DE202023102757U1

DE202023102757U1 - Ein System zur Herstellung einer festen Dispersion von Nalidixinsäure

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Publication number: DE202023102757U1
Application number: DE202023102757.1U
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2023-05-19
Filing date: 2023-05-19
Publication date: 2023-06-27
Anticipated expiration: 2033-05-20

Abstract

Ein System (100) zur Herstellung einer Nalidixinsäure - Feststoffdispersion, wobei das System (100) Folgendes umfasst:
ein Becherglas (102) zum Auflösen von 10 mg Nalidixinsäure in einem Lösungsmittel aus 100 ml Phosphatpuffer bei 6.8, um eine Lösung mit einer Konzentration von 100 µg/ml herzustellen;
eine Verdampfungskammer (104), die mit dem Becherglas (102) verbunden ist, um das gelöste Lösungsmittel zu verdampfen, um durch feste Dispersion einen klaren, lösungsmittelfreien Film zu erhalten;
eine Schale (106) in Verbindung mit der Verdampfungskammer (104) zum Auflösen von Methylenchlorid und hydrophilen aktiven Trägern mit der Feststoffdispersion;
einen mit der Schale (106) verbundenen Heizmantel (108) zum Verdampfen des Methylenchlorids bei 35-45°C zur Bildung der festen Dispersionen, wobei die festen Dispersionen zum Erstarren 24 Stunden lang in einem Exsikkator (108a) gelagert werden; Und
einen Brecher (110), der mit dem Heizmantel (108) verbunden ist, um die festen Dispersionen zu einem Pulver zu zerkleinern, wobei das zerkleinerte Pulver durch eine Pulverisierungskammer (112) pulverisiert wird.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der chemischen Systeme. Insbesondere betrifft der vorliegende Gegenstand ein System zur Herstellung einer Nalidixinsäure -Feststoffdispersion.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Nalidixinsäure ist ein weit verbreitetes Antibiotikum aus der Klasse der Chinolone. Es wirkt gegen eine Vielzahl bakterieller Infektionen, insbesondere solche, die durch gramnegative Bakterien verursacht werden. Allerdings weist Nalidixinsäure eine schlechte Wasserlöslichkeit auf, was ihre Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit einschränkt. Dieses Löslichkeitsproblem stellt eine Herausforderung beim Erreichen therapeutischer Arzneimittelkonzentrationen dar und verringert die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Behandlung von Infektionen.
Es wurden mehrere Versuche unternommen, die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit von Nalidixinsäure zu erhöhen, um ihre therapeutische Wirksamkeit zu verbessern. Zu den gängigen Strategien gehören die Verwendung von Lösungsvermittlern wie Cyclodextrinen, Co-Lösungsmitteln oder Tensiden sowie die Entwicklung nanoskaliger Arzneimittelpartikel oder -komplexe. Allerdings haben diese Methoden bestimmte Nachteile, wie etwa komplexe Formulierungsanforderungen, Stabilitätsprobleme oder Einschränkungen bei Scale-up-Prozessen.
Feste Dispersionen haben sich als vielversprechender Ansatz zur Bewältigung der Löslichkeitsprobleme schlecht wasserlöslicher Arzneimittel erwiesen. Bei einer Feststoffdispersion handelt es sich typischerweise um die Dispersion eines Arzneimittels in einer festen Trägermatrix, was zu einem molekular dispergierten Zustand führt. Diese Technik kann die Auflösung von Arzneimitteln verbessern und die Bioverfügbarkeit erhöhen, indem die Oberfläche vergrößert und die Partikelgröße des Arzneimittels verringert wird.
Bestehende Methoden zur Herstellung fester Nalidixinsäure-Dispersionen umfassen komplexe und zeitaufwändige Prozesse, die spezielle Ausrüstung und Fachwissen erfordern. Es besteht Bedarf an einem verbesserten System, das die Herstellung fester Nalidixinsäure-Dispersionen vereinfacht und gleichzeitig Reproduzierbarkeit, Skalierbarkeit und Stabilität gewährleistet.
Um die oben genannten Einschränkungen zu überwinden, besteht daher ein Bedarf an der Entwicklung eines Systems zur Herstellung einer Nalidixinsäure-Feststoffdispersion und deren Charakterisierung.
Die durch die vorliegende Erfindung offenbarten technischen Fortschritte überwinden die Einschränkungen und Nachteile bestehender und herkömmlicher Systeme und Methoden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen ein System zur Herstellung einer Nalidixinsäure-Feststoffdispersion und deren Charakterisierung.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Systems zur Herstellung einer Nalidixinsäure-Feststoffdispersion;
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Charakterisierung der hergestellten Feststoffdispersion durchzuführen; Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Fließeigenschaften und den entsprechenden Böschungswinkel zu bewerten;
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die thermische Zersetzung von Arzneimitteln oder Trägern zu verhindern; Und
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, den Arzneimittelgehalt des hergestellten Systems abzuschätzen.
In einer Ausführungsform ein System zur Herstellung einer Nalidixinsäure-Feststoffdispersion, wobei das System Folgendes umfasst:

ein Becher zum Auflösen von 10 mg Nalidixinsäure in einem Lösungsmittel aus 100 ml Phosphatpuffer bei 6.8, um eine Lösung mit einer Konzentration von 100 µg/ml herzustellen;
eine mit dem Becherglas verbundene Verdampfungskammer zum Verdampfen des gelösten Lösungsmittels, um durch Feststoffdispersion einen klaren, lösungsmittelfreien Film zu erhalten;
eine Schale in Verbindung mit der Verdampfungskammer zum Auflösen von Methylenchlorid und hydrophilen aktiven Trägern mit der Feststoffdispersion;
einen mit der Schale verbundenen Heizmantel zum Verdampfen des Methylenchlorids bei 35-45 °C zur Bildung der festen Dispersionen, wobei die festen Dispersionen zum Erstarren 24 Stunden lang in einem Exsikkator gelagert werden; Und
einen mit dem Heizmantel verbundenen Brecher zum Zerkleinern der Feststoffdispersionen zu einem Pulver, wobei das zerkleinerte Pulver durch eine Pulverisierungskammer pulverisiert wird.

In einer Ausführungsform wurden Nalidixinsäure und jeder der hydrophilen aktiven Träger (sylysia350 und inutecSP1) in verschiedenen Verhältnissen (1:1, 1:2 und 1:4) genau abgewogen.
In einer Ausführungsform wird die Konzentration mit Phosphatpuffer verdünnt, um Lösungen im Konzentrationsbereich von 2 bis 12 µg/ml zu erhalten.
In einer Ausführungsform bewertet ein Fourier- Transformations-Infrarotspektroskopie-Instrument (FTIR) physikalisch-chemische Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Polymer der Feststoffdispersion im Wellenlängenbereich zwischen 4000 und 400 cm-1 mithilfe der KBr- Pellet-Methode.
In einer Ausführungsform werden die zerkleinerten Feststoffdispersionen durch ein Sieb geleitet und in luftdichten Behältern gelagert.
In einer Ausführungsform wird der vorbereiteten Lösung unter ständigem Rühren ein Nichtlösungsmittel tropfenweise zugesetzt, um eine gemeinsame Ausfällung zur Bildung von Mikropartikeln zu bewirken, wobei die resultierende Mikropartikelsuspension filtriert und getrocknet wird.
In einer Ausführungsform werden die hydrophilen aktiven Träger und Nalidixinsäure gemischt und dann das Lösungsmittel zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten, wobei die Lösung zunächst unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und 12 Stunden lang im Inkubator (37 °C) aufbewahrt wird.
In einer Ausführungsform wird die Nalidixinsäure mit den hydrophilen aktiven Trägern in unterschiedlichen Verhältnissen in einem Glasmörser durch geometrische Verdünnungstechnik gemischt, um eine homogene Verteilung sicherzustellen.
Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung weiter zu verdeutlichen, erfolgt eine detailliertere Beschreibung der Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon, die in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind. Es versteht sich, dass diese Zeichnungen nur typische Ausführungsformen der Erfindung darstellen und daher nicht als deren Umfang einschränkend anzusehen sind. Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen genauer und detaillierter beschrieben und erläutert.
Figurenliste
Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besser verständlich, wenn die folgende detaillierte Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen gelesen wird, in denen in den Zeichnungen gleiche Bezugszeichen gleiche Teile darstellen, wobei:

1 zeigt ein Blockdiagramm eines Systems zur Herstellung einer Nalidixinsäure -Feststoffdispersion
2a-2e zeigen Röntgenbeugungsmuster von NA, INUTEC SP1, SYLYSIA 350, A5 bzw. M5.

Darüber hinaus werden erfahrene Handwerker erkennen, dass Elemente in den Zeichnungen der Einfachheit halber dargestellt sind und möglicherweise nicht unbedingt maßstabsgetreu gezeichnet wurden. Beispielsweise veranschaulichen die Flussdiagramme die Methode anhand der wichtigsten Schritte, die dazu beitragen, das Verständnis von Aspekten der vorliegenden Offenbarung zu verbessern. Darüber hinaus können im Hinblick auf die Konstruktion des Geräts eine oder mehrere Komponenten des Geräts in den Zeichnungen durch herkömmliche Symbole dargestellt worden sein, und die Zeichnungen zeigen möglicherweise nur die spezifischen Details, die für das Verständnis der Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung relevant sind um die Zeichnungen nicht durch Details zu verdecken, die für den Durchschnittsfachmann, der die Beschreibung hierin nutzt, leicht ersichtlich sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:
Um das Verständnis der Prinzipien der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in den Zeichnungen dargestellte Ausführungsform Bezug genommen und für deren Beschreibung eine spezifische Sprache verwendet. Es versteht sich jedoch, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, da Änderungen und weitere Modifikationen des dargestellten Systems und weitere Anwendungen der darin dargestellten Prinzipien der Erfindung in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann normalerweise in den Sinn kommen würden in der Technik, auf die sich die Erfindung bezieht.
Der Fachmann versteht, dass die vorstehende allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und diese nicht einschränken sollen.
Verweise in dieser Spezifikation auf „einen Aspekt“, „einen anderen Aspekt“ oder eine ähnliche Sprache bedeuten, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder ein bestimmtes Merkmal, das in Verbindung mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Daher beziehen sich die Formulierungen „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Formulierungen in dieser Spezifikation möglicherweise, aber nicht unbedingt, auf dieselbe Ausführungsform.
Die Begriffe „umfasst“, „umfassend“ oder alle anderen Variationen davon sollen eine nicht ausschließliche Einbeziehung abdecken, sodass ein Prozess oder eine Methode, die eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte umfasst, sondern möglicherweise andere Schritte nicht umfasst ausdrücklich aufgeführt oder diesem Prozess oder dieser Methode innewohnend sind. Ebenso schließen ein oder mehrere Geräte oder Subsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, denen „umfasst...a“ vorangestellt ist, nicht ohne weitere Einschränkungen die Existenz anderer Geräte oder anderer Subsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen aus andere Komponenten oder zusätzliche Geräte oder zusätzliche Subsysteme oder zusätzliche Elemente oder zusätzliche Strukturen oder zusätzliche Komponenten.
Sofern nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, allgemein verstanden werden. Das hier bereitgestellte System, die Methoden und Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen nicht einschränkend sein.
Nachfolgend werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen ausführlich beschrieben.
1 zeigt ein Blockdiagramm eines Systems (100) zur Herstellung einer Nalidixinsäure -Feststoffdispersion, wobei das System (100) Folgendes umfasst:

ein Becherglas (102) zum Auflösen von 10 mg Nalidixinsäure in einem Lösungsmittel aus 100 ml Phosphatpuffer bei 6.8, um eine Lösung mit einer Konzentration von 100 µg/ml herzustellen;
eine Verdampfungskammer (104), die mit dem Becherglas (102) verbunden ist, um das gelöste Lösungsmittel zu verdampfen, um durch feste Dispersion einen klaren, lösungsmittelfreien Film zu erhalten;
eine Schale (106) in Verbindung mit der Verdampfungskammer (104) zum Auflösen von Methylenchlorid und hydrophilen aktiven Trägern mit der Feststoffdispersion;
einen mit der Schale (106) verbundenen Heizmantel (108) zum Verdampfen des Methylenchlorids bei 35-45 ° C zur Bildung der festen Dispersionen, wobei die festen Dispersionen zum Erstarren 24 Stunden lang in einem Exsikkator (108a) gelagert werden; Und
einen Brecher (110), der mit dem Heizmantel (108) verbunden ist, um die festen Dispersionen zu einem Pulver zu zerkleinern, wobei das zerkleinerte Pulver durch eine Pulverisierungskammer (112) pulverisiert wird.

In einer Ausführungsform wurden Nalidixinsäure und jeder der hydrophilen aktiven Träger (sylysia350 und inutecSP1) in verschiedenen Verhältnissen (1:1, 1:2 und 1:4) genau abgewogen.
In einer Ausführungsform wird die Konzentration mit Phosphatpuffer verdünnt, um Lösungen im Konzentrationsbereich von 2 bis 12 µg/ml zu erhalten.
In einer Ausführungsform bewertet ein Fourier- Transformations-Infrarotspektroskopie-Instrument (FTIR) physikalisch-chemische Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Polymer der Feststoffdispersion im Wellenlängenbereich zwischen 4000 und 400 cm -¹ mithilfe der KBr- Pellet-Methode.
In einer Ausführungsform werden die zerkleinerten Feststoffdispersionen durch ein Sieb geleitet und in luftdichten Behältern gelagert.
In einer Ausführungsform wird der vorbereiteten Lösung unter ständigem Rühren ein Nichtlösungsmittel tropfenweise zugesetzt, um eine gemeinsame Ausfällung zur Bildung von Mikropartikeln zu bewirken, wobei die resultierende Mikropartikelsuspension filtriert und getrocknet wird.
In einer Ausführungsform werden die hydrophilen aktiven Träger und Nalidixinsäure gemischt und dann das Lösungsmittel zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten, wobei die Lösung zunächst unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und 12 Stunden lang im Inkubator (37 °C) aufbewahrt wird.
In einer Ausführungsform wird die Nalidixinsäure mit den hydrophilen aktiven Trägern in unterschiedlichen Verhältnissen in einem Glasmörser durch geometrische Verdünnungstechnik gemischt, um eine homogene Verteilung sicherzustellen.
Sättigungslöslichkeitsstudie: Eine überschüssige Menge Nalidixinsäure wurde in Glaskolben mit einem Fassungsvermögen von 25 ml gegeben, die 20 ml verschiedener Phosphatpufferlösungen (pH 6.8 und pH 7.2) enthielten. Die Proben wurden 10 Minuten lang bei Raumtemperatur beschallt und verschlossene Erlenmeyerkolben wurden 24 Stunden lang bei 37 ± 0.1 °C unter Verwendung eines Orbitalschüttelinkubators geschüttelt. Der verschlossene Kolben wurde 24 Stunden lang bei 37°C im Inkubator äquilibriert. Die überstehende Lösung wurde dann durch ein Whatmann- Filterpapier (Klasse 1) geleitet und die Menge des gelösten Arzneimittels nach geeigneter Verdünnung spektrophotometrisch (UV-1601PC, Shimadzu, Japan) bei 255 nm analysiert. Diese Studie wurde auch durchgeführt, um ein geeignetes Auflösungsmedium für die In-vitro-Studien zur Arzneimittelfreisetzung auszuwählen. Alle Löslichkeitsmessungen wurden sechsmal durchgeführt.
Phasenlöslichkeitsstudien: Löslichkeitsmessungen wurden gemäß der von Higuchi und Connors beschriebenen Methode durchgeführt. Eine überschüssige Menge des Arzneimittels wurde in einen 10-ml-Messkolben gegeben, der 10 %, 20 %, 30 % und 40 % wässrige Trägerlösung enthielt. Die Proben wurden 48 Stunden lang bei 25 ± 1 °C geschüttelt.
Die Lösungen wurden durch Membranfilter (0.45 µ) filtriert. Nach 48 Stunden wurde die Nalidixinsäurekonzentration spektrophotometrisch bei 255 nm bestimmt.
Die Fließeigenschaften physikalischer Mischungen und fester Dispersionen von Nalidixinsäure wurden anhand des Schüttwinkels, der Schüttdichte, des Carr-Index der Klopfdichte und des Hausner- Verhältnisses charakterisiert.
Dynamische Differenzkalorimetrie: Alle genau abgewogenen Proben (ca. 6.5-10 mg) wurden in versiegelte Aluminiumschalen gegeben und die DSC wurde mit einer Abtastrate von 10 °C/min über den Temperaturbereich von 150 °C bis 350 °C unter Stickstoffstrom durchgeführt (20ml/min). Als Referenz diente eine leere Aluminiumpfanne.
Rasterelektronenmikroskopie: Die Oberflächeneigenschaften von Proben wurden mittels Rasterelektronenmikroskopie [SEM] untersucht. Doppelseitiges Carbonband wurde auf Aluminiumstummel geklebt. Die Pulverprobe wurde auf das Band gestreut. Die Aluminiumstummel wurden in die Vakuumkammer eines Rasterelektronenmikroskops gelegt. Die Proben wurden zur morphologischen Charakterisierung mit einem gasförmigen Sekundärelektronendetektor [Arbeitsdruck: 0.8 Torr, Beschleunigungsspannung: 30.00 kV] XL 30 beobachtet. SEM wird verwendet, um die Morphologie von reinem Arzneimittel und Polymer, physikalischer Mischung und SDs sowie Wechselwirkungen zwischen Arzneimittelträgern zu bestimmen.
Schätzung des Arzneimittelgehalts: Der prozentuale Arzneimittelgehalt in physikalischen Gemischen und Lösungsmittelverdampfungsdispersionen wurde geschätzt, indem 50-mg-Mengen physikalischer Gemische und Lösungsmittelverdampfungsdispersionen in Phosphatpuffer (6.8) gelöst, gründlich durch Schütteln gemischt und das Volumen mit aufgefüllt wurden Lösungsmittel-Phosphatpuffer (6.8).
In-vitro-Arzneimittelfreisetzung von SDS: Die Freisetzungsrate von Nalidixinsäure aus festen Dispersionen und physikalischen Mischungen wurde unter Verwendung des Dissolution Testing Apparatus 2 der United States Pharmacopeia (USP) (Paddelmethode; Veego Scientific, Mumbai, Indien) bestimmt. Der Auflösungstest wurde unter Verwendung von Phosphatpuffer pH 6.8 als Auflösungsmedium bei 37 ± 0.5 °C und 50 U/min für 2 Stunden durchgeführt. Dem Lösungsmedium wurden feste Dispersionen oder physikalische Mischungen zugesetzt, die 100 mg Nalidixinsäure entsprachen. Die Menge an festen Dispersionen entspricht 100 mg Nalidixic Säure, wurde im Handabfüllverfahren in farblose Hartgelatinekapseln abgefüllt. Auflösungsproben wurden nach 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 Minuten gesammelt und durch ein gleiches Volumen an temperaturäquilibriertem Auflösungsmedium ersetzt. In unterschiedlichen Zeitabständen wurde ein 5-ml-Aliquot entnommen und mit einem Filter filtriert. Jede Probe wurde durch 5 ml frisches Lösungsmedium ersetzt. Die filtrierten Proben wurden bei Bedarf entsprechend verdünnt und durch Messung der Absorption bei 255 nm untersucht.
Stabilitätsstudien: Die beschleunigte Stabilitätsstudie von hergestellten festen Dispersionen und einer physikalischen Mischung wurde gemäß den ICH-Richtlinien bei 40 °C/75 % relativer Luftfeuchtigkeit über einen Zeitraum von 3 Monaten durchgeführt. Eine genau abgewogene Probenmenge wurde in Glasfläschchen mit aluminiumbeschichteten Deckeln gegeben, in versiegelten Exsikkatoren in einer mikroprozessorgesteuerten Feuchtigkeitskammer gelagert und als Funktion der Expositionszeit charakterisiert. Die Proben wurden entnommen und auf Fließeigenschaften, Partikelgröße, Löslichkeit, Wirkstoffgehalt, Auflösung sowie PXRD- und DSC-Studien untersucht.
Bewertung der Freisetzungskinetik: Um die Kinetik der Arzneimittelfreisetzung aus den Retardtabletten zu beschreiben, wurden mathematische Modelle wie Gleichungen nullter Ordnung, erster Ordnung, Higuchi-Diffusionsmodell, Hixson-Crowell-Modell und Korsmeyer-Peppas-Modellgleichungen verwendet. Das Kriterium für die Auswahl des am besten geeigneten Modells wurde auf der Grundlage eines Anpassungstests ausgewählt.
Herstellung von Tabletten: Zusammensetzungen mit einem Äquivalent von 100 mg Nalidixinsäure wurden durch direkte Kompressionstechnik unter Verwendung einer Einzelstempel-Tablettenmaschine komprimiert. Die Ausrüstung wurde so eingestellt, dass unter Verwendung von Talk, Magnesiumstearat und Natriumstärkeglykolat Tabletten mit konstantem Gewicht unter Verwendung einer konstanten Verdichtungskraft von 30 kg/cm2 hergestellt werden.
Bewertung der Tabletten: Die Tabletten wurden hinsichtlich Wirkstoffgehalt, Dicke, Härte, Bröckeligkeit, Gewichtsschwankung, Quellverhalten, Gehalt, Zerfallszeit und In-vitro-Auflösung bewertet.
Die In-vitro-Auflösungsstudie von Tabletten wurde mit dem USP-Auflösungsgerät II bei 255 nm und unter Verwendung von Phosphatpuffer (pH 6.8) durchgeführt, der bei 37 ± 0.5 °C gehalten wurde. In regelmäßigen Zeitintervallen (15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 Minuten) wurde ein Aliquot von 5 ml entnommen. Das entnommene Volumen wurde durch neues Volumen an Lösungsmedium ersetzt, um ein konstantes Volumen an Lösungsmedium aufrechtzuerhalten. Die Proben wurden durch Whattman- Filterpapier filtriert und spektrophotometrisch bei 255 nm analysiert. Die Menge des freigesetzten Arzneimittels wurde anhand der jeweiligen Kalibrierungskurven bestimmt. Ein gleiches Volumen an frischem Lösungsmedium wurde ersetzt, um den Sink-Zustand aufrechtzuerhalten, und Aliquots wurden mit einem 255-nm-UV/sichtbaren Spektrophotometer gemessen. Die hauseigenen Formulierungen wurden für eine Vergleichsstudie mit Marktformulierungen herangezogen, um die Auflösungseigenschaften von hauseigenen Formulierungen mit Marktformulierungen zu beobachten.
Vorformulierungsstudien
Physisches Erscheinungsbild: Die Arzneimittelprobe war weißes oder fast weißes kristallines Pulver.
Schmelzpunkt: Der Schmelzpunkt der Arzneimittelprobe lag bei 230 °C, was innerhalb des in der Literatur angegebenen Bereichs liegt , was auf die Reinheit der Arzneimittelprobe hinweist.
Löslichkeitsstudien: Die Arzneimittelprobe war in Methylenchlorid frei löslich, in Methanol leicht löslich und in Wasser unlöslich.
Fourier-transformierte Infrarotspektroskopie: Die Feststoffdispersion wurde hergestellt und charakterisiert und die Ergebnisse zeigten, dass die 1: 2-Feststoffdispersion (A5) im Vergleich zu anderen Formulierungen ein höheres Auflösungsprofil aufwies. Wie in FTIR-spektroskopischen Untersuchungen gezeigt wurde, waren die Spektren reiner Arzneimittel- und Nalidixinsäure -Feststoffdispersionen ähnlich und der Peak für reine Nalidixinsäure erschien auch in allen Spektren der binären Mischungen. Somit gab es keine Wechselwirkung zwischen dem Medikament und dem Träger.
2a-2e zeigen Röntgenbeugungsmuster von NA, INUTEC SP1, SYLYSIA 350, A5 bzw. M5.
Nalidixinsäure ein starkes und charakteristisches X-RPD-Muster aufweist, das die kristalline Beschaffenheit des Pulvers zeigt. Inutec SP1 und Sylysia 350 sind amorphe Pulver und zeichnen sich durch das Fehlen jeglicher Beugungspeaks aus. Die X-RPD-Peaks der physikalischen Nalidixinsäure -Mischung wurden nachgewiesen, jedoch mit verringerter Intensität, was darauf hindeutet, dass sich die Kristallinität der Nalidixinsäure nicht veränderte. Andererseits wurde im Feststoffdispersions-X-RPD-Muster kein Peak angezeigt, was auf das Vorhandensein von Nalidixinsäure in amorpher Form hinweist. In Diffraktogrammen gibt die Peakposition (Beugungswinkel) Aufschluss über die Kristallstruktur und die Peakhöhe ist ein Maß für die Kristallinität der Probe. Die Diffraktogramme von reiner Nalidixinsäure und reinen Hilfsstoffen zeigten eine Reihe intensiver Peaks, die auf deren Kristallinität hinweisen. Das Diffraktogramm der physikalischen Mischung war praktisch eine einfache Überlagerung jeder Komponente, was auf das Vorhandensein von Nalidixinsäure in kristallinem Zustand und keine Bildung einer neuen Struktur hinweist. Die hergestellten Feststoffdispersionen (Verhältnis 1:2) zeigten mit zunehmender Peakintensität eine Verringerung der Schärfe der XRD-Peakintensität. Dies deutet darauf hin, dass ein Teil der Arzneimittelstruktur möglicherweise in den amorphen Zustand umgewandelt wurde, und dies erklärt wahrscheinlich, warum die Auflösung des Arzneimittels zunahm.
Rasterelektronenmikroskopie zeigte, dass Nalidixinsäurepartikel in Form von tafelförmigen Kristallen mit glatten Oberflächen vorliegen, während inutec SP1 und Sylysia 350 als große kugelförmige Partikel mit glatten Oberflächen erschienen. Das REM-Bild der physikalischen Mischung zeigte die einzelnen Nalidixinsäure- und Polymerpartikel. Das Anhaften kleiner Kristallpartikel von Nalidixinsäure an der Oberfläche der größeren Polymerpartikel weist darauf hin, dass zwischen ihnen keine Wechselwirkung stattfindet. Die feste Dispersion zeigte das Fehlen einer kristallinen Struktur des Arzneimittels.
Herstellung von Tabletten: Die optimierte Formulierung A5 wurde zusammen mit anderen Hilfsstoffen einer direkten Kompression unterzogen. Als Referenz wurde eine physikalische Mischung mit derselben SD-Zusammensetzung verwendet.
In-vitro-Auflösungsstudien wurden an Tabletten jeder Formulierung durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass nach 2 Stunden B1 %, B2 %, B3 % und B4 % freigesetzt wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass A5 (85.14 % des Arzneimittels lösten sich in 120 Minuten auf) die höchste Auflösungsrate auf, gefolgt von B5 mit 81.80 % des Arzneimittels, das sich im gleichen Zeitraum auflöste. Physikalische Mischungen verbessern auch die Auflösungsrate von M5 deutlich um 80,48 % im Vergleich zum Medikament allein. Um eine Tablette Nalidixinsäure zu formulieren, wurde die binäre A5-Mischung aufgrund ihrer In-vitro-Auflösungsleistung ausgewählt. T2 - Tabletten zeigten eine verstärkte Auflösung, was auf die Einbeziehung des Sprengmittels Natriumstärkeglykolat in die Formulierung zurückzuführen ist. In-vitro-Auflösungsstudien für T2 bestätigten die mit festen binären Gemischen erzielten Ergebnisse. T2-Tabletten zeigten wie die entsprechende binäre Mischung eine gute Auflösung (81.80 % in 120 Minuten). Im Vergleich zu handelsüblichen Nalidixinsäure-Tabletten waren T2-Tabletten deutlich besser als Wingram® (2.34-fach). Bei den Auflösungsstudien wurde festgestellt, dass Wirkstoffträgersysteme sofort absinken, während der reine Wirkstoff über einen längeren Zeitraum an der Oberfläche schwimmt. T2-Tabletten zeigten eine höhere Auflösung als die handelsüblichen Nalidixinsäure - Tabletten. Sprengmittel beschleunigen den Zerfall von Tabletten aufgrund ihrer Fähigkeit, eine große Menge Wasser zu absorbieren, wenn sie einer wässrigen Umgebung ausgesetzt werden. Die Aufnahme von Wasser führt zum Zerbrechen der Tabletten und damit zu einem schnelleren Zerfall. Es wird berichtet, dass ein schneller Zerfall die Auflösung beschleunigt.
Die vorliegende Erfindung hat gezeigt, dass es möglich ist, die Auflösungsgeschwindigkeit des schlecht wasserlöslichen Arzneimittels Nalidixinsäure zu erhöhen, indem eine feste Dispersion mit wasserlöslichen Trägern, d. h. Inutec SP1 und Sylysia 350, hergestellt wird. Die festen Dispersionen zeigen im Vergleich zu reinen Dispersionen schnellere Auflösungseigenschaften Nalidixinsäure. Dies könnte auf die solubilisierende Wirkung von Trägern oder auf die Kristallisation des Arzneimittels oder auf das Einschließen des Arzneimittels im molekularen Zustand durch den Träger zurückzuführen sein. Die hergestellten festen Dispersionsformulierungen von Nalidixinsäure erwiesen sich als recht stabil. Wenn die chemische Stabilität des Arzneimittels nicht beeinträchtigt wird, eröffnet dies eine neue Ära stabilerer, wirtschaftlicher und sicherer Produkte auf dem Markt. Daraus lässt sich schließen, dass mit der sorgfältig konzipierten experimentellen Technik die Löslichkeit von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln durch den Einsatz der „FESTDISPERSIONSTECHNIK“ verbessert werden kann. Die Methode der Lösungsmittelverdampfung zur Herstellung fester Dispersionen erwies sich als zufriedenstellend, da sie ein gutes Produkt lieferte hoher Wirkstoffgehalt. Von den 18 hergestellten Formulierungen zeigte Formulierung A5 im Vergleich zum reinen Arzneimittel einen deutlichen Anstieg der Löslichkeit und Auflösung. Die IR-Studie zeigte keine Anzeichen von Wechselwirkungen des Arzneimittels mit dem Träger. Daraus lässt sich schließen, dass die Löslichkeit des schwer löslichen Arzneimittels Nalidixinsäure durch die Verwendung der Feststoffdispersionstechnik deutlich verbessert werden kann und dass die Trägerstoffe Inutec SP1 und Sylysia 350 die Auflösung des Arzneimittels ohne jegliche Wechselwirkung erhöht haben. Feste Dispersionen zeigten eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit als physikalische Mischungen und reine Arzneimittel. Die erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit in Systemen, die Inutec SP1 und Sylysia 350 enthielten, war wahrscheinlich auf den Übergang der kristallinen Natur des Arzneimittels in feste Dispersionen, die Verringerung der Partikelgröße sowie die erhöhte Benetzbarkeit und Dispergierbarkeit von Nalidixinsäure zurückzuführen, da keine Wechselwirkungen im festen Zustand nachgewiesen werden konnten. Löslichkeitsstudien zeigten eine solubilisierende Wirkung beider Trägerstoffe auf Nalidixinsäure. Daher ist die Formulierung fester Dispersionen eines Arzneimittels mit hydrophilen Trägern ein potenzieller Ansatz, der seit fast fünf Jahrzehnten zur Verbesserung der Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit praktisch wasserunlöslicher oder weniger löslicher Arzneimittel eingesetzt wird.
Die Zeichnungen und die vorstehende Beschreibung geben Beispiele für Ausführungsformen. Fachleute werden erkennen, dass eines oder mehrere der beschriebenen Elemente durchaus zu einem einzigen Funktionselement kombiniert werden können. Alternativ können bestimmte Elemente in mehrere Funktionselemente aufgeteilt werden. Elemente einer Ausführungsform können zu einer anderen Ausführungsform hinzugefügt werden. Beispielsweise können die Reihenfolgen der hier beschriebenen Prozesse geändert werden und sind nicht auf die hier beschriebene Weise beschränkt. Darüber hinaus müssen die Aktionen eines Flussdiagramms nicht in der gezeigten Reihenfolge implementiert werden; Es müssen auch nicht unbedingt alle Handlungen ausgeführt werden. Auch solche Handlungen, die nicht von anderen Handlungen abhängig sind, können parallel zu den anderen Handlungen durchgeführt werden. Der Umfang der Ausführungsformen wird durch diese spezifischen Beispiele keineswegs eingeschränkt. Zahlreiche Variationen, ob explizit in der Spezifikation angegeben oder nicht, wie z. B. Unterschiede in Struktur, Abmessung und Materialverwendung, sind möglich. Der Umfang der Ausführungsformen ist mindestens so breit wie durch die folgenden Ansprüche angegeben.
Vorteile, andere Vorzüge und Problemlösungen wurden oben im Hinblick auf spezifische Ausführungsformen beschrieben. Die Vorteile, Vorzüge, Problemlösungen und alle Komponenten, die dazu führen können, dass ein Nutzen, ein Vorteil oder eine Lösung eintritt oder ausgeprägter wird, dürfen jedoch nicht als kritische, erforderliche oder wesentliche Funktion oder Komponente von ausgelegt werden einzelne oder alle Ansprüche.
Bezugszeichenliste

100: Ein System zur Herstellung einer festen Dispersion von Nalidixinsäure.
102: Becherglas
104: Verdampfungskammer
106: Gericht
108: Heizmantel
108a: Exsikkator
110: Brecher
112: Pulverisierungskammer

Claims

Ein System (100) zur Herstellung einer Nalidixinsäure - Feststoffdispersion, wobei das System (100) Folgendes umfasst: ein Becherglas (102) zum Auflösen von 10 mg Nalidixinsäure in einem Lösungsmittel aus 100 ml Phosphatpuffer bei 6.8, um eine Lösung mit einer Konzentration von 100 µg/ml herzustellen; eine Verdampfungskammer (104), die mit dem Becherglas (102) verbunden ist, um das gelöste Lösungsmittel zu verdampfen, um durch feste Dispersion einen klaren, lösungsmittelfreien Film zu erhalten; eine Schale (106) in Verbindung mit der Verdampfungskammer (104) zum Auflösen von Methylenchlorid und hydrophilen aktiven Trägern mit der Feststoffdispersion; einen mit der Schale (106) verbundenen Heizmantel (108) zum Verdampfen des Methylenchlorids bei 35-45°C zur Bildung der festen Dispersionen, wobei die festen Dispersionen zum Erstarren 24 Stunden lang in einem Exsikkator (108a) gelagert werden; Und einen Brecher (110), der mit dem Heizmantel (108) verbunden ist, um die festen Dispersionen zu einem Pulver zu zerkleinern, wobei das zerkleinerte Pulver durch eine Pulverisierungskammer (112) pulverisiert wird.
System nach Anspruch 1, wobei Nalidixinsäure und jeder der hydrophilen aktiven Träger (sylysia350 und inutecSP1) in verschiedenen Verhältnissen (1:1, 1:2 und 1:4) genau abgewogen werden.
System nach Anspruch 1, wobei die Konzentration mit Phosphatpuffer verdünnt wird, um Lösungen im Konzentrationsbereich von 2 bis 12 µg/ml zu erhalten.
System nach Anspruch 1, wobei ein Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie-Instrument (FTIR) physikalisch-chemische Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Polymer fester Dispersion im Wellenlängenbereich zwischen 4000 und 400 cm^-1 mittels der KBr- Pellet-Methode bewertet.
System nach Anspruch 1, wobei die zerkleinerten Feststoffdispersionen durch ein Sieb geleitet und in luftdichten Behältern gelagert werden.
System nach Anspruch 1, wobei der vorbereiteten Lösung unter ständigem Rühren ein Nichtlösungsmittel tropfenweise zugesetzt wird, um eine gemeinsame Ausfällung zur Bildung von Mikropartikeln zu ermöglichen, wobei die resultierende Mikropartikelsuspension filtriert und getrocknet wird.
System nach Anspruch 1, wobei die hydrophilen aktiven Träger und Nalidixinsäure gemischt werden und dann das Lösungsmittel zugegeben wird, um eine klare Lösung zu erhalten, wobei die Lösung zunächst unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und im Inkubator (37°C) aufbewahrt wird. für 12 Std.
System nach Anspruch 1, wobei die Nalidixinsäure mit den hydrophilen aktiven Trägern in unterschiedlichen Verhältnissen in einem Glasmörser durch geometrische Verdünnungstechnik gemischt wird, um eine homogene Verteilung sicherzustellen.