DE60219609T2 - Prozess für die Vorbereitung von Piroxicam: Beta-Cyclodextrin Einschlusskomplexe - Google Patents

Prozess für die Vorbereitung von Piroxicam: Beta-Cyclodextrin Einschlusskomplexe Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von Einschlussverbindungen von Piroxicam mit β-Cyclodextrin.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird insbesondere die wässrige Lösung von zwei Komponenten vor einem Trocknen einem Gefrierverfahren mit sehr hoher Rate unterzogen. Die resultierenden Produkte haben physikalisch-chemische Charakteristika wie auch technologische und biopharmazeutische Eigenschaften, die im Vergleich zu denen, die nach den Verfahren des Standes der Technik erhalten werden, vorteilhaft sind. Die resultierenden Produkte sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung geeignet.
  • TECHNOLOGISCHER HINTERGRUND
  • Piroxicam ist eine Verbindung, die zu der Klasse der nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimittel (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)) gehört, das in großem Umfang bei rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, akutem Schmerz bei muskuloskeletalen Störungen, post-operativem und post-traumatischem Schmerz und Dysmenorrhoe angewendet wird.
  • Piroxicam ist in Wasser schlecht löslich (0,003% bei pH 5, 37°C) und weist eine geringe Oberflächenbenetzbarkeit (Wasserkontaktwinkel 76°) und ein hohes Kristallgitter, was durch seinen Schmelzpunkt (198-200°C) bewiesen wird, auf.
  • Da das Molekül gute Membranpermeationscharakteristika aufweist, ist seine geringe Löslichkeit für die langsame Auflösungsrate in den gastrointestinalen Flüssigkeiten verantwortlich, was wiederum in einer langsamen Absorption und einer Verzögerung beim Einsetzen der Wirkung resultiert.
  • Eine langsame Auflösung kann auch lokale Nebenwirkungen, die mit dem Wirkstoff verbunden sind, verschlimmern (z.B. Magenreizung).
  • Die Handhabung von Piroxicam ist infolge seiner möglichen tautomeren Umwandlungen und seines Polymorphismus kompliziert. Das Molekül kann in der Tat in zwei polymorphen Formen, α und β, die dieselbe intramolekulare Struktur EZE haben (I), aber unterschiedliche intra- und intermolekulare Wasserstoffbindungswechselwirkungen haben, und in dem Pseudopolymorph, welches das Hydrat der zwitterionischen Form ZZZ ist, wobei eine der möglichen Resonanzformen davon in Formel (II) dargestellt ist, vorliegen (Reck et al., Pharmazie 1988, 43, 477; Bordner et al., Acta Crystallogr 1984, C40, 989).
  • Figure 00020001
  • Ein wirksames Verfahren zur Überwindung der Probleme, die mit der geringen Löslichkeit von Piroxicam verbunden sind, basiert auf der Herstellung von Einschlusskomplexen mit Cyclodextrinen, wie es in EP 0 153 998 beansprucht wird. In der folgenden Offenbarung werden die Ausdrücke Komplexe und Einschlusskomplexe und Einschlussverbindungen unterschiedslos verwendet.
  • Cyclodextrine (CDs) sind natürliche cyclische Oligosaccharide, die eine Torus-artige Makroringform haben, die durch enzymatischen Abbau von Stärke erhalten wird. Die drei Hauptcyclodextrine bestehen aus 6(α)-, 7(β)- oder 8(γ)-(1→4)-D-glucopyranosidischen Einheiten. Unter diesen erwies sich βCD als zur Komplexierung von Piroxicam als am nützlichsten.
  • Vorklinische und klinische Studien bewiesen, dass eine Piroxicam:β-Cyclodextrin-Einschlussverbindung (im Folgenden als PβCD bezeichnet) durch ein orales Absorptionsmuster gekennzeichnet ist, das schneller und effizienter als das von Piroxicam allein ist (Deroubaix et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995, 47, 531). Insbesondere sind die Bioverfügbarkeit des aktiven Ingrediens als Rate wie auch der Absorptionsgrad in den ersten zwei Stunden stark erhöht. Was die Stöchiometrie betrifft, so war der Einschlusskomplex mit dem Molverhältnis 1:2,5 besser als Komplexe mit Verhältnissen von 1:1 oder 1:4 (Acerbi, Drug Invest. 1990, 2(4), 42).
  • Die Bildung des Einschlusskomplexes erzeugt eine schnellere Auflösungs- und Absorptionsrate von Piroxicam als jede technologische Modifikation der kristallinen Form, die bisher bekannt ist (Acerbi et al.: A pilot pharmacokinetic study after single oral administrati on of a sachet formulation of piroxicam:β-cyclodextrin inclusion complex versus a lyotablet formulation of plain piroxicam in healthy volunteers, Poster, präsentiert beim 8. Internationalen Cyclodextrin-Symposium, Budapest, 30. März – 2. April 1996; Wang D. et al., J. Clin. Pharmacol. 2000, 40 (11), 1257-1266).
  • Das schnellere Einsetzen der Wirkung macht PβCD als Analgetikum, d.h. für die Behandlung von Erkrankungen wie Zahnschmerzen, posttraumatische Schmerzen, Kopfweh und Dysmenorrhoe, besonders wirksam.
  • Die erfolgreichen mit der Verwendung von Cyclodextrinen erreichten Resultate basieren auf der Tatsache, dass es durch Komplexierung möglich ist, eine stabilere amorphe Struktur zu erhalten; da die amorphe Form eine größere spezifische Oberfläche hat und ihre Gitterenergie viel geringer ist als in Kristallen, werden sowohl Benetzbarkeit als auch wässrige Löslichkeit von Piroxicam erhöht. Amorphes Piroxicam liegt als solches darüber hinaus in einer metastabilen Form vor, die innerhalb weniger Stunden kristallisiert (Redenti et al., Int. J. Pharm. 1996, 129, 289).
  • Darüber hinaus wurde auch durch Raman-Studien bewiesen, dass Piroxicam in der β-Cyclodextrin-Einschlussverbindung eine zwitterionische Struktur mit positiven und negativen Ladungen, die ähnlich der des Hydrat-Pseudopolymorphs (II) delokalisiert sind, annimmt. Diese Struktur ist durch die chemische Wechselwirkung mit β-Cyclodextrin über elektrostatische und Wasserstoffbindungen stabilisiert. Der dipolare Charakter der zwitterionischen Struktur verbessert die Löslichkeit und die Auflösungsrate von Piroxicam und demnach seine Absorptionsrate (Bertoluzza et al., J. Mol. Struct. 1999, 480-481, 535).
  • Um die besten Leistungsfähigkeiten bezüglich Auflösungsrate und Absorptionsrate, die für eine analgetische Wirkung wichtig sind, sicherzustellen, sollte das Herstellungsverfahren für PβCD fähig sein, nicht nur die Vollständigkeit der Einschlussreaktion sicherzustellen, sondern auch die vollständige Amorphisierung des gesamten Produkts. Da das Auflösungsprofil strikt von der intramolekularen Struktur, die von Piroxicam in der Einschlussverbindung angenommen wird, abhängig ist, sollte das Herstellungsverfahren außerdem fähig sein, die vollständige Umwandlung von Piroxicam in die zwitterionische Form zu erreichen.
  • Die amorphe PβCD-Einschlussverbindung mit einem Molverhältnis von 1:2,5, in der Piroxicam vollständig in der zwitterionischen Form vorliegt, kann durch ihr Raman-Spektrum, ihr Röntgenpulverdiffraktionsspektrum und ihr thermisches Verhalten charakterisiert werden.
  • Das FT-Raman-Spektrum, das durch einfaches Packen des Pulvers in einen Becher erhalten wird, ist in 1 angegeben. Es zeigt die folgenden Hauptpeaks in dem Bereich von 1650-1000 cm-1 (Genauigkeit ± 1 cm-1):
    1613 cm-1 (sh), 1593 (s), 1578 (sh), 1561 (w), 1525 (br), 1519 (br), 1464 (m), 1436 (m), 1394 (s), 1331 (brm)/1306 (sh), 1280 (w), 1260 (w), 1234 (w), 1217 (vw), 1186 (w), 1158 (m), 1119 (m), 1083 (w), 1053 (w), 1036 (w), 992 (w), 947 (brw).
    Legende: sh = Schulter; s = stark; m = mittel; w = schwach; vw = sehr schwach; br = breit
  • Die thermische Kurve nach Differenzialscanningkalometrie (DSC)-Analyse zeigt keinen endothermen Schmelzpeak bei 190-200°C, der für kristallines Piroxicam typisch ist. Eine typische DSC-Kurve ist in 2 gezeigt. Die Bedingungen sind die folgenden: Ausgangstemperatur 20°C; Scanning-Rate 10°C/min; Endtemperatur 250°C.
  • Allgemein ausgedrückt, Cyclodextrin-Einschlusskomplexe können auf der Basis von Reaktionen im flüssigen Zustand, festen Zustand oder halbfesten Zustand zwischen den Komponenten hergestellt werden. Die erste wird durch Lösen des Cyclodextrins und des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel und anschließendes Isolieren des Komplexes in festem Zustand durch Kristallisation, Verdampfung, Sprühtrocknung (Tokomura et al., Yakuzaigaku 1985, 45, 1) und Gefriertrocknung (Kurozumi et al., Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 3062) erreicht.
  • Im halbfesten Zustand werden die zwei Komponenten in Gegenwart von geringen Mengen eines geeigneten Lösungsmittels verknetet, und der resultierende Komplex wird im Ofen getrocknet, gesiebt und homogenisiert (Torricelli et al., Int. J. Pharm. 1991, 75, 147). Im Verfahren unter Verwendung des festen Zustands können die zwei Komponenten gegebenenfalls unter Bildung einer einheitlichen Partikelgröße gesiebt werden und gründlich gemischt werden, wonach sie in einer Hochenergiemühle mit optionalem Erwärmen vermahlen werden, gesiebt und homogenisiert werden.
  • Die genannten Verfahren wurden auch auf die Herstellung von Einschlussverbindungen, die aus Piroxicam (P) und Cyclodextrinen (CDs) bestehen, angewendet.
  • Beispielsweise offenbart die EP 0 153 998 , dass Komplexe aus P und CDs in einem Molverhältnis, das zwischen 1:1 und 1:10 liegt, auf verschiedenen Wegen hergestellt werden können:
    • a) durch Kristallisation aus einer wässrigen oder einer organisch/wässrigen Lösung, die die zwei Ingredienzien enthält;
    • b) durch Eindampfen einer Wasser/Ammoniak-Lösung,
    • c) durch Gefriertrocknung oder Atomisierung im Luftstrom (Sprühtrocknung) einer Wasser/Ammoniak-Lösung.
  • Alle Beispiele beziehen sich auf Präparationen von 1:2,5-PβCD im Labormaßstab (von Milligramm bis Gramm).
  • EP 0 449 167 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von P:CD-Komplexen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die zwei Ingredienzien, beide in Pulverform, miteinander vermischt werden, dann in einer Hochenergiemühle, deren Mahlkammer mit Dampf gesättigt wurde, zusammen vermahlen werden.
  • Auch in diesem Fall wurde die Präparation von 1:2,5-PβCD, die die beste Leistung zeigt, im Gramm-Maßstab erhalten.
  • Im Beispiel 2 der EP 0 449 167 wurde die Auflösungsrate von Tabletten, die als aktives Ingrediens 1:2,5-PβCD, das nach dem beanspruchten Verfahren hergestellt wurde, enthalten, mit der einer analogen pharmazeutischen Zusammensetzung, die dasselbe aktive Ingrediens, das durch verschiedene Verfahren erhalten wurde, enthält, und mit einer Piroxicam-Zusammensetzung in Form von Kapseln, die auf dem Markt erhältlich sind, verglichen. Die Bedingungen des Auflösungstests sind nicht spezifiziert.
  • Obgleich in diesem Test die Auflösungsrate von Piroxicam aus dem Einschlusskomplex, der nach dem Verfahren des Patents erhalten worden war, die höchste war, wurde eine Rate ≥ 90% an gelöstem Piroxicam in 10 Minuten (600'') aus allen Formulierungen, einschließlich der Kapseln, erreicht.
  • WO 95/28965 offenbart Multikomponenten-Einschlusskomplexe, die im Wesentlichen aus einem Wirkstoff, der eine saure Gruppe trägt, einem Cyclodextrin und einer Grundlage bestehen. Eine Gefriertrocknung wird in der Beschreibung nur allgemein erwähnt, wobei keinerlei Information über die Verfahrensbedingungen gegeben werden.
  • Nagarsenker et al., Indian J. Pharm. Sci. (1997), Band 59, S. 174-180 behandelt den Einfluss von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPB) auf die Auflösung von Piroxicam und auf die Reizung des Magens von Ratten nach oraler Verabreichung.
  • Das technische Problem, das der Erfindung zugrunde liegt, ist es, gute Leistungsfähigkeiten der Tabletten, die mit dem Komplex hergestellt wurden, als Auflösungsrate zu erhalten, wenn vom Labormaßstab auf den industriellen Maßstab umgestellt wird.
  • Gemäß der Erfindung kann 1:2,5-PβCD im industriellen Maßstab durch Gefriertrocknung (Lyophilisierung) erhalten werden. Lyophilisierung ist das Verfahren der Entfernung von Wasser aus einem Produkt durch Sublimation, d.h. bei einer Produkttemperatur, die niedriger ist als seine eutektische Temperatur. Dieses Verfahren wird in einer Lyophilisierungsvorrichtung (einem Gefriertrockner) durchgeführt, die aus einer Trocknungskammer mit Temperaturkontrollierten Fächern bzw. Böden, einem Kühler, um aus dem Produkt entferntes Wasser aufzufangen, einem Kühlsystem, um den Böden und dem Kühler Kühlmittel zuzuführen, und einem Vakuumsystem, um den Druck in Kammer und Kühler zu reduzieren, um das Trocknungsverfahren zu erleichtern, besteht.
  • Im Fall von 1:2,5-PβCD umfasst das Lyophilisierungsverfahren gemäß der Erfindung die folgenden Schritte:
    • i. Lösen von Piroxicam und β-Cyclodextrin in heißem Wasser in Gegenwart von Ammoniumhydroxid;
    • ii. Verteilen der Lösung auf Tabletts auf den Temperatur-kontrollierten Böden;
    • iii. Bringen der Lösung auf eine Temperatur von etwa -10°C, um ihr vollständiges Gefrieren zu erreichen;
    • iv. weiteres Senken der Temperatur der gefrorenen Lösung, d.h. auf eine Temperatur unter der eutektischen Temperatur des Produkts (-18°C), d.h., mindestens -20°C und vorzugsweise auf zwischen -30°C und -40°C;
    • v. Trocknen der gefrorenen Lösung unter Vakuum.
  • Es wurde gefunden, und dies ist ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass es zum Erhalt von 1:2,5-PβCD, gekennzeichnet durch i) Vollständigkeit der Einschlussreaktion; ii) vollständige Amorphisierung; iii) vollständige Umwandlung von Piroxicam in die zwitterionische Form, notwendig ist, die Lösung auf eine Temperatur zu kühlen, bei der das vollständige Gefrieren möglichst schnell auftritt, und bei einer Rate zu kühlen, die gleich oder höher als etwa 1°C/min ist.
  • Eine hohe Kühlungsrate ist notwendig, um zu "gefrieren" und so im festen Zustand dieselbe Struktur des Einschlusskomplexes wie in Lösung aufrecht zu erhalten, wobei Piroxicam in der zwitterionischen Form ist.
  • Die Erfinder haben in der Tat gefunden, dass, wenn der Kühlungsprozess bei einer niedrigeren Rate durchgeführt wird, β-Cyclodextrin vor dem vollständigen Gefrieren der Lö sung wieder zu kristallisieren beginnt, gefolgt von der Dekomplexierung von Piroxicam und einem partiellen Verlust der zwitterionischen Struktur.
  • Um die Lösung bei einer Rate zu kühlen, die etwa 1°C/min oder höher ist, sollten die Temperaturkontrollierten Böden bei einer Temperatur von mindestens -30°C, vorzugsweise -40°C vorgekühlt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung des Produkts, um den Kühlungsprozess weiter zu beschleunigen, außerhalb des Gefriertrockners gefroren werden, z.B. indem sie in ein Dewar-Gefäß, das mit flüssigem Stickstoff gefüllt ist, gegossen wird, wobei das resultierende Produkt dann, sobald es gewonnen wurde, dem Trocknungsverfahren im Gefriertrockner unterworfen wird.
  • In der Tat wurde festgestellt, und dies ist ein weiterer Aspekt der Erfindung, dass als Resultat des Gefrierens durch flüssigen Stickstoff ein Produkt in Form von festen Körnern gebildet wird. Feste Körner wiederum haben im Vergleich zu Pulver in Form von Schichten, wie es durch Kühlung der Lösung auf den Temperaturkontrollierten Fächern bzw. Böden erhalten wird, eine erhöhte Sublimationsoberfläche, was eine Verringerung der Trocknungszeit und eine Erhöhung der Produktionsausbeute ergibt.
  • Keines der Dokumente des Standes der Technik erwähnt die kritische Bedeutung der Kühlungsrate zum Erhalt von gefriergetrocknetem PβCD mit einem Molverhältnis von 1:2,5, das die oben angegebenen Anforderungen erfüllt, d.h.: i) Vollständigkeit der Einschlussreaktion; ii) vollständige Amorphisierung; iii) vollständige Umwandlung von Piroxicam in die zwitterionische Form. Dennoch gibt es eine Erwähnung der Vorteile, die als produktive Ausbeute erzielt werden können, indem die Lösung, die den Komplex enthält, einer Vorgefrierbehandlung in flüssigem Stickstoff unterworfen wird.
  • Beispiel 4 von EP 0 153 998 , das sich auf die Herstellung von PβCD durch Gefriertrocknung bezieht, gibt an, dass die durchsichtige Lösung in einen Gefriertrockner gegossen wurde, der auf -20°C vorgekühlt wurde. Es wird nichts über die Bedeutung der Kühlungsrate der Lösung gesagt, und die Temperatur von -20°C ist nicht ausreichend, um eine Kühlungsrate der heißen Lösung von 1°C/min oder höher zu gewährleisten.
  • Bei Acerbi et al. (Drug Invest. 1990, 2, Ergänzung 4, 29-36) ist ein Fließdiagramm skizziert, das das Herstellungsverfahren (die Herstellungsverfahren) für PβCD zeigt. Was die Gefriertrocknung betrifft, so ist nur die Temperatur der gefrorenen Lösung vor einer Trocknung (-40°C) angegeben.
  • Auch in diesem Fall wird nichts über die kritische Bedeutung der Bedingungen des Gefrierschritts und insbesondere der Kühlungsrate angegeben.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Charakteristika des Verfahrens der Erfindung zur Herstellung von PβCD-Einschlussverbindungen wird aus der folgenden detaillierten Beschreibung klarer werden.
  • Das Verfahren der Erfindung besteht aus einer Lyophilisierung. Gefriertrockenapparate (Lyophilisiergeräte) mit einer weiten Vielzahl von Größen und Aufbauten können eingesetzt werden. In einem ersten Schritt werden Piroxicam und β-Cyclodextrin in einem geeigneten Molverhältnis und Ammoniumhydroxid in einen Tank gegeben, der mit einem Hahn ausgestattet ist, der Wasser enthält, das auf eine Temperatur von über 60°C, vorzugsweise über 70°C, bevorzugter zwischen 70 und 75°C gebracht worden ist, dann wird bis zur Auflösung gemischt. In einem zweiten Schritt wird die heiße Lösung durch den Hahn auf die Temperaturkontrollierten Böden bzw. Fächer, die bei -30°C gekühlt werden, gegossen, derart, dass die Temperatur des vollständigen Gefrierens (-10°C) in nicht mehr als 90 Minuten (Rate 1°C/min), vorzugsweise weniger als 60 min (Rate ≈ 1,5°C/min) erreicht wird. Bevorzugter werden die Böden bzw. Fächer auf -40°C vorgekühlt, um die Temperatur des Anfangsfrierens (etwa -5°C) in etwa 30 min zu erreichen. In einem dritten Schritt wird die Temperatur auf wenigstens -20°C und vorzugsweise auf zwischen -30° und -40°C weiter gesenkt, d.h. eine Temperatur unter der eutektischen Temperatur des Produkts (-18°C), und zwar in etwa 120 min (Gesamtzeit des Gefrierens: 210 min). Das gefrorene Produkt wird dann der Trocknungsphase unter Vakuum unterworfen, indem die Temperatur der Böden auf 50 bis 60°C, vorzugsweise auf 55°C, gebracht wird.
  • Alternativ wird die heiße Lösung durch den Hahn in ein Dewar-Gefäß, das mit flüssigem Stickstoff gefüllt ist, so gegossen, dass die Temperatur unter der eutektischen Temperatur (-18°C) fast unverzüglich erreicht wird (Rate viel höher als 1°C/min).
  • Das gefrorene Produkt wird gewonnen und der Trocknungsphase auf den Böden, wie es oben beschrieben wurde, unterworfen.
  • Gemäß der Erfindung werden Piroxicam und β-Cyclodextrin in einem Molverhältnis von 1:1 und 1:4, vorzugsweise 1:2,5, verwendet.
  • Im ersten Schritt des Verfahrens wird vorzugsweise konzentriertes Ammoniumhydroxid, vorzugsweise in einer Konzentration von 28-30% G/G und in einem 1:1-Verhältnis G/G bezüglich Piroxicam verwendet.
  • Der durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene PβCD-Komplex kann vorteilhafterweise zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, die analgetische, antiinflammatorische und antirheumatische Aktivität haben, die zur oralen, rektalen und topischen Verabreichung bestimmt sind, vorzugsweise in Form von Tabletten, Brausetabletten oder Dragees zur oralen Verabreichung.
  • Vorteilhafterweise enthalten die Tabletten zur oralen Verabreichung zwischen 40 mg und 200 mg des 1:2,5-Komplexes pro Einheitsdosis, vorzugsweise 95,6 mg oder 191,2 mg (entsprechend 10 bis 20 mg Piroxicam) und Lactose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Siliciumdioxid, Stärke und Magnesiumstearat als Exzipienzien.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
  • Beispiel 1 – Herstellung von 1:2,5-PβCD durch Lyophilisierung
  • Etwa 50 Liter Wasser wurden in einen Tank gegossen und auf eine Temperatur von 70-73°C erwärmt. 8,6 kg (7,57 mol) β-Cyclodextrin, 1 kg (3,02 mol) Piroxicam und 1 kg 28%iges Ammoniumhydroxid wurden nacheinander zugegeben und das Gemisch wurde für 30 min gerührt. Die Lösung wurde durch den Hahn auf die Temperatur-kontrollierten Böden des Gefriertrockners, die auf -40°C vorgekühlt waren, gegossen. Nach 210 min erreicht das gefrorene Produkt die Temperatur von -30°C, so dass es zunächst einer primären Trocknungsphase unter Vakuum unterworfen wird, indem die Temperatur der Böden auf 50-60°C gebracht wird, dann wird es einer sekundären Trocknungsphase bei derselben Temperatur unterworfen, um den Gehalt an restlichem Wasser zu verringern.
  • Das 1:2,5-PβCD-Produkt in Form von Schichten wird von dem Tablett gesammelt.
  • Das resultierende Produkt zeigt das Raman-Spektrum und die thermische Kurve, die in 1 bzw. 2 gezeigt sind. Eine Pulver-Röntgenanalyse zeigt das diffuse Diffraktionsmuster, das für amorphe Produkte typisch ist.
  • Beispiel 2 – Auflösungsrate der Tabletten
  • Tabletten, die 1:2,5-PβCD als aktives Ingrediens, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt worden war, enthalten, wurden durch direktes Verpressen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Ingrediens Menge (mg/Tablette)
    1:2,5-PβCD 191,2
    Lactose-Monohydrat 102,8
    Crospovidon 50
    Natriumstärkeglycolat 20
    kolloidales hydratisiertes Siliciumdioxid 20
    vorgelatinierte Stärke 10
    Magnesiumstearat 6
    Summe 400
  • Es ist gut bekannt, dass die Parameter, die zur Durchführung des Auflösungstests verwendet werden, sehr kritisch sind und die Auflösungsleistungsfähigkeit stark beeinträchtigen können. Zur Unterscheidung unter den verschiedenen Einschlusskomplexen wurde der Auflösungstest entsprechend dem USP-Paddelverfahren mit den folgenden Modifikationen durchgeführt: sechs Tabletten wurden in 300 ml Wasser mit 37°C und bei 125 Upm gelöst; nach 10 min wurde ein Aliquot entnommen und der Piroxicamgehalt wurde durch spektralfotometrische Analyse bestimmt.
  • Um das gewünschte Absorptionsprofil zu erhalten, erfordert die Auflösungsspezifikation eine Menge an gelöstem Piroxicam von ≥ 90% in 10 Minuten.
  • Die Tabletten, die den 1:2,5-PβCD-Komplex, der nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung (Beispiel 1) erhalten worden war, enthalten, erfüllen eine solche Spezifikation, während die, die denselben Komplex, der nach den Verfahren des Standes der Technik hergestellt wurde, enthalten, dies nicht tun.

Claims (14)

  1. Lyophilisierungsverfahren für die Herstellung einer Piroxicam:β-Cyclodextrin-Einschlussverbindung in einem 1:2,5-Molverhältnis, umfassend die Schritte: a) Lösen von Piroxicam und β-Cyclodextrin im Molverhältnis von 1 zu 2,5 und Ammoniumhydroxid in Wasser, das auf eine Temperatur von wenigstens 60°C gebracht wurde; b) Bringen der heißen Lösung auf die Temperatur des vollständigen Gefrierens von -10°C; und c) Trocknung der gefrorenen Lösung unter Vakuum, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur von -10°C des vollständigen Gefrierens der heißen Lösung von Schritt a) mit einer Kühlungsrate von gleich 1°C/Min. oder höher erreicht wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur des vollständigen Gefrierens der heißen Lösung in nicht mehr als 90 Min. erreicht wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur des vollständigen Gefrierens der heißen Lösung in weniger als 60 Min. erreicht wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühlungsrate 1,5°C/Min. ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die heiße Lösung von Schritt a) auf die Temperaturkontrollierten Böden eines Gefriertrockners gegossen wird und die genannten Böden des Gefriertrockners auf eine Temperatur von wenigstens -30°C vorgekühlt werden, um eine Kühlungsrate gleich 1°C/Min. oder höher zu erreichen.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Böden des Gefriertrockners auf eine Temperatur von -40°C vorgekühlt werden.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das außerdem den Schritt einer Senkung der Temperatur der gefrorenen Lösung von Schritt b) auf eine Temperatur von wenigstens -20°C umfasst.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur auf zwischen -30° und -40°C gesenkt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die heiße Lösung von Schritt a) in ein Dewar-Gefäß, das mit flüssigem Stickstoff gefüllt ist, gegossen wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Produkt in Form von festen Körnern vorliegt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt c) der Trocknung bei einer Temperatur zwischen 50 und 60°C durchgeführt wird.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser in Schritt a) auf eine Temperatur von wenigstens 70°C gebracht wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser auf eine Temperatur zwischen 70 und 75°C gebracht wird.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Ammoniumhydroxid in einer Konzentration, die von 28 bis 30% reicht und bezüglich Piroxicam in einem Verhältnis (G/G) von 1:1 verwendet wird.
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