NO333750B1 - Granuler basert pa stivelse og laktose - Google Patents
Granuler basert pa stivelse og laktose Download PDFInfo
- Publication number
- NO333750B1 NO333750B1 NO20021424A NO20021424A NO333750B1 NO 333750 B1 NO333750 B1 NO 333750B1 NO 20021424 A NO20021424 A NO 20021424A NO 20021424 A NO20021424 A NO 20021424A NO 333750 B1 NO333750 B1 NO 333750B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- granules
- lactose
- starch
- equal
- tablets
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 60
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008101 lactose Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title claims abstract description 49
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008107 starch Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 claims description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 51
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2991—Coated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Grain Derivatives (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Granuler bestående av laktose og stivelse med en sprøhet på lik mindre enn 80% og fortrinnsvis 60% i henhold til en test A. Det beskrives videre en fremgangsmåte for fremstilling av slike granuler samt deres anvendelse for preparater i faste former i den farmasøytiske eller i næringsmiddelindustrien.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en sammensetning for granuler basert på stivelse og laktose, så vel som den fremgangsmåte som gjør det mulig å oppnå disse granuler.
Oppfinnelsen angår også bruken av slike granuler særlig som drøyemidler i den farmasøytiske industri eller som additiv eller bærer i næringsmidler- eller den kjemiske industri.
Den farmasøytiske industri forbruker mange tonn stivelse og laktose. Disse benyttes særlig som drøyemidler i tørrformuleringer som pulveret for fylling av hårdkapsler, pulver for oppløsning, pulver for næringspreparater og tabletter.
Næringsmiddelindustrien bruker for sin del denne type drøyemiddel særlig i næringsstoffer og drikker for dispergering og fortynning.
Hva angår det området som er av spesiell interesse for foreliggende oppfinnelse, nemlig det farmasøytiske og næringsmessige drøyemiddel aspekt, foreligger slike drøyemidler i form av pulver oppnådd ved våtgranulering av en blanding av laktose og stivelse, supplert med bindemidler eller surfaktanter. Disse pulvere har generelt lite tilfredstillende direkte tabletteringsevner.
De viktigste faktorer for å bedømme den direkte tabletteringskapasitet for et pulver er flytevnen (regulær mating til tabletteringskammere fra bingen) motstandsevne mot abrasjon (eller fravær av sprøhet), og kohesjon efter kompaktering av partiklene, noe som nemlig bestemmer hårdheten hos tablettene. De fremstilte tabletter må være tilstrekkelig hårde til å motstå brudd men samtidig ha gode disintergreringsegenskaper når de er i fordøyelsessystemet. Blant de drøyemidler man oftest støter på ved
tablettering skal særlig nevnes cellulose, stivelse, laktose og dikalsiumfosfat.
Mikrokrystallinsk cellulose oppfyller alle betingelsene for et direkte tabletteringsdrøyemiddel men forblir vanskelig å fremstille og er relativt kostbar. I tillegg har forbindelsen mangelen av å forårsake en reduksjon i hårdheten hos tablettene efter vannopptak under lagring. I tillegg gir den mikrokrystallinske cellulose en ubehagelig følelse i munnen. Laktose er en diluent som finner utstrakt anvendelse i tablett teknologien. Den foreligger i to hovedformer: krystallisert eller spraytørket. Krystallisert laktose foreligger i tre forskjellige krystallinske former: vannfri a-laktose (ikke kommersielt tilgjengelig), vannfri P-laktose (vanligvis kalt vannfri laktose) og a-laktose monohydrat. Vannfri laktose har mangelen av å være hydroskopisk, noe som gir problemer med stabiliteten over tid. a-laktose monohydrat er stabilt, men tabletteringsevnen og disintergreringstiden er utilstrekkelige. For å forbedre den sistnevnte er laktose modifisert ved spraytørking og kompresjon.
Spraytørket laktose er meget komprimerbar og dens sfæriske form for partiklene tillater gode flytegenskaper. Den er mindre stabil og lagringstiden er kortere enn den til den krystallinske laktose. Heller ikke har den disintergreringsegenskaper. Tabletter som fremstilles fra spraytørket laktose utvikler en gulaktig farving under lagring og som kan være mer intens enn den som utvikles av laktosemonohydrat.
Komprimert laktose er et stabilt pulver som flyter godt, men som er mindre komprimerbart enn spraytørket laktose. Tabletteringsegenskapene til laktose forblir utilstrekkelige men de er forbedret ved tilsetning av et bindende eller fortynnede drøyemiddel med bedre tabletteringsevne, for eksempel en mikrokrystallinsk cellulose. Disse blandinger kan lett tabletteres på grunn av tilsetningen av et smøremiddel. Mikrokrystallinske celluloser har imidlertid den mangel at de er kostbare og det følger også med en reduksjon i hårdheten av tablettene som dannes, efter fuktighetsopptak.
Hva angår stivelsen har denne, på grunn av den lille partikkelstørrelse og dens lave densitet, manglende av at den ikke flyter. Den høye elastisitet for granulene gjør
tabletteringsevnen utilstrekkelig til å tillate fremstilling av tabletter med tilstrekkelig hårdhet. På den annen side har stivelsen gode disintergreringsegenskaper på grunn av svelleevnen i vann. Stivelse kan også tjene som bindemiddel og fortynningsmiddel og sågar som i flytfremmende middel.
Det er foreslått å kombinere laktose og stivelse ved våt granulering (M.O. Bode-Tunj, K.T. Jaiyeoba, "Labo-Pharma - Probl. Tech." - 32, No. 340, March 1984, pp 190-192). Imidlertid er det påvist at tilsetning av stivelser til laktose reduserer den midlere størrelse for granulene og øker deres sprøhet, en effekt som kan kompenseres ved tilsetning av en surfaktant.
Det er også foreslått å granulere laktose og stivelse ved bruk av en syntetisk polymer som bindemiddel (L.C. Wan, K.S. Lim, "S.T.P. Pharma Sciences" 1 (5) 285-293,1991). De oppnådde blandinger har en akseptabel flytevne med relativt lav densiteter.
Fremgangsmåter for fremstillinger ved spraytørking av komplekse
tabletteringsdrøyemidler som beskrevet i US 5.006.345, omfattende laktose, et bindemiddel som polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose, og et disintergrerende middel som særlig fornettet karboksymetylcellulose eller karboksymetylert stivelse, er også kjent.
Det foreligger derfor et behov som ennu ikke er oppfylt for en blanding av laktose og stivelsesgranuler som har redusert sprøhet, effektiv flytevne, god tabletteringsevne og tilfredsstillende disintergreringsegenskaper mens de samtidig kun er lett hydroskopiske.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilfredstille dette behov og søker har nu efter langtids studier funnet at dette kan oppnås når det benyttes granuler ifølge oppfinnelsen, basert på stivelse og laktose. For å oppnå slike granuler har foreliggende søkere funnet at det, mot alle forventninger, var tilrådelig å benytte en blanding av en granulær stivelse og laktose og å modifisere de fysiske karakteristika ved anvendelse av en egnet prosess slik at det oppnås moderat sprøhet, tilfredstillende tabletteringsevne og effektiv flytevne samtidig som disintergreringsegenskapene kunne bevares.
Foreliggende oppfinnelse angår således granuler bestående av laktose og stivelse og som karakteriseres ved at laktose: stivelsesforholdet er mellom 90:10 og 25:75, og fortrinnsvis mellom 85:15 og 50:50, nevnte granuler har en sprøhet på mindre enn eller lik 80 % og fortrinnsvis på mindre enn eller lik 60 % ifølge en test A bestående i å underkaste de nevnte granuler en mekanisk påvirkning i et sprøhetsmeter av typen med varemerke ERWEKA TA utstyrt med et knusekammer som dreier seg med en enhetlig rotasjonshastighet på 25 omdreininger pr. minutt i 5 minutter i hvilket 5 identiske stålkuler med en diameter på 17 mm og en vekt på 18,87 g og en mengde på 15 g av nevnte granuler med en partikkelstørrelse mellom 100 og 200 um innføres, sprøhetsverdien tilsvarer prosentandelen pulver som ikke holdes tilbake på en sikt med maskevidde på 100 mikron, nevnte granuler har en sfærisk struktur under elektronmikroskopi.
Denne test A består i å underkaste granulene som skal testes en mekanisk påvirkning i en apparatur kalt et sprøhetsmeter. For dette formål benyttes det en apparatur av typen med varemerke ERWEKA TA, fremstilt av firmaet ERWEKA (6056 Heusenstamm, Forbundsrepublikken Tyskland) som dreier seg med en enhetlig rotasjonshastighet på 25 omdreininger pr. minutt og som er utstyrt med et knusekammer i hvilke det innføres
5 identiske stålkuler med en diameter på 17 mm og en vekt på 18,87 g. For å gjennomføre denne test A blir en mengde på 15 g produkt med en partikkelstørrelse mellom 100 og 200 um innført i knusekammeret i dette meter hvorefter apparatet settes i omdreining i 5 minutter.
Ved slutten av forsøket bestemmes den andel på vektbasis som representeres ved resten som er tilbake på en sikt med maskevidde på 100 mikron.
Sprøhetsverdien tilsvarer prosentandelen pulver som ikke holdes tilbake på sikten som definert ovenfor. Desto større prosentandel pulver som ikke holdes tilbake på sikten, desto større er sprøheten. Granulene ifølge oppfinnelsen viser i henhold til denne test A en moderat sprøhet, det vil si den er lik eller mindre enn 80% og fortrinnsvis like eller mindre enn 60%.
Granulene ifølge oppfinnelsen kan også karakteriseres ved en sfæriske struktur når de observeres med et skanderende elektron mikroskop. Denne meget spesifikke struktur er illustrert i figurene 1, 1', 2 og 2' som viser den perfekte sfæriske form av de oppnådde granuler. Figur 1 viser et skanderende elektron mikrografi av en granul ifølge oppfinnelsen med et forhold laktose:stivelse på 75:25. Figur 2 viser et skanderende elektronmikrografi av en granul ifølge oppfinnelsen med et forhold laktose:stivelse på 85:15. På grunn av dens sfæriske struktur har granulene ifølge oppfinnelsen en helt tilfredstillende flytevne.
"Laktose" skal her bety laktosemonohydrat som definert i "European Pharmacopia", 1997, 0187- pp 1111-1112. "Stivelse" skal her bety naturlige eller hybride stivelser av en hvilken som helst opprinnelse, av granulær type. Nativ maisstivelse benyttes fortrinnsvis og særlig hvit maisstivelse som den som markedsføres av foreliggende søkere under navnet "amidon extra-blanc" som gjør det mulig å oppnå granuler med fullstendig tilfredsstillende hvithet.
Over 90% laktose i forhold til stivelser i granulene har søker observert at granulene ikke har tilfredsstillende disintergreringsegenskaper. Under 25% laktose, det vil si med mer enn 75% stivelse i granulene, kan disse sistnevnte ikke lenger tabletteres riktig fordi de elastiske egenskaper hos stivelsen og flytegenskapene ikke er tilfredsstillende.
Fortrinnsvis velges det et laktose: stivelsesforhold mellom 85:15 og 50:50.
Granulene ifølge oppfinnelsen kan karakteriseres ved deres tabletteringsevne bestemt i henhold til en test B.
Denne test B omfatter å måle kraften, uttrykt i Newton, som er representativ for tabletteringsevnen for preparatene av granuler som studeres, gitt for to forskjellige densitetsverdier for tabletter. Denne kraft representerer knuseresistensen for tabletter som er sylindriske med konvekse flater (kromningsradius 14 mm), med en diameter på 13 mm en tykkelse på 6 mm og tilsynelatende densiteter på 1,3 og 1,4 g/ml. Denne tabletteringsevne, uttrykt ved slike tablettdensiteter, representerer de fordelaktige egenskaper for granulene ifølge oppfinnelsen for formålet direkte tablettering.
For å gjennomføre denne test B, fremstilles det tabletter fra granuler ifølge oppfinnelsen hvortil det som smøremiddel på forhånd er satt 0,5 vektprosent magnesium stearat.
Tabletteringen gjennomføres ved hjelp av en AM type FROGERAIS alternerende presse. Denne presse er utstyrt med runde dyser med konkave flater med en diameter lik 13 mm.
Penetreringen av toppdysen og fyllevolumet for bunndysen innstilles på pressen for å variere densiteten for tabletten og den tilsvarende hårdhet for disse tabletter bestemmes ved bruk av ERWEKA durometer av typen TBH 30 GMD.
Granulene ifølge oppfinnelsen hvis laktose:stivelsesforholdet mellom 90:10 og 50:50 har bemerkelsesverd i tabletteringsevne overlegen den til kjente teknikks produkter, og resulterer i en tablett med en hårdhet større enn 70 N og fortrinnsvis større enn 80 N for en densitet på 1,3 g/ml og større enn 170 N og fortrinnsvis større en 180 N for en densitet på 1,4 g/ml.
Granulene ifølge foreliggende oppfinnelse karakteriseres i tillegg ved en anleggsvinkel på mindre enn 45° og fortinnsvis mindre enn 40°. Bestemmelsene for anleggsvinkelen for et pulver er en av de oftest benyttede metoder for å bedømme flytegenskapene. Dette involverer å måle høyden av en kon som dannes av pulveret som er strømmet ut av en sylinder med kjent volum og derfra å beregne vinkelen som dannes ved denne kon som for en funksjon av radien for den benyttede sylinder. Desto større vinkel som dannes, desto dårligere er flytegenskapene. Som eksempel er vinklene for de drøyemidler som så oftest benyttes ved direkte tablettering mellom 35 og 67° der de høyeste verdier observeres med cellulose og de laveste observeres med granulerte produkter som sorbitol eller modifisert dikalsiumfosfat. Spraytørket laktose oppviser generelt en slik anleggs- eller "kon" vinkel i størrelsesorden 46° (omtrent som antydet av A. Stamm og C. Mathis, "Labo-Pharma-Problemes et Techniques - N°252 - Mars", 1976. Når det gjelder stivelse flyter denne så å si ikke.
Granulene ifølge oppfinnelsen med de ovenfornevnte karakteristika er i stand til å kunne oppnås i henhold til et antall varianter, men mest spesielt i henhold til en fremgangsmåte for fremstilling av granuler bestående av laktose og stivelse som karakteriseres ved at den omfatter et trinn med spraytørking av en suspensjon av laktose og stivelse, forholdet laktose:stivelse er mellom 90:10 og 25:75, fortrinnsvis mellom 85:15 og 50:50. Overraskende og uventet har foreliggende søkere observert at spraytørking anvendt på en suspensjon av laktose og nativ stivelse gjør det mulig å oppnå sfæriske granuler med moderat sprøhet, tabletteringsevne og effektiv flytevne mens samtidig disintergreringsegenskapene bevares. Dette mål var tidligere ikke oppnådd ved hjelp av prosesser som er kjente for fagfolk på området og som kan anvendes både på laktose og på stivelse. Dette sistnevnte har en mangel når varmeprosesser benyttes nemlig risikoene for koking og derved risikoen for tap av dens granulære og derfor disintergrerende karakter.
For å gjennomføre spray-tørkingen blir en stivelsessuspensjon fremstilt i koldt vann hvortil det settes laktosemonohydrat. Blandingen med en temperatur vanligvis mellom 15 og 25°C blir så spray-tørket i en konvensjonell spray-tørker som velkjent av fagmannen, generelt ved en innløpstemperatur på rundt 160° og en strømningshastighet slik at temperaturen i luften og det temperaturtørkede produkt befinner seg ved rundt 65°C ved utløpet. Generelt benyttes det en vandig suspensjon med 20 vektprosent stivelse. Blandingen kan også omfatte stoffer andre enn laktose og stivelse så lenge de ikke underkastes varmenedbrytning. Hva angår vanninnholdet i suspensjonen inneholdende laktosen og stivelsen benyttes det generelt et tørrstoff innhold på 40 til 50%. Laktosen som benyttes er fortrinnsvis i monohydratform. Hva angår stivelsen er en hvilken som helst granulær stivelse egnet. Maisstivelse og særlig den såkalte "extra blanc" maisstivelse som markedsføres av foreliggende søker under dette navn, være et førstevalg. Det spraytørkede pulver kan benyttes direkte. Det tilveiebringes i form av perfekt sfæriske granuler omfattende kospraytørket laktose og stivelse og kan med fordel benyttes som drøyemiddel, additiv bærer eller tekstureringsmiddel i næringsmiddelsektoren og i den farmasøytiske sektor. Mange andre anvendelser for granulene ifølge oppfinnelsen kan selvfølgelig tenkes på grunn av de fordelaktige, funksjonelle egenskaper de har, særlig for eksempel veterinær-, plantebeskyttelses og agrikulturelle anvendelser så vel som på områder detergenser.
Oppfinnelsen vil forståes bedre ved hjelp av de følgende eksempler under samtidig henvisning til figurene 1,1' og 2,2' som illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: Fremstilling av granuler ifølge oppfinnelsen og fysikalsk karakterisering
Forskjellige sammensetninger for granuler bestående av laktose og stivelse i forhold 85:15, 75:25, 50:50 og 25:75 fremstilles ved kospraytørking i henhold til oppfinnelsen. Det ble benyttet laktose monohydrat "extra blanc" maisstivelse.
De vesentlige fysikalske karakteristika for de fremstilte blandinger er gitt i tabellen sammenlignet med produkter ifølge den kjente teknikk.
Den midlere diameter måles ved hjelp av et LS laser granulometer COULTER<®>, ved bestemmelse av volumfordelingen i granulær tilstand.
Den tilsynelatende densitet måles i henhold til den farmasøytisk tekniske metode 2. 9.15 i den Europeiske Pharmacopoei, 3 utgave.
Flyttiden måles i henhold til den farmasøytiske tekniske metode 2.9.16 i den Europeiske Pharmacopoeia, 3 utgave.
Uthellingsvinkelen måles på en POWDER TESTER apparatur, markedsført av Hosokawa, i henhold til den metode som er utgitt av Carr.
Granulene ifølge oppfinnelsen tilveiebringes i form av tette pulvere som er uventet for spraytørkede blandinger. Disse pulvere har bemerkelsesverdige flytegenskaper.
Figurene 1. 1' og 2. 2'
Sammensetning for granulene 75:25 og 85:15 som fremstilt i eksempel 1 observeres ved skanderende elektronmikroskopi og har en karakteristisk, sfærisk struktur.
Eksempel 2: Bestemmelse av tabletteringsprofilene for granulene ifølge oppfinnelsen.
En tabletteirngsprofil gjennomføres på 50:50, 75:25 og 85:15 blandingene så vel som på en spray-tørket laktoseblanding ifølge den kjente teknikk, på følgende måte: Tabletter fremstilles på en alternerende Frogerais presse av AM typen utstyrt med konkave dyser med en diameter på 13 mm, fra et pulver bestående av 99,5% blanding av granuler ifølge oppfinnelsen og 0,5% magnesiumstearat. Tabletter med en tykkelse på 6 mm oppnås og densiteten og hårdheten bestemmes på et ERWEKA durometer. Disintergreringstiden for tablettene bestemmes også i henhold til metoden ifølge den Europeiske Pharmacopea, 3. utgave.
De oppnådde resultater er vist i tabellen:
Ved trekking av diagrammer for tabletthårdhetene som en funksjon av densiteten er det mulig å bestemme den hårdhet som oppnås ved densitetsverdier på 1,3 og 1,4 i henhold til test B:
Disse resultater illustrerer de bemerkelsesverdige tabletteringsegenskaper hos granulene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 3: Studium av lagringsstabiliteten
For å bedømme stabiliteten for tablettene som fremstilles fra granulene ifølge oppfinnelsen ble det fremstilt tabletter med de foregående sammensetninger for granulene: 25:75, 50:50, 75:25, under de samme betingelser som i eksempel 2.
Vekten og densiteten for disse tabletter måles og derefter måles disse parametre igjen efter lagring av tablettene i to måneder ved romtemperatur. Variasjoner i vekt, uttrykt som prosentandel, gir en indikasjon på hygroskopisitetsnivået.
Variasjonen i hårdhet gir en indikasjon på tablettenes stabilitet.
De følgende resultater oppnås:
Sammensetning 25:75
Sammensetning 50:50
Sammensetning 75:20
Eksempel 4: Sammenligning mellom sprøheten for granulene ifølge oppfinnelsen og den til produkter ifølge den kjente teknikk.
En granulering av laktose og stivelse gjennomføres på luftvirvelsjikt i henhold til den metode som er beskrevet av L.C. Wan og K.S. Lim, "STP Pharma Sciences" 4 (560-570) 1988.
50:50 blandingen ifølge oppfinnelsen granuleres ved forstøving av rent vann. (1), en oppløsning av laktose (2) og en oppløsning av polyvinylpyrrolidon (3) som er det bindemiddel som oftest benyttes på det farmasøytiske området, ved et innhold på 5 g pr. 100 g blandinger ifølge oppfinnelsen.
Sprøheten bestemmes i henhold til den tidligere beskrevne test A på disse tre blandinger så vel som på en blanding av granulert laktose som er kommersielt tilgjengelig under det kommersielle navnet TABLETTOSE<®>80.
Resultatene oppsummeres i den følgende tabell:
(<*>) pulveret er så sprøtt at hoveddelene av granulene ødelegges under den preliminære sikting mellom 100 og 200 um.
Det er overraskende at tilsetning av stivelse som er kjent for å øke sprøheten hos granuler basert på laktose, har den motsatte virkning i blandingene ifølge oppfinnelsen.
Sprøheten er like lav som den som oppnås ved en konvensjonell granuleringsprosess men ved tilsetning av 5% bindemiddel.
Eksempel 5: Studium av skiærstabiliteten for blandingene ifølge oppfinnelsen.
Blandingene 75:25 og 85:15, fremstilt i henhold til eksempel 1, blandes i et apparatur av typen toskrue RUBERG HM-50. Hastigheten for blanderen reguleres til nivå 5. Ifyllingsvolumet er 30% for 75:25 og 15% for 85:15. Størrelsen for partiklene i den testede blanding måles ved sikting på suksessive sikter 32, 63, 100, 160, 250 og 315 um før og efter blanding i et tidsrom på 2, 5, 10, 15,20 og 25 minutter.
Resultatene er oppsummert i tabellene:
Det er ingen modifikasjon av granulometrien for blandingen under blandingen. Blanderens to skruer brekker ikke pulveret fordi det ikke noe dannelse av finfordelte partikler. Dette bekrefter den lave sprøhet for blandingene ifølge oppfinnelsen, illustreres ved deres gode stabilitet mot skjærpåvirkning.
Claims (4)
1.
Granuler bestående av laktose og stivelse,karakterisertved at laktose: stivelsesforholdet er mellom 90:10 og 25:75, og fortrinnsvis mellom 85:15 og 50:50, nevnte granuler har en sprøhet på mindre enn eller lik 80 % og fortrinnsvis på mindre enn eller lik 60 % ifølge en test A bestående i å underkaste de nevnte granuler en mekanisk påvirkning i et sprøhetsmeter av typen med varemerke ERWEKA TA utstyrt med et knusekammer som dreier seg med en enhetlig rotasjonshastighet på 25 omdreininger pr. minutt i 5 minutter i hvilket 5 identiske stålkuler med en diameter på 17 mm og en vekt på 18,87 g og en mengde på 15 g av nevnte granuler med en partikkelstørrelse mellom 100 og 200 um innføres, sprøhetsverdien tilsvarer prosentandelen pulver som ikke holdes tilbake på en sikt med maskevidde på 100 mikron, nevnte granuler har en sfærisk struktur under elektronmikroskopi.
2.
Granuler ifølge krav 1,karakterisert veden uthellingsvinkel på mindre enn 45° og fortrinnsvis mindre enn 40°.
3.
Granuler ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat de har et forhold laktose:stivelse mellom 50:50 og 90:10, med en tabletteringsevne på større enn eller lik 70 N og fortrinnsvis større enn eller lik 80 N for en tablettdensitet på 1,3 g/ml, og/eller større enn eller lik 170 N og fortrinnsvis større enn eller lik 180 N, for en tablettdensitet på 1,4 g/ml, bestemt i henhold til en test B bestående i å måle kraften, som er representativ for knuseresistensen for tablettene som er fremstilt med nevnte granuler hvortil det som smøremiddel på forhånd er tilsatt 0,5 vektprosent magnesium stearat, nevnte tabletter som er sylindriske med konvekse flater (kromningsradius 14 mm), med en diameter på 13 mm, en tykkelse på 6 mm og tilsynelatende densiteter på 1,3 og 1,4 g/ml, tabletteres med en AM type FROGERAIS alternerende presse utstyrt med runde dyser med konkave flater med en diameter lik 13 mm, penetreringen av toppdysen og fyllevolumet for bunndysen innstilles på pressen for å variere densiteten for tablettene, og den tilsvarende hårdhet for disse tabletter bestemmes ved bruk av et ERWEKA durometer av typen TBH 30 GMD.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av granuler bestående av laktose og stivelse,karakterisert vedat den omfatter et trinn med spray-tørking av en suspensjon av laktose og stivelse, forholdet laktose:stivelse er mellom 90:10 og 25:75, fortrinnsvis mellom 85:15 og 50:50.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00402159A EP1175899B1 (fr) | 2000-07-27 | 2000-07-27 | Granules à base d'amidon et de lactose |
| PCT/FR2001/002432 WO2002009673A1 (fr) | 2000-07-27 | 2001-07-25 | Granules a base d'amidon et de lactose |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021424D0 NO20021424D0 (no) | 2002-03-21 |
| NO20021424L NO20021424L (no) | 2002-03-21 |
| NO333750B1 true NO333750B1 (no) | 2013-09-09 |
Family
ID=8173789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021424A NO333750B1 (no) | 2000-07-27 | 2002-03-21 | Granuler basert pa stivelse og laktose |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770368B2 (no) |
| EP (1) | EP1175899B1 (no) |
| JP (1) | JP4394313B2 (no) |
| KR (1) | KR100869171B1 (no) |
| CN (1) | CN1253148C (no) |
| AT (1) | ATE371439T1 (no) |
| AU (1) | AU785135B2 (no) |
| BR (1) | BR0107036A (no) |
| CA (1) | CA2353363C (no) |
| CZ (1) | CZ303682B6 (no) |
| DE (1) | DE60036205T2 (no) |
| ES (1) | ES2292414T3 (no) |
| HU (1) | HU229277B1 (no) |
| IL (1) | IL148752A0 (no) |
| MX (1) | MXPA01007666A (no) |
| NO (1) | NO333750B1 (no) |
| NZ (1) | NZ517931A (no) |
| PL (1) | PL203778B1 (no) |
| RS (1) | RS49931B (no) |
| RU (1) | RU2286142C2 (no) |
| SK (1) | SK286951B6 (no) |
| WO (1) | WO2002009673A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200202178B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2826549A1 (fr) * | 2001-06-28 | 2003-01-03 | Roquette Freres | Procede de preparation d'un comprime edulcorant et comprime edulcorant ainsi obtenu. |
| FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| FR2834894B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil |
| FR2834897B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de testosterone |
| FR2834892B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide |
| FR2834893B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de perindopril |
| FR2834891B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de 2-({2-methoxy-2-[3(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl4 -(2-(9h-fluoren-9-yl)acetyl]amino}ethyl)benzoate |
| FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
| FR2834890B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'agomelatine |
| US20030228370A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Michel Serpelloni | Orodispersible solid pharmaceutical form |
| FR2857593B1 (fr) * | 2003-07-18 | 2005-10-14 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'un compose antithrombotique |
| GB0329208D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Ici Plc | Particulate materials |
| GB0523810D0 (en) * | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| FR2894475B1 (fr) * | 2005-12-14 | 2008-05-16 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine |
| WO2008072534A1 (ja) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 |
| BRPI0719393B8 (pt) * | 2006-12-07 | 2021-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | composição farmacêutica |
| CA2672154C (en) * | 2006-12-07 | 2014-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
| KR101665705B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2016-10-12 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 안정성이 개선된 필름 코팅 제제 |
| FR2933299B1 (fr) * | 2008-07-04 | 2012-02-03 | Roquette Freres | Mannitol orodispersible |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| EP2397161B1 (en) * | 2009-02-12 | 2019-09-25 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Disintegrating particle composition and rapidly disintegrating compression-molded material comprising same |
| FR2944971B1 (fr) * | 2009-04-30 | 2012-09-07 | Roquette Freres | Coagglomerats de mannitol et d'amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre |
| US20130071456A1 (en) * | 2010-06-23 | 2013-03-21 | Colgate-Palmolive Company | Encapsulation of ingredients in lactose matrix to form active encapsulates |
| FR2966828B1 (fr) | 2010-11-02 | 2012-12-28 | Roquette Freres | Poudre de polysaccharide et de polyol, comprimable et de haute viscosite |
| JP5483482B2 (ja) * | 2011-05-23 | 2014-05-07 | 三井製糖株式会社 | 糖液から固形物を製造する方法及び固形物 |
| CN102516321A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-06-27 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种药用乳糖及其制备方法和用途 |
| JP5276199B1 (ja) * | 2012-03-23 | 2013-08-28 | 池田食研株式会社 | 多孔質顆粒の製造方法 |
| US9522964B2 (en) * | 2012-04-03 | 2016-12-20 | Development, Inc. | Micronized starch and methods for manufacturing same |
| KR102557664B1 (ko) | 2014-07-21 | 2023-07-20 | 로께뜨프레르 | 직접 압축에 의한 타정을 위한 당 조성물 |
| EP3002005A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-06 | Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg | Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch |
| EP3034070A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-22 | Omya International AG | Method for the production of a pharmaceutical delivery system |
| JP6544564B2 (ja) * | 2015-04-20 | 2019-07-17 | 清水建設株式会社 | 模擬粉体、及び粉体飛散状態評価方法 |
| US10820608B1 (en) | 2015-10-26 | 2020-11-03 | The Hershey Company | Hard candy confections with low hygroscopicity |
| CA3056527A1 (en) | 2017-01-24 | 2018-08-02 | Medshine Discovery Inc. | Lsd1 inhibitor and preparation method and application thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE575343A (no) * | 1955-09-09 | |||
| AT376147B (de) * | 1980-12-15 | 1984-10-10 | Gergely Gerhard | Verfahren und vorrichtung zum granulieren eines pulvergemisches |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| US5043170A (en) * | 1989-02-14 | 1991-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Animal feed composition containing a vitamin D metabolite |
| JPH0584054A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-04-06 | Kunoole Shokuhin Kk | スープまたはソース粉末もしくは顆粒の製造法 |
| JP3349535B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2002-11-25 | フロイント産業株式会社 | 球形顆粒の製造方法 |
| JPH08298956A (ja) * | 1995-05-10 | 1996-11-19 | Ajinomoto Co Inc | 顆粒状調味料の製造方法 |
| JPH0937737A (ja) * | 1995-05-25 | 1997-02-10 | Tokiwa Kanpo Seiyaku:Kk | 菊花含有健康食品 |
| JP3611652B2 (ja) * | 1995-10-30 | 2005-01-19 | 長谷川香料株式会社 | コーティング粉末の製造方法 |
| DE19603984A1 (de) * | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Granulate von Triazinen |
| JP3934179B2 (ja) * | 1996-07-11 | 2007-06-20 | 不二製油株式会社 | 動物の体内へ摂取される物質からなる粉体を造粒する方法及び造粒物 |
| JP3447042B2 (ja) * | 1997-07-23 | 2003-09-16 | フロイント産業株式会社 | 単一物質球形粒の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-27 DE DE60036205T patent/DE60036205T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00402159T patent/ATE371439T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 EP EP00402159A patent/EP1175899B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 ES ES00402159T patent/ES2292414T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-13 US US09/905,569 patent/US6770368B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 CA CA2353363A patent/CA2353363C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 AU AU79909/01A patent/AU785135B2/en not_active Expired
- 2001-07-25 KR KR1020027003970A patent/KR100869171B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-25 CZ CZ20020978A patent/CZ303682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 WO PCT/FR2001/002432 patent/WO2002009673A1/fr active IP Right Grant
- 2001-07-25 RS YUP-220/02A patent/RS49931B/sr unknown
- 2001-07-25 RU RU2002111360/15A patent/RU2286142C2/ru active
- 2001-07-25 IL IL14875201A patent/IL148752A0/xx unknown
- 2001-07-25 CN CNB01802176XA patent/CN1253148C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 PL PL353056A patent/PL203778B1/pl unknown
- 2001-07-25 HU HU0203064A patent/HU229277B1/hu unknown
- 2001-07-25 NZ NZ517931A patent/NZ517931A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 BR BR0107036-3A patent/BR0107036A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-25 SK SK370-2002A patent/SK286951B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 JP JP2001226631A patent/JP4394313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 MX MXPA01007666A patent/MXPA01007666A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-18 ZA ZA200202178A patent/ZA200202178B/xx unknown
- 2002-03-21 NO NO20021424A patent/NO333750B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333750B1 (no) | Granuler basert pa stivelse og laktose | |
| EP1300420B1 (en) | Cellulose powder | |
| EP1715893B1 (en) | Direct compression formulation and process | |
| CN102988993B (zh) | 复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法 | |
| IE893336L (en) | Dispersable Formulation | |
| US8663684B2 (en) | Lactose and cellulose-based tableting aid | |
| Charoo | Critical excipient attributes relevant to solid dosage formulation manufacturing | |
| JP4430673B2 (ja) | 固形剤形としてのデスモプレッシン薬剤組成物及びその製造方法 | |
| BRPI0914164B1 (pt) | Comistura para produção de comprimidos de desintegração rápida em um processo de formação de comprimido direto, seus usos, e formulações de comprimido | |
| US6455069B1 (en) | Directly compressible starch as enhancer of properties of excipients when used as binder and disintegrant for compression tablets | |
| EP3446684A1 (en) | Orally disintegrating tablet | |
| JP2006176496A (ja) | 固形剤およびその製造方法 | |
| US8940329B2 (en) | High ibuprofen content granules and their preparation and their use in pharmaceutical dosage forms | |
| Bowe | Recent advances in sugar-based excipients | |
| JP2011037840A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| JPS6185331A (ja) | 直打用賦形薬の製造法 | |
| EP3831411A1 (en) | Disintegrating solid containing disintegrant component and microfibrous cellulose | |
| Kishor et al. | Studies on properties of Novel natural disintegrant after processing of Spray dried and Freez dried technique | |
| Sabirin et al. | The use of partially pregelatinized starch from cassava as disintegrant | |
| JPH08188535A (ja) | 生菌製剤 | |
| CA2259212A1 (en) | Ephedrine in granular form with a high active substance content | |
| JP2014040379A (ja) | 疎水性薬物を含む錠剤製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |