JP2007297377A - マレイン酸テガセロドの多型体 - Google Patents

Abstract

【課題】マレイン酸テガセロドの結晶質形態及びそれを調製する方法の提供。
【解決手段】約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって、マレイン酸テガセロドの溶液を、アミン、アミド、ケトン及びそれらのC1-C8アルコール又は水との混合物からなる群から選択される溶媒中で噴霧乾燥する。前記溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン又はそのメタノールとの混合物、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトン及び水との混合物からなる群から選択し、前記溶液を約３０℃〜約２００℃の入口温度で噴霧乾燥する。さらに、前記溶液を約３０℃〜約２００℃の入口温度で噴霧乾燥することでマレイン酸テガセロドの結晶質形態を得る。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国仮出願６０/６９３，３０１（２００５年７月２２日に提出された）；６０/７０４，０４８（２００５年７月２８日に提出された）；６０/７２１，７２９（２００５年９月２８日に提出された）；６０/７２９，２５８（２００５年１０月２０日に提出された）；６０/７７３，０６６（２００６年２月１３日に提出された）；及び６０/７９２，８１１（２００６年４月１７日に提出された）の優先権を主張する。それらの内容は、本明細書中全て参照によって組込まれている。

発明の分野
本発明は、マレイン酸テガセロドの結晶質形態及びマレイン酸テガセロドの結晶質形態を調製する方法を包含する。

発明の分野
マレイン酸テガセロドは、過敏性腸症候群(IBS)に対するアミノグアニンインドール5HT4アゴニストである。マレイン酸テガセロドは、３-(５-メトキシ-1H-インドール-３-イルメチレン)-N-ペンチルカルバジイミダミンハイドロジェンマレアートとしても知られており、且つ以下の構造

を有する。

マレイン酸テガセロドは、エタノール中に僅かに溶け且つ水中では非常に僅かにしか溶けない白色又はオフホワイトの粉末である。Physician's Desk Reference第５７版、p.２３３９を参照のこと。マレイン酸テガセロドの市販の多型体(ZELNORM)は、IPCOM００００２１１６１Dに列挙されており且つマレイン酸テガセロド形態Aと命名されている。

本発明は、マレイン酸テガセロドの固体状態の物理特性に関連する。これらの特性は、マレイン酸テガセロドが固体状態で獲得される条件をコントロールすることにより影響されうる。固体状態の物理特性としては、例えば、粉砕した固体の流動性が挙げられる。流動性は、医薬製品へと物質を加工する際の取り扱いの容易さに影響を与える。粉末状化合物の粒子が互いに簡単に流動しない場合、調剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発することを考えに入れなければならず、それは、流動促進剤のコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用を余儀なくさせる。

医薬化合物の他の重要な固体状態特性は、水性流体中でのその溶解の速度である。患者の胃の流体中での活性成分の溶解速度は、治療の成り行きを有しているかも知れず、何故なら、それは、経口的に投与された活性成分が患者の血流へ到達する速度の上限界を決めるからである。溶解の速度は、シロップ、エリキシル及び他の液状医薬を調製する際の懸案事項である。化合物の固体状態の形態は圧縮の際のその挙動及び保存安定性にも影響を与える。

実際の物理特性は、物質の形状を特に決定する、単位格子中の分子のコンホメーション及び方向性に影響される。

マレイン酸テガセロドは、米国特許第５，５１０，３５３号（実施例１３）及びそれに対応するEP０５０５３２２に開示されている。３５３号特許は、インドール-３-カルボアルデヒドとアミノグアニジンを極性溶媒中、有機又は無機酸の存在下で反応させる（実施例2aは、メタノール及び塩酸中での反応を記載する）ことによる、テガセロド塩基の調製を開示する。３５３号特許に開示されているマレイン酸テガセロドは、１９０°の融点を有すると報告されている（表１、実施例１３）。

刊行物(Buchheit K.Hら、J.Med.chem.,1995 vol.38 p.2331)には、アミノグアニジンとインドール-３-カルボアルデヒドのメタノール中、HClの存在下（pH３〜４）での縮合のための一般的な方法が記載されている。溶媒蒸発の後に獲得された産物は、メタノール溶液のジエチルエーテル/HClでの処理、しかる後にメタノール/ジエチルエーテルからの再結晶化により塩酸塩へ転換されて良い。一般方法で、調製されたテガセロド塩基は、融点１５５℃を特徴とする（表３、化合物5b）。マレイン酸テガセロドの特性決定は、刊行物(Jing J.ら、Guangdong Weiliang Yuansu Kexue, 2002, 9/2 51)に従い、¹H及び¹³C-MNRによって行われた。

WO０５/０１４５４４は、約５．４、５．９、６．４、１０．８、１６．２、１９．３、２１．７及び２６．８±０．３度２θにピークを有するX線回折パターンを伴う形態A又は「修飾A」を開示する。この参考文献はまた、約７．７、８．７、２１．６、２５．１及び２７±０．３度２θにピークを有するマレイン酸テガセロド、「修飾B」をも開示する。

中国特許CN１１７６０７７C号は、マレイン酸テガセロドの２つの形態のX線回折像が開示されており、そこには、形態S及び形態Wと命名されている。

WO０４/０８５３９３は、マレイン酸テガセロドの４つの形態が開示されており、そこにおいて形態I、II、III及びIVが開示されている。

医薬上有用な化合物の新規形態の発見により、医薬品の性能特性を向上させる新たな機会が与えられる。それは、調剤化学者が設計のために取扱える物質のレパートリーを広げ、例えば、標的放出プロファイル又は他の所望の特徴を有する薬物の医薬投与形態を拡大する。マレイン酸テガセロドの更なる形態及び／又はそれらを調製するための方法における更なる要請が当業界に存在する。

発明の概要
本発明は、約６．６、７．９、８．９、１９．７及び２７．２±０．２度２θにおいて粉末X線回折ピークを特徴とするマレイン酸テガセロドの結晶質形態を提供し、ここで、当該結晶質形態に実質的に約１０．３±０．２度２θにおけるピークを有さない。

本発明の他の実施態様は、約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにおいてピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、結晶質マレイン酸テガセロドを調製するための方法であって、マレイン酸テガセロドの溶液を噴霧乾燥させることを含んで成る方法を包含する。

他の実施態様において、本発明は、約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製するための方法であって、ヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物とマレイン酸の混合物を粉砕することを含んで成る方法を包含する。

他の実施態様において、本発明は、約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法を包含する。当該方法は、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル[DIPE]、２-メチル-THF、水、アセトニトリル、n-ブタノール、sec-ブタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン、ヘプタン、MEK及びその混合物からなる群から選択された溶媒中のヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物のスラリーとマレイン酸を組合せて混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体形態を獲得し、そして獲得した結晶形態を回収することを含んで成る。

他の実施態様において、本発明は、約１５．７、１６．９、１７．２、２４．１、２４．６及び２５．２±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって、ヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物のスラリーを、n-プロパノール中、マレイン酸と混合して混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体を獲得し、そして当該獲得した結晶形態を回収することを含んで成る方法を包含する。

他の実施態様において、本発明は、約１５．７、１６．９、１７．２、２４．１、２４．６及び２５．２±０．２度２θにおいてピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって、約８．７、１５．６、１６．０、２２．２及び２５．３±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とするマレイン酸テガセロド結晶質形態と酢酸エチル及びn-プロパノールを組合せて混合物を獲得し、当該混合物を加熱して約１００°にして還流させ、当該混合物を冷却して室温以下にし、そして獲得した結晶形態を回収することを含んで成る。

他の実施態様において、本発明は、約１５．７、１６．９、１７．２、２４．１、２４．６及び２５．２±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とするマレイン酸テガセロドを、マレイン酸テガセロド、酢酸エチル及びn-プロパノールの溶液から結晶化する方法を包含する。

他の実施態様において、本発明は、約６．６、７．９、８．９、１９．７、２１．８、２３．０、２３．９、２５．３及び２７．２±０．２度２θにピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製するための方法であって、ヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物のメタノール中のスラリーをマレイン酸と組合せて混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体を獲得し、そして獲得した結晶形態を回収することを含んで成る方法を包含する。

他の実施態様において、本発明は、約６．６、７．９、８．９、１９．７、２１．８、２３．０、２３．９、２５．３及び２７．２±０．２度２θにピークを有するX線回折パターンを特徴とするマレイン酸テガセロドをヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物、マレイン酸及びメタノールの溶液から結晶化する方法を包含する。

本明細書中で使用された場合、用語「非吸湿性」とは、Pharmeuropa, Vol.４,No.3、1992年9月に記載されたように、２５℃で２４時間の温度で、８０％の湿度において０．２％を超えずに水を吸収する化合物を意味する。

本発明は、約６．６、７．９、８．９、１９．７及び２７．２±０．２度２θにおけるピークを有するX線粉末回折を特徴とするマレイン酸テガセロドの結晶質形態の結晶を提供し、ここで当該結晶形態は、実質上、約１０．３±０．２度２θにおいてピークを有さない。この形態は、形態Zと命名されている。形態Zは更に、２１．８、２３．０、２３．９及び２５．３±０．２度２θにおいてX線粉末回折ピークを更に特徴とする。

好適に、約１０．３±０．２度２θにおけるピークは、当業者における常識に従って十分に遅い速度で走査する分析においては不在である。この使用される走査速度は、装置ごとに異なり、そしてサンプル調製ごとに異なる。

好適に、形態Zは、マレイン酸テガセロドの他の形態を重量で５％未満含み、一層好適に、重量で約１％未満含む。

好適に、形態Z形態は、７．０、１０．３、１３．７、２０．７及び２３．２±０．２度２θにおいて検出可能ピークを有さない。一層好適に、約７．０、１０．３、１３．７、２０．７及び２３．２±０．２度２θにおけるピークは、当業者における常識に従って十分に遅い速度で走査する分析においては不在である。この使用される走査速度は、装置ごとに異なり、そしてサンプル調製ごとに異なる。

形態Zは無水物であることが発見された。

形態Zは、約２５℃〜約２００℃で、TGAで測定した場合、約０．１％の重量減少を有した。

形態Zは、吸水性について、相対湿度８０％下３７日に渡り室温試験した場合、非吸水性であることが発見された。

本発明は更に、形態Zを調製するための方法であって、他の多型形態とコンタミネーションした、約６．６、７．９、８．９、１９．７、２１．８、２３．０、２３．９、２５．３及び２７．２±０．２度２θにピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロド(形態C)を、約１１０℃で約２時間以上に渡り乾燥させることを含んで成る方法を提供する。

形態Cは、当業者に公知の任意の、例えば、WO０４/０８５３９３に記載の方法によって獲得できうる。

本発明は更に、約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロド(形態A)を調製するための方法であって、当該マレイン酸テガセロドの溶液を噴霧乾燥することを含んで成る方法を供する。

用語「噴霧乾燥」とは幅広い意味において、液体混合物を小滴へ分解(噴霧化)して迅速に溶媒を混合物から除去することを含む方法を意味する。典型的な噴霧乾燥装置において、強力な駆動力が液滴から溶媒を蒸発させ、それは、乾燥ガスを提供することによって供されて良い。噴霧乾燥方法及び装置は、Perry's Chemical Engineer's Handbook、p20〜54、20〜57(第6版1984)に記載されている。

特に限定されないが、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒含有試料を乾燥チャンバー中へ噴霧化するための噴霧手段、乾燥チャンバー中へ流れ込むガスを乾燥させて噴霧化した溶媒含有試料から溶媒を除去する源、乾燥の産物のための出口、及び乾燥チャンバーから下流に位置する産物回収手段を含んで成る。かかる装置の例としては、Nitro Model PSD-1、PSD-2及びPSD-4（Nitro A/S, Soeborg, Denmark）が挙げられる。典型的に、サンプル回収手段は、乾燥手段に連結したサイクロ（登録商標）ンを含む。サイクロ（登録商標）ン中、噴霧乾燥の間に生産された粒子は、乾燥ガス及び蒸発された溶媒から分離され、粒子が回収可能になる。フィルターは、噴霧乾燥によって生産された粒子を分離及び回収するためにも使用されて良い。本発明の方法は、上記乾燥装置の使用に限定されはしない。

スプレー乾燥は、本発明の方法において常用の方法において行われて良い（本明細書中参照によって組み込まれている、Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第19版、vol.II、p.1672）。本発明において使用される乾燥ガスは、不活性ガスの例えば、窒素、窒素に富んだ空気、及びアルゴンが好適であるが、任意の適当なガスで良い。窒素ガスは、本発明の方法において使用するための特に好適な乾燥ガスである。噴霧乾燥によって生産された本発明のマレイン酸テガセロドは、サイクロ（登録商標）ン又はフィルターなどを使用する、当業者に公知の技術によって回収されて良い。

結晶形態Aは、広い入口/出口範囲においてマレイン酸テガセロドの溶液を噴霧乾燥することによって獲得される。

一つの実施態様において、形態Aは、アミン、アミド、ケトン及びそれらのC₁〜C₈アルコール又は水との混合物からなる群から選択された溶媒中のマレイン酸テガセロドの溶液を噴霧乾燥することによって獲得される。

好適に、溶媒は、N-メチル-2-ピロリジン又はそれのメタノールとの混合物、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトンと水の混合物からなる群から選択される。

好適に、N-メチル-2-ピロリドンとメタノールの混合物が溶媒として使用される場合、使用されるN-メチル-2-ピロリドンは使用されるメタノールの体積で約１：１の比〜約1：４の比である。

アセトンと水の混合物が溶媒として使用される場合、使用されるアセトンは、使用される水の約４：１の比である。

好適に、溶液は、約３０℃〜約２００℃、一層好適に約５０℃〜約２００℃、そして最も好適には５０℃〜１５０℃の温度の入口温度で噴霧乾燥される。出口温度は入口温度よりも下である。

他の形態との混合物における形態Aは、エタノール中のマレイン酸テガセロドの溶液を噴霧乾燥することによっても獲得されうる。溶液は、好適に約１０％〜約４０％、一層好適に約２５％の水を体積で含む。

一つの実施態様において、本発明は、形態Aと、約１５．６、１６．０、２２．５、２５．５及び２９．３±０．２度２θにピークを有するX線回折パターンを特徴する結晶質形態（形態B3）の混合物を、水及びエタノール中のマレイン酸テガセロドの溶液を約８０℃〜約１２０℃の入口温度で噴霧乾燥することによって獲得する方法を包含する。

好適に、溶液は、約９０℃〜約１１０℃、一層好適に約１００℃の入口温度で噴霧乾燥される。

他の実施態様において、本発明は、形態Aと、約８．７、１５．６、２２．２及び２５．３±０．２度２θにピークを有するX線回折パターンを特徴する結晶質形態（形態B2）の混合物を、水及びエタノール中のマレイン酸テガセロドの溶液を約３０℃〜約７０℃の入口温度で噴霧乾燥することによって獲得する方法を包含する。

好適に、溶液は、約４０℃〜約６０℃、一層好適に約５０℃の入口温度で噴霧乾燥される。

他の実施態様において、本発明は、ヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物とマレイン酸の混合物を粉砕することを含んで成るマレイン酸テガセロド形態Aを調製する方法を包含する。

好適に、ヘミマレインテガセロドへミ水和物は、マレイン酸の約１：１重量/体積の比で存在する。

次いで、形態Aは、当業者に公知の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル[DIPE]、2-メチル-THF、水、アセトニトリル、n-ブタノール、sec-ブタノール、メチルイソプロピルケトン、トルエン、ヘプタン、MEK又はその混合物からなる群から選択された溶媒中のヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物のスラリーとマレイン酸を組み合わせて混合物を獲得して、当該混合物を維持して固体を獲得し、そして形態Aを回収することを含んで成る、マレイン酸テガセロド形態Aを調製する方法を包含する。

スラリーとマレイン酸を混合する前に、スラリーは、室温〜約７０℃、一層好適に、室温〜約６０℃〜約６５℃へ加熱されて良い。もしスラリーが加熱されれば、当該方法は、当該混合物を冷却することを更に含んで成る。好適に、混合物は、室温へ冷却されて良い。

好適に、マレイン酸は、スラリーを形成するために使用されるのと同じ溶媒を伴い溶液として加えられる。

任意に、混合物は超音波プローブ（超音波処理装置）により処理される。

好適に、混合物は、約５分〜約１５時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、形態Aは当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、n-プロパノール中のヘミマレイン酸ヘミ水和物のスラリーをマレイン酸と組合せて混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体を獲得し、そして形態Bを回収することを含んで成る、約１５．７、１６．９、１７．２、２４．１、２４．６、及び２５．２±０．２度２θにピークを有するX線回折パターンを特徴とするマレイン酸テガセロド(形態B)を調製する方法を包含する。

スラリーとマレイン酸を混合する前に、スラリーは、室温〜約７０℃、一層好適に、室温〜約６０℃〜約６５℃へ加熱されて良い。もしスラリーが加熱されれば、当該方法は、当該混合物を冷却することを更に含んで成る。好適に、混合物は、室温へ冷却されて良い。

好適に、マレイン酸は、スラリーを形成するために使用されるのと同じ溶媒を伴い溶液として加えられる。

好適に、混合物は、約５分〜約１５時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、形態Bは当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、マレイン酸テガセロド形態B2と酢酸エチル及びn-プロパノールを組合せて混合物を獲得し、当該混合物を加熱して約１００℃〜還流温度にし、当該混合物を室温以下にし、そして獲得したマレイン酸テガセロド形態Bを獲得することを含んで成るマレイン酸テカセロド形態Bを調製する方法を含んで成る。

好適に、混合物は約１００℃の温度へ加熱される。

好適に、混合物は、加熱後、約０．５時間以上に渡り好適に攪拌される間に維持される。

好適に、混合物は、約１０℃の温度へ冷却される。

他の実施態様において、本発明は、マレイン酸テガセロド、酢酸エチル及びn-プロパノールの溶液から形態B結晶化するための方法を包含する。

好適に、使用される酢酸エチルは、使用されるn-プロパノールに対して体積で約１：１〜約１：３の比である。

好適に、溶液は、約７時間に渡り、形態Bを獲得するために、室温で、攪拌される間に維持される。

次いで、マレイン酸テガセロド形態Bは当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、ヘミマレイン酸ヘミ水和物のイソプロピルアルコール(IPA)中のスラリーとマレイン酸を組み合せて混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体を獲得した。そして形態B1を回収することを含んで成る、約１０．３、１６．１、１６．５、１７．１、２０．３、２２．０及び２５．３±０．２度２θにおけるX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法を包含する。

スラリーとマレイン酸を混合する前に、スラリーは、室温〜約７０℃、一層好適に、室温〜約６０℃〜約６５℃へ加熱されて良い。もしスラリーが加熱されれば、当該方法は、当該混合物を冷却することを更に含んで成る。好適に、混合物は、室温へ冷却されて良い。

好適に、マレイン酸は、IPAを伴う溶液として加えられる。

好適に、混合物は、約５分〜約１５時間、一層好適に約３時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、形態B1は当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、エタノール/水中のヘミマレイン酸ヘミ水和物のスラリーと、マレイン酸を組合せて混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体を獲得して形態B2を回収することを含んで成る形態B2を調製する方法を包含する。

スラリーとマレイン酸を混合する前に、スラリーは、室温〜約７０℃、一層好適に、室温〜約６０℃〜約６５℃へ加熱されて良い。もしスラリーが加熱されれば、当該方法は、当該混合物を冷却することを更に含んで成る。好適に、混合物は、室温へ冷却されて良い。

好適に、使用されるエタノールは、水に対して体積で約１：１、８：２又は７：３の比である。

好適に、マレイン酸は、エタノール/水を伴う溶液として加えられる。

好適に、混合物は、約５分〜約１５時間、一層好適に約３時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、形態B2は当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、エタノール中のヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物のスラリーとマレイン酸を組合せて混合物を獲得して、当該混合物を維持し、固体を獲得し、そして形態B3を回収することを包含する。

スラリーとマレイン酸を混合する前に、スラリーは、室温〜約７０℃、一層好適に、室温〜約６０℃〜約６５℃へ加熱されて良い。もしスラリーが加熱されれば、当該方法は、当該混合物を冷却することを更に含んで成る。好適に、混合物は、室温へ冷却されて良い。

好適に、マレイン酸は、エタノールを伴う溶液として加えられる。

好適に、混合物は、約５分〜約１５時間、一層好適に約３時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、形態B3は当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、ヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物のアセトン中のスラリーとマレイン酸を組合せて混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体を獲得し、そして形態Mを回収することを含んで成る、マレイン酸テガセロド形態Mを調製する方法を包含する。

スラリーとマレイン酸を混合する前に、スラリーは、室温〜約７０℃、一層好適に、室温〜約６０℃〜約６５℃へ加熱されて良い。もしスラリーが加熱されれば、当該方法は、当該混合物を冷却することを更に含んで成る。好適に、混合物は、室温へ冷却されて良い。

好適に、マレイン酸は、アセトンを伴う溶液として加えられる。

好適に、混合物は、約５分〜約１５時間、一層好適に約３時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、形態Mは当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、マレイン酸テガセロド及び、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物の溶液から形態Mを結晶化するための方法を包含する。

好適に、使用されるエタノールは、使用されるアセトニトリルに対して体積で約１：３の比である。

好適に、溶液は、形態Mを獲得するために室温で、約１.５時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、マレイン酸テガセロド形態Mは当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、ヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物のメタノール中のスラリーをマレイン酸と組合せて混合物を獲得し、当該混合物を維持して固体を獲得し、そして形態Cを獲得することを含んで成るマレイン酸テガセロド形態Cを調製する方法を包含する。

スラリーとマレイン酸を混合する前に、スラリーは、室温〜約７０℃、一層好適に、室温〜約６０℃〜約６５℃へ加熱されて良い。もしスラリーが加熱されれば、当該方法は、当該混合物を冷却することを更に含んで成る。好適に、混合物は、室温へ冷却されて良い。

好適に、使用されるマレイン酸は、アセトンを伴う溶液として加えられる。

好適に、混合物は、約５分〜約１５時間、一層好適に約３時間に渡り攪拌される間に維持される。

次いで、形態Cは当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

他の実施態様において、本発明は、形態Cをヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物、マレイン酸及びメタノールの溶液から結晶化するための方法を包含する。

好適に、使用されるマレイン酸は、使用されるメタノールに対して約１：１０〜約１：１３の重量/体積比である。

好適に、溶液は、形態Cを獲得するために約１に渡り、約−１５℃の温度で攪拌される間に維持される。

次いで、形態Cは当業者に公知の任意の方法によって回収されて良い。

結晶質マレイン酸テガセロドを含有する医薬組成物は任意に、マレイン酸テガセロドの1又は複数の他の形態の混合物を含みうる。１又は複数の活性成分に加えて、医薬製剤は１又は複数の賦形剤を含みうる。賦形剤は、様々な目的で製剤へ加えられている。

医薬組成物は、経口的に、非経口的に、直腸内、経皮的に、舌下又は鼻腔内、に投与される医薬として調製されて良い。経口投与のための適切な形態としては、錠剤、圧縮又はコーティングされたピル、ドラジェー、シャッセ、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及びサスペンションが挙げられる。非経口投与のための適切な形態としては、水性もしくは非水性溶液又はエマルションが挙げられ、他方、直腸投与のための適切な座薬としては、水性又は疎水性ビヒクルを伴う座薬が挙げられる。局所投与のために、本発明は、当業者に公知の適切な経皮デリバリーシステムを提供し、そして鼻腔デリバリーのために当業者に公知の適切なエアロゾルデリバリーシステムが提供されている。

賦形剤の選定及び使用される量は、当業界における実験及び標準的な手順と考察に基づいて調剤化学者により決定されうる。例えば、希釈剤は固形医薬組成物のかさを増やし、そして、組成物を含有する医薬投与形態を患者及び介護者がより取扱い易くなるようにする。固形組成物のための希釈剤は例えば微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）など）、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、α-デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストラン、デキストリン、デキスロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びトルクが挙げられる。

錠剤などの投与形態へとコンパクト化される医薬組成物としては、コンパクト化の後に活性成分と他の賦形剤が一緒に結合するのを助ける機能を有する賦形剤が挙げられる。固体医薬組成物としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポル）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、α-デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。

コンパクト化された固形医薬組成物の患者の胃の中での解離速度は、組成物へ錠剤分解促進剤を加えることによって促されて良い。錠剤分解促進剤としては、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、α-デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばExplotab（登録商標））及びデンプンが挙げられる。

流動促進剤は、コンパクト化されていない組成物の流動性を向上させるため及び投与の精度を高めるために加えられて良い。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。

錠剤などの投与形態が、粉末状組成物のコンパクト化によって調製される場合、組成物は、パンチからの圧力及び色素に委ねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチ及び色素へ粘着する傾向を有し、製品のピッチング及び他の表面上の不均一性を生じうる潤滑剤は、組成物へ加えられて接着を減らし、且つ色素から製品が放出しやすくなるのを防ぐ。潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミドステアレート、水素化エステル油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。

香料及び香味増強剤は投与形態を患者に対してより一層口当り良くする。本発明の組成物中に含まれて良い香料及び芳味増強剤としては、限定されないが、マルトール、ワニリン、エチルワニリン、メタノール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸が挙げられる。

固体及び液体組成物は、それらの外観を良くするため及び/又は患者が製品の認識及び単位投与量を認識するのを向上させるために医薬的に許容できる着色剤を使用することで染められて良い。

液体医薬組成物において、活性成分及び任意の他の固形賦形剤は、液体担体の例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリン中に溶かされる又は懸濁されて良い。

液体医薬組成物は、組成物全体にわたり、液体担体中で可溶性ではない活性成分又は他の賦形剤を分散させるために乳化剤を含んで良い。本発明の液体組成物において有用でありうる乳化剤としては、限定されないが、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが挙げられる。

本発明の液体医薬組成物は、製品の口当りを良くするため及び/又は胃腸管の裏層をコーティングするために粘度増強剤をも含む。かかる剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが挙げられる。

甘味料の例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖が、味を変えるために使用されて良い。

防腐剤及びキレート剤の例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸が、安全な量において、保存安定性を向上させるために使用されて良い。

本発明によれば、液体組成物は、ガラクツロン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムをも含んで良い。

賦形剤の選定及び使用される量は、当業界における実験及び標準的な手順と考察に基づいて調剤化学者により決定されうる。

本発明の固形組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及びコンパクト化された組成物が挙げられる。投与形態としては、経口、舌下、直腸、非経口（例えば、皮下、筋肉、及び静脈内）、吸入及び眼科用投与に適した形態が含まれる。任意の場合において最も適切な投与は、治療される症状の性質と感受性に依存するだろうし、本発明の最も好適な投与経路は経口である。投与形態は、単位投与形態であるか製剤の業界において周知の任意の方法によって、都合良く調製されて良い。

投与形態としては、固形投与形態の例えば、錠剤、粉末、カプセル、座薬、シャッセ、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁およびエリキシルが挙げられる。

本発明の投与形態は、組成物、好適には、硬質又は軟質シェル内の本発明の粉末状又は顆粒状固形組成物を含有するカプセルであって良い。シェルはゼラチンから調製され且つ任意に可塑剤の例えばグリセリン及びソルビトール、及び乳白剤及び着色剤を含んで良い。

活性成分及び賦形剤は、本発明の組成物及び投与形態へ処方されて良い。

錠剤化又はカプセル充てんのための組成物は、湿式造粒によって調製されて良い。湿式造粒において、粉末形態における活性成分及び賦形剤の一部又は全てが、粉末を顆粒へする。液体、典型的には水の存在下で混合されて更に混合される。顆粒はスクリーニングされて及び/又は粉砕され、乾燥されてスクリーニングされ及び/又は粉砕されて所望の粒子サイズとなる。顆粒は加えられるかあるいは他の賦形剤の例えば顆粒及び/又は潤滑剤が次いで錠剤化され、人は錠剤化される前に加えられて良い。

錠剤化組成物は、乾燥混合によって任意に調製されて良い。例えば、活性物質及び賦形剤の混合された組成物は、スラッジ又はシートへとコンパクト化されて次いでコンパクト化された顆粒へと粉砕されて良い。粉砕された顆粒は続いて、錠剤へと圧縮されて良い。

乾燥造粒のための代替として、混合された組成物は、直接圧縮技術を使用することで直接コンパクト化された投与形態へと圧縮されて良い。直接圧縮は、顆粒を伴わない一層均一な錠剤を生産する。直接圧縮錠剤化のために特に適した賦形剤としては、微結晶性セルロース、噴霧乾燥ラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物及びコロイド状ケイ素が挙げられる。直接圧縮又は錠剤化におけるこれら及び他の賦形剤の適切な使用は、実験及び直接圧縮錠剤化の特定の製剤化に挑む当業者に周知である。

本発明のカプセル充てん形態は、錠剤化について記載の任意の前記混合物及び顆粒を含んで成る。カプセル充てんにおいて、しかしながら、混合物及び顆粒は、最終錠剤化段階へ委ねられない。

ヒトなどの哺乳動物における過敏性腸症候群を治療するために、本発明の医薬組成物は、好適に、コーティングされた錠剤の形態であり、そして空腹時１日あたり２回、約４〜６週に渡り投与される。もし患者が治療に積極的に付き合うなら、更なる投与が生じうる。

本発明はこのように特定の好適な実施態様及び例を参照して記載されているが、当業者は、本発明の適切な変更が本発明の範囲及び精神を逸脱することがないことを理解するだろう。以下の例は、本発明の範囲を限定することを意図しない、かつ限定するよう構築されるべきでない本発明を理解するために開示されている。例は常用の方法の詳細を含まない。かかる方法は、当業者に周知であり且つ多くの刊行物中に記載されている。Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95が、手引として使用されて良い。

装置
噴霧乾燥を、Buchi Mini噴霧乾燥機B-290（蒸発能力は水について1L/時間そして有機溶媒についてはより高い）により行った。最大温度入力は２２０℃、空気流速は最大で、３５m²/時間、及び噴霧ガスは、圧縮空気又は窒素（２００〜８００L/時間及び５〜８bar）であった。ノズルの直径は、０．７mm（標準）、そしてノズルキャップは１．４mm及び１．５mmであった。

粉末X線回折（XRD）データをSCINTAG粉末X線回折計Model X'TRA（固層検出器を備える）を使用することで獲得した。1.5418Åの銅放射を使用した。ゼロバックグランドを有する丸いアルミニウムサンプルホルダーを使用する。全ピーク位置は±０．２度２θである。

超音波処理装置：Sonics Vibra-cell、増幅：３５、出力１５００kW。

実施例１.結晶質マレイン酸テガセロド形態A及びB3の調製
マレイン酸テガセロド（５g）を水中（７ml）及び無水エタノール（２８ml）中へ還流温度で溶かした。獲得した溶液を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口温度は１００℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を６７〜６８℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態B3とAの混合物であることを発見した。

実施例２.結晶質マレイン酸テガセロド形態A及びB2の調製
マレイン酸テガセロド（５g）を水中（２６ml）及び無水エタノール（１０４ml）中へ７０℃で溶かした。獲得した溶液を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口温度は５０℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を３３〜３４℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態B2とAの混合物であることを発見した。

実施例３.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセロド（９g）をN-メチル-2-ピロリドン（９０ml）中に室温で溶かした。獲得した溶液を噴霧乾燥機へ２つの場所でポンプにより入れた。

実施例３A.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第一の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口の温度は、１００℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を６８℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例３B.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第二の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口の温度は、１５０℃であった。蒸発させた溶媒及び存在した窒素は、噴霧乾燥機を９８℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例４.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセロド（１０g）をN,N-ジメチルホルムアミド（２５０ml）中に室温で溶かした。獲得した溶液を噴霧乾燥機へ３つの場所でポンプにより入れた。

実施例４A.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第一の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと混合した。窒素ガスの入口の温度は、５０℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を３８〜４０℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例４B.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第二の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口の温度は、１００℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を６８〜７０℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例４C.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第三の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと混合した。窒素ガスの入口の温度は、１５０℃であった。蒸発させた溶媒及び存在した窒素は、噴霧乾燥機を９７〜１００℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例５.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセロド（５g）をN-メチル-２-ピロリドン（１２.５ml）中に室温で溶かしてこの溶液を噴霧乾燥機へ３つの場所でポンプにより入れて、窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口の温度は１００℃であった。蒸発した溶媒及び窒素は噴霧乾燥機を６６〜６９℃で出た。産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例６.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセロド（５g）をN-メチル-２-ピロリドン（５００ml）中に室温で溶かしてこの溶液を噴霧乾燥機へ３つの場所でポンプにより入れて、窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口の温度は１５０℃であった。蒸発した溶媒及び窒素は噴霧乾燥機を９６〜９７℃で出た。産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例７.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセロド（１０g）をアセトン（２５６ml）及び水（６４ml）中に室温で溶かした。獲得した溶液を噴霧乾燥機へ３つの場所でポンプにより入れた。

実施例７A.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第一の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと混合した。窒素ガスの入口の温度は、５０℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を３７〜３９℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例７B.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第二の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと混合した。窒素ガスの入口の温度は、１００℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を６８〜７２℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例７C.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第三の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと混合した。窒素ガスの入口の温度は、１５０℃であった。蒸発させた溶媒及び存在した窒素は、噴霧乾燥機を９５〜１０１℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例８.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセロド（４.２g）をN-メチル-２-ピロリドン（２１ml）及びメタノール（２１ml）中に室温で溶かしてこの溶液を噴霧乾燥機へ３つの場所でポンプにより入れて、窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口の温度は１００℃であった。蒸発した溶媒及び窒素は噴霧乾燥機を６９〜７３℃で出た。産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例９.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセロド（３.５g）をN-メチル-２-ピロリドン（３５ml）及びメタノール（３５ml）中に室温で溶かしてこの溶液を噴霧乾燥機へ３つの場所でポンプにより入れて、窒素ガスと接触させた。窒素ガスの入口の温度は１００℃であった。蒸発した溶媒及び窒素は噴霧乾燥機を７０〜７２℃で出た。産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例１０.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
マレイン酸テガセルド（８g）をN-メチル-2-ピロリドン（３０ml）及びメタノール（９０ml）中に室温で溶かした。獲得した溶液を噴霧乾燥機へ３つの場所でポンプにより入れた。

実施例１０A.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第一の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと混合した。窒素ガスの入口の温度は、１００℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を６６〜７２℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例１０B.結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの調製
獲得した溶液の第二の部分を噴霧乾燥機へポンプにより入れて窒素ガスと混合した。窒素ガスの入口の温度は、１５０℃であった。蒸発させた溶媒及び窒素は、噴霧乾燥機を９１〜９８℃で出た。産物をXRDによって分析し且つ形態Aであることを発見した。

実施例１１.ヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物からの結晶質マレイン酸テガセロド形態Aの溶媒を使用しない調製
ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物（１g）及びマレイン酸（０．１６g）一緒にモーターで１０分に渡り粉砕した。産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例１２.超音波処理装置の存在下でのヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Aの調製
ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物（３g）の酢酸メチル（４０ml）の混合物を超音波処理装置（３５、１５００Wの振幅に設定した）で処理し、そして酢酸エチル/水（９０：１０）中のマレイン酸０．４７ｇの溶液を加え、そしてスラリーを４０に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過しそして同じ溶液で洗浄した。４５℃で１５時間に渡り真空オーブンで乾燥させた後、１．４１gのマレイン酸テガセロドを獲得した。産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例１３：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Aの調製
ヘミマレイン酸へミ水和物（２g）の適切な溶媒中でのスラリーを６０〜６５℃へ加熱し、そして１０mlの同溶媒中のマレイン酸（０．７７g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り室温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過し、そして同溶媒で洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例１４：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Aの調製
ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物（２g）の適切な溶媒中でのスラリーを６０〜６５℃へ加熱し、そして１０mlの同溶媒中のマレイン酸（０．７７g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り室温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り一晩攪拌した。生ずる固体をろ過し、そして同溶媒で洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例１５：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロドの調製
ヘミマレイン酸へミ水和物（２g）の適切な溶媒中でのスラリーを室温で維持し、そして０．３２gのマレイン酸を加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。生ずる固体をろ過し、そして同溶媒で洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Aであることを発見した。

実施例１６：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Bの調製
ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物（２g）のn-プロパノール（４２．５ml/g）中でのスラリーを６０〜６５℃へ加熱し、そして５mlの同溶媒中のマレイン酸（０．３２g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り同温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過し、そして同溶媒で洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Bであることを発見した。

実施例１７：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Bの調製
ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物（４０g）の適切なn-プロパノール（２００ml）中でのスラリーに対してマレイン酸（６g）を加えた。混合物を６０〜６５℃へ加熱し、そして３時間に渡り同温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して２時間に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過し、そして同溶媒（４０ml）で洗浄した。真空オーブンで４５℃において乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Bであることを発見した。

実施例１８：酢酸エチル/n-プロパノールの混合物中のマレイン酸テガセロド形態B2からのマレイン酸テガセロド形態Bの調製
１５gのマレイン酸TGS（形態B２）、酢酸エチル（２７０ml）及びn-プロパノール（２７０ml）（１：１）を攪拌したリアクターへ加えた。リアクターのジャケットを１００℃へ加熱して混合物を０．５時間に渡り攪拌した。混合物を１０℃へ冷却して０．５時間に渡り攪拌した。混合物を真空下でろ過し、そして固体を２回、３０mlのn-プロパノールで洗浄した。湿った産物を真空中で乾燥させて１４．４gの乾燥産物（収率＝９６％）を獲得した。乾燥産物をXRDによって、マレイン酸テガセロド形態Bとして確認した。

実施例１９：酢酸エチル/n-プロパノールの混合物中のマレイン酸テガセロド形態B2からのマレイン酸テガセロド形態Bの調製
１５gのマレイン酸TGS（形態B２）、酢酸エチル（１３５ml）及びn-プロパノール（４０５ml）（１：３）を攪拌したリアクターへ加えた。リアクターのジャケットを１００℃へ加熱して混合物を０．５時間に渡り攪拌した。混合物を１０℃へ冷却して０．５時間に渡り攪拌した。混合物を真空下でろ過し、そして固体を２回、３０mlのn-プロパノールで洗浄した。湿った産物を真空中で乾燥させて１４．９gの乾燥産物（収率＝９９％）を獲得した。乾燥産物をXRDによって、マレイン酸テガセロド形態Bとして確認した。

実施例２０：結晶化によるマレイン酸テガセロド形態Bの調製
マレイン酸テガセロド（２．０６g）の適切な溶媒（５ml）中でのスラリーを加熱して還流し、そして更なる溶媒を完全に溶けるまで加えた。化合物が解けた後、油浴を取りはずして溶液を室温へ冷却して更に７時間に渡り攪拌した。固体をろ過し、そして同溶媒（４０ml）で洗浄し、真空オーブンで４０℃において１６時間に渡り乾燥させた。産物をXRDによって分析して形態Bであることを発見した。

実施例２１：ヘミマレイン酸へミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態B１の調製
ヘミマレイン酸へミ水和物（２g）の適切なイソプロピルアルコール（８０ml）中でのスラリーを６０〜６５℃へ加熱し、そして５mlのイソプロピルアルコール中のマレイン酸（０．３２g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り同温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過し、そしてエタノールで洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態B1であることを発見した。

実施例２２：ヘミマレイン酸へミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態B2の調製
ヘミマレイン酸へミ水和物（２g）の適切な溶媒中でのスラリーを６０〜６５℃へ加熱し、そして５mlの同溶媒中のマレイン酸（０．３２g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り同温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過し、そして同溶媒で洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態B2であることを発見した。

実施例２２：ヘミマレイン酸へミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態B3の調製
ヘミマレイン酸へミ水和物（２g）の適切な溶媒中でのスラリーを６０〜６５℃へ加熱し、そして１０mlの同溶媒中のマレイン酸（０．７７g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り室温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過し、そしてエタノールで洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態B3であることを発見した。

実施例２４：ヘミマレイン酸へミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Mの調製
ヘミマレイン酸へミ水和物（２g）の適切なアセトン（７０ml）中でのスラリーを還流し、そして１０mlの同溶媒中のマレイン酸（０．７７g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り同室温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り攪拌した。生ずる固体をろ過してアセトンで洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Mであることを発見した。

実施例２５：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Cの調製
ヘミマレイン酸へミ水和物（２g）のメタノール（７０ml）中でのスラリーを還流温度へ加熱し、そして１０mlの同溶媒中のマレイン酸（０．３２g）の溶液を加えた。混合物を２時間に渡り同温で攪拌し、しかる後に室温に冷却して３時間に渡り攪拌した。ろ過した後、真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Cであることを発見した。

実施例２６：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロドの調製
ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物（２g）のメタノール（４０ml）中での室温におけるスラリーへ５mlのアセトン中のマレイン酸（０．３１g）の溶液を加えた。混合物を３時間に渡り室温で攪拌し、そして生ずる固体をろ過し、そしてアセトンで洗浄した。真空オーブンで４５℃、１５時間に渡り乾燥させた後、産物をXRDによって分析して形態Cであることを発見した。

実施例２７：ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物からのマレイン酸テガセロド形態Mの調製
ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物（２．０６g）の酢酸エチル/アセトニトリル１：３中のスラリーを還流温度へ加熱し、そして１７０mlの酢酸エチル/アセトニトリル（１：３）を固体が完全に溶ける迄加えた。熱溶液をろ過して室温で更に１．５時間に渡り攪拌した。沈殿をろ過して、そして酢酸エチル/アセトニトリル（１０ml）（１：３）で洗浄して真空オーブン中で４０℃において一晩乾燥させた。

実施例２８：マレイン酸テガセロド形態Mの調製
マレイン酸テガセロドへミ（２.０６g）の酢酸エチル/アセトニトリル（1：３）中のスラリーを還流温度へ加熱し、そして１７０mlの酢酸エチル/アセトニトリル（１：３）を固体が完全に溶けるまで加えた。熱溶液をろ過して室温で更に１．５時間に渡り室温で攪拌した。沈殿をろ過して１０mlの酢酸エチル/アセトニトリル（１：３）で洗浄した。湿物質をXRDによって分析して形態Mであることを発見した。

実施例２９a：マレイン酸テガセロド形態Cの調製
へミマレイン酸テガセロドへミ水和物（３０g）、マレイン酸（４．８g）及び４５０mlのメタノールを攪拌したリアクターへ加えた。リアクタージャケットを攪拌する間に８０℃へ加熱した。混合物を次いで、更に３時間に渡り攪拌した。１５０mlのメタノールを加えて透明な溶液を獲得した。１５０mlのメタノールを他のリアクターへ充填して−１５℃へ冷却した。

熱混合物を冷却したメタノールへ滴下して４５分に渡り加えた。この添加の間に沈殿が生じた。添加が完了した後、混合物を更に１時間に渡り−１５℃で攪拌した。混合物を次いで真空下でろ過し、そして固体を６０mlのメタノールで洗浄した。

３４．２gの湿産物を獲得してXRDによってマレイン酸テガセロド形態B2として確認した。

３２．５gの湿産物を真空オーブン中で乾燥させて、２７．５gの乾燥産物（収率８５．１％）を獲得した。乾燥産物をXRDによってマレイン酸テガセロド形態Cとして確認した。

実施例２９b：形態Zの調製
実施例２９aで獲得した形態Cを常用のオーブン中１２０℃で２時間に渡り乾燥させた。乾燥した産物をXRDによって形態Zとして確認した。

結晶質マレイン酸テガセロド形態AのX線粉末回折パターンである。 結晶質マレイン酸テガセロド形態BのX線粉末回折パターンである。 結晶質マレイン酸テガセロド形態B1のX線粉末回折パターンである。 結晶質マレイン酸テガセロド形態B2のX線粉末回折パターンである。 結晶質マレイン酸テガセロド形態B3のX線粉末回折パターンである。 結晶質マレイン酸テガセロド形態CのX線粉末回折パターンである。 結晶質マレイン酸テガセロド形態MのX線粉末回折パターンである。 結晶質マレイン酸テガセロド形態ZのX線粉末回折パターンである。

Claims (32)

1. 約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって、マレイン酸テガセロドの溶液を、アミン、アミド、ケトン及びそれらのC₁-C₈アルコール又は水との混合物からなる群から選択される溶媒中で噴霧乾燥することを含んで成る方法。
2. 前記溶媒を、N-メチル-2-ピロリドン又はそのメタノールとの混合物、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトン及び水との混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記溶液を約３０℃〜約２００℃の入口温度で噴霧乾燥する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記溶液を約５０℃〜約２００℃の入口温度で噴霧乾燥する、請求項３に記載の方法。
5. 前記溶液を約５０℃〜約１５０℃の入口温度で噴霧乾燥する、請求項４に記載の方法。
6. 約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって、ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物とマレイン酸の混合物を粉砕することを含んで成る方法。
7. ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物が約１：１重量/マレイン酸の体積の比で存在する、請求項６に記載の方法。
8. 約５．４、６．０、６．６及び１０．８±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって：
   a.へミマレイン酸テガセロドへミ水和物の、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル[DIPE]、２-メチル-THF、水、アセトニトリル、n-ブタノール、sec-ブタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン、ヘプタン、MEK又はそれらの混合物から選択される溶媒中のスラリーをマレイン酸と組み合わせて、混合物を獲得し；
   b.当該混合物維持し；そして
   c.結晶質形態を回収する、
   ことを含んで成る方法。
9. 前記スラリーとマレイン酸を組み合わせる前に、当該スラリーを、約室温〜約７０℃の温度へ加熱する、請求項８に記載の方法。
10. 前記温度が約６０℃〜約６５℃である、請求項８又は９に記載の方法。
11. 前記混合物を、室温へ冷却する、請求項８、９又は１０に記載の方法。
12. 前記マレイン酸を、スラリーを形成するために使用した同じ溶媒を伴い加える、請求項８、９、１０又は１１に記載の方法。
13. 前記混合物を超音波プローブ（超音波処理装置）で処理する、請求項８、９、１０、１１又は１２に記載の方法。
14. 約６．６、７．９、８．９、１９．７、２１．８、２３．０、２３．９、２５．３及び２７．２±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって：
    a.メタノール中のヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物のスラリーとマレイン酸を組み合わせて、混合物を獲得し；
    b.当該混合物を維持し；そして
    c.結晶質形態を回収する、
    ことを含んで成る方法。
15. 前記スラリーとマレイン酸を組み合わせる前に、当該スラリーを、約室温〜約７０℃の温度へ加熱する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記温度が約６０℃〜約６５℃である、請求項１４又は１５に記載の方法。
17. 前記混合物を、室温へ冷却する、請求項１４、１５又は１６に記載の方法。
18. 前記マレイン酸を、アセトンを伴う溶液として加える、請求項１４、１５、１６又は１７に記載の方法。
19. 約６．６、７．９、８．９、１９．７、２１．８、２３．０、２３．９、２５．３及び２７．２±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドをヘミマレイン酸テガセロドヘミ水和物、マレイン酸及びメタノールから結晶化する方法。
20. ヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物が約１：１３重量/使用したメタノールの体積の比で存在する、請求項１９に記載の方法。
21. 約６．６、７．９、８．９、１９．７及び２７．２±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とするマレイン酸テガセロドの結晶質形態であって、当該結晶形態は、実質的に約１０．３±０．２度２θにおけるピークを有さない結晶質形態。
22. 約２１．８、２３．０、２３．９及び２５．３±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを更に特徴とする、請求項２１に記載の結晶質形態。
23. 前記結晶質形態が、実質上図８に描かれているX線回折パターンを有する、請求項２１又は２２に記載の結晶質形態。
24. 約１０．３±０．２度２θにおけるピークが不在である、請求項２１、２２、又は２３のいずれか１項に記載の結晶質形態。
25. マレイン酸テガセロドの任意の他の結晶質形態を重量で約５％未満含む、請求項２１、２２、２３又は２４に記載の結晶質形態。
26. マレイン酸テガセロドの任意の他の結晶質形態を重量で約１％未満含む、請求項２５に記載の結晶質形態。
27. 約７．０、１０．３、１３．７、２０．７及び２３．２±０．２度２θにおける検出可能なピークを有さない、請求項２５又は２６の結晶質形態。
28. 無水物である、請求項２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７に記載の結晶質形態。
29. TGAで測定した場合、約２５〜約２００℃の範囲において、重量で約０．１％の重量減少を有する、請求項２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７に記載の結晶質形態。
30. 請求項２１に記載の結晶質形態、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
31. 約１０．３、１６．１、１６．５、１７．１、２０．３、２２．０及び２５．３±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって：
    a.イソプロピルアルコール（IPA)中のヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物のスラリーとマレイン酸を組み合わせて、混合物を獲得し；
    b.当該混合物を維持し；そして
    c.結晶質形態を回収する、
    ことを含んで成る方法。
32. 約８．７、１５．６、１６．０、２２．２及び２５．３±０．２度２θにおいてピークを有するX線回折パターンを特徴とする結晶質マレイン酸テガセロドを調製する方法であって：
    a.エタノール/水中のヘミマレイン酸テガセロドへミ水和物のスラリーをマレイン酸を組み合わせて、混合物を獲得し；
    b.当該混合物を維持し；そして
    c.結晶質形態を回収する、
    ことを含んで成る方法。

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