖案。

圖56係化合物I之結晶形式之K-C之DSC/TGA溫度記錄圖。

圖57係化合物I之鋰鹽(形式Li-W)之XRPD圖案。

圖58係化合物I之鋰鹽(形式Li-W)之DSC溫度記錄圖。

圖59係化合物I之鋰鹽(形式Li-W)之TGA溫度記錄圖。

圖60係化合物I之鈉鹽(形式Na-W)之XRPD圖案。

圖61係化合物I之鈉鹽(形式Na-W)之DSC溫度記錄圖。

圖62係化合物I之鈉鹽(形式Na-W)之TGA溫度記錄圖。

圖63係化合物I之鉀鹽(形式K-W)之XRPD圖案。

圖64係化合物I之鉀鹽(形式K-W)之DSC溫度記錄圖。

圖65係化合物I之鉀鹽(形式K-W)之TGA溫度記錄圖。

圖66係化合物I之鈣鹽(形式Ca-W)之XRPD圖案。

圖67係化合物I在35℃下於二氯甲烷及不同量之甲醇中之溶解度之圖形。

Claims

一種化合物I或其鹽之固態形式，其中該化合物I係由下式代表：
化合物I。
如請求項1之固態形式，其中該固態形式係實質上結晶的。
如請求項2之固態形式，其中該固態形式係實質上無水的。
如請求項1至3中任一項之固態形式，其中該固態形式係化合物I之游離鹼。
如請求項1之固態形式，其中該固態形式係化合物I之鹽。
如請求項1至5中任一項之固態形式，其中該固態形式係至少60 wt.%之單晶形式、至少70 wt.%之單晶形式、至少80 wt.%之單晶形式、至少90 wt.%之單晶形式、至少95 wt.%之單晶形式或至少99 wt.%之單晶形式。
如請求項1至5中任一項之固態形式，其中該固態形式具有至少60 wt.%、至少70 wt.%、至少80 wt.%、至少90 wt.%、至少95wt.%或至少99 wt.%之化學純度，如藉由HPLC所量測。
一種化合物I之無水固態形式，該化合物I係由下式代表：
化合物I。
如請求項8之固態形式，其係特徵在於選自7.6°、10.7°、19.0°及23.7°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰之結晶形式D。
如請求項9之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖1之X射線粉末繞射圖案。
如請求項8之固態形式，其係特徵在於選自5.2°、10.4°、11.7°及26.3°之2θ角(± 0.2°)處之兩個或更多個X射線粉末繞射峰之結晶形式K-C。
如請求項11之固態形式，其特徵在於實質上類似於圖55之X射線粉末繞射圖案。
一種化合物I之鹼性鹽之固態形式，其中化合物I係由下式代表：
化合物I。
如請求項13之固態形式，其中該鹼性鹽係鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽。
如請求項13或14之固態形式，其中該鹽係結晶或非晶形的。
一種化合物I之水合物之固態形式，其中化合物I係由下式代表：
化合物I。
如請求項1至16中任一項之固態形式，其中該固態形式係至少60 wt.%之單晶形式、至少70 wt.%之單晶形式、至少80 wt.%之單晶形式、至少90 wt.%之單晶形式、至少95 wt.%之單晶形式或至少99 wt.%之單晶形式。
如請求項9至16中任一項之固態形式，其中固態形式具有至少60 wt.%、至少70 wt.%、至少80 wt.%、至少90 wt.%、至少95 wt.%或至少99 wt.%之化學純度，如藉由HPLC所量測。
一種化合物I之固態形式，該化合物I係由下式代表：
化合物I 其中該固態形式係非晶形的。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1至19中任一項之固態形式及醫藥上可接受之賦形劑。
一種固體分散液，其包括由下式代表之化合物I之非晶形固態形式：
化合物I。
一種經噴霧乾燥之固體分散液，其包括由下式代表之化合物I之非晶形固態形式：
化合物I。
一種醫藥組合物，其包括含有化合物3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物I)及醫藥上可接受之賦形劑之固體分散液。
如請求項23之醫藥組合物，其中該固體分散液進一步包括聚合物。
如請求項24之醫藥組合物，其中該聚合物係水溶性聚合物。
如請求項24之中25中任一項之醫藥組合物，其中該聚合物係纖維質聚合物。
如請求項23或24之醫藥組合物，其中該固體分散液包括選自纖維素醚、纖維素酯、纖維素ω-羧基酯、鄰苯二甲酸纖維素、琥珀酸纖維素或其混合物之聚合物。
如請求項23或24之醫藥組合物，其中該固體分散液包括選自以下之聚合物：甲基纖維素(MC)；乙基纖維素(EC)；羥乙基纖維素(HEC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如HPMC 606或HPMC E5；羥丙基纖維素(HPC)；羧甲基乙基纖維素(CMEC)；乙醯琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，例如HPMCAS/SLS、HPMCAS AS-MF、HPMCAS-HF；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)；至少一半乙酸纖維素呈水解形式之乙酸纖維素群；聚乙烯基吡咯啶酮，例如PVP K-12、PVPVA、PVP K 29/32或PVPVA 64；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；聚(2-乙烯基吡啶) (P2VP)、TPGS、共聚維酮(copovidone)；乙酸纖維素(CA)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；5-羧基戊基羥丙基纖維素(CHC)；聚丙烯酸(PAA)；羧甲基纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素(CMC)或乙酸丁酸羧甲基纖維素(CMCAB)；鄰苯二甲酸羥丙基酯甲酯(HPMP)；鄰苯二甲酸乙酸琥珀酸羥丙基酯甲酯(HPMPAS)；Eudragit EPO；Eudragit E-100；乙酸己二酸纖維素(CAAdP)；乙酸辛二酸纖維素(CASub)；己二酸甲基纖維素(MCAd)；乙酸丁酸癸二酸纖維素(CAB Seb)；乙酸丁酸辛二酸纖維素(CAB Sub)；乙酸癸二酸纖維素(CASeb)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAPhth)；琥珀酸纖維素(CS)；乙酸丁酸辛二酸纖維素(CABSu)；HPCPen106-AA-H-羥丙基戊-4-烯基纖維素；HPC-SSL；HP-β-CD；或其混合物。
如請求項24至28中任一項之醫藥組合物，其中化合物I對該聚合物之莫耳比率為約25:75至約50:50或視情況約25:75或視情況約35:65或視情況約50:50。
如請求項23至29中任一項之醫藥組合物，其中該固體分散液包括HPMCAS。
如請求項23至30中任一項之醫藥組合物，其中該固體分散液包括HPMCAS、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)及硬脂基富馬酸鈉。
如請求項23至31中任一項之醫藥組合物，其中該固體分散液係經噴霧乾燥之分散液或經噴霧沈澱之分散液，較佳係經噴霧乾燥之分散液。
如請求項23至32中任一項之醫藥組合物，其中化合物I以實質上非晶形之固態形式存在於該固體分散液中。
一種治療受試者之癌症之方法，其包括向該受試者投與有效量之如請求項1至19中任一項之固態形式或如請求項23至33中任一項之醫藥組合物。
如請求項34之方法，其中該癌症包括實體腫瘤。
如請求項34之方法，其中該癌症係選自肺癌、胰臟癌、食道癌、淋巴瘤或間皮瘤。
如請求項34至36中任一項之方法，其進一步包括投與治療有效量之其他治療劑。
如請求項37之方法，其中該其他治療劑係紫杉烷(taxane)，例如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)或nab-太平洋紫杉醇。
如請求項37之方法，其中該其他治療劑係基於鉑之化學治療劑，例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetra nitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、皮卡鉑(picoplatin)或沙鉑(satraplatin)。
如請求項37之方法，其中該其他治療劑係DNA合成抑制劑，例如吉西他濱(gemcitabine)。
如請求項37之方法，其中該其他治療劑係nab-太平洋紫杉醇及吉西他濱。
如請求項41之方法，其中該癌症係胰臟癌。
如請求項37至42中任一項之方法，其中該固態形式及該其他治療劑係同時投與。
如請求項37至42中任一項之方法，其中該固態形式及該其他治療劑係依序投與。
一種如請求項1至19中任一項之固態形式或如請求項23至33中任一項之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療癌症之藥劑。
如請求項45之用途，其中該癌症包括實體腫瘤。
如請求項45之用途，其中該癌症係肺癌、胰臟癌、食道癌、淋巴瘤或間皮瘤。
如請求項1至19中任一項之化合物I之固態形式或如請求項23至33中任一項之醫藥組合物，其用於治療癌症，其中該固態形式或該醫藥組合物視情況與其他治療劑組合使用。
如請求項48之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該癌症包括實體腫瘤。
如請求項48或49之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該癌症係選自肺癌、胰臟癌、食道癌、淋巴瘤或間皮瘤。
如請求項48至50中任一項之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該其他治療劑係紫杉烷，例如多西他賽、太平洋紫杉醇或nab-太平洋紫杉醇。
如請求項48至51中任一項之化合物I之固態形式或醫藥組合物，其中該其他治療劑係基於鉑之化學治療劑，例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、皮卡鉑或沙鉑。
如請求項1至19中任一項之化合物I之固態形式或如請求項23至33中任一項之醫藥組合物，其中該其他治療劑係DNA合成抑制劑，例如吉西他濱。
一種治療受試者之疾病之方法，其中該疾病對甲硫胺酸腺苷轉移酶2A (MAT2A)之抑制具有反應，該方法包括向該受試者投與有效量之如請求項1至19中任一項之化合物I之固態形式或如請求項23至33中任一項之醫藥組合物。
一種製備化合物I之固體分散液之方法，其包括組合如請求項1至19中任一項之固態形式與聚合物及溶劑以形成混合物；及噴霧乾燥或噴霧沈澱該混合物以產生該固體分散液；其中該固體分散液包括呈實質上非晶形形式之化合物I。
如請求項55之方法，其中該混合物係乳液、溶液或懸浮液。
一種產物，其係藉由如請求項55或56之方法產生。
一種製備如請求項19之化合物I之非晶形固態形式之方法，其包括將如請求項1至18中任一項之化合物I之結晶形式溶於溶劑中以形成溶液並自該溶液產生化合物I之該非晶形固態形式。
如請求項58之方法，其中該溶劑係苄醇。
如請求項58或59之方法，其包括自該溶液沈澱該非晶形形式。
如請求項60之方法，其中將該溶液加熱至高於20℃之溫度，例如約50℃至70℃。
如請求項60或61之方法，其中該沈澱係在約室溫或更低之溶液溫度、例如約-20℃至15℃之溫度下實施。
一種製備化合物I之方法，該化合物I具有下列結構：
I 該方法包括：將化合物INT-15轉化成具有下列結構之烯酮亞胺化合物INT-15K：
INT-15
INT-15K 使化合物INT-15K與化合物INT-12進行反應以形成化合物INT-12A；
INT-12
INT-12A 對化合物INT-12A實施去保護以形成化合物INT-12B；
INT-12B 對化合物INT-12B實施環化以形成化合物I。
如請求項63之方法，其中藉由使化合物INT-15與氯化三苯基膦或溴化三苯基膦、隨後與鹼反應來製備化合物INT-15K。
如請求項64之方法，其包括使氧化三苯基膦與草醯氯進行反應以形成該氯化三苯基膦。
如請求項65之方法，其中在與化合物INT-15接觸之前組合氧化三苯基膦及草醯氯。
如請求項64至66中任一項之方法，其中該溫度係低溫，例如約-10℃至約20℃、視情況約10℃。
如請求項64至67中任一項之方法，其中該鹼係胺鹼，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、2,6-二甲吡啶、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二異丙基乙基胺或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
如請求項64至68中任一項之方法，其包括過量鹼或視情況約大於1當量或視情況至少約1.5當量或視情況至少約3當量。
如請求項63至69中任一項之方法，其中使化合物INT-12與化合物INT-15K在低溫、例如約-25℃至約20℃、視情況約0℃下進行反應。
如請求項70之方法，其中將該溫度升至高溫，例如約25℃至約45℃、視情況約35℃。
如請求項63至71中任一項之方法，其包括相對於化合物INT-12莫耳過量之化合物INT-15K。
如請求項63至72中任一項之方法，其包括相對於1當量之化合物INT-12至少1.1當量之化合物INT-15、或視情況相對於1當量之化合物INT-12至少1.2當量之化合物INT-15、或視情況相對於1當量之化合物INT-12至少1.25當量之化合物INT-15、或視情況相對於1當量之化合物INT-12至少1.3當量之化合物INT-15或視情況相對於1當量之化合物INT-12至少1.5當量之化合物INT-15。
如請求項63至73中任一項之方法，其中該去保護係使用酸或鹼來實施。
如請求項74之方法，其中該酸係強酸，例如HCl或甲磺酸、較佳地HCl。
如請求項74之方法，其中該鹼係第三丁醇鉀。
如請求項63至76中任一項之方法，其中該去保護係在低溫、例如約-25℃至約20℃、視情況約0℃下實施。
如請求項63至77中任一項之方法，其中該去保護係在水性有機溶劑、視情況諸如二噁烷或環戊基甲基醚等醚、諸如異丙醇等醇或乙酸乙酯或較佳地二噁烷中實施。
如請求項63至78中任一項之方法，其中該環化係在高溫、例如約30℃至約50℃、視情況約25℃至約45℃下實施。
如請求項63至79中任一項之方法，其進一步包括使化合物INT-14與2-胺基吡啶進行偶合以形成化合物INT-15：
INT-14。
如請求項80之方法，其中該偶合係使用諸如以下等偶合劑來實施：1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、2,2-二氯-5-(2-苯基乙基)-4-(三甲基矽基)-3-呋喃酮(DPTF)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉-4-鎓鹽(DMT-MM)、六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓鹽(COMU)或N,N’-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、視情況CDI。
如請求項80或81之方法，其中該偶合係在低溫、例如約-25℃至約20℃、視情況約0℃下來實施。
如請求項80至82中任一項之方法，其中將化合物INT-14添加至包括偶合化合物之溶液中。
如請求項80至83中任一項之方法，其進一步包括羧化4-甲氧基苯基乙酸甲酯(INT-13)以形成化合物INT-14
INT-13。
如請求項84之方法，其中該羧化係使用二氧化碳、例如二氧化碳氣體或固體二氧化碳來實施。
如請求項84或85之方法，其進一步包括鹼，例如強非親核鹼，例如六甲基二矽疊氮化鈉、六甲基二矽疊氮化鋰或六甲基二矽疊氮化鉀。
如請求項84至86中任一項之方法，其係在低溫、例如約-100℃至約0℃或視情況約-90℃至約-50℃或視情況約-50℃至約-70℃下來實施。
如請求項84至87中任一項之方法，其進一步包括一或多個升溫步驟。
如請求項88之方法，其中至少一個升溫步驟包括升溫至約-35℃至約-15℃、或視情況約-30℃至約-20°或視情況-25℃之溫度。
如請求項89之方法，其中第二升溫步驟包括升溫至約-15℃至約5℃或視情況約-5℃。
如請求項90之方法，其中第三升溫步驟包括升溫至約室溫。
如請求項86至91中任一項之方法，其中利用過量鹼，例如至少約1當量至約4當量、或視情況約1.1當量至約3.5當量、或視情況約1.1當量至約3.3當量或視情況1.5當量。
如請求項63至92中任一項之方法，其進一步包括使化合物INT-25與甲磺酸進行反應以製備化合物INT-15
INT-25。
如請求項93之方法，其係在高溫、例如約50℃至約80℃、視情況約60℃至約70℃或視情況約65℃至約70℃下來實施。
如請求項63至94中任一項之方法，其進一步包括使化合物INT-2與2-胺基吡啶進行反應以提供化合物INT-15、化合物INT-25或其組合
INT-2
INT-25。
如請求項95之方法，其係在有機溶劑、例如具有高沸點之有機溶劑或視情況甲苯中來實施。
如請求項95或96之方法，其係在高溫、例如約90℃至約120℃、視情況約100℃至約110℃或視情況約110℃下來實施。
如請求項63至97中任一項之方法，其進一步包括使化合物INT-11與環己酮進行反應以提供化合物INT-12
INT-11。
如請求項98之方法，其係在低溫、例如約0℃至約20℃、視情況約15℃下來實施。
如請求項98或99之方法，其包括過量環己酮，例如至少約1.5當量、至少約2當量或至少約2.5當量。
如請求項98至100中任一項之方法，其係在強有機酸、例如對甲苯磺酸存在下實施。
如請求項101之方法，其包括催化量之強有機酸，例如約0.01當量至約0.1當量、視情況約0.03當量至約0.07當量或視情況約0.04當量。
如請求項98至102中任一項之方法，其進一步包括保護化合物INT-10之吡唑基以提供化合物INT-11
INT-10。
如請求項103之方法，其中使用三甲基乙醯基保護該吡唑。
如請求項103或104之方法，其中使用三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯實施該保護。
如請求項103至105中任一項之方法，其中該保護進一步包括鹼金屬第三丁醇鹽，例如第三丁醇鋰、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀、視情況第三丁醇鋰。
如請求項105或106之方法，其中將該三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯、鹼金屬第三丁醇鹽或其組合逐份添加至化合物INT-10中。
如請求項107之方法，其中第一部分包括至少約0.50當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯、鹼金屬第三丁醇鹽或其組合，視情況包括約0.50當量。
如請求項108之方法，其中第二部分包括至少約0.30當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯、鹼金屬第三丁醇鹽或其組合，視情況包括約0.35當量。
如請求項109之方法，其中第三部分包括至少約0.20當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯、鹼金屬第三丁醇鹽或其組合，視情況包括約0.1當量。
如請求項110之方法，其中第四部分包括至少約0.10當量之三甲基乙酸酐或三甲基乙醯氯、鹼金屬第三丁醇鹽或其組合，視情況包括約0.05當量。
如請求項103至111中任一項之方法，其中該保護進一步包括鹼，例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀、視情況氫氧化鉀；或胺，例如三乙胺。
如前述請求項中任一項之方法，其不含鈀試劑。
一種化合物I，其係藉由如前述請求項中任一項之方法製得。
如請求項114之化合物I，其中純度為約100%。
一種經噴霧沈澱之固體分散液，其包括由下式代表之化合物I之非晶形固態形式：
化合物I。