CZ2002978A3 - Granule na bázi ąkrobu a laktózy - Google Patents
Granule na bázi ąkrobu a laktózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002978A3 CZ2002978A3 CZ2002978A CZ2002978A CZ2002978A3 CZ 2002978 A3 CZ2002978 A3 CZ 2002978A3 CZ 2002978 A CZ2002978 A CZ 2002978A CZ 2002978 A CZ2002978 A CZ 2002978A CZ 2002978 A3 CZ2002978 A3 CZ 2002978A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lactose
- granules
- starch
- test
- hardness
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2991—Coated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Grain Derivatives (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Granule na bázi škrobu a laktózy
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou granule na bázi škrobu a laktózy a způsob, kterým se tyto granule vyrábějí. Dalším předmětem vynálezu je použití těchto granulí zejména jako nosiče ve farmaceutickém nebo potravinářském průmyslu nebo jako aditivum nebo nosič v potravinářském nebo chemickém průmyslu.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutický průmysl spotřebovává značná množství škrobu a laktózy. Používají se zejména jako nosiče pro suché formy jako je např. prášek pro plnění kapslí, rozpustné prášky, práškové výživné přípravky a tabletky.
Potravinářský průmysl využívá tento typ nosiče zejména pro rozpustné potraviny nebo nápoje.
Pokud jde o oblast, o kterou se v tomto vynálezu zvláště zajímáme, totiž farmaceutický nebo potravinářský nosič, existují granule vyráběné z prášků granulací za vlhka ze směsi škrobu a laktózy, s přídavkem pojiv nebo povrchově aktivních látek. Tyto prášky mají obvykle málo uspokojivé vlastnosti pro přímé lisování.
Nejvýznamnějšími vlastnostmi pro ohodnocení vhodnosti pro přímé lisování prášku jsou sypkost, která je důležitá pro pravidelné zásobování lisovací komory ze zásobníku, odolnost vůči tření, nebo-li malá drobivost, a soudržnost částic po slisování, která podmiňuje tvrdost tablety. Vyrobené tablety musí být dostatečně tvrdé, aby se nelámaly, ale současně se musí dobře rozpouštět, jsou-li v zažívacím traktu.
Jako nejčastějšími nosiče používané při slisování můžeme uvést celulózu, škrob, laktózu nebo fosfát vápenatý.
Mikrokrystalická celulóza splňuje všechny podmínky očekávané od nosiče, ale složitě se vyrábí a je poměrně nákladná. Navíc má nevýhodu, že snižuje tvrdost tablet po jejich vyluhování v průběhu skladování. Navíc způsobuje nepříjemnou chuť v ústech.
Laktóza je rozpouštědlo často používané v technologii výroby tablet. Má dvě hlavní formy: krystalickou nebo atomizovanou. Krystalická laktóza existuje ve třech
• 0 • · » 0000000 < 1 0 0 0 4
0 0 0 · různých krystalických formách: bezvodá alfa-laktóza (neprodává se), bezvodá betalaktóza (obvykle nazývaná bezvodá laktóza) a alfa-laktóza monohydrát. Bezvodá laktóza má tu nevýhodu, že je hygroskopická, což působí problémy se stálostí v čase. Alfa-laktóza monohydrát je stabilní, ale její lisovatelnost a doba rozpuštění jsou omezené. Aby se zlepšily její vlastnosti při kompresi, upravuje se laktóza atomizací a aglomerací.
Atomizovaná laktóza je vysoce lisovatelná a kruhovitost jejích částic jí dodává uspokojivou sypkost. Je méně stabilní a její doba skladování je kratší než u krystalické laktózy. Kromě toho nemá vlastnosti rozkladu. Tablety vyrobené z atomizované laktózy získávají při skladování silnější nažloutlý odstín než odstín u monohydrátu laktózy.
Aglomerovaná laktóza je stabilní prášek, který je sypký, ale hůře se lisuje než atomizovaná laktóza.
Lisovatelnost laktózy je nedostatečná a lze ji zlepšit přidáním pojivá nebo rozpouštědla s lepší lisovatelnost! jako je mikrokrystalická celulóza. Tyto směsi se snadno lisují, přidá-li se do nich mazivo. Mikrokrystalické celulózy mají však nevýhody spočívající ve vysoké ceně a ve snížené tvrdosti tablet po natažení vlhkosti.
Pokud jde o škrob, má malé částice a nízkou hustotu, z čehož plyne nevýhoda špatné sypkosti. Velká pružnost granulí způsobuje velmi špatnou lisovatelnost, která neumožňuje výrobu tablet s uspokojivou tvrdostí. Má však dobré vlastnosti rozkladu díky své rozpínavosti ve vodě. Škrob může sloužit rovněž jako pojivo a ředidlo a dokonce jako látka zlepšující sypkost.
Přihlašovatel navrhl spojit laktózu a škrob granulací za vlhka (Bode-Tunji M.O., Jaiyeoba K.T., Labo-Pharma - probl. Tech. - 32, č. 340, březen 1984, str. 190-192). Bylo však dokázáno, že přidání škrobu do laktózy zmenšuje průměrnou velikost granulí a zvyšuje jejich křehkost, což se kompenzuje přidáním povrchově aktivní látky.
Také bylo navrženo granulovat laktózu a škrob za použití syntetického polymeru jako pojivá (Wan L.:, Lim K.S., S.T.P. Pharma Sciences 1 (5) 285-293, 1991). Získané sloučeniny mají přijatelnou sypkost, avšak relativně nízké hustoty.
Kromě toho jsou známé postupy přípravy atomizací lisovaných vehikul tak, jak jsou popsány v patentu US 5,006,345, obsahujících laktózu, pojivo jako polyvinylpyrolidon nebo hydroxyporopylmetylcelulóza a dezintegrátor jako zejména zesítěná karboxymetylcelulóza nebo karboxymetylický škrob.
Zbývá tedy ještě neuspokojená potřeba týkající se složení granulí škrobu a laktózy se sníženou lámavostí, dobrou sypkostí, dobrou lisovatelností a uspokojivými vlastnostmi rozkladu, přitom mírně hygroskopické a cílem vynálezu je vyhovět výše uvedené potřebě.
Podstata vynálezu
Výše uvedené nedostatky odstraňuje do značné míry granule na bázi škrobu a laktózy podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že granule složené z laktózy a škrobu mají drobivost nižší nebo rovnu 80% podle testu A. Pokud jde o získání takových granulí, zjistilo se, že proti všemu očekávání je vhodné použít směs laktózy a granulovaného škrobu a upravit jejich fyzikální vlastnosti za použití vhodného postupu tak, aby se současně dosáhlo nízké lámavostí, uspokojivé lisovatelností a dobré sypkostí a uchovaly se vlastnosti rozkladu. Zmíněný test A spočívá v tom, že se granule podrobí mechanickému účinku v přístroji zvaném měřič drobivosti. Používá se ktomu přístroj značky ERWEKA TA, vyrobený společností ERWEKA (SRN - 63150 Heusenstamm), který pracuje při stejnoměrné otáčivé rychlosti 25 otáček/minutu, a je vybavený abrazivním bubnem, do kterého se vloží 5 stejných ocelových kuliček o průměru 17 mm a hmotnosti 18,87 g. Pro provedení testu A se do abrazívního bubnu vsune měřič drobivosti, 15 g přípravku o granulometrii mezi 100 a 200 mikrometry, a pak se přístroj nechá po 5 minut otáčet.
Na konci pokusu se stanoví váhový podíl zbytku zachyceného na sítu o velikosti oček 100 pm.
Hodnota drobivosti odpovídá procentu prášku který propadne výše definovaným sítem. Drobivost je tím větší, čím je větší procentuální podíl prášku propadlého sítem.
Granule podle tohoto vynálezu mají podle testu A nízkou drobivost, tzn. nižší nebo rovnající se 80%, a nejlépe nižší nebo rovnající se 60%.
Ve výhodném provedení mají granule kulovitý tvar, pozorují-li se elektronovým mikroskopem. Tento zvláštní tvar je znázorněn na obrázcích 1, 1'a 2, 2', které dokumentují dokonalou kulovitost získaných granulí. Díky této kulovité struktuře mají granule podle vynálezu zcela uspokojivou sypkost.
V jiném výhodném provedení mají granule podíl laktózy a škrobu mezi 90/10 a 25/75. V zásadě lze poměry laktózy a škrobu v granulích podle vynálezu libovolně měnit podle požadovaného použití.
Laktózou rozumíme monohydrát laktózy tak, jak je definovaný evropskou farmakopéou, 1997, 0187- str. 1111-1112. Škrobem se rozumí škroby jakéhokoliv původu, přírodní nebo hybridní, granulovitého typu. Nejlepší je používat čistý kukuřičný škrob, a zejména bílý kukuřičný škrob, který předkládající firma prodává pod názvem „extra bílý škrob“, díky němuž můžeme vyrobit granule zcela uspokojivé bílé barvy.
Pokud granule obsahují více než 90% laktózy vzhledem ke škrobu, zjistil předkladatel, že tyto granule nemají uspokojivé vlastnosti rozkladu. Pod 25% laktózy, tedy je-li v granulích více než 75% škrobu, již se dobře nelisují kvůli pružným vlastnostem škrobu a také tvárnost není uspokojivá.
Nejlepší je poměr laktózy a škrobu mezi 85/15 a 50/50.
Podle jiného výhodného provedení granule obsahují jakékoliv vhodné aditivum, pokud neškodí požadovaným vlastnostem konečných granulí, mezi něž patří zejména arómata, barviva, stabilizátory, rozkládající látky, pojivá, maziva, konzervační látky. Může se také jednat o farmaceutické nebo fytosanitární účinné látky nebo čistící prostředky.
V jiném výhodném provedení mají granule lisovatelnost stanovenou při testu B, vyšší nebo rovnající se 70 N a nejlépe 80 N pro hustotu tablet mezi 1,3 g/ml a/nebo vyšší nebo rovnu 170 N, a nejlépe 180 N, pro hustotu tablet 1,4 g/ml. Test B spočívá v měření sil, vyjádřených v Newtonech, které jsou reprezentativní pro lisovatelnost sloučeniny sledovaných granulí, uvedené dvěma různými hodnotami hustoty tablet. Tyto síly vyjadřují odolnost vůči rozdrcení tablet, které jsou válcové s vypouklými stranami (poloměr zakřivení 14 mm), o průměru 13 mm, o tloušťce 6 mm a objemových hmotnostech od 1,3 do 1,4 g/l. Tato lisovatelnost vyjádřená při těchto hustotách tablet dobře dokazuje výhodné vlastnosti granulí podle tohoto zlepšovacího návrhu z hlediska přímého lisování.
Pro provedení testu B připravíme tablety z granulí podle tohoto zlepšovacího návrhu, do kterých přidáme nejprve 0,5% hmotnosti stearanu hořčíku jako maziva.
Lisování se provádí lisem FROGERAIS typu AM. Tento lis je vybaven kulatými lisovníky s vydutými stranami o průměru 13 mm.
···* ..· ..·» ···* ···· ·· · • · ··· · · ······· · · • · »··· ··· • · · · ·· · ♦·····
Na lisu nastavíme zasazení horního lisovníku a objem plnění matrice tak, aby se měnila hustota tablet, a stanoví se příslušná tvrdost tablet za použití tvrdoměru ERWEKA typu TBH 30 GMD.
Granule podle tohoto zlepšovacího návrhu, jejichž poměr laktózy a škrobu se pohybuje mezi 90/10 a 50/50, mají obdivuhodnou lisovatelnost, větší než u výrobků podle starých výrobních postupů, což se projevuje tvrdostí tablet vyšší než 70 N a nejlépe vyšší než 80 N při hustotě 1,3 g/ml, a /nebo vyšší než 170 N a nejlépe vyšší než 180 N při hustotě 1,4 g/ml.
V jiném výhodném provedení jsou granule vyrobeny s vnějším úhlem ukládání prášku do 45°, s výhodou s úhlem 40°. Stanovení úhlu ukládání prášku je jednou z nejčastěji používaných metod pro ohodnocení vlastností sypkosti. Jde o změření výšky kužele vytvořeného z prášku, který se prosype válcem známého objemu, z čehož se odvodí úhel vytvořený tímto kuželem podle poloměru použitého válce. Čím je vytvořený úhel větší, tím je horší sypkost prášku. Jako příklad můžeme uvést úhly nejčastěji používaných vehikul pro přímé lisování, které se pohybují mezi 35 a 67°, přičemž nejvyšší hodnoty jsou zjištěny u celulózy a nejnižší u granulovitých výrobků jako je sorbitol nebo upravený fosfát dvojmocného kalcia. Atomizovaná laktóza má obvykle úhel kolem 46° (podle Stamm A. a Mathis C., Labo-Pharma Problěmes et techniques - č. 252, březen 1976). Pokud jde o škrob, ten se v podstatě nesype.
Granule podle tohoto vynálezu s výše uvedenými vlastnostmi mohou být vyrobeny v četných variantách, ale zejména postupem provedeným tak, že obsahuje etapu atomizace roztoku laktózy a škrobu. Předkladatel nečekaně a překvapivě zjistil, že atomizace použitá na roztok laktózy a čistého škrobu umožnila vyrobit kulaté granule s nízkou drobivostí, dobrou stlačitelností a sypkosti, které si uchovávají vlastnost rozkladu. Tohoto cíle dosud nebylo dosaženo postupy známými lidem z oboru a použitelnými současně pro laktózu i škrob. Škrob má tu nevýhodu, že když se používají tepelné postupy ve vodném prostředí, uvaří se a tím ztratí schopnost granulace, a tedy i schopnost rozkladu.
Chceme-li provádět atomizaci, připravíme si roztok škrobu ve studené vodě, do kterého přidáme monohydrát laktózy. Směs, která má obvykle teplotu mezi 15 a 25 °C, se pak atomizuje v klasickém atomizéru známém lidem z oboru, přičemž se zvolí vstupní teplota kolem 160 °C a takový průtok, aby teplota vzduchu a atomizovaného přípravku byla na výstupu kolem 65 °C. Obvykle se používá vodný roztok škrobu
20% hmotnosti. Směs může také obsahovat jiné látky než laktóza a škrob, pokud nepodléhají tepelné degradaci. Pokud jde o obsah vody v roztoku laktózy a škrobu, většinou se pohybujeme u poměru sušiny 40 až 50%. Vhodný je jakýkoliv granulovitý škrob. Nejvhodnější je kukuřičný škrob, a nejlépe kukuřičný škrob zvaný „extra-bílý“, který předkládající firma pod tímto názvem prodává. Atomizovaný prášek se může přímo používat. Má formu dokonale kulatých granulí obsahujících atomizovanou laktózu a škrob, a dá se tedy používat jako vehikulum, nosič aditiv nebo látka dodávající texturu v potravinářském a farmaceutickém průmyslu. Jsou možná i další použití granulí podle tohoto zlepšovacího návrhu díky výhodným funkčním vlastnostem, které mají, a to zvláště pro veterinární, fytosanitární, zemědělské použití nebo v pro čistící prostředky.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude dále přiblížen pomocí výkresů, na kterých obr.1 znázorňuje fotografii granulí podle vynálezu pod elektronovým mikroskopem, u nichž je podíl laktózy a škrobu 75/25 při zvětšení 85 krát, obr.1' znázorňuje fotografii granulí podle vynálezu pod elektronovým mikroskopem, u nichž je podíl laktózy a škrobu 75/25 při zvětšení 225 krát, obr. 2 znázorňuje fotografii granule podle vynálezu pořízenou pod elektronovým mikroskopem, kde poměr laktózy a škrobu je 85/15 při zvětšení 85 krát a obr.2' znázorňuje fotografii granulí podle vynálezu pod elektronovým mikroskopem, u nichž je podíl laktózy a škrobu 75/25 při zvětšení 225 krát.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Výroba granulí podle vynálezu a fyzikální vlastnosti
Podle vynálezu vyrábíme společnou atomizací různé sloučeniny granulí skládajících se z laktózy a škrobu v poměrech 85/15, 75/25, 50/50 a 25/75. Používáme monohydrát laktózy a „extra-bílý“ kukuřičný škrob.
Hlavní fyzikální vlastnosti vyrobených sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce, ve srovnání s výrobky podle starých postupů.
• ·
25/75 | 50/50 | 75/25 | 85/15 | Čistý kukuřičný škrob | Směs standardního kuk. Škrobu a monohydrátu laktózy | |
Průměrný průměr (mikrometr) | 215 | 182 | 171 | 183 | 14 | 41 |
Sypná objemová hmotnost (g/l) | 0,60 | 0,60 | 0,58 | 0,59 | 0,43 | 0,44 |
Objemová hmotnost po napěchování (g/l) | 0,65 | 0,65 | 0,69 | 0,70 | 0,74 | 0,82 |
Doba přesypání (s) | 3,7 | 3,8 | 4 | 5 | Nekoneč ná | Nekonečn á |
Úhel (°) | 30 | 28 | 33 | 38 | 55 | 52 |
Průměrný průměr se měří pomocí laserového granulometru LS značky COULTER stanovením objemového rozdělení ve velikosti granulí.
Sypná objemová hmotnost se měří farmakotechnickou metodou 2.9.15 Evropské farmakopéy, 3. vydání.
Doba sypání se měří farmakotechnickou metodu 2.9.16 Evropské farmakopéy, 3, vydání.
Úhel se měří na přístroji POWDER TERSTER prodávaném společností HOSOKAWA podle metody vyvinuté Carrem.
Granule podle tohoto zlepšovacího návrhu mají formu hustého prášku, což je u atomizovaných sloučenin nečekané. Tyto prášky mají obdivuhodnou sypkost.
Granule s poměrem 75/25 a 85/15 tak, jak jsou vyrobené v příkladu 1, se pozorují rozkladovým elektronovým mikroskopem a mají charakteristický kulovitý tvar.
Příklad 2: stanovení profilů lisování granulí podle zlepšovacího návrhu
U granulí s poměrem 50/50, 75/25 a 85/15 a u sloučeniny laktózy atomizované starým způsobem se provádí profil lisování takto:
• · • ···*··· · · • · · · · · · ♦ · tt· ·· ·· · ♦ · ··*·
Připraví se tablety na lisu Frogerais typu AM, vybaveném vypouklým lisovníkem o průměru 13 mm z prášku složeného z 99,5% ze sloučeniny granulí podle zlepšovacího návrhu a 0,5% stearanu hořčíku.
Získáme tablety o tloušťce 6 mm, u nichž určíme hustotu a tvrdost na tvrdoměru ERWEKA. Stanovíme také dobu rozkladu tablet metodou evropské farmakopéy, 3. vydání. Dosažené výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Složení | Hustota | Průměrná tvrdost (N) | Doba rozkladu (s) |
50/50 | 1,215 | 55 | |
1,268 | 71 | ||
1,312 | 117 | ||
1,349 | 131 | 180 | |
1,395 | 191 | 220 | |
75/25 | 1,156 | 22 | 67 |
1,235 | 55 | ||
1,309 | 124 | 83 | |
1,378 | 217 | ||
1,454 | |||
85/15 | 1, 142 | 28 | 56 |
1,220 | 47 | ||
1,292 | 96 | 83 | |
1,363 | 180 | ||
1,437 | 431 | 321 | |
Atomizovaná laktóza | 1,100 | 33 | 60 |
1,253 | 101 | ||
1,333 | 181 | 261 | |
1,403 | 313 | ||
1,481 | 463 | 1302 |
Když načrtneme křivky tvrdosti tablet podle jejich hustoty, můžeme stanovit dosažené tvrdosti při hustotách 1,3 a 1,4 podle testu B:
Tvrdost | |||
Hustota | 50/50 | 75/25 | 85/15 |
1,3 | 104 | 116 | 105 |
1,4 | 197 | 259 | 244 |
Tyto výsledky dokazují obdivuhodné vlastnosti lisovatelnosti granulí podle tohoto vynálezu.
44 * 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 ·
4 44 44 • 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 *
4444444 4 4
4 4 4 4 4
4 44 4444
Příklad 3: Studie stability při skladování
Chceme-li hodnotit stabilitu tablet vyrobených z granulí podle vynálezu, připravíme tablety s předešlými granulemi o poměrech: 25/75, 50/50, 75/25, za stejných podmínek jako u příkladu 2.
Změříme hmotnost a hustotu tablet a pak znovu změříme parametry po skladování tablet po dobu 2 měsíců při okolní teplotě.
Vývoj hmotnosti, vyjádřený v procentech, je údajem o hydroskopičnosti.
Vývoj tvrdosti je údajem o stabilitě tablet.
Dosáhneme těchto výsledků:
Granule s poměrem 25/75
Počáteční údaje | Vývoj po dvou měsících skladování | ||||
Hmotnost (mg) | Tvrdost (N) | Hmotnost | Vývoj | Tvrdost | Vývoj |
786 | 78 | 787 | 0 | 77 | 0 |
Granule s poměrem 50/50
Počáteční údaje | Vývoj po dvou měsících skladování | ||||
Hmotnost (mg) | Tvrdost (N) | Hmotnost | Vývoj | Tvrdost | Vývoj |
564 | 75 | 580 | + 2,8% | 83 | +11 |
Granule s poměrem 75/25
Počáteční údaje | Vývoj po dvou měsících skladování | ||||
Hmotnost (mg) | Tvrdost (N) | Hmotnost | Vývoj | Tvrdost | Vývoj |
729 | 81 | 734 | Pod 1% | 72 | -11% |
Příklad 4: Srovnání drobivosti granulí podle vynálezu a granulí vyrobených známým způsobem • ft ·· ·· · ·· ·· « · · · ··· * · · * • · · · ft · · · · * · • · ftftft · · ftftftft··· · · ftft ftftftft ··· • ft ftft ·· * ···♦··
Granulace laktózy a škrobu se provádí fluidizovaném vzduchovém loži pracovním postupem , který popsal Wan L.C. a Lim K.S., STP Pharma Sciences 4 (560-570), 1988.
Směs 50/50 podle zlepšovacího návrhu se granuluje pulverizací čisté vody 1, roztoku laktózy 2, roztoku polyvinylpyrolidonu 3, který slouží jako pojivo nejčastěji používané ve farmacii, po 5g na 100g sloučeniny podle zlepšovacího návrhu.
Podle testu A popsaného výše se stanoví drobivost u tří typů granulí a u granulované laktózy prodávané pod názvem TABLETTOSE 80.
Výsledky jsou shrnuty v této tabulce:
Sloučenina | Drobivost (test A) % |
1 granulace vodou | 100 (*) |
2 granulace laktózy | 100 (*) |
3 granulace PVP | 53 |
25/75 | 26 |
50/50 | 24 |
75/25 | 48 |
85/15 | 52 |
Tablettose 80 | 56 |
(*) prášek je tak drolivý, že většina granulí se zničí během etapy předběžného prosívání mezi 100 a 200 mikrometry.
Je překvapivé, že přidání škrobu, o kterém je známo, že zvyšuje křehkost granulí na bázi laktózy, má opačný účinek ve sloučeninách podle zlepšovacího návrhu. Křehkost je tak malá jako u granulí vyrobených postupem klasické granulace, ale s přidáním 5% pojivá.
Příklad 5: Studie stability ve střihu granulí podle vynálezu
Granule s poměrem 75/25 a 85/15 připravené podle příkladu 1 se smísí v přístroji se dvěma šneky typu RUBERG HM-50. Rychlost mísiče je nastavena na úroveň 5.
·· 0« 00 0 *· ·· • 400 000 000 0
0000 0<·0 0· · 00 00000 0000000 0 0 00 0 000 000
00 00 0 ·♦ 000·
Objem plnění je 30% pro směs 75/25 a 15% pro směs 85/15. Velikost částic testovaných sloučenin se měří prosíváním postupně na sítech 32, 63, 100, 160, 250 a 315 mikrometrů, před a po míšení pod dobu 2, 5, 10, 15 a 25 minut.
Výsledky jsou shrnuty v této tabulce:
poměr 75/25
Velikost částic | % granule podle doby míšení (minut) | ||||||
0 | 2 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | |
Pod 32pm | 2,6 | 2,9 | 3 | 3,7 | 3 | 4 | 3,3 |
Pod 63 pm | 6,1 | 6 | 6,2 | 6,9 | 7,9 | 6,6 | 6,6 |
Pod 100 pm | 10,4 | 10,6 | 11,6 | 10,7 | 12,3 | 11,2 | 10,4 |
Pod 160 pm | 23 | 23,4 | 24,7 | 23,5 | 24,7 | 23,7 | 22 |
Pod 250 pm | 65,3 | 66,4 | 66,6 | 65,7 | 67,6 | 65,5 | 64,7 |
Pod 315 pm | 91,1 | 90,8 | 91,4 | 91,6 | 93,2 | 91 | 90,4 |
Pod 400 pm | 99,5 | 99,2 | 99,7 | 99,8 | 99,6 | 99,9 | 99,9 |
poměr 85/15
Velikost částic | % granule podle doby míšení (minut) | ||||||
0 | 2 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | |
Pod 32pm | 7 | 6,5 | 7,2 | 6,9 | 7,3 | 7,3 | 7,7 |
Pod 63 pm | 14,2 | 13,2 | 14,5 | 14 | 13,3 | 13,9 | 13,9 |
Pod 100 pm | 26,6 | 21,2 | 22,6 | 21,9 | 21,7 | 22,2 | 21,5 |
Pod 160 pm | 48,5 | 42 | 43,7 | 43,4 | 42,7 | 43,9 | 43,7 |
Pod 250 pm | 89 | 87,3 | 88,2 | 88 | 88 | 88,2 | 88,6 |
Pod 315 pm | 99,2 | 99,1 | 99,1 | 99 | 99,1 | 99,1 | 99,1 |
Při míšení se nezmění granulometrie granulí. Dva šneky mísícího zařízení nerozbíjejí prášek, protože se netvoří jemná zrnka. To potvrzuje malou drobivost granulí podle vynálezu, ilustrovanou dobrou stálostí ve střihu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Granule na bázi škrobu a laktózy, vyznačující se tím, že mají drobivost nižší nebo rovnající se 60% podle testu A.
- 2. Granule podle nároku 1 vyznačující se tím, že pod elektronovým mikroskopem mají kulovitý tvar.
- 3. Granule podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že poměr laktózy/škrobu se pohybuje mezi 90/10 a 25/75, nejlépe mezi 85/15 a 50/50.
- 4. Granule podle jednoho z nároků 1 a 2 s poměrem laktózy a škrobu mezi 50/50 a 90/10 vyznačující se tím, že jejich lisovatelnost stanovená pomocí testu B je vyšší nebo rovnající se 70 N a nejlépe 80 N pro hustotu tablet mezi 1,3 g/ml a/nebo vyšší nebo rovnu 170 N, a nejlépe 180 N, pro hustotu tablet 1,4 g/ml.
- 5. Granule podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že jsou vyrobeny s vnějším úhlem ukládání prášku do 45°, s výhodou s úhlem do 40°.
- 6. Způsob přípravy granulí složených z laktózy a škrobu vyznačující se tím, že obsahuje etapu atomizace roztoku laktózy a škrobu.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že poměr laktózy/škrobu se pohybuje mezi 90/10 a 25/75, a nejlépe mezi 85/15 a 50/50.
- 8. Pevná forma, vyznačující se tím, že obsahuje granule podle některého z nároků 1 až 5, nebo vyrobené podle některého z nároků 6 a 7.00 00 9« 0 *·« ·· »00« «00 0···0 0 A 0 «00» 9» * » 0 0·· 00 0 »000 · 0 · 0 00 0 099 000 • 0 0· 00 r 00 0000
- 9. Granule obsahující laktózu a škrob vyznačující se tím, že mají lisovatelnost podle testu B vyšší nebo rovnající se 70 N a nejlépe 80 N pro hustotu tablet od 1,3 g/ml a/nebo vyšší nebo rovnající se 170 N, a nejlépe 180 N pro hustotu tablet 1,4 g/ml.
- 10. Granule vyznačující se tím, že obsahují laktózu a škrob atomizované současně.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00402159A EP1175899B1 (fr) | 2000-07-27 | 2000-07-27 | Granules à base d'amidon et de lactose |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002978A3 true CZ2002978A3 (cs) | 2002-06-12 |
CZ303682B6 CZ303682B6 (cs) | 2013-03-06 |
Family
ID=8173789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20020978A CZ303682B6 (cs) | 2000-07-27 | 2001-07-25 | Granule na bázi laktózy a skrobu a zpusob jejich výroby |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6770368B2 (cs) |
EP (1) | EP1175899B1 (cs) |
JP (1) | JP4394313B2 (cs) |
KR (1) | KR100869171B1 (cs) |
CN (1) | CN1253148C (cs) |
AT (1) | ATE371439T1 (cs) |
AU (1) | AU785135B2 (cs) |
BR (1) | BR0107036A (cs) |
CA (1) | CA2353363C (cs) |
CZ (1) | CZ303682B6 (cs) |
DE (1) | DE60036205T2 (cs) |
ES (1) | ES2292414T3 (cs) |
HU (1) | HU229277B1 (cs) |
IL (1) | IL148752A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01007666A (cs) |
NO (1) | NO333750B1 (cs) |
NZ (1) | NZ517931A (cs) |
PL (1) | PL203778B1 (cs) |
RS (1) | RS49931B (cs) |
RU (1) | RU2286142C2 (cs) |
SK (1) | SK286951B6 (cs) |
WO (1) | WO2002009673A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200202178B (cs) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2826549A1 (fr) * | 2001-06-28 | 2003-01-03 | Roquette Freres | Procede de preparation d'un comprime edulcorant et comprime edulcorant ainsi obtenu. |
FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
FR2834894B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil |
FR2834892B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide |
FR2834890B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'agomelatine |
FR2834893B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de perindopril |
FR2834897B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de testosterone |
FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
FR2834891B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de 2-({2-methoxy-2-[3(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}amino)ethyl4 -(2-(9h-fluoren-9-yl)acetyl]amino}ethyl)benzoate |
US20030228370A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Michel Serpelloni | Orodispersible solid pharmaceutical form |
FR2857593B1 (fr) * | 2003-07-18 | 2005-10-14 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'un compose antithrombotique |
GB0329208D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Ici Plc | Particulate materials |
GB0523810D0 (en) * | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
FR2894475B1 (fr) * | 2005-12-14 | 2008-05-16 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine |
EP2100609A4 (en) * | 2006-12-07 | 2010-01-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | MANNITOL- OR LACTOSE-FIXED MEDICAL PREPARATION |
TWI442947B (zh) * | 2006-12-07 | 2014-07-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 安定性經改善之薄膜塗覆製劑 |
US20100280064A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-11-04 | Tomoyuki Watanabe | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
CA2671979C (en) * | 2006-12-07 | 2014-02-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose |
FR2933299B1 (fr) | 2008-07-04 | 2012-02-03 | Roquette Freres | Mannitol orodispersible |
DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
WO2010092828A1 (ja) * | 2009-02-12 | 2010-08-19 | 富士化学工業株式会社 | 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物 |
FR2944971B1 (fr) * | 2009-04-30 | 2012-09-07 | Roquette Freres | Coagglomerats de mannitol et d'amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre |
CN103140207A (zh) * | 2010-06-23 | 2013-06-05 | 高露洁-棕榄公司 | 形成活性包囊物的乳糖基质中成分的包囊作用 |
FR2966828B1 (fr) | 2010-11-02 | 2012-12-28 | Roquette Freres | Poudre de polysaccharide et de polyol, comprimable et de haute viscosite |
JP5483482B2 (ja) * | 2011-05-23 | 2014-05-07 | 三井製糖株式会社 | 糖液から固形物を製造する方法及び固形物 |
CN102516321A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-06-27 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种药用乳糖及其制备方法和用途 |
JP5276199B1 (ja) * | 2012-03-23 | 2013-08-28 | 池田食研株式会社 | 多孔質顆粒の製造方法 |
US9522964B2 (en) * | 2012-04-03 | 2016-12-20 | Development, Inc. | Micronized starch and methods for manufacturing same |
EP3171709B1 (en) * | 2014-07-21 | 2024-09-04 | Roquette Frères | Sugar compositions for tableting by direct compression |
EP3002005A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-06 | Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg | Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch |
EP3034070A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-22 | Omya International AG | Method for the production of a pharmaceutical delivery system |
JP6544564B2 (ja) * | 2015-04-20 | 2019-07-17 | 清水建設株式会社 | 模擬粉体、及び粉体飛散状態評価方法 |
US10820608B1 (en) | 2015-10-26 | 2020-11-03 | The Hershey Company | Hard candy confections with low hygroscopicity |
US11433053B2 (en) | 2017-01-24 | 2022-09-06 | Medshine Discovery Inc. | LSD1 inhibitor and preparation method and application thereof |
WO2024200015A1 (en) | 2023-03-28 | 2024-10-03 | Evonik Operations Gmbh | Process for the production of a granulate and a granulate, in particular a granulate compound of excipients |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE575343A (cs) * | 1955-09-09 | |||
AT376147B (de) * | 1980-12-15 | 1984-10-10 | Gergely Gerhard | Verfahren und vorrichtung zum granulieren eines pulvergemisches |
DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
US5043170A (en) * | 1989-02-14 | 1991-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Animal feed composition containing a vitamin D metabolite |
JPH0584054A (ja) * | 1991-09-27 | 1993-04-06 | Kunoole Shokuhin Kk | スープまたはソース粉末もしくは顆粒の製造法 |
JP3349535B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2002-11-25 | フロイント産業株式会社 | 球形顆粒の製造方法 |
JPH08298956A (ja) * | 1995-05-10 | 1996-11-19 | Ajinomoto Co Inc | 顆粒状調味料の製造方法 |
JPH0937737A (ja) * | 1995-05-25 | 1997-02-10 | Tokiwa Kanpo Seiyaku:Kk | 菊花含有健康食品 |
JP3611652B2 (ja) * | 1995-10-30 | 2005-01-19 | 長谷川香料株式会社 | コーティング粉末の製造方法 |
DE19603984A1 (de) * | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Granulate von Triazinen |
JP4064476B2 (ja) * | 1996-03-29 | 2008-03-19 | エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド | 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉 |
JP3934179B2 (ja) * | 1996-07-11 | 2007-06-20 | 不二製油株式会社 | 動物の体内へ摂取される物質からなる粉体を造粒する方法及び造粒物 |
RU2363469C2 (ru) * | 1996-12-24 | 2009-08-10 | Федеральное Государственное Унитарное Предприятие Государственный Научно-Исследовательский Институт "Биоэффект" (Фгуп Гнии "Биоэффект") | Состав для капсул |
JP3447042B2 (ja) * | 1997-07-23 | 2003-09-16 | フロイント産業株式会社 | 単一物質球形粒の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-27 EP EP00402159A patent/EP1175899B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 ES ES00402159T patent/ES2292414T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 DE DE60036205T patent/DE60036205T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00402159T patent/ATE371439T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-13 US US09/905,569 patent/US6770368B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 CA CA2353363A patent/CA2353363C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 RS YUP-220/02A patent/RS49931B/sr unknown
- 2001-07-25 BR BR0107036-3A patent/BR0107036A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-25 KR KR1020027003970A patent/KR100869171B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 WO PCT/FR2001/002432 patent/WO2002009673A1/fr active IP Right Grant
- 2001-07-25 IL IL14875201A patent/IL148752A0/xx unknown
- 2001-07-25 NZ NZ517931A patent/NZ517931A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 AU AU79909/01A patent/AU785135B2/en not_active Expired
- 2001-07-25 CZ CZ20020978A patent/CZ303682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 SK SK370-2002A patent/SK286951B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 CN CNB01802176XA patent/CN1253148C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 PL PL353056A patent/PL203778B1/pl unknown
- 2001-07-25 RU RU2002111360/15A patent/RU2286142C2/ru active
- 2001-07-25 HU HU0203064A patent/HU229277B1/hu unknown
- 2001-07-26 JP JP2001226631A patent/JP4394313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 MX MXPA01007666A patent/MXPA01007666A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-18 ZA ZA200202178A patent/ZA200202178B/xx unknown
- 2002-03-21 NO NO20021424A patent/NO333750B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002978A3 (cs) | Granule na bázi ąkrobu a laktózy | |
JP5718231B2 (ja) | エリスリトールの打錠 | |
RU2500388C2 (ru) | Маннит, распадающийся в полости рта | |
JP5714600B2 (ja) | 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用 | |
JP5567487B2 (ja) | 水分封鎖剤を使用する湿式顆粒化 | |
JP2000178182A (ja) | 崩壊性組成物 | |
JP2002104956A (ja) | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む乾式直打用基剤 | |
JP2015108027A (ja) | 錠剤を製造するための組成物およびその調製方法 | |
Borkhataria et al. | Development of multifunctional directly compressible co-processed orodispersible excipient using spray drying technique | |
JP5753842B2 (ja) | 水分含量の低い打錠補助剤およびその調製方法 | |
KR101532810B1 (ko) | 당 알콜과 공동 미세화된 엔타카폰의 약학 조성물 | |
WO2011151018A2 (en) | Orodispersible tablets of erythritol and isomalt | |
JP2003501484A (ja) | 錠剤用フィラーバインダー | |
SI24807A (sl) | Delci sferično aglomerirane laktoze za direktno stiskanje in metoda njihove izdelave | |
WO2024200015A1 (en) | Process for the production of a granulate and a granulate, in particular a granulate compound of excipients | |
CN103189434B (zh) | 可压的高粘性的多糖和多元醇粉末 | |
WO2020246120A1 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
JP2020537697A (ja) | ミニ錠 | |
HK1154486B (en) | Orodispersible mannitol | |
EA018867B1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа | |
CN103189434A (zh) | 可压的高粘性的多糖和多元醇粉末 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210725 |