KR100869171B1

KR100869171B1 - 녹말 및 락토스 계열 과립

Info

Publication number: KR100869171B1
Application number: KR1020027003970A
Authority: KR
Inventors: 룬올리버
Original assignee: 로께뜨프레르
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-25
Publication date: 2008-11-19
Also published as: ATE371439T1; NO20021424D0; RS49931B; US6770368B2; EP1175899A1; RU2286142C2; US20020035248A1; DE60036205T2; JP2002142690A; PL203778B1; KR20020063868A; MXPA01007666A; AU785135B2; NO333750B1; CA2353363C; CA2353363A1; AU7990901A; CN1386064A; SK3702002A3; NO20021424L

Abstract

본 발명은 테스트 A에 의한 파쇄성(friability)이 80 % 이하이고, 바람직하게는 60 % 이하인 락토스 및 녹말로 구성된 과립에 관한 것이다.

또한 과립들의 제조방법 및 약학산업 및 식품산업에서 고체 형태의 제조품에 대한 용도에 관한 것이다.

Description

녹말 및 락토스 계열 과립{GRANULES BASED ON STARCH AND LACTOSE}

본 발명의 과제는 녹말 및 락토스 계열 과립 조성물 및 상기 과립을 얻을 수 있는 제조방법이다.

또한, 본 발명은 구체적으로 약학산업에서 부형제 또는 식품산업 및 화학산업에서 첨가제 또는 운반체로서의 과립의 용도에 관한 것이다.

약학산업에서는 수 톤(ton)의 녹말 및 락토스를 소비한다. 이러한 것들은 구체적으로 경질 캡슐 충전용 분말, 용해되는 분말, 미분 영양제 제조품 및 정제와 같은 건조 제형(dry formulation)에서 부형제로서 사용된다.

식품산업에서는 그것에 관한한 구체적으로 음식물 및 음류수에 부형제를 분산시키고 희석된 형태로 사용한다.

본 발명에 대해 구체적인 관심을 가지는 분야, 즉 약학 또는 식품 부형제에 대해, 각 부형제는 락토스 및 녹말의 혼합물의 습식 과립화에 의해 얻어진 분말의 형태로 존재하며, 결합제(binder) 또는 계면활성제로 보충한다. 이러한 분말들은 일반적으로 불충분한 직접 정제화 성능(direct tableting capacity)을 가지고 있다.

분말의 직접 정제화 성능을 판단하기 위한 가장 중요한 요인들은 흐름 성능(flow capacity)(일반적으로 호퍼로부터 정제화 챔버로 공급되는), 마멸(또는 비-파쇄성)에 대한 저항 및 정제의 경도를 결정하는 입자의 압축후 응집력이다. 제조된 정제는 깨짐에 잘 견디기 위하여 충분히 단단해야함과 동시에 동시에 위 배양액에서 좋은 분해(disintegration) 성질을 가져야 한다.

정제화에서 가장 일반적으로 마주치는 부형제 중에서, 구체적으로 셀룰로즈, 녹말, 락토스 및 디칼슘 포스페이트를 언급한다.

미정질의 셀룰로즈(Microcrystalline cellulose)는 직접 정제화 부형제의 예상되는 모든 조건들을 충족시키나, 제조에 어려움이 있으며 상대적으로 비용이 비싸다. 게다가, 저장하는 동안 물의 섭취에 따라 정제의 경도를 감소시키는 단점을 가지고 있다. 추가로, 입안에서 불쾌한 감각을 야기시킨다.

락토스는 정제 기술에서 광범위하게 사용되는 희석제이다. 그것은 두가지 주요한 형태로 존재한다: 결정화된 형태 또는 분무 건조된 형태. 결정화된 락토스는 3가지의 다른 결정성 형태로 존재한다: 무수 α-락토스(상업적으로 유용치 않음), 무수 β-락토스(대개 무수 락토스라 함) 및 α-락토스 모노하이드레이트. 무수 락토스는 흡습성의 단점을 가지고 있어 시간 초과시 안정성의 문제를 야기시킨다. α-락토스 모노하이드레이트는 안정적이지만 정제화 성능 및 분해 시간이 불충분하다. 이를 향상시키기 위하여, 락토스를 분무 건조 및 압축에 의하여 변형시킨다.

분무 건조된 락토스는 매우 쉽게 압축할 수 있으며, 그 입자들의 구형의 형태는 좋은 흐름 성질을 갖게 한다. 이것은 안정성이 떨어지며, 저장 시기는 결정성 락토스 보다 짧다. 또한, 분해 성질을 가지고 있지 않다. 정제는 저장하는 동안 락토스 모노하이드레이트에 의해 발현된 것보다 더욱 짙은 누른 빛깔로 발현시킨 분무 건조된 락토스로부터 제조된다.

압축된 락토스는 잘 흐르는 안정한 분말이나 분무 건조된 락토스보다 압축하기 어렵다.

락토스의 정제화 성질은 불충분하지만 그것들은 미정질의 셀룰로즈와 같은 더욱 큰 정제화 성능을 갖는 결합 또는 희석 부형제를 첨가하여 향상시킨다. 이러한 혼합물들은 윤활유의 첨가로 인하여 쉽게 정제화할 수 있다. 그러나, 미정질 셀룰로즈는 고가이며, 수분 섭취에 따라 형성된 정제의 경도를 감소시키는 단점을 가지고 있다.

녹말에 관하여, 그 입자의 작은 크기 및 낮은 밀도로 인하여 흐르지 않는 단점을 가지고 있다. 그 입자들의 높은 신축성은 충분한 경도의 정제를 제조하기에 불충분한 정제화 성능을 가지게 된다. 반면에, 그것은 물에서 팽창된 분말(swelling powder)로 인하여 좋은 분해 성질을 가지고 있다. 녹말은 또한 결합제 및 희석제로서 이용할 수 있으며 심지어 흐름-증진제로 이용할 수 있다.

락토스 및 녹말을 습식 과립화에 의해 결합함을 개시하였다[BODE-TUNJI M.O., JAIYEOBA K.T., Labo-Pharma-Probl. Tech.-32, No. 340, March 1984, pp 190∼192]. 그러나, 락토스에 녹말의 첨가는 입자들의 평균 크기를 감소시키며 그것들의 파쇄성이 증대됨을 나타내고 있으며, 이러한 효과는 계면 활성제의 첨가에 의해 상쇄된다.

또한 결합제로서 합성고분자를 사용하여 락토스 및 녹말을 과립화함을 개시하였다[WAN L.C., LIM K.S., S.T.P. Pharma Sciences 1 (5) 285∼293, 1991]. 얻어진 조성물들은 허용가능한 흐름을 가지고 있으나, 상대적으로 낮은 밀도를 가지고 있다.

미합중국특허 제5,006,345호에 기술된 바와 같이 락토스, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 결합제 및 구체적으로 교차된 카르복시메틸셀룰로즈 또는 카르복시메틸레이티드 녹말과 같은 분해제를 포함하고 분무 건조에 의한 복합 정제화 부형제의 제조방법이 또한 알려져 있다.

그러므로 만족스럽지 못하였던, 매우 작은 흡습성을 가진 것과 동시에 감소된 파쇄성, 능률적인 흐름, 우수한 정제화 성능 및 만족스러운 분해 성질을 가진 락토스 및 녹말 과립 조성물에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.

본 발명의 목적은 이러한 필요성을 만족시키기 위한 것이며 출원인은 많은 연구 후에 이러한 목적이 녹말 및 락토스 계열인 본 발명에 의한 과립을 사용할 때 성취될 수 있음을 발견의 장점으로 가지고 있다. 과립들을 얻기 위해, 출원인은 모든 예상에 반하고, 과립상의 녹말 및 락토스 혼합물을 사용하고 분해 성질을 유지하는 동시에 얻어진 적당한 파쇄성, 만족스러운 정제화 성능 및 능률적인 흐름을 얻을 수 있는 적당한 공정에 의해 물리적 성질을 변형시키는 것이 바람직하다는 것을 발견하였다.

이렇게 본 발명은 락토스 및 녹말로 구성된 과립에 관한 것으로 테스트 A에 의해 파쇄성이 80 % 이하로 나타내는 것이 특징이다.

이러한 테스트 A는, 시험하려는 과립에 대해 파쇄성 측정기(friabilimeter)라 불리는 장치에서 기계적 작용을 행하는 것으로 이루어진다. 이를 위하여, ERWEKA사(GERMANY-6056 HEUSENSTAMM)에서 제작된 ERWEKA TA 이며, 25 rpm의 균일 회전 속도로 회전하며, 직경 17 ㎜ 및 중량 18.87 g 인 5개의 동일 강철 구슬을 도입한 파쇄 챔버를 구비한 장치를 사용한다. 테스트 A를 수행하기 위해, 100∼200 ㎛의 입경을 갖는 제품을 15 g 의 양으로 상기 파쇄성 측정기의 파쇄 챔버에 도입하고, 그 후, 상기 장치를 5분 동안 회전시킨다.

실험의 마지막에, 100 마이크론의 메쉬 폭을 가진 체(sieve)에 남아있는 잔류물의 중량 비율을 측정한다.

파쇄성은 상기 정의된 체에 의해 포착되지 않은 분말의 %에 해당된다. 체에 의해 포착되지 않은 분말의 %가 클수록, 파쇄성은 높아진다.

본 발명에 의한 과립들은 테스트 A에 따라 적당한 파쇄성, 즉 80 % 이하, 바람직하게는 60 % 이하인 파쇄성을 나타내고 있다.

본 발명에 의한 과립들은 또한 주사전자현미경으로 관찰할 때 구형 구조의 특징을 나타내고 있다. 이러한 아주 특정한 구조는 도 1, 1', 2, 2'에 나타내었으며, 얻어진 과립들의 완전한 구체(sphericity)임을 알 수 있다. 도 1은 락토스/녹말의 비가 75/25인 본 발명에 의한 과립의 주사전자현미경 사진을 나타낸 것이다. 도 2는 락토스/녹말의 비가 85/15인 본 발명에 의한 과립의 주사전자현미경 사진을 나타낸 것이다. 이러한 구형 구조로 인하여, 본 발명에 의한 상기 과립들은 충분히 만족스러운 흐름을 가지고 있다.

본 발명의 실시예에 따라, 상기 과립들은 락토스와 녹말의 비가 90/10∼25/75인 특징을 가지고 있다. 그것으로 제조되길 바라는 용도에 의존하여 본 발명에 의한 과립들 내에 락토스 및 녹말의 비율을 실제로 자유자제로 다양하게 할 수 있다.

"락토스"는 유럽 파르마코포에이아(European Pharmacopoeia), 1997, 0187-p.1111∼1112에서 정의한 바와 같이 락토스 모노하이드레이트를 의미한다. "녹말"은 어떤 출처(origin)의, 과립형의 천연 또는 혼성 녹말들을 의미한다. 천연의 옥수수 녹말이 바람직하게 사용되며, 구체적으로 충분히 만족할 만한 백색의 과립으로 얻을 수 있는 "아미돈 엑스트라-블랜크(amidon extra-blanc)"라는 이름으로 출원인에 의해 구매된 것과 같은 흰 옥수수 녹말이 사용된다.

과립에 포함된 녹말에 대해 90 % 이상의 락토스에서, 출원인은 상기 과립들이 만족할 만한 분해 성질들을 가지고 있지 않음을 관찰하였다. 25 % 이하의 락토스, 즉 과립들내에 75 % 이상의 녹말에서, 녹말의 신축성 및 흐름성질이 만족스럽지 못함으로 인해 적당한 정제화가 되어지지 않는다.

바람직하게, 85/15∼50/50의 락토스와 녹말의 비를 선택하게 된다.

본 발명의 다른 실시예에 따라, 과립들은 락토스 및 녹말을 포함하며, 더욱이 구체적으로 최종 과립의 원하는 성질의 손상을 시키지 않는 한도내에서 향미료, 색소제, 안정제, 붕괴제, 결합제, 윤활제 및 방부제와 같은 적당한 첨가제를 포함한다. 또한 약학적 또는 식물-보호 활성 요소 또는 세정제이다.

본 발명에 의한 과립은 테스트 B 에 의해 측정된 정제화 성능을 특징으로 한다.

이러한 테스트 B는, 2개의 상이한 정제 밀도에 대해서, 시험하는 과립의 조성물의 정제화 성능을 표현하는, Newton으로 표시되는 힘을 측정하는 것이다. 상기 힘은 오목면(곡률반경 14 ㎜)을 갖는 원통상이고, 직경 13 ㎜, 두께 6 ㎜ 및 표면 밀도 1.3∼1.4 g/㎖ 를 갖는 정제의 파쇄 내성 (crushing resistance)을 나타낸다. 이러한 정제 밀도로 표시되는 정제화 성능은 본 발명의 과립의 직접 정제화를 위한 유리한 특성을 나타내는 것이다.

이러한 테스트 B를 수행하기 위하여, 정제는 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 0.5 중량을 미리 첨가한 본 발명의 과립으로부터 제조한다.

정제화는 AM 형 FROGERAIS 교대 프레스를 이용하여 수행하였다. 상기 프레스는 직경 13 mm 의, 오목한 면을 가진 동그라미형 다이를 가지고 있다.

상부 다이의 삽입 및 바닥부 다이의 충전 체적은 정제의 밀도를 변화시키기 위해 프레스에 설정되고, 대응하는 이들의 정제 경도는 TBH 30 GMD 형의 ERWEKA 듀로미터를 이용하여 측정한다.

락토스와 녹말의 비가 90/10∼50/50인 본 발명에 의한 과립들은 현저한 정제화 성능을 가지고 있어 종래 생성물의 것보다 뛰어나며 1.3 g/㎖의 밀도에서 정제 경도가 70 N 이상, 바람직하게는 80 N 이상이며, 1.4 g/㎖의 밀도에서 170 N 이상, 바람직하게는 180 N 이상이다.

게다가 본 발명에 의한 과립들은 안식각(angle of repose)이 45 °이하, 바람직하게는 40 °이하인 특징이 있다. 분말의 안식각의 측정은 흐름 성질을 평가하는 가장 널리 사용된 방법 중 하나이다. 그것은 알고 있는 부피의 실린더에서 날아간 분말에 의해 형성된 원뿔(cone)의 높이 측정하고, 사용된 실린더의 반경에 따라 이러한 원뿔에 의해 형성된 각을 추론하는 것을 포함한다. 더욱 큰 각이 형성될수록 분말의 흐름은 더욱 작아진다. 예를들어, 직접 정제화에서 부형제의 안식각은 가장 일반적으로 35∼67°로 다양하게 할 수 있으며, 최대값은 셀룰로즈들에서 관찰되고 최소값은 소르비톨 및 변형된 디칼슘 포스페이트와 같은 과립화된 생성물에서 관찰된다. 분무 건조된 락토스는 일반적으로 대략 46 °의 안식각을 나타낸다[STAMM A. et MATHIS C., Labo-Pharma-Problemes et Techniques-N°252-Mars 1976]. 녹말에 대해서, 그렇지 않다. 즉 흐른다.

상기 언급된 특성들을 가진 본 발명에 의한 과립들은 많은 변형에 따라 얻어질 수 있으나, 가장 바람직하게 락토스 및 녹말의 서스펜션을 분무 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 의한 것이다. 놀랍게도, 출원인은 락토스 및 천연 녹말의 서스펜션을 사용한 분무 건조로 분해 성질을 보존하는 동안 적당한 파쇄성, 정제화 성능 및 효과적인 흐름을 가진 구형 과립들을 얻을 수 있음을 관찰하였다. 이러한 목적은 본 분야의 기술자들에 의해 알려진 방법들에 의해 지금까지 성취할 수 없었으며, 락토스 및 녹말 모두를 적용할 수 있다. 실제로 녹말은 열처리 시 단점을 가지고 있어 요리에 위험이 있으며 이와 같이 과립성 및 분해 특성을 잃게 된다.

분무 건조를 수행하기 위해, 녹말 서스펜션을 찬물에서 제조하며 락토스 모노하이드레이트를 첨가한다. 일반적으로 15∼25℃의 온도를 가진 혼합물을 본 분야의 기술자들에 의해 알려진 통상적인 분무 건조기에서 분무 건조하며, 일반적으로 약 160℃의 입구(inlet) 온도와 흐름 속도를 선택하면 공기 및 분무 건조된 생성물의 온도는 출구(outlet)에서 약 65℃이다. 일반적으로, 20 중량%의 녹말의 수용성 서스펜션을 사용한다. 혼합물은 또한 그것들이 열퇴화를 수행하지 않는 한도내에서 락토스 및 녹말이외의 물질들을 포함한다. 락토스 및 녹말을 포함한 서스펜션의 물 함량에 관하여, 건조물 함량은 일반적으로 40∼50 %이다. 사용된 락토스는 바람직하게 모노하이드레이트 형태이다. 녹말에 대하여, 어떠한 과립 녹말도 유용하다. 옥수수 녹말, 및 바람직하게 출원인이 구매한 것과 같은 "엑스트라-블랜크(extra-blanc)"라 불리우는 옥수수 녹말를 유리하게 선택한다. 분무 건조된 분말은 직접적으로 사용한다. 바람직하게 코-분무 건조된(co-spray-dried) 락토스 및 녹말을 포함한 구형 과립들의 형태로 제공되며, 식품 및 약학분야에서 부형제, 첨가 운반제 또는 텍스쳐(texturing agent)로서 편리하게 사용된다. 본 발명에 의한 과립의 많은 응용은 그것들이 가진 우수한 기능적 성질로 인해 구체적으로 세정제 뿐만 아니라 수의사(veterinary), 식물-보호 및 농업 분야 응용에서 고찰되어지는 중에 있다.

본 발명은 하기 실시예 및 그것과 관련된 도 1, 도 1' 및 도 2, 도 2'에 의하여 더욱 명확히 이해되며, 실례가 되고 한정되지 않는다.

<실시예 1> 본 발명에 의한 과립의 제조 및 물리적 특성

락토스 및 녹말의 비가 85/15, 75/25, 50/50 및 25/75로 구성된 다양한 과립 조성물을 본 발명에 의한 코-분무 건조(co-spray-drying)에 의해 제조하였다. 락토스 모노하이드레이트 및 "엑스트라-브랜크(extra-blanc)" 옥수수 녹말을 사용하였다.

제조된 조성물의 중요한 물리적 특성을 하기 표에 종래 기술의 생성물과 비교하여 나타내었다.

	25/75	50/50	75/25	85/15	천연 옥수수 녹말	고유한 옥수수 녹말 및 락토스 모노하이드레이트의 물리적 혼합물
평균 직경(㎛)	215	182	171	183	14	41
표면 밀도(g/ℓ)	0.6	0.6	0.58	0.59	0.43	0.44
탭 밀도(g/ℓ)	0.65	0.65	0.69	0.70	0.74	0.82
흐름 시간(s)	3.7	3.8	4	5	무한대	무한대
안식각(˚)	30	28	33	38	55	52

평균 직경은 LS 레이저 과립측정기 COULTER^?로 과립 크기에서 부피 배분의 측정에 의해 측정된다.

표면 밀도는 유럽 파르마코포에이아(3rd edition)의 약학적 기술방법 2.9.15에 따라 측정하였다.

흐름 시간은 유럽 파르마코포에이아(3rd edition)의 약학적 기술방법 2.9.16에 따라 측정하였다.

안식각은 Carr에 의해 개발된 방법에 따라 HOSOKAWA에 의해 상용화된 POWDER TESTER 기기로 측정한다.

본 발명에 의한 과립들은 촘촘한 분말(dense powder)의 형태로 제공되며, 분무 건조된 조성물들로 예상되지 않는 것이다. 이러한 분말들은 현저한 흐름 특성을 가지고 있다.

도 1, 1' 및 2, 2'

실시예 1에 의해 제조된 75/25 및 85/15 과립들의 조성물들은 주사 전자 현민경에 의해 측정되었으며, 특유의 구형 구조를 가지고 있다.

<실시예 2> 본 발명에 의한 과립들의 정제화 상의 결정

정제화 프로파일(tableting profile)을 하기 방법으로 50/50, 75/25 및 85/15 조성물 및 종래의 분무 건조된 락토스 조성물에 대해 수행하였다:

정제들은 본 발명에 의한 과립들의 조성물 99.5 % 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 %로 구성된 분말로부터 직경 13 ㎜인 오목한 다이(concave die)가 장착된 AM 형 Frogerais 알터네이팅 프레스(alternating press)로 제조된다.

두께 6 ㎜인 정제들은 ERWEKA 듀로미터로 밀도 및 경도를 측정하였다. 정제의 분해 시간은 또한 유럽 파르마코페아(3rd edition)의 방법에 의해 측정하였다.

얻어진 결과들은 하기 표에 나타내었다.

조성물	밀도	평균 경도(N)	분해 시간
50/50	1.215	55
	1.268	71
	1.312	117
	1.349	131	180
	1.395	191	220

75/25	1.156	22	67
	1.235	55
	1.309	124	83
	1.378	217
	1.454	363	321

85/15	1.142	28	56
	1.220	47
	1.292	96	83
	1.363	180
	1.437	307
	1.475	431	321

분무 건조된 녹말	1.100	33	60
	1.253	101
	1.333	181	261
	1.403	313
	1.481	463	1302

밀도에 따른 정제 경도의 그래프에 의해, 1.3 및 1.4의 밀도값에 대해 테스트 B에 의한 얻어진 경도를 측정할 수 있다.

	경도
밀도	50/50	75/25	85/15
1.3	104	116	105
1.4	197	259	244

상기 결과들은 본 발명에 의한 과립들의 현저한 정제화 특성을 나타내고 있다.

<실시예 3> 저장 안정성 연구

본 발명에 의한 과립들로부터 제조된 정제들의 안정성을 평가하기 위하여, 정제들을 상기 조성물로 제조하였다: 실시예 2와 동일한 조건하에 25/75, 50/50, 75/25.

이러한 정제들의 중량 및 밀도를 측정하였으며, 상온에서 2 개월동안 정제를 보관한 후 이러한 파라미터들을 다시 측정하였다.

%로 나타낸 중량의 변화는 습윤성의 정도로 나타낸다.

경도의 변화는 정제들의 안정도의 정도로 나타낸다.

하기 결과를 얻었다:

25/75 조성물

최초 데이타		2 달동안 저장 후 변화
중량(㎎)	경도(N)	중량	변화	경도	변화
786	78	787	0	77	0

50/50 조성물

최초 데이타		2 달동안 저장 후 변화
중량(㎎)	경도(N)	중량	변화	경도	변화
564	75	580	+2.8 %	83	+11

75/25 조성물

최초 데이타		2 달동안 저장 후 변화
중량(㎎)	경도(N)	중량	변화	경도	변화
729	81	734	<1 %	72	-11 %

<실시예 4> 본 발명에 의한 과립들의 파쇄성 및 종래 기술의 생성물들의 파쇄성의 비교

락토스 및 녹말의 과립화는 WAN L.C. et LIM K.S., STP PHARMA SCIENCES 4(560∼570) 1998에서 기술된 방법에 의한 유체화된 공기 침대에서 수행하였다.

본 발명에 의한 50/50 혼합물을 본 발명에 의한 조성물 100 g에 대해 5 g의 함량으로 증류수①, 락토스 용액② 및 약학 분야에서 가장 유용한 결합체인 폴리비닐피롤리돈 용액③의 분쇄에 의해 과립화하였다.

파쇄성(friability)은 이러한 3 가지 조성물들 및 TABLETTOSE^®80의 이름으로 상업적으로 유용한 과립화된 락토스의 조성물에 대한 이미 기술된 테스트 A에 따라 결정된다.

결과들은 하기 표에 기술하였다.

조성	파쇄성(테스트 A)%
∈ 물과 과립화	100(*)
락토스 과립화	100(*)
∠PVP 과립화	53
25/75	26
50/50	24
75/25	48
85/15	52
Tablettose^®80	56

(*)분말은 깨지기 쉬워서 주된 과립들이 100∼200 ㎛에서 예비 체질 단계동안 분해되어진다.

놀랍게도 락토스 계열 과립들의 파쇄성을 증가시킬 것으로 여겨지는 녹말의 첨가가 본 발명에 의한 조성물에서 반대 효과를 나타낸다. 파쇄성이 5 %의 결합제의 첨가한 것을 제외하고 통상적인 과립화 공정에 의해 얻어진 만큼 약하다.

<실시예 5> 본 발명에 의한 조성물의 절단 안정성 연구

실시예 1에 따라 제조된 75/25 및 85/15 조성물을 2축(two-screw) RUBERG 형 HM-50의 장치에서 혼합하였다. 혼합기의 속도는 레벨 5로 조절하였다. 충전 부피는 75/25에 대해 30 %이고 85/15에 대해 15 %이다. 시험되는 조성물의 입자크기는 32, 63, 100, 160, 250 및 315 ㎛의 연속적인 체들로 체질하고 전후로 2, 5, 10, 15, 20 및 25분 동안 혼합하여 측정하였다.

결과들은 하기 표에 나타내었다:

75/15

입자크기	혼합 시간(분)에 따른 조성물의 %
입자크기	0	2	5	10	15	20	25
＜32 ㎛	2.6	2.9	3	3.7	3	4	3.3
＜63㎛	6.1	6	6.2	6.9	7.9	6.6	6.6
＜100 ㎛	10.4	10.6	11.6	10.7	12.3	11.2	10.4
＜160 ㎛	23	23.4	24.7	23.5	24.7	23.7	22
＜250 ㎛	65.3	66.4	66.6	65.7	67.6	65.5	64.7
＜315 ㎛	91.1	90.8	91.4	91.6	93.2	91	90.4
＜400 ㎛	99.5	99.2	99.7	99.8	99.6	99.9	99.9

85/15

입자크기	혼합 시간(분)에 따른 조성물의 %
입자크기	0	2	5	10	15	20	25
＜32 ㎛	7	6.5	7.2	6.9	7.3	7.3	7.7
＜63 ㎛	14.2	13.2	14.5	14	13.3	13.9	13.9
＜100 ㎛	26.6	21.2	22.6	21.9	21.7	22.2	21.5
＜160 ㎛	48.5	42	43.7	43.4	42.7	43.9	43.7
＜250 ㎛	89	87.3	88.2	88	88	88.2	88.6
＜315 ㎛	99.2	99.1	99.1	99	99.1	99.1	99.1

혼합하는 동안 조성물의 과립화에 어떠한 변형도 없었다. 두 개의 날개를 가진 혼합기는 분말을 깨뜨리지 못하였다. 왜냐하면 미세 형성도 발생하지 않았기 때문이다. 이것은 본 발명에 의한 조성물들의 낮은 파쇄성을 증명하는 것이며, 그것들의 절단에 대한 우수한 안정성에 의해 나타낸다.

Claims

코 분무 건조된(co-spray-dried) 락토스 및 과립상 전분으로 이루어진 구형 과립에 있어서,

락토스/전분 비는 90/10∼25/75 이고,

직경 17 ㎜ 및 중량 18.87 g 인 5개의 동일 강철 구슬 및 100∼200 ㎛의 입경을 갖는 상기 과립 15 g 을 도입한, 5분 동안 25 rpm 의 균일 회전 속도로 회전하는 파쇄 챔버가 구비된 상표명 ERWEKA TA 의 파쇄성 측정기에서 기계적 작용을 행하는 것으로 이루어진 테스트 A 에 따라 측정되는 상기 과립의 파쇄성은 100 마이크론의 메쉬 폭을 가진 체(sieve)에 의해 포착되지 않은 분말의 % 에 해당하며, 상기 분말의 파쇄성(friability)이 80 % 이하인 것을 특징으로 하는 상기 구형 과립.
청구항 1 에 있어서, 테스트 A에 의한 파쇄성(friability)이 60 % 이하인 것을 특징으로 하는 구형 과립.
청구항 1 에 있어서, 락토스/전분 비는 85/15∼50/50 인 것을 특징으로 하는 과립.
코 분무 건조된(co-spray-dried) 락토스 및 과립상 전분으로 이루어진 구형 과립에 있어서,

청구항 1 의 테스트 A에 의한 파쇄성(friability)이 80 % 이하이고,

락토스/전분 비는 50/50∼90/10 이고,

윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 0.5 중량을 미리 첨가한 과립으로부터 제조된 정제의 파쇄 내성을 나타내는 힘을 측정하는 것으로 이루어지는, 오목면(곡률반경 14 ㎜)을 갖는 원통상이고 직경 13 ㎜, 두께 6 ㎜ 및 표면 밀도 1.3∼1.4 g/㎖ 를 갖는 상기 정제는 직경 13 mm 의, 오목면을 가진 동그라미형 다이를 가지고 있는 AM 형 FROGERAIS 교대 프레스로 정제화되고, 상부 다이의 삽입 및 바닥부 다이의 충전 체적은 정제의 밀도를 변화시키기 위해 프레스에 설정되고, 대응하는 이들의 정제 경도는 TBH 30 GMD 형의 ERWEKA 듀로미터를 이용하여 측정되는 테스트 B 에 의해 측정된 정제화 성능은 1.3 g/㎖의 정제 밀도에서 70 N 이상이며 1.4 g/㎖의 정제 밀도에서 170 N 이상인 것을 특징으로 하는 구형 과립.
청구항 4 에 있어서, 정제화 성능은 1.3 g/㎖의 정제 밀도에서 80 N 이상이며 1.4 g/㎖의 정제 밀도에서 180 N 이상인 것을 특징으로 하는 구형 과립.
청구항 1 에 있어서, 안식각이 45°이하인 것을 특징으로 하는 구형 과립.
청구항 6 에 있어서, 안식각이 40°이하인 것을 특징으로 하는 구형 과립.
락토스/전분의 비가 90/10∼25/75 인, 락토스 및 과립상 전분으로 이루어진 구형 과립의 제조 방법에 있어서,

과립상 전분의 수성 서스펜션을 제조하는 단계,

락토스를 상기 전분 서스펜션에 첨가하는 단계, 및

수득한 서스펜션을 분무 건조하는 단계를 포함하는 구형 과립의 제조 방법.
청구항 8 에 있어서, 락토스/전분 비는 85/15∼50/50 인 것을 특징으로 하는 구형 과립의 제조 방법.
청구항 4 에 있어서, 안식각이 45°이하인 것을 특징으로 하는 구형 과립.
청구항 10 에 있어서, 안식각이 40°이하인 것을 특징으로 하는 구형 과립.