DE60036205T2

DE60036205T2 - Granulat bestehend aus Stärke und Laktose

Info

Publication number: DE60036205T2
Application number: DE60036205T
Authority: DE
Inventors: Oliver Luhn
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2000-07-27
Publication date: 2008-05-21
Anticipated expiration: 2020-07-28
Also published as: KR20020063868A; CZ303682B6; HUP0203064A2; CZ2002978A3; HU229277B1; CN1386064A; NZ517931A; US6770368B2; SK286951B6; JP4394313B2; EP1175899A1; YU22002A; RU2286142C2; EP1175899B1; PL353056A1; RS49931B; ATE371439T1; ZA200202178B; JP2002142690A; AU785135B2

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Granulatzusammensetzung auf Basis von Stärke und Laktose gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 sowie das Verfahren, mit dem dieses Granulat erhalten werden kann, gemäß Anspruch 4.
Sie betrifft ferner die Verwendung dieses Granulats, insbesondere als Hilfsstoff in der pharmazeutischen oder der Lebensmittelindustrie oder als Zusatzstoff oder Träger in der Nahrungsmittel- oder der chemischen Industrie.
Die pharmazeutische Industrie verbraucht beträchtliche Tonnen an Stärke und Laktose. Diese werden insbesondere als Hilfsstoff in trockener Form verwendet, wie zum Beispiel Pulver zum Füllen von Kapseln, Pulver zum Auflösen, pulverförmige Nährstoffzubereitungen und Tabletten.
Die Lebensmittelindustrie verwendet ihrerseits diesen Typ von Hilfsstoffen insbesondere in Lebensmitteln oder Getränken, die dispergiert und verdünnt werden sollen.
Hinsichtlich des Gebietes, das für die vorliegende Erfindung von spezifischem Interesse ist, nämlich die pharmazeutischen oder Lebensmittelhilfsstoffe, liegen diese Hilfsstoffe in Form von Pulvern vor, die mittels Feuchtgranulation eines Gemischs von Laktose und Stärke, das mit Bindemitteln oder oberflächenaktiven Mitteln versetzt ist, erhalten werden. Diese Pulver besitzen im Allgemeinen wenig zufrieden stellende Eigenschaften für die Direkttablettierung.
Die wichtigsten Merkmale zum Einschätzen der Eignung eines Pulvers für die Direkttablettierung sind die Fließfähigkeit (die gleichmäßige Zufuhr zum Tablettierraum vom Fülltrichter), die Abriebfestigkeit (oder Nicht-Brüchigkeit) und die Kohäsion nach der Verdichtung der Partikel, welche die Härte der Tabletten bedingt. Die hergestellten Tabletten müssen ausreichend hart sein, so dass sie bruchfest sind, aber gleichzeitig gute Zerfallseigenschaften besitzen, wenn sie sich in der Magenumgebung befinden.
Unter den Hilfsstoffen, die man am häufigsten bei der Tablettierung antrifft, kann man insbesondere Cellulose, Stärke, Laktose und Dicalciumphosphat nennen.
Mikrokristalline Cellulose erfüllt alle Anforderungen, die man von einem Hilfsstoff für die Direkttablettierung erwartet, aber sie bleibt schwierig herzustellen und ist vergleichsweise teuer. Außerdem hat sie den Nachteil, dass sie eine Verringerung der Härte der Tabletten nach einer Wasseraufnahme im Verlauf der Lagerung bewirkt. Außerdem ruft sie eine unangenehme Empfindung im Mund hervor.
Laktose ist ein in der Tablettentechnologie sehr oft verwendetes Verdünnungsmittel. Es liegt in zwei hauptsächlichen Formen vor: kristallisiert oder zerstäubt. Kristallisierte Laktose liegt in drei unterschiedlichen kristallinen Formen vor: wasserfreie α-Laktose (im Handel nicht erhältlich), wasserfreie β-Laktose (üblicherweise als wasserfreie Laktose bezeichnet) und α-Laktosemonohydrat. Wasserfreie Laktose hat den Nachteil, dass sie hygroskopisch ist, was Probleme mit der Stabilität über die Zeit mit sich bringt. α-Laktosemonohydrat ist stabil, aber seine Komprimierbarkeit und Zerfallszeit sind beschränkt. Um ihre Eigenschaften bei der Tablettierung zu verbessern, wurde die Laktose mittels Zerstäubung und Agglomeration modifiziert.
Zerstäubte Laktose ist hochgradig komprimierbar, und die Kugelförmigkeit ihrer Partikel verleiht ihr zufriedenstellende Fließeigenschaften. Sie ist weniger stabil und ihre Aufbewahrungsdauer ist kürzer als diejenige der kristallisierten Laktose. Außerdem besitzt sie keine Zerfallseigenschaften. Die Tabletten, die ausgehend von zerstäubter Laktose hergestellt werden, entwickeln während der Lagerung eine intensivere gelbliche Färbung als Laktosemonohydrat.
Agglomerierte Laktose ist ein stabiles Pulver, das gut fließt, aber weniger komprimierbar ist als zerstäubte Laktose.
Die Komprimierbarkeit der Laktose bleibt unzureichend und konnte durch Zugabe eines Bindemittel- oder Verdünnungsmittelhilfsstoffs mit besserer Komprimierbarkeit, wie einer mikrokristallinen Cellulose, verbessert werden. Diese Gemische lassen sich durch Zugabe eines Gleitmittels leicht tablettieren. die mikrokristallinen Cellulosen haben jedoch den Nachteil eines höheren Preises und der Verringerung der Härte der hergestellten Tabletten nach Feuchtigkeitsaufnahme.
Hinsichtlich der Stärke lässt sich sagen, dass diese aufgrund der kleinen Größe ihrer Partikel und ihrer kleinen Dichte den Nachteil hat, dass sie nicht fließt. Die erhebliche Elastizität ihres Granulats verleiht ihr eine sehr schlechte Komprimierbarkeit, die keine Herstellung von Tabletten mit zufrieden stellender Härte gestattet. Im Gegensatz dazu besitzt sie aufgrund ihres Quellvermögens in Wasser gute Zerfallseigenschaften. Stärke kann auch als Bindemittel und Verdünnungsmittel und sogar als fließförderndes Mittel dienen.
Man hat vorgeschlagen, Laktose und Stärke mittels Feuchtgranulation zu verbinden (BODE-TUNJI M.O., JAIYEOBA K.T., Labo-Pharma – Probl. Tech. – 32, Nr. 340, März 1984, S. 190-192). Es wurde jedoch gezeigt, dass die Zugabe von Stärke zu Laktose die durchschnittliche Größe der Granulate verringert und ihre Brüchigkeit erhöht, wobei diese Wirkung durch Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels kompensiert wird.
Man hat ferner vorgeschlagen, Laktose und Stärke unter Verwendung eines synthetischen Polymers als Bindemittel zu granulieren (WAN L.C., LIM K.S., S.T.P. Pharma Sciences 1 (5) 285-293, 1991). Die erhaltenen Zusammensetzungen zeigen annehmbares Fließen, aber vergleichsweise kleine Dichten.
Es sind außerdem Verfahren zur Herstellung komplexer Tablettierhilfsstoff mittels Zerstäubung bekannt, wie die in US 5,006,345 beschriebenen, umfassend Laktose, ein Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose, und ein Auflösemittel, wie insbesondere vernetzte Carboxymethylcellulose oder carboxymethylierte Stärke.
Somit verbleibt immer noch ein unerfüllter Bedarf an einer Granulatzusammensetzung aus Stärke und Laktose, die eine verringerte Brüchigkeit, leistungsfähiges Fließen, gute Komprimierbarkeit und zufrieden stellende Zerfallseigenschaften besitzt, wobei sie gleichzeitig wenig hygroskopisch ist.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, diesen Bedarf zu erfüllen, und der Anmelderin kommt das Verdienst zu, dass sie nach zahlreichen Arbeiten herausgefunden hat, dass diese Aufgabe gelöst werden kann, wenn man das erfindungsgemäße Granulat auf Basis von Stärke und Laktose verwendet. Die Anmelderin hat festgestellt, dass es entgegen allen Erwartungen zum Erhalten eines solchen Granulats ausreicht, ein Gemisch von Laktose und granularer Stärke einzusetzen und seine physikalischen Eigenschaften durch Einsatz eines angemessenen Verfahrens derart zu verändern, dass man gleichzeitig eine mäßige Brüchigkeit, zufrieden stellende Komprimierbarkeit und leistungsfähiges Fließen erhält, wobei die Zerfallseigenschaften erhalten bleiben.
Aufgabe der Erfindung ist folglich ein Granulat, bestehend aus Laktose und Stärke, dadurch gekennzeichnet, dass das Laktose/Stärke-Verhältnis zwischen 90/10 und 25/75 beträgt, und dadurch, dass es eine Brüchigkeit von weniger oder gleich 80% gemäß einem Test A aufweist.
Bei diesem Test A wird das zu testende Granulat einer mechanischen Einwirkung in einer als Bruchfestigkeitstester bezeichneten Apparatur unterworfen. Dazu verwendet man eine Apparatur der Marke ERWEKA TA, die von der Firma ERWEKA (D-63150 HEUSENSTAMM) hergestellt wird, die mit einer gleichmäßigen Rotationsgeschwindigkeit von 25 Umdrehungen/Minute rotiert und mit einer Abriebtrommel ausgestattet ist, in die man 5 identische Stahlkugeln mit einem Durchmesser von 17 mm und einem Gewicht von 18,87 g einbringt. Zur Durchführung dieses Tests A bringt man in die Abriebtrommel dieses Bruchfestigkeitstesters eine Menge von 15 g Produkt mit einer Granulometrie zwischen 100 und 200 μm ein und versetzt dann die Apparatur für 5 Minuten in Rotation.
Am Ende des Experiments wird der Gewichtsanteil ermittelt, dem der auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 100 Mikron zurückgehaltene Rückstand entspricht.
Der Brüchigkeitswert entspricht dem Prozentanteil an Pulver, der nicht durch das oben definierte Sieb zurückgehalten wird. Die Brüchigkeit ist umso größer, je mehr Prozent des Pulvers nicht durch das Sieb zurückgehalten werden.
Das erfindungsgemäße Granulat zeigt gemäß diesem Test A eine mäßige Brüchigkeit, d.h. von weniger oder gleich 80 % und vorzugsweise von weniger oder gleich 60 %.
Das erfindungsgemäße Granulat ist zudem durch eine sphärische Struktur gekennzeichnet, wenn es mittels Rasterelektronenmikroskopie betrachtet wird. Diese ganz besondere Struktur ist in den 1, 1' und 2, 2' veranschaulicht, welche die vollkommene Kugelförmigkeit des erhaltenen Granulats zeigen. 1 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Photographie eines erfindungsgemäßen Granulats, bei dem das Laktose/Stärke-Verhältnis 75/25 beträgt. 2 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Photographie eines erfindungsgemäßen Granulats, bei dem das Laktose/Stärke-Verhältnis 85/15 beträgt. Aufgrund dieser sphärischen Struktur zeigt das erfindungsgemäße Granulat völlig zufrieden stellendes Fließen.
Unter Laktose wird Laktosemonohydrat verstanden, wie durch die europäische Pharmakopoeia, 1997, 0187, S. 1111-1112 definiert. Unter Stärke werden Stärken jedes beliebigen, natürlichen oder hybriden, Ursprungs des granularen Typs verstanden. Vorzugsweise verwendet man eine native Maisstärke und insbesondere eine weiße Maisstärke, wie die von der Anmelderin unter der Bezeichnung "amidon extra-blanc" vertriebene, die es gestattet, Granulat mit völlig zufrieden stellender Weiße zu erhalten.
Die Anmelderin hat festgestellt, dass das Granulat jenseits von 90 % Laktose, im Verhältnis zu der in dem Granulat enthaltenen Stärke, keine zufrieden stellenden Zerfallseigenschaften besaß. Unterhalb von 25 % Laktose, also bei mehr als 75 % Stärke im Granulat, lässt dieses sich aufgrund der elastischen Eigenschaften der Stärke nicht mehr richtig komprimieren, und die Fließeigenschaften sind nicht zufriedenstellend.
Vorzugsweise wird ein Verhältnis von Laktose und Stärke zwischen 85/15 und 50/50 gewählt.
Das erfindungsgemäße Granulat kann durch seine Komprimierbarkeit gekennzeichnet werden, die gemäß einem Test B bestimmt wird.
Dieser Test B besteht aus der Messung der Kräfte, ausgedrückt in Newton, welche für die Komprimierbarkeit der untersuchten Granulatzusammensetzung repräsentativ sind und für verschiedene Werte der Dichte der Tabletten angegeben werden. Diese Kräfte geben die Druckfestigkeit von Tabletten an, die zylindrisch mit konvexen Seiten (Krümmungsradius 14 mm), einem Durchmesser von 13 mm, einer Dicke von 6 mm und anscheinenden Dichten von 1,3 und 1,4 g/ml sind. Diese Komprimierbarkeit, ausgedrückt bei diesen Dichten der Tabletten, spiegelt die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Granulats auf dem Gebiet der Direkttablettierung gut wider.
Zur Durchführung dieses Tests B stellt man Tabletten aus erfindungsgemäßem Granulat her, dem man zuvor 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat als Gleitmittel beigefügt hat.
Die Tablettierung erfolgt mit Hilfe einer alternativen Presse FROGERAIS Typ AM. Diese Presse ist mit runden Stanzen mit konkaven Seiten und einem Durchmesser von 13 mm ausgestattet.
An der Presse werden die Eindringtiefe der oberen Stanze und das Füllvolumen der Matrize derart reguliert, dass die Dichte der Tabletten variiert wird, und die jeweilige Härte dieser Tabletten wird unter Verwendung eines ERWEKA-Durometers Typ TBH 30 GMD bestimmt.
Das erfindungsgemäße Granulat, bei dem das Laktose/Stärke-Verhältnis zwischen 90/10 und 50/50 beträgt, zeigt eine bemerkenswerte Komprimierbarkeit, die größer ist als diejenige der Produkte des Standes der Technik und die sich durch eine Tablettenhärte von mehr als 70 N und vorzugsweise mehr als 80 N bei einer Dichte von 1,3 g/ml und/oder mehr als 170 N und vorzugsweise mehr als 180 N bei einer Dichte von 1,4 g/ml zeigt.
Das erfindungsgemäße Granulat ist außerdem durch einen Ruhewinkel von weniger als 45° und vorzugsweise weniger als 40° gekennzeichnet. Die Bestimmung des Ruhewinkels eines Pulvers ist eines der am häufigsten eingesetzten Verfahren zur Einschätzung von dessen Fließeigenschaften. Dabei wird die Höhe eines Kegels gemessen, der durch das Pulver gebildet wird, das aus einem Zylinder mit bekanntem Volumen heraus fließt, und daraus der Winkel, der von diesen Kegel gebildet wird, in Abhängigkeit von dem Radius des verwendeten Zylinders abgeleitet. Je größer der gebildete Winkel ist, desto schlechter fließt das Pulver. Als Beispiel variieren die Ruhewinkel der am häufigsten bei der Direkttablettierung verwendeten Hilfsstoffe zwischen 35 und 67°, wobei die höchsten Werte bei Cellulosen und die niedrigsten bei granulierten Produkten, wie Sorbitol oder modifiziertem Dicalciumphosphat, beobachtet werden. Zerstäubte Laktose zeigt im Allgemeinen einen Ruhewinkel in der Größenordnung von 46° (laut STAMM A. und MATHIS C., Labo-Pharma – Problèmes et Techniques – Nr. 252 – März 1976). Stärke fließt praktisch überhaupt nicht.
Das erfindungsgemäße Granulat, das die vorstehend genannten Eigenschaften besitzt, kann gemäß einer Vielzahl von Varianten, aber ganz besonders gemäß einem Verfahren erhalten werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es einen Schritt der Zerstäubung einer Suspension von Laktose und Stärke umfasst. Die Anmelderin hat überraschender- und unerwarteterweise festgestellt, dass es die auf eine Suspension von Laktose und nativer Stärke angewendete Zerstäubung gestattet, ein sphärisches Granulat zu erhalten, das mäßige Brüchigkeit, Komprimierbarkeit und leistungsfähiges Fließen besitzt, wobei gleichzeitig die Zerfallseigenschaften beibehalten werden. Diese Aufgabe wurde bisher mithilfe der dem Fachmann bekannten Verfahren, die gleichzeitig auf Laktose und Stärke anwendbar sind, nicht erzielt. Letztere hat in der Tat einen Nachteil, wenn man thermische Verfahren in wässrigem Medium einsetzt, der in dem Risiko besteht, dass sie kocht und so ihren granularen und folglich auflösenden Charakter verliert.
Zur Durchführung der Zerstäubung wird eine Suspension von Stärke in kaltem Wasser hergestellt, zu dem Laktosemonohydrat hinzugefügt wird. Das Gemisch, das normalerweise eine Temperatur zwischen 15 und 25°C hat, wird anschließend in einem herkömmlichen Zerstäuber zerstäubt, der dem Fachmann bekannt ist, wobei im Allgemeinen eine Eintrittstemperatur in der Nähe von 160°C und ein derartiger Durchsatz gewählt werden, dass die Temperaturen der Luft und des zerstäubten Produkts am Ausgang nahezu 65°C betragen. Im Allgemeinen wird eine 20 Gewichtsprozentige wässrige Stärkesuspension verwendet. Das Gemisch kann auch andere Substanzen als Laktose und Stärke umfassen, solange sie nicht einem thermischen Abbau unterliegen. Hinsichtlich des Wassergehaltes der Suspension, die Laktose und Stärke enthält, lässt sich sagen, dass man in der Regel einen Gehalt an Trockensubstanz von 40 bis 50 % einstellt. Die verwendete Laktose liegt vorzugsweise in der Monohydratform vor. Als Stärke ist jede granulare Stärke geeignet. Man wählt vorteilhafterweise Maisstärke und vorzugsweise die so genannte Maisstärke "extra-blanc", wie diejenige, die von der Anmelderin unter dieser Bezeichnung vertrieben wird. Das zerstäubte Pulver kann direkt verwendet werden. Es liegt in Form von perfekt sphärischem Granulat vor, das gemeinsam zerstäubte Laktose und Stärke umfasst, und kann deshalb vorteilhafterweise als Hilfsstoff, Hilfsstoffträger, Strukturierungsmittel auf den Gebieten der Nahrungsmittel und der Pharmazeutika verwendet werden. Selbstverständlich sind aufgrund der vorteilhaften funktionellen Eigenschaften, die es aufweist, weitere Anwendungen des erfindungsgemäßen Granulats vorstellbar, insbesondere bei tierärztlichen, Pflanzenschutz-, landwirtschaftlichen Anwendungen sowie auf dem Gebiet der Reinigungsmittel.
Die Erfindung wird besser verstanden mit Hilfe der folgenden Beispiele und der 1, 1' und 2, 2', die sich darauf beziehen, die veranschaulichend und nicht beschränkend sein sollen.
Beispiel 1: Herstellung von erfindungsgemäßem Granulat und physikalische Charakterisierung
Man stellt durch erfindungsgemäße gemeinsame Zerstäubung verschiedene Granulatzusammensetzungen her, die aus Laktose und Stärke in den jeweiligen Verhältnissen von 85/15, 75/25, 50/50 und 25/75 bestehen. Man verwendet Laktosemonohydrat und Maisstärke "extra-blanc".

Die wichtigsten physikalischen Eigenschaften der hergestellten Zusammensetzungen sind in der folgenden Tabelle im Vergleich mit Produkten des Standes der Technik angegeben.

	25/75	50/50	75/25	85/15	naturliche Maisstärke	Physikali sches Gemisch von Standard-Maisstärke und Laktosemonohydrat
Mittlerer Durchmesser (μm)	215	182	171	183	14	41
anscheinende Dichte (g/l)	0,60	0,60	0,58	0,59	0,43	0,44
Dichte nach Zusammendrücken (g/l)	0,65	0,65	0,69	0,70	0,74	0,82
Fließdauer (s)	3,7	3,8	4	5	unbegrenzt	unbegrenzt
Ruhewinkel (°)	30	28	33	38	55	52

Der mittlere Durchmesser wird mithilfe eines Lasergranulometers LS der Marke COULTER durch Ermittlung der Volumenverteilung der Größe des Granulats gemessen.
Die anscheinende Dichte wird gemäß dem pharmazeutisch-technischen Verfahren 2.9.15 der europäischen Pharmakopoeia, 3. Auflage, gemessen.
Die Fließdauer wird gemäß dem pharmazeutisch-technischen Verfahren 2.9.16 der europäischen Pharmakopoeia, 3. Auflage, gemessen.
Der Ruhewinkel wird mit einer von der Firma HOSOKAWA vertriebenen POWDER-TESTER-Apparatur gemäß dem von Carr entwickelten Verfahren gemessen.
Das erfindungsgemäße Granulat liegt in Form dichter Pulver vor, was für zerstäubte Zusammensetzungen unerwartet ist. Diese Pulver haben bemerkenswerte Fließeigenschaften.
1, 1' und 2, 2'
Die Granulatzusammensetzungen 75/25 und 85/15, wie im Beispiel 1 hergestellt, werden mittels Rasterelektronenmikroskopie betrachtet und zeigen eine charakteristische sphärische Struktur.
Beispiel 2: Bestimmung der Kompressionsprofile des erfindungsgemäßen Granulats
An den Zusammensetzungen 50/50, 75/25 und 85/15 sowie an einer zerstäubten Laktose-Zusammensetzung des Standes der Technik wird ein Kompressionsprofil in folgender Weise durchgeführt:
Es werden Tabletten an einer alternativen Presse FROGERAIS Typ AM, die mit konkaven Stanzen mit einem Durchmesser von 13 mm ausgestattet ist, ausgehend von einem Pulver hergestellt, das aus 99,5 % der erfindungsgemäßen Granulatzusammensetzungen und 0,5 % Magnesiumstearat besteht.

Man erhält Tabletten einer Dicke von 6 mm, an denen die Dichte und die Härte an einem ERWEKA-Durometer bestimmt werden. Man ermittelt ferner die Zerfallszeit der Tabletten gemäß dem Verfahren der europäischen Pharmakopoeia, 3. Auflage. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Zusammensetzung	Dichte	mittlere Härte (N)	Zerfallszeit (s)
50/50	1,215	55
	1,268	71
	1,312	117
	1,349	131	180
	1,395	191	220

75/25	1,156	22	67
	1,235	55
	1,309	124	83
	1,378	217
	1,454	363	321

85/15	1,142	28	56
	1,220	47
	1,292	96	83
	1,363	180
	1,437	307
	1,475	431	321

Zerstäubte Stärke	1,100	33	60
	1,253	101
	1,333	181 1	261
	1,403	313
	1,481	463	1302

Durch Zeichnen von Kurven der Härte der Tabletten als Funktion ihrer Dichte ist es möglich, die bei den Dichten 1,3 und 1,4 gemäß Test B erhaltenen Härten zu bestimmen:

Härte

Dichte 50/50 75/25 85/15

1,3 104 116 105

1,4 197 259 244
Durch diese Ergebnisse lassen sich die bemerkenswerten Komprimierbarkeitseigenschaften des erfindungsgemäßen Granulats verdeutlichen.
Beispiel 3: Untersuchung der Lagerungsstabilität
Um die Stabilität der aus dem erfindungsgemäßen Granulat hergestellten Tabletten zu untersuchen, werden Tabletten mit den vorstehenden Granulatzusammensetzungen: 25/75, 50/50, 75/25, unter den gleichen Bedingungen wie Beispiel 2 hergestellt.
Es werden das Gewicht und die Dichte dieser Tabletten gemessen und dann diese Parameter nach Lagerung der Tabletten für 2 Monate bei Umgebungstemperatur erneut gemessen.
Die Veränderung des Gewichts, ausgedrückt in Prozent, gibt einen Hinweis auf das Niveau der Hygroskopizität.
Die Veränderung der Härte liefert einen Hinweis auf die Stabilität der Tabletten.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:

Zusammensetzung 25/75

Anfangsdaten Veränderung nach zweimonatiger Lagerung

Gewicht (mg) Härte (N) Gewicht Veränderung Härte Veränderung

786 78 787 0 77 0

Zusammensetzung 50/50

Anfangsdaten Veränderung nach zweimonatiger Lagerung

Gewicht (mg) Härte (N) Gewicht Veränderung Härte Veränderung

564 75 580 +2,8 % 83 +11

Zusammensetzung 75/25

Anfangsdaten Veränderung nach zweimonatiger Lagerung

Gewicht (mg) Härte (N) Gewicht Veränderung Härte Veränderung

729 81 734 < 1 % 72 –11 %
Beispiel 4: Vergleich der Brüchigkeit des erfindungsgemäßen Granulats und derjenigen von Produkten des Standes der Technik
Es wird eine Granulation von Laktose und Stärke im Fließbett gemäß der von WAN L.C. und LIM K.S., STP PHARMA SCIENCES 4 (560-570) 1988 beschriebenen Vorgehensweise durchgeführt.
Das erfindungsgemäße 50/50-Gemisch wird durch Pulverisierung aus reinem Wasser (1), einer Lösung von Laktose (2) und einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon (3), dem in der Pharmazie am häufigsten verwendeten Bindemittel, zu 5 g pro 100 g der erfindungsgemäßen Zusammensetzung granuliert.
Die Brüchigkeit wird gemäß dem vorstehend beschriebenen Test A an diesen drei Zusammensetzungen sowie an einer Zusammensetzung von granulierter Laktose, die im Handel unter der Bezeichnung TABLETTOSE^® 80 erhältlich ist, bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Zusammensetzung	Brüchigkeit (Test A) %
(1) Wassergranulation	100 (*)
(2) Laktosegranulation	100 (*)
(3) PVP-Granulation	53
25/75	26
50/50	24
75/25	48
85/15	52
Tablettose^® 80	56
(*) Das Pulver ist derartig brüchig, dass der Großteil des Granulats während des vorbereitenden Siebungsschrittes zwischen 100 und 200 μm zerstört wird.

Es ist überraschend, dass die Zugabe von Stärke, die dafür bekannt ist, dass sie die Brüchigkeit von Granulat auf Basis von Laktose erhöht, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die gegenteilige Wirkung hat. Die Brüchigkeit ist so klein wie diejenige, die durch ein herkömmliches Granulationsverfahren, jedoch mit Zugabe von 5 % Bindemittel, erzielt wird.
Beispiel 5: Untersuchung der Scherstabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Zusammensetzungen 75/25 und 85/15 werden in einer RUBERG-Doppelschneckenapparatur Typ HM-50 gemischt. Die Geschwindigkeit des Mischers wird auf Stufe 5 reguliert. Das Füllvolumen beträgt 30% für 75/25 und 15% für 85/15. Die Größe der Partikel der getesteten Zusammensetzungen wird mittels Sieben an aufeinander folgenden Sieben von 32, 63, 100, 160, 250 und 315 μm vor und nach Mischen für 2, 5, 10, 15, 20 und 25 Minuten gemessen.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

75/25
Partikelgröße	% der Zusammensetzung als Funktion der Mischdauer (Minuten)
Partikelgröße	0	2	5	10	15	20	25
< 32 μm	2,6	2,9	3	3,7	3	4	3,3
< 63 μm	6,1	6	6,2	6,9	7,9	6,6	6,6
< 100 μm	10,4	10,6	11,6	10,7	12,3	11,2	10,4
< 160 μm	23	23,4	24,7	23,5	24,7	23,7	22
< 250 μm	65,3	66,4	66,6	65,7	67,6	65,5	64,7
< 315 μm	91,1	90,8	91,4	91,6	93,2	91	90,4
< 400 μm	99,5	99,2	99,7	99,8	99,6	99,9	99,9

85/15
Partikelgröße	% der Zusammensetzung als Funktion der Mischdauer (Minuten)
Partikelgröße	0	2	5	10	15	20	25
< 32 μm	7	6,5	7,2	6,9	7,3	7,3	7,7
< 63 μm	14,2	13,2	14,5	14	13,3	13,9	13,9
< 100 μm	26,6	21,2	22,6	21,9	21,7	22,2	21,5
< 160 μm	48,5	42	43,7	43,4	42,7	43,9	43,7
< 250 μm	89	87,3	88,2	88	88	88,2	88,6
< 315 μm	99,2	99,1	99,1	99	99,1	99,1	99,1

Es erfolgt keine Veränderung der Granulometrie der Zusammensetzungen während des Mischens. Die beiden Schnecken des Mischers zerbrechen das Pulver nicht, weil es nicht zur Bildung von Feinstoffen kommt. Dies bestätigt die geringe Brüchigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die durch ihre gute Scherstabilität veranschaulicht wird.

Claims

Granulat, bestehend aus Laktose und Stärke, dadurch gekennzeichnet, dass das Laktose/Stärke-Verhältnis zwischen 90/10 und 25/75 und vorzugsweise zwischen 85/15 und 50/50 beträgt, und dadurch, dass es eine Brüchigkeit von weniger oder gleich 80% und vorzugsweise 60% gemäß einem Test A hat, bei dem man das Granulat einer mechanischen Einwirkung in einem Bruchfestigkeitstester der Marke ERWEKA TA unterzieht, der mit einer Abriebtrommel ausgestattet ist, die mit einer gleichmäßigen Rotationsgeschwindigkeit von 25 Umdrehungen/Minute für 5 Minuten rotiert und in die man 5 identische Stahlkugeln mit einem Durchmesser von 17 mm und einem Gewicht von 18,87 g und eine Menge von 15 g des Granulats mit einer Granulometrie zwischen 100 und 200 Mikron einbringt, wobei der Wert für die Bruchfestigkeit dem Prozentanteil an Pulver entspricht, das auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 100 Mikron nicht zurückgehalten wird, und dadurch, dass sie eine sphärische Struktur bei der Rasterelektronenmikroskopie zeigen.
Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Ruhewinkel von weniger als 45° und vorzugsweise weniger als 40° aufweisen.
Granulat nach dem einen oder anderen der Ansprüche 1 und 2, umfassend ein Laktose/Stärke-Verhältnis zwischen 50/50 und 90/10, gekennzeichnet durch eine Komprimierbarkeit von größer oder gleich 70 N und vorzugsweise 80 N bei einer Tablettendichte von 1,3 g/ml und/oder größer oder gleich 170 N und vorzugsweise 180 N bei einer Tablettendichte von 1,4 g/ml gemäß einem Test B, bei dem man die Kräfte misst, welche die Druckfestigkeit von Tabletten angeben, die aus dem Granulat, dem man zuvor 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat als Gleitmittel beigefügt hat, hergestellt wurden, wobei die zylindrischen Tabletten mit konvexen Seiten (Krümmungsradius 14 mm), einem Durchmesser von 13 mm, einer Dicke von 6 mm und anscheinenden Dichte von 1,3 bis 1,4 g/ml mit Hilfe einer alternativen Presse FROGERAIS Typ AM gepresst wurden, die mit runden Stanzen mit konkaven Seiten und einem Durchmesser von 13 mm ausgestattet ist, wobei die Presse derart reguliert wird, dass die Eindringtiefe der oberen Stanze und das Füllvolumen der Matrize zur einer Variation in der Dichte der Tabletten führen, wobei die Härte der Tabletten mit einem ERWEKA-Durometer des Typs TBH 30 GMD bestimmt wird.
Verfahren zur Herstellung von Granulat, bestehend aus Laktose und Stärke, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Schritt der Zerstäubung einer Suspension von Laktose und Stärke umfasst, wobei das Laktose/Stärke-Verhältnis zwischen 90/10 und 25/75 und vorzugsweise zwischen 85/15 und 50/50 liegt.